DIABETES é uma doença metabólica caracterizada pela presença de hiperglicemia crônica (pode

também ser por distúrbios lipídicos e de proteínas) que resulta de uma deficiente ou ausente secreção de
insulina pelas células β (pâncreas), resistência periférica à ação de insulina, ou ambas.
Diabetes tipo 1: Deficiência na produção • Os canais de potássio foram fechados
porque o ATP foi produzido em
Diabetes tipo 2: Resistência insulínica abundância;
Pâncreas é glândula produtora de enzimas digestivas pelo ácinos • Os canais de cálcio foram abertos pelo
fechamento dos canais de potássio.
pancreático. Além dessa ação como glândula exócrina, tem função • A insulina só foi liberada porque entrou
endócrina produtora de hormônios, produzidos principalmente pelas glicose na célula pelo GLUT2, que são
ilhotas de Langherans são formadas por três tipos de células: ativados numa hiperglicemia, que
desencadeia todo esse processo metabólico.
➢ Células Delta (δ): produtoras de somatostatina
➢ Células Alfa (α): produtoras de glucagon
➢ Células Beta (β): produtora de insulina

Na célula β:
Quando há abundância de glicose (hiperglicemia) os transportadores de glicose, GLUT2, presentes na
membrana das células β começam a funcionar, a glicose vai entrar na célula e vai ser metabolizada pela via
glicolítica, ciclo de Krebs e cadeia transportadora de elétrons, gerando ↑ATP. O ATP vai bloquear os
transportadores iônicos de potássio (naturalmente há mais potássio dentro da célula que fora dela), retendo
potássio no meio intracelular provocando uma despolarização de membrana, que vai abrir outro tipo de canal
iônico: o canal de cálcio, o cálcio entra na célula e é o responsável pela degranulação da célula beta, através
dele a célula repleta de insulina, consegue liberar a insulina.

Ação da insulina
Age em receptores específicos em diversos tipos celulares e vai ativar esses receptores. Receptores do tipo
tirosina quinase, são enzimas na qual reconhecem substratos, fosforilam resíduos de tirosinas nesses
substratos, ativando-os. Dos diversos tipos de ativação, destaca-se um neste caso, ativação dos transportadores
de glicose do tipo GLUT4, a partir da ligação da insulina em seu receptor de insulina, o receptor tirosina-
quinase vai fosforilar transportadores de glicose GLUT4, não em todos os tecidos, apenas nos tecidos insulino-
dependentes.
A importância dos transportadores GLUT4, são produzidos apenas em tecidos insulino-dependentes que
armazenam transportadores GLUT4 no citoplasma da célula e só são expressados na superfície (onde terão a
função de transportar glicose de fora da célula para dentro da célula mediante a fosforilação induzida por
insulina. A insulina se ligou ao seu receptor, isso vai desencadear a ativação do receptor de insulina que é um
receptor tirosina-quinase isso vai fosforilar diversos substratos e entre eles os transportadores GLUT4. Após
sua fosforilação esses transportadores são translocados para
superfície celular, ao chegar na superfície celular eles
conseguem captar a glicose. Nos tecidos insulino-
dependentes não conseguem a captação de glicose ao não
ser sob a ação da insulina, por isso são chamados de tecidos
insulino-dependentes.
Tecidos insulino-dependentes
Tecido adiposo → o excesso de insulina é convertida em
lipídios e o armazenando nessa forma.
Tecido muscular (musculoesquelético) → precisa de glicose
para as atividades de contração muscular que necessita de
muita energia.
No fígado (não é tecido insulino-dependente), a insulina vai contribuir para a redução da hiperglicemia
reduzindo a gliconeogênese, aumentando a síntese do glicogênio hepático e aumentando a lipogênese.
Diabetes Mellitus tipo 1 → o glucagon produzido pelas células α
do pâncreas, um hormônio catabólico que vai degradar o glicogênio
produzindo glicose, como o diabético tipo 1 não produz insulina,
não vai conseguir promover a entrada da glicose no tecido adiposo
e muscular, a glicose vai se acumular e esse acumulo vai piorar
devido à quebra do glicogênio que vai liberar mais glicose para o
plasma sanguíneo.
Devido ao acumulo de glicose, o glucagon vai quebrar gordura, já
que a glicose está alta e os tecidos não conseguir quebrar essa
glicose para que os tecidos consigam usar o ácido graxo como
energia. Liberando ácidos graxos que vão se acumular no plasma
sanguíneo e parte deles vão para o fígado ser convertidos em corpos
cetônicos, grande parte deles irão se acumular. Apresenta
cetoacidose (acumulo de corpos cetônicos - os primeiros sintomas
incluem sede excessiva, excesso de micção, respiração com odor
frutado e confusão). Parte dos ácidos graxos vão ser convertidos em VLDL e também em triacilgliceróis que
também aumentarão no diabetes do tipo 1. Devido a redução do tecido lipídico vai haver a diminuição do peso
– geralmente as pessoas com diabetes tipo 1 são subnutridas. O glucagon também vai quebrar proteínas
musculares para que os aminoácidos liberados
sejam utilizados para sintetizar mais glicose ou
seja utilizado para sintetizar mais corpos
cetônicos para nutrir os tecidos que não podem
usar a glicose.
O paciente diabético tipo 1: Hiperglicemia pelo
acumulo de glicose; cetoacidose pelo acumulo
de corpos cetônicos; acumulo de VLDL; ácidos
graxos e triacilgliceróis – alteração no perfil
lipídico; quebra de gordura; quebra de proteínas;
pois o paciente diabético possui auto-anticorpos,
ou seja, anticorpos que vão degradar alguma
parte do metabolismo de insulina.
Diabetes Mellitus tipo 2 → há produção de
insulina, mas ela não consegue agir nos tecidos periféricos, tecidos insulino-dependentes, ocorre uma
resistência insulínica causando acumulo de glicose, já que não consegue entrar no tecido adiposo e no tecido
muscular. Mas ocorre a síntese de insulina,
vai ser produzida normalmente pelas células
β-pancreáticas, as vezes até acima do normal,
a insulina é um hormônio anabólico – irá fazer
as sínteses → síntese de glicogênio a partir da
glicose que chega no fígado; gordura a partir
da glicose que chega no fígado para a
produção de VLDL (acumulo) e acumulo de
triacilgliceróis, mas não há acumulo de corpos
cetônicos, não há destruição de tecido lipídico
e nem de tecido muscular, sendo apenas na
presença do glucagon, mas como há insulina
que bloqueia o glucagon.
Resistência à insulina
➢ Alterações pré-receptor: alteração da insulina (mutante) que não consegue se ligar ao seu receptor de
insulina, e não consegue fosforilar o GLUT4 para que ele consiga se translocar para a superfície celular;
Aumento de hormônios contrarreguladores – hormônios que inibem a ação da insulina (cortisol,
catecolaminas, glucagon e hormônio do crescimento); Produção de anticorpos antiinsulina que vão
destruir insulina e destruirão os níveis de insulina no diabético.
➢ Deficiência pós-receptor: há produção da insulina normalmente, mas o seu receptor que será mutante,
que se liga na insulina, ou não, mas não produz nenhum efeito na fosforilação de receptores GLUT4,
deficiência na cascata de sinalização GLUT4 por algum motivo e, portanto, o receptor pode não ser
translocado para a superfície das células insulino-dependentes.

Polifagia: Aumento exagerado da forme; Poliúria: excesso de fluxo urinário; Polidipsia: excesso de sede.

HIPOGLICEMIANTES ORAIS para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2

Clorpropamida
Meglitinida
Tolbutamida Primeira Derivados do Ácido
Repaglinida
Tolazamida Geração Benzóico
Nateglinida
Aceto-examida
Sulfoniluréias Gliburida
Glibenclamida
Glipizida Segunda Rosiglitazona
Tiazolidinadionas
Gliclazida Geração Pioglitazona
Glimepirida

Metformina
Fenformina Inibidor da α
Biguanidas Buformina Acarbose
glicosidase

Ação dependente da integridade das células β-pancreáticas.

Sulfoniluréias
Mecanismo De Ação: estimulam as células β a produzirem mais insulina
➢ 1ª geração: Tolbutamida (1 - primeira escolha); Tolazamida (3); Clorpropamida (6);
➢ 2ª geração: Glipizida (75); Glipizida XR (150); Gliburida (150); Gliburida micronizada (250);
➢ 3ª geração: Glimepirida (350).
O que muda de uma geração para a outra é a potência.
Fármaco que vai bloquear canais de potássio.
Glicose entra dentro da célula β através de transportadores do tipo GLUT2, a glicose vai ser metabolizada,
produzindo ATP e o aumento do ATP vai promover o bloqueio dos canais de potássio. Se o potássio fica
retido na célula β, esse potássio vai ajudar, favorecer que a célula β se despolarize, abrindo os canais de cálcio,
que favorecem a saída da insulina que está armazenada em vesículas.
As sulfoniluréias vão fazer o mesmo que o ATP faria, irão bloquear os canais de potássio, simulando a mesma
coisa que a glicose faria caso entrasse na célula. Irá estimular ainda mais a liberação de insulina.
Efeitos adversos
➢ Hipoglicemia ➢ Reações hematológicas
➢ Hepatotoxidade e icterícia colestática com clorpropamida ➢ Reações alérgicas
➢ Reação do “tipo disulfiram” com álcool
Interação medicamentosa
➢ Podem aumentar a biotransformação da Digoxina;
➢ Beta-bloqueadores diminuem a liberação da insulina;
➢ Na presença de bebidas alcoólicas, existe risco de o paciente apresentar reações do “tipo disulfiram”;
➢ AINEs, Cimetidina, Clofibrato, I.MAO, Sulfonamidas, todos aumentam a hipoglicemia;
➢ Cetoconazol e Miconazol diminuem a biotransformação das Sulfoniluréias; (hipoglicemia)
➢ Fenobarbital aumenta a biotransformação das sulfoniluréias. (hiperglicemia)
As de primeira geração tem um tempo de ação superior aos de segunda e terceira geração.

Biguanidas → mecanismo de ação:

➢ Diminuem a gliconeogênese hepática – não há síntese de glicose e há redução na glicemia
➢ Aumenta a utilização de glicose pelo metabolismo anaeróbico – utiliza mais glicose para produzir ATP
➢ Diminui a absorção intestinal da glicose
METFORMINA
Vai aumentar a atividade da enzima AMPK (adenosina monofosfato proteína cinase) uma enzima essencial
para o metabolismo de carboidratos e de lipídios, ativada pelo AMP, se há aumento de AMP há redução de
ATP, essa enzima vai ser produzida quando as quantidades de ATP estiverem baixas. Como resultado da sua
ação, aumento da captação de glicose, redução da glicemia, aumento da síntese de glicogênio, redução da
síntese de lipídios, redução da gliconeogênese. Usada para redução de peso mais que para a hiperglicemia.
Contraindicações
➢ Insuficiência renal (são excretadas exclusivamente pelos rins) ➢ Doença hepática
➢ Gravidez ➢ Alcoolismo
➢ Doença hipóxica pulmonar crônica (produzem acidose metabólica)

Inibidores da α-glicosidase
• Acarbose – principal usado na clínica, a enzima α-glicosidase (degrada polissacarídeo) se ligará arcabose
mas não conseguirá quebrar as ligações glicosídicas sendo portanto inibida pela acarbose.
• Voglibose
• Miglitol
Mecanismo De Ação
➢ Inibem competitivamente enzimas da borda em escova do intestino delgado, responsáveis pela quebra
de oligossacarídeos e dissacarídeos em monossacarídeos, mais facilmente absorvíveis.
➢ Inibem sobretudo as α-glicosidases, encontradas predominantemente na metade proximal do intestino
delgado. Dessa forma a absorção intestinal de carboidratos é retardada, ficando para as partes mais distais
do intestino delgado e colon.
Efeitos adversos
Gastointestinais – desconforto abdominal, flatulências, diarreia – diminui com o uso continuado
Não existem efeitos sistêmicos indesejáveis
Opção terapêutica segura para dos idosos – sem interações medicamentosas com outros farmacoes

Derivados do Ácido Benzóico

Repaglinida
Ações: mecanismo de ação é estimular as células β do pâncreas a produzirem insulina. Ela funciona
aumentando a secreção de insulina em resposta a elevação da glicemia regulando a sensibilidade dos canais
de K+ em locais de ligação diferentes aos das sulfoniluréias.
O tempo de meia vida desse fármaco é maior que as sulfoniluréias... agem da mesma forma, mas apresentam
menos chances de causar hipoglicemia.
A associação com metformina tem sido segura e melhora o controle glicêmico.
Perfil de efeitos colaterais semelhante ao das sulfoniluréias.
Tiazolidinadionas (glitazonas)
Agem ligando-se ao PPARg participando na transcrição dos genes em resposta a insulina e na regulação do
metabolismo lipídico dos adipócitos.
Na presença de insulina endógena ou exógena as glitazonas irão:
• Reduzir a gliconeogênese, oferta de glicose e produção hepática de triglicerídeos (ativação do PPARg)
• Aumenta a captação da glicose e utilização da glicose pelo músculo esquelético
• Aumenta a captação de glicose e reduz a oferta de ácidos graxos no tecido adiposo
Rosiglitazona age na primeira hora, Pioglitazona depois de 3horas.
Efeitos adversos e Interação medicamentosa
Ambas:
• Interação hídrica produzindo, edema, anemia leve;
• Ganho de peso dose-dependente;
• Segurança na gravidez e lactação ainda não determinadas;
• Não produzem acidose láctica mesmo em pacientes com insuficiência renal.
Pioglitazona sujeita a interação com metabolismo CYP3A4
• Pode reduzir níveis plasmáticos de anticoncepcionais orais contendo etinil-estradiol e noretindrona;
• Pode interagir com muitas outras drogas metabolizadas pelo CYP3A4.

Ademir Ferreira Junior