.

INTOXICACIÓN POR SALICILATOS

2. 1. INTRODUCCION

El ácido acetil salicílico (AAS) continua siendo el analgésico antiinflamatorio y

antipirético más usado a pesar de la aparición de nuevos fármacos siendo por dicho
motivo por lo que se impone como modelo de intoxicación en este capítulo. En su uso
crónico no produce tolerancia ni adicción. Posee efectos analgésicos, antipiréticos,
neurológicos, respiratorios, sobre el equilibrio ácido-base, cardiovasculares,
gastrointestinales, hepáticos, renales (uricosúricos), sobre la sangre y el metabolismo
del tejido conectivo y endocrinos.

Presenta absorción rápida vía oral con valor pico máximo en plasma tras dos horas de la
ingesta. ; se distribuye por casi todos los tejidos del organismo ; son excretados vía
renal principalmente, dependiendo de la dosis y el pH urinario (como salicilato libre),
viéndose favorecido por un pH alcalino.
Los preparados más usados son el salicilato de sodio y el AAS. Otros son el salsalato,
la salicilamida, el diflunisal, el salicilato de metilo y el ácido salicílico.
El AAS es un ácido débil con un pKa 3,5 que, tras su absorción, se hidroliza
rápidamente dando ácido salicílico, que en su mayor parte se encuentra en forma
ionizada (99%). Su volumen de distribución es bajo, 0,15 l/Kg, y no es constante, pues
depende de los niveles sanguíneos del fármaco, de la albuminemia y la existencia de
otras drogas que se unen a la albúmina, pudiendo aumentar su volumen de distribución
hasta más de 0,6 l/Kg. Los salicilatos se unen ampliamente a dos receptores de la
albúmina ; uno se satura rápidamente y otro, de menor afinidad, se satura con mayor
concentración plasmática. En el hígado sufren biotransformación resultando tres
productos principales : ácido salicilúrico (conjugado con glicina), el glucurónido
fenólico y el acil glucurónido, excretándose de esta forma junto a un 10% como ácido
salicílico libre. Además una pequeña fracción se oxida a ácido gentísico que, al
conjugarse con glicina, forma ácido gentisúrico.

Se elimina principalmente vía renal, dependiendo la excreción de salicilato libre de la

dosis y el pH urinario y, aumentando con la dosis hasta que se saturan las vías de
metabolización, por lo que pasa de una cinética de orden 1 (eliminación proporcional al
nivel sérico) a una cinética de orden 0 (constante) ; un pH alcalino favorece también la
eliminación, pues disminuye la reabsorción pasiva en túbulo distal porque aumenta la
fracción ionizada del metabolito y difunde menos. Por tanto, la vida media varía entre 2
y 40 horas conforme aumenta la dosis de salicilato ingerido hasta la sobredosis aguda.
Asimismo, un aumento de la diuresis aumenta también la eliminación, por aumento del
filtrado glomerular.

Por otra parte, se conoce que atraviesan la placenta y pasan a leche materna, pero cruzan
lentamente la barrera hematoencefálica (BHE).
Tanto en el feto como en enfermos hepáticos o renales, así como ancianos, hay un
enlentecimiento de la excreción por su menor eliminación o la inmadurez de sus
sistemas metabólicos 2, 4 .

2. 2. TIPOS DE INTOXICACION
  Congénita : por atravesar fácilmente la placenta, provocando tras el nacimiento
niveles séricos elevados, hiperventilación y vómitos.
 Sobredosis terapéutica, bien intencionada, pero equivocada.
 Intoxicación accidental : sobre todo en edades entre 1 y 4 años. Cada vez se
observa menos frecuentemente, por su presentación, cada vez más segura, y su
menor uso, por su asociación al síndrome de Reye.
 Intoxicación no accidental : es una forma de maltrato al niño.
 Autointoxicación : con fines suicidas, sobre todo en pacientes depresivos.

2. 3. CLINICA

- Salicilismo : los síntomas más frecuentemente asociados a la intoxicación por

salicilatos son numerosos : temblor, sudoración profusa y enrojecimiento, extremidades
calientes, cierto grado de hipoacusia, hiperventilación y náuseas y vómitos, por posible
efecto directo gastrointestinal. Los mecanismos de producción de estos síntomas están
discutidos, aunque la hiperpirexia se atribuye a un desacople de la fosforilación
oxidativa. Otros hallazgos más infrecuentes son coma, hipoglucemia, hipopotasemia,
retención de líquidos, edema pulmonar, SDRA, edema cerebral y fallo renal .

- Trastornos ácido-base : todos los pacientes con intoxicación por salicilatos presentan
dos componentes : 1) por hiperventilación se produce alcalosis respiratoria ; 2) por el
desacople en la fosforilación oxidativa se produce metabolismo anaerobio con resultado
de acidosis metabólica (con anión GAP aumentado). Sin embargo, uno de los dos
componentes tiende a predominar, siendo la edad del enfermo el factor más importante :
en niños menores de cuatro años parece predominar el componente metabólico
(acidemia) ; por el contrario, en niños mayores y adultos tiende a predominar el
componente respiratorio (alcalemia). Otras veces no ocurre así, incluso ni siquiera se
cumple habitualmente la secuencia ordenada postulada siempre, primero alcalosis y
posteriormente acidosis, sino que puede aparecer acidemia directamente . Se ha
propuesto además que los casos fatales presentan una presión parcial de CO2más alta,
aunque no llega a ser estadísticamente significativa la diferencia, en contraposición a los
estudios de Gabow 48.

- Efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) 4: la toxicidad del SNC se asocia
con la aparición de acidemia ; por tanto, la aparición de un nivel de conciencia
disminuido es más frecuente en niños. Esto se puede explicar porque, parece que en
presencia de una atmósfera de acidemia se favorece el paso de salicilatos hacia el
espacio intracelular, sobre todo en el cerebro, y esto se debe al estado no polar de las
moléculas del fármaco en dicho ambiente. Pero también se han observado casos de
disminución del nivel de conciencia en enfermos alcalémicos, aunque siempre en
presencia de concentraciones muy altas de salicilatos en plasma. Las convulsiones y el
edema cerebral aparecen de forma muy infrecuente.

- Retención de líquidos, edema pulmonar y fracaso renal agudo 4 : en los enfermos

intoxicados por salicilatos existe un grado de deshidratación variable, debido a la
hiperventilación, los vómitos y el sudor ; sin embargo, el balance hídrico positivo que se
encuentra en estos enfermos es mayor del que cabría esperar, y la insuficiencia
respiratoria puede estar presente antes de comenzar la sobrecarga hídrica terapéutica y
forzar diuresis. Esto se debe a una retención de líquidos, cuyo mecanismo no es bien
conocido. El edema pulmonar encontrado no es atribuible en gran número de casos a
una causa cardiogénica ni sobrecarga de líquidos, pues aparecen con presiones capilares
pulmonares normales ; la causa es un aumento de la permeabilidad vascular pulmonar,
bien por efecto tóxico directo, o como efecto de la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas. Esta alteración de la permeabilidad vascular se asocia con la acidemia
(con anión GAP elevado), disminución del nivel de conciencia y el hecho de tener
antecedentes de tabaquismo y tratamiento crónico con otros fármacos. Por otro lado,
también puede aparecer oliguria, aunque raramente por alteración glomerular o necrosis
tubular aguda, sino más frecuentemente debido a la deshidratación (fracaso prerrenal).
De todas formas es conocido que, simplemente con dosis terapéuticas de AAS, se han
observado modificaciones significativas de la función renal (glomerular y tubular), con
sedimento urinario alterado .

- Púrpura : pueden aparecer hemorragias subconjuntivales así como petequias, más

frecuentes en párpados, y que no suelen afectar tronco ni extremidades. Estos hallazgos
no tienen ningún valor pronóstico.

- Fiebre : es más frecuente en niños, y parece deberse a desacople en la fosforilación

oxidativa. La hipertermia en el adulto suele indicar un pronóstico sombrío. Se debe
diferenciar de la hipertermia debida a la propia enfermedad por la que se prescribe el
salicilato, y de aquella producida por otros fármacos consumidos simultáneamente,
como neurolépticos (hipertermia maligna).

- Alteraciones electrolíticas : se puede encontrar con relativa frecuencia hipocalcemia

e hipokalemia, con alteraciones en el ECG y neuromusculares . No se conoce el
mecanismo de producción de estas anomalías.

- Hipoprotrombinemia y hemorragia gastrointestinal : son infrecuentes.

- Perforación gástrica.

- Parada cardiaca sin previo aviso, en casos graves, tras presentar convulsiones o
arritmias.

Existe descrito un caso de infarto cerebral, aunque podría deberse a un hallazgo casual
en el contexto de una intoxicación por salicilatos .

2. 4. DIAGNOSTICO

No suele ofrecer dificultad, pues es raro encontrar pacientes intoxicados con

disminución del nivel de conciencia, y éstos suelen confesar el consumo del tóxico.
Otras veces, en intoxicaciones accidentales en niños, intoxicación crónica terapéutica, o
cuando asocian otros fármacos, depresores del SNC, no hay más remedio que basarse,
en principio, en un diagnóstico de sospecha clínico, basado en los datos expuestos en el
anterior apartado (2.3.) con el consiguiente retraso diagnóstico, y aumento de la
morbimortalidad.

Los datos de laboratorio necesarios son un hemograma y bioquímica completos,

incluyendo osmolaridad sérica, calcio, CPK (rabdomiolisis), niveles de salicilatos y
paracetamol, gasometría arterial y coagulación ; generalmente tanto la coagulación
como el recuento plaquetario no se afectan. Pedir además sedimento de orina, ECG (por
las alteraciones electrolíticas), Rx Tórax (SDRA) y tacto rectal (hemorragia digestiva).
Si existe disminución del nivel de conciencia, se debe analizar el LCR.

Pero lo que da el diagnóstico de certeza es la determinación de niveles de salicilatos en

plasma, mediante test específicos :

 de forma cualitativa ; existen varias técnicas, como el método colorimétrico .

 de forma cuantitativa ; mediante test realizado por cromatografía líquida de alta
resolución.

Los niveles aceptados de salicilatos, generalmente como asociados a toxicidad clínica

son 30 mg/dl.

2. 5. CRITERIOS DE GRAVEDAD

No es frecuente encontrar casos de intoxicación grave por salicilatos (mayor de 70

mg/dl). La mortalidad global de las intoxicaciones por salicilatos es realmente baja 47 y
se asocia con la edad mayor de 70 años, aparición de coma, hipertermia, edema
pulmonar y acidemia 54 .

Sin embargo, no hay consenso sobre los factores más fiables en el pronóstico de
gravedad. ¿ Es la situación clínica o el nivel sérico de salicilatos ?

Realmente hay que tener en cuenta ambos factores, aunque tenga mayor importancia,
quizá, la valoración del estado clínico.

Los datos aportados durante los años 60, tras la configuración del nomograma de Done
gozaron de gran popularidad ; éste, intenta correlacionar el tiempo transcurrido desde la
ingestión, con los niveles del tóxico para predecir cuáles serán los enfermos
asintomáticos y los, leve, moderada y severamente intoxicados. Los datos indican que el
uso del nomograma puede tener valor en niños pequeños, y en adultos, tras las primeras
6 horas de ingestión aunque otros estudios revelan que tiende a exagerar la gravedad a
los pacientes más afectados 55 , por lo que la utilidad del nomograma se encuentra en
entredicho.

2. 6. TRATAMIENTO

Por desgracia no existe un tratamiento específico, antidótico, para la intoxicación aguda

por salicilatos. Por tanto el tratamiento se basará en las distintas medidas generales de
las intoxicaciones, con algunos puntos importantes que reseñar. De la misma manera,
debe tenerse en cuenta la necesidad de un tratamiento de soporte en aquellos enfermos
más afectados (gravedad moderada o severa). En caso de precisarlo, debe de aislarse vía
aérea y comenzar ventilación mecánica en enfermos en coma, shock o distress
respiratorio del adulto. Si la hipotensión es rebelde tras tratamiento con fluidos se debe
comenzar tratamiento con fármacos vasopresores. En caso de aparecer hipertermia se
deben usar medios físicos contundentes para su control. Si existe tetania se debe
normalizar la calcemia. Asimismo, se debe tratar con énfasis la aparición de
hipokalemia. En caso de existir hipoprotrombinemia se debe administrar vitamina K. Si,
por último, el paciente presenta crisis convulsivas se puede comenzar pauta con
benzodiacepinas, fenitoína o barbitúricos
El tratamiento en sí, de la intoxicación, puede dividirse en dos componentes :

2. 6. 1. Disminución de la absorción del tóxico.

- Lavado de la piel y retirar ropas en caso (poco frecuente) de intoxicación

percutánea.

- Lavado gástrico : se debe realizar en todos los pacientes siempre que no hayan
transcurrido más de 8 horas, incluso hasta 12 horas si son preparados de protección
entérica. No se deben utilizar, por el contrario, álcalis para diluir el fármaco. También se
puede emplear, sobre todo en el medio extrahospitalario, el jarabe de ipecacuana.

- Carbón activado : se debe realizar tratamiento adsorbente en todos los enfermos, a las
dosis habituales. Es preferible realizarlo dentro de las dos primeras post-ingestión, sin
embargo puede administrarse más tardíamente e incluso, se postula que en infecciones
moderadas y severas puede administrarse varias dosis repetidas de carbón activado,
pues parece aumentar la eliminación .

2. 6. 2. Aumento de la eliminación del tóxico.

- Catárticos : sobre todo se indican en pacientes con intoxicación moderada y severa,

pero se aconseja su uso también en intoxicaciones leves.

- Diuresis forzada alcalina con bicarbonato sódico. El fundamento de la alcalinización

del medio interno y la orina es conseguir una mayor fracción ionizada del fármaco, por
lo que éste difundirá menos hacia el espacio intracelular y en el túbulo renal tenderá a
no ser reabsorbido. Por otro lado, el hecho de provocar un aumento de la diuresis
también provocará un aumento de la filtración glomerular y, por lo tanto, de la
eliminación del tóxico. Sin embargo, la sobrecarga hídrica puede suponer un importante
trastorno para pacientes vulnerables (sobre todo ancianos y cardiópatas), pudiendo
favorecer el edema de pulmón y cerebral, y la hipocalcemia, antes de comenzar a forzar
diuresis con fármacos como furosemida. También se pueden producir alteraciones
electrolíticas cono hipokalemia, aumentando el riesgo de arritmias cardiacas. Se debe
tener en cuenta que los pacientes suelen acusar un grado variable de deshidratación, por
lo que suelen realizar un balance hídrico positivo en principio (entre 2 y 4 litros), antes
de comenzar una diuresis importante. Aunque existen recomendaciones para conseguir
diuresis mayores de 500 ml/h esto puede resultar peligroso, y parece ser suficiente
conseguir 2-3 ml/Kg/h, siempre intentando un balance hídrico equilibrado, utilizando
diuréticos de asa (furosemida) si fuese necesario. Este tratamiento se debe combinar con
alcalinización urinaria, aunque en caso de contraindicación de sobrecarga hídrica se
puede realizar diuresis alcalina, sin sobrecarga hídrica, que sería el método de elección
en ancianos, cardiópatas o con edema de pulmón. El tratamiento completo se indica en
adultos con niveles de salicilatos mayor de 50 mg/dl o, en el caso de los niños, más de
35 mg/dl, por su mayor tendencia a la acidemia, que presenten alteración del nivel de
conciencia, fallo respiratorio, cardiaco o renal 47 . El objetivo es conseguir un pH
urinario entre 7.5 y 8, sin que el pH plasmático no supere 7.5, pues niveles superiores
dificultan la liberación de oxígeno hacia los tejidos.. Para ello se administra un bolo de
bicarbonato sódico 1-2 meq/Kg, seguido de una perfusión de 500 ml de suero glucosado
al 5 % con 1-2 meq/Kg de bicarbonato sódico a 100-200 ml/h durante 4-6 horas. Se
contraindica el uso de acetazolamida, porque puede provocar acidosis metabólica .

- Técnicas de diálisis : indicadas por las características de la cinética de los salicilatos.

La diálisis peritoneal es poco efectiva, y la hemoperfusión con carbón es tan efectiva
como la hemodiálisis, sólo que no permite un adecuado control hidroelectrolítico, por lo
que la mejor técnica es ésta última. Se indica en enfermos con niveles séricos de
salicilatos de 160 mg/dl, o de 130 mg/dl tras 6 horas de la ingesta 57 ,
independientemente de la clínica que presente, aunque normalmente es necesario
realizarla con niveles menores de 80 e, incluso, 50 mg/dl si asocian mala respuesta
clínica, o bien, no responden ante otras pautas (diuresis forzada alcalina). La
hemodiálisis es fundamental en pacientes que presentan SDRA, fallo renal oligúrico y
acidosis sin respuesta a otros tratamientos.

Se postula el tratamiento con glicina oral o N-glicilglicina, con resultados prometedores,

aunque se trata de una posibilidad terapéutica en la que la experiencia es aún muy
limitada .
ION

el ester salicílico del ácido acético fué introducida en

1899 siendo utilizada como analgésico, anti-
, antipirético y antitrombótico. Una vez en el
el ácido acetilsalicíco es hidrolizado a salicilato que
activo.

ades analgésicas y anti-inflamatorias del ácido acetil-

n parecidas a las de otros anti-inflamatorios no
. El ácido acetilsalicílco es utilizado en el tratamiento
as condiciones inflamatorias y autoinmunes como la
nil, la artritis reumatoidea, y la osteoartritis. Por sus
s antitrombóticas se utiliza para prevenir o reducir el
farto de miocardio y de ataques transitorios de
urante la mayor parte del siglo XX, la aspirina fué
mo analgésico y anti-inflamatorio, pero a partir de
so de manifiesto su capacidad para inhibir la
plaquetaria, siendo utilizada cada vez más para esta
Más recientemente se ha demostrado que el
crónico con ácido acetilsalicílico (más de 10 años)
esgo de cáncer de colon. Se sabe hoy día que la
ee propiedades antiproliferativas.

o de acción

tilsalicílico interfiere con la síntesis de las

inas inhibiendo de forma irreversible la
asa, una de los dos enzimas que actúan sobre el ácido
o. La ciclooxigenasa existe en forma de dos
la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la ciclooxigenasa-2
tas isoenzimas están codificadas por genes
presentes en lugares diferentes (la COX-1 está
bre todo en el retículo endoplásmico, mientras que la
ncuentra en la membrana nuclear) y tienen funciones
La COX-1 se expresa en casi todos los tejidos y es
de la síntesis de prostaglandinas en respuesta a
ormonales, para mantener la función renal normal,
integridad de la mucosa gástrica y para la
La COX-2 se expresa sólo en el cerebro, los riñones,
reproductores y algunos tumores. Sin embargo, la
ducible en muchas células como respuesta a algunos
de la inflamación como son la interleukina-1, el TNF,
os, lipopolisácaridos y radicales libres.

vado un aumento de la expresión de la COX-2 en

olorectables así como en otros cánceres.

acetila la serina en ambas COX y como casi todos los

ucen eicosanoides, los efectos del fármaco son muy

titrombóticos: La COX-1 de las plaquetas genera el

A2, un potente vasoconstrictor y agonista de las
Los efectos de la aspirina sobre la agregación
tienen lugar con dosis mucho menores que las
para un efecto analgésico o anti-inflamatorio. La
s plaquetas es más sensible que la COX-1 del
o que explica la necesidad de dosis muy bajas de
a conseguir un efecto antitrombótico, lo que es
pacientes con enfermedad coronaria. La inhibición
plaquetaria ocasiona una disminución de la
plaquetaria con un aumento del tiempo de sangrado.
os sobre la hemostasia desaparecen a las 36 horas de
ación de la última dosis. Aunque el ácido
o no actúa sobre la agregación plaquetaria inducida
bina (que se produce cuando se activan las plaquetas
cuencia de la ruptura de una placa de ateroma al
episodio de angina inestable), se recomienda su
ión en pacientes con historia de enfermedad
de angina estable. Se cree que los efectos
s de la aspirina en la profilaxis del infarto de
e deben a su capacidad para reducir los niveles de
eactiva.

muy altas, la aspirina también ejerce un efecto

obre la hemostasis dependiente de la vitamina K, con
tera la sintesis de protrombina resultando una
mbinemia.

ti-inflamatorios: Se cree que la actividad anti-

del ácido acetil-salicílico se debe a la inhibición
e la acción de la COX-1 y de la COX-2, aunque la
ede también inhibir la síntesis de otros mediadores de
ón. Sin embargo, se cree que la respuesta
más importante está mediatizada por la COX-2 ya
zima es inducible por las citocinas. La inhibición de la
a aspirina reduce la síntesis de las prostaglandinas E
landinas que responsables de la vasodilatación y la
ad capilar lo que, a su vez, aumenta la movilidad de
cocitos que ocasionan nsables de la inflamación,
nto y dolor. El ácido acetil-salicílico no solo disminuye
lidad capilar sino que también reduce la liberación de
structoras de los lisosomas.

nalgésicos: los efectos analgésicos de la aspirina

cer, efectos indirectos sobre el sistema nervioso
disminuir la síntesis de prostaglandinas, la aspirina
ercepción del dolor.

ntipiréticos: son el resultado de la inhibición de la

prostaglandinas en el hipotálamo, lo que a su vez
vasodilatación periferíca y sudoración.

ntiproliferativos: Aún cuando el ácido acetilsalicílco

OX-2, esta enzima acetilada retiene algo de su
ara metabolizar el ácido araquidónico para producir
so 15R-hydroxieicosatetraenoic (15R-HETE). Se sabe
oxiácidos tienen efetos antiproliferativos. No se sabe
ud si los efectos de la aspirina reduciendo los niveles
andinas contribuyen a su actividad antitumoral.
 nales: Los salicilatos actúan sobre los túbulos
tando la resorción del ácido úrico. En dosis bajas, de
os salicilatos inhiben la secrectión activa de ácido
orina a través de los túbulos proximales. En dosis
(> 5 g/dias), los salicilatos inhiben la reabsorción
ácido úrico, lo que ocasiona un efecto uricosúrico. A
medias, las aspirina no modifica la eliminación del

ctos: En el tratamiento de la conjuntivitis primaveral,

previene la formación de prostaglandina D2, un
ecundario de los mastocitos y de las condiciones

nética: el ácido acetilsalicílico se administra

por vía oral, aunque puede ser administrado por vía
rma de supositorios. Se absorbe rápidamente por el
tivo si bien las concentraciones intragástricas y el pH
strico afectan su absorcion. La aspirina es hidrolizada
e a ácido salicílico durante el primer paso a través
y se distribuye ampliamente por todos los tejidos del

se une poco a las proteínas del plasma, pero debe ser

a con precaución a pacientes tratados con fármacos
fuertemente a las proteínas del plasma, como es el
anticoagulantes y antidiabéticos orales.

la administración oral y dependiendo de las dosis

as se observan salicilatos en plasma a los 5-30
as concentraciones máximas se obtienen al los 0.25-2
oncentraciones plasmáticas deben de ser de por lo
µg/ml para obtener un efecto analgésico y se
ectos tóxicos con concentraciones superiores a 400
spirina se metaboliza en un 99% a salicilato y otros
. La semi-vida de eliminación del plasma es de 15 a
Los salicilatos, pero no la aspirina, experimentan
de Michaelis-Menten (saturable). En dosis bajas, la
es de primer orden y la semi-vida permanece
on un valor de 2-3 horas; sin embargo, con dosis
as enzima responsables del metabolismo se saturan y
a de eliminación puede aumentar a 15-30 hotas. Por
se requieren entre 5 y 7 días para alcanzarse uns
de equilibrio ("Steady state")

os y sus metabolitos se eliminan principalmente por

endo excretada por la orina la mayor parte de la
ximadamente el 75% de la dosis se encuentra en
ido salicilúrico, mientras que el 15% está en forma
dos, sobre todo mono- y diglucurónidos. El 10%
á constituído por salicilato libre. La alcalinización de
menta la eliminación de salicilato, pero no la de otros

INDICACIONES Y POSOLOGIA
 Tratamiento del dolor moderado,(incluído el dolor men
fiebre, resfriados, etc.

Administración oral

 Adultos: 1 comprimido de 0,5 g cada 4 ó 6 horas. Los

comprimidos se toman desleídos en agua, preferentemen
después de las comidas bebiendo a continuación algún líq
administración de este preparado está supeditada a la ap
de los síntomas dolorosos o febriles. A medida que estos
desaparezcan deben suspenderse esta medicación.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La aspirina ha sido asociada al síndrome de Reye en niños con v

gripe. Aunque no se ha demostrado una relación causal, en muc
países, las autoridades advierten del posible riesgo de la adminis
de aspirina en niños con varicela u otras infecciones víricas.

El ácido acetil-salicílico induce ulceraciones gástricas o intestinal

pueden ir acompañadas de anemia. Este efecto es debido a la in
por el fármaco de las prostaglandinas PGI2 y PGE2, que son
citoprotectoras. Además la aspirina inhibe la agregación plaqueta
debido a supresión de la síntesis del tromboxano A2. Por lo tanto
aspirina se debe evitar en pacientes con úlcera péptica.

El uso de aspirina debe ser evitado si el paciente consume más d

bebidas alcohólicas al día, por el riesgo de irritación gástrica. No
administrar ninguna dosis una semana antes de cualquier interv
quirúrgica. Como la aspirina inhibe la agregación plaquetaria deb
administrada con precaución a pacientes con problemas de coag
(trombocitopenia, hemofilia u otra coagulopatía). Debe evitarse
pacientes con anemia aplástica, pancitopenia o cualquier otro tip
disfunción medular.

La aspirina debe ser usada con precaución en pacientes

inmunosuprimidos ya que puede enmascarar los síntomas de un
infección.

Se ha dicho que los salicilatos pueden causar o agravar la hemól

pacientes con deficiencia en G6PD, y algunos autores indican qu
debe usar con precaución en estos pacientes. Parece ser que la a
puede ocasionar hemólisis a concentraciones terapeúticas si hay
presentes otros factores de riesgo.

La función hepática debe ser monitorizada cuando se administra

grandes dosis de aspirina o en pacientes con historia de afeccion
hepáticas. La función renal o la deficiencia en vitamina K tambié
deberán controlar si se van a administrar grandes dosis de salici
aspirina debe ser utilizada con precaución en pacientes con insuf
renal o con lupus eritematoso sistémico ya que existe el riesgo d
reducción de la filtración glomerular en estos pacientes
La aspirina y otros fármacos anti-inflamatorios deben evitarse en
pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos o con reacciones
alérgicas (por ejemplo urticaria) sobre todo en el caso de asma,
la aspirina puede inducir una severa broncoconstricción.

El ácido acetilsalicílico debe ser utilizado con precaución durante

gestación. No debe administrarse durante los tres últimos meses
embarazo. Tratamientos prolongados y con dosis altas pueden re
el parto. Atraviesa la barrera placentaria, y se excreta con la lec
materna. Se aconseja un destete precoz en la utilización regular
elevadas en periodo de lactancia.

INTERACCIONES

Acetazolamida: los salicilatos desplazan la acetazolamida de su

puntos de unión a las proteínas plasmáticas y también disminuye
excreción renal de esta. Por lo tanto, los salicilatos pueden
desencadenar efectos tóxicos de la acetazolamida sobre el sistem
nervioso central. Por su parte, la acetazolamina puede aumentar
eliminación urinaria de los salicilatos aumentanto el pH urinario.

Anticoagulantes: el riesgo de hemorragias aumenta si se admi

ácido acetilsalicílico a pacientes bajo tratamiento anticoagulante.
aspirina desplaza a la warfarina unida a las proteínas plasmática
aumenta el riesgo de hemorragias durante los tratamientos con
warfarina o heparina debido a sus efectos sobre la agregación
plaquetaria. Las hemorragias gastrointestinales empeoran cuand
administra aspirina a pacientes anticoagulados. Además, en dosi
la aspirina tiene un efecto hipoprotrombinémico. Sin embargo, la
aspirina y la warfarina pueden usarse si la aspirina se administra
de que se inicie el tratamiento con el anticoagulante. De hecho,
administración de aspirina y de warfarina ha mostrado reducir la
mortalidad en pacientes con prótesis valvulares. Aunque la aspir
puede potenciar los efectos anticoagulantes de la heparina, amb
fármacos son frecuentemente utilizados en el tratamiento del inf
agudo de miocardio.

Antineoplásicos: dado que el ácido acetil-salicílico puede produ

hemorragias gástricas al inhibir la agregación plaquetaria y aum
tiempo de hemorragia, aumenta el riesgo en pacientes tratados
fármacos que ocasionan trombocitopenia como es el caso de los
quimioterápicos, la globulina antitimocito y el estroncio.

Alcohol: la ingestión concomitante de etanol y aspirina aumenta

riesgo de provocar irritación de la mucosa gástrica y hemorragia
gastrointestinales. La ingestión rutinaria de alcohol y ácido aceti
puede causar hemorragias gástricas significativas que pueden pa
no desapercibidas. La ingestión crónica de alcohol va asociada a
trombocitopenia lo que aumenta el riesgo de las hemorragias pro
por la aspirina.

Antidiabéticos: los salicilatos, al inhibir la sintesis de la prostag

E2 aumentan de forma indirecta la secreción de insulina. De esta
manera, los salicitados reducen los niveles de glucosa en sangre
mecanismo explica porque los salicitados aumentan los efectos
hipoglucemiantes de las sulfonilureas, aunque esta potenciación
ser también debida a un desplazamiento de las sulfonilureas de
proteínas del plasma a las que se encuentran unidas. En grandes
los salicilatos desacoplan la fosforilización oxidativa, ocasionando
depleción del glucógeno hepático y muscular y, por tanto, hiperg
y glucosuria. Por lo tanto, después de una dosis muy alta, la asp
puede causar bien hipoglucemia, bien hiperglucemia.

Inhibidores de la ECA: los fármacos que inhiben la síntesis de

prostaglandinas interaccionan con los inhibidores de la ECA. Se h
observado que la indometacina bloquea el efecto hipotensor del
en voluntarios normales y en pacientes hipertensos. Debido a los
indirectos de la aspirina sobre el sistema renina-angiotensina, lo
efectos hiponatrémicos, antihipertensivos y vasodilatadores de lo
inhibidores de la ECA pueden ser afectados cuando se utiliza la a
en pacientes con insuficiencia del ventrículo izquierdo o enferme
coronaria tratados con un inhibidor de la ECA.

Antiácidos: Los salicilatos experimentan en los riñones filtración

excreción y reabsorción. Se sabe que cuando el pH urinario aum
excreción renal de los salicilatos aumenta notablemente. Este ef
de importancia clínica no sólo en caso del bicarbonato sódico, sin
también cuando se administran otros antiácidos como el hidróxid
alumínico-magnésico. La administración de antiácidos reduce de
sustancial las concentraciones plasmáticas de salicilatos, en part
cuando se administran dosis elevadas de aspirina. Aunque los an
no afectan la absorción gastroinestinal de la aspirina ni su
biodisponibilidad, pueden acelerar su absorción.

Por el contrario, los acidificantes de la orina como el cloruro de a

pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de salicilatos
aumentar su reabsorción tubular. Este efecto no parece tener gr
importancia clínica por ser usualmente la orina de carácter ácido

Uricosúricos: los salicilatos pueden afectar la secreción tubular

se administran en dosis elevadas. Este efecto hiperuricémico de
salicitados y el antagonismo con los efectos uricosúricos del prob
y de la sulfinpirazona se producen solo cuando las concentracion
plasmáticas de salicilatos son bastante elevados.

Diuréticos: se comprobado que la aspirina inhibe la secreción tu

de canrenona, el metabolito activo de la espironolactona. Sin em
este efecto parece no comprometer los efectos clínicos de la
espironolactona.

Corticoides: aunque existen controversias sobre el potencial

ulcerogénico de los corticosteroides, (prednisona y otros) hay co
de que la administración concomitante de aspirina y corticoides p
aumentar la toxicidad gástrica de la primera y, por tanto el riesg
hemorragias gástricas.

Otros fármacos AINES: la combinación de ácido acetilsalicílico

otros anti-inflamatorios no esteroídicos (por ejemplo la indometa
el piroxicam) ocasiona efectos aditivos sobre la toxicidad
gastrointestinal. La administración de aspirina con celecoxib pue
igualmente aumentar el riesgo de complicaciones gástrica en
comparación con el celecoxib sólo. Sin embargo, como el celecox
tiene efectos sobre la agregación plaquetaria, no puede sustituir
como profiláctico del infarto de miocardio u otros episodios isqué

Metotrexato: la excreción renal del metotrexato es la principal

eliminación de este fármaco. La administración de aspirina afect
procesos de filtración, secreción y reabsorción tubular del metotr
retardando se eliminación. Por este motivo, la aspirina no se deb
administrar a pacientes tratados con grandes dosis de metotrexa

Niacina: la vitamin B3, ocasiona un flush cutáneo cuando se adm

a dosis mayores que la dosis requerida diaria. Esta vasodilación
es debida a un efecto de la prostaciclina, una prostaglandina cuy
síntesis es bloqueada por la aspirina.

Anticonvulsivantes: la aspirina en grandes dosis puede despla

fenitoína de las proteínas plasmáticas a las que se une este fárm
aumentando sus concentraciones plasmáticas. Sin embargo, el e
tiene significancia clínica puesto que la aspirina también favorece
aclaramiento plasmático de la fenitoína libre. De igual forma, los
salicilatos desplazan al ácido valproico de las proteínas del plasm
mismo tiempo que inhiben el metabolismo hepático del valproato
consecuencia, los niveles plasmáticos de este fármaco aumentan
habiéndose observado efectos tóxicos del ácido valproico poco d
de la administración de una dosis de aspirina.

Alendronato: el uso concomitante de aspirina y alendronato (u

fármaco utilizado para combatir la osteoporosis) puede aumenta
riesgo de hemorragías gástricas

Otros fármacos: los efectos hipotensores de los beta-bloquean

pueden ser atenuados por la aspirina debido a la inhibición de la
prostaglandinas renales, lo que reduce el flujo sanguíneo renal,
retención de sales y fluídos. Lo mismo puede ocurrir con los diur
cuya efectividad puede ser reducida por la inhibición de las
prostaglandinas renales.

Vacunas: no se reportado efectos adversos de los salicilatos des

la vacuna de la varicela. No obstante, el fabricante de la vacuna
de virus vivos recomienda evitar el uso de la aspirina durante 6
después del vacunado. Se ha asociado el síndrome de Reye, afec
exclusivamente a niños de menos de 15 años con el uso de la as
durante la infección por la varicella. Sin embargo, es muy probab
el virus atenuado de la vacuna presente menos riesgo para el de
de este síndrome.

Ginkgo biloba: el Ginkgo biloba, una planta con efectos signif

sobre las plaquetas, debe ser utilizado con precaución en pacien
tratamiento anticoagulante, antitrombótico o trombolítico. En efe
uno de los componentes del Ginkgo, el ginkgolido B es un antag
selectivo del factor de activación plaquetaria (PAF). Se ha observ
hipema en pacientes tratados con aspirina y Ginkgo biloba, hem
que desapareció cuando se discontinuó el Ginkgo biloba. Tambié
informes de hematomas subdurales en pacientes tratados con la
medicaciones.

Otras plantas: pueden ocurrir efectos aditivos sobre las plaque

administra aspirina en combinación con el jengibre (que inhibe
tromboxano sintetasa) o el allium sativum (ajo) que también t
efectos inhibidores sobre las plaquetas. Sin embargo, en ocasion
pueden asociarse ambos tipos de medicación si lo que se busca
efecto aditivo. El Aesculus hippocastanum (Castaño de las Ind
puede aumentar el riesgo de hemorragias si se administra
conjuntamente a pacientes anticoagulados (heparina, enoxapari
warfarina) o tratados con antitrombóticos (aspirina, clopidrogel,
debido a los efectos de una saponina que contiene, la aesculina.
El Tanaceto (Tanacetum parthenium) también puede increm
los efectos antiplaquetaria de la aspirina.

EFECTOS SECUNDARIOS

 Gastrointestinales: se observan molestias gástricas en

10% de los sujetos sanos que utilizan dosis normales de
para combatir la fierbre o algún episodio algésico ocasion
10-30% de los pacientes cuyas dosis son superiores a 3.5
30-90% de los pacientes con historia de úlcera péptica, g
o duodenitis. Muchas de estas molestias pueden ser evita
aspirina se ingiere con alimento o con un gran vaso de ag
que para ocasionar los efectos gástrico, la aspirina debe e
ionizada. El aumento del pH gástrico aumenta la fracción
de la aspirina por lo que algunos agentes como la cimetid
antiácidos reducen la incidencia de efectos secundarios.
 Sistema nervioso central: la presencia de tinnitus, pérd
oído y vértigos indican que se han alcanzado unos niveles
salicilatos iguales o superiores a los tóxicos. El tinnitus se
observa cuando las concentraciones exceden de 300 µg/m
reversible.
 Hipersensibilidad: los pacientes con hipersensibilidad a
aspirina desarrollan una reaccion alérgica en las 3 horas
siguientes a la administración. Esto ocurre en el 03% de
casos. Los pacientes con urticaria crónica, asma o rinitis
muestran una mayor incidencia. Los síntomas incluyen ur
angioedema, broncoespasmo, rinitis y shock. En los pacie
asmáticos, la hipersensibilidad se asocia a un broncoepas
frecuentemente asociado a pólipos nasales.
 Hepatotoxicidad: se descrito una hepatotoxidad que se
presenta como una hepatitis, reversible cuando se discon
tratamiento con la aspirina. Las lesiones hepáticas consis
una moderada necrosis celular con degeneración eosinofí
los hepatocitos e inflamación portal. No se conoce el mec
de este efecto sobre el hígado.
 Función renal: el ácido acetilsalicílico disminuye el flujo
la filtración glomerular en pacientes con insuficiencia rena
tratamiento crónico con aspirina ha sido asociado a un ne
analgésica con necrosis papilar y nefritis intersticial. Esto
ser debido a una isquemia medular producida por la inhib
las prostaglandinas renales o bien a un efecto directo cito
 En casos de intoxicación por sobredosis se ha observado
reducción del aclaramiento de creatinina y necrosis aguda
tubular. Sin embargo, a las dosis normales, la aspirina ra
priduce efectos renales importantes.
 Piel: pueden ocurrir reacciones dermatológicas después d
acetil-salicílico pero estas son muy poco frecuentes. Entre
hay que destacar urticaria, rash maculopapular y eritema
Rara vez se ha asociado la aspirina a un síndrome de Ste
Johnson o a una necrolisis epidérmica.
 Hematológicos: Se comunicado en algún caso hematoto
La trombocitopenia secundaria a la aspirina ha sido descr
27% de 95 casos de desórdenes hematológicos inducidos
aspirina. La incidencia de anemia aplastica y agranulocito
13.6% y 10%, respectivamente.

INTOXICACION Y SU TRATAMIENTO

La sintomatología de sobredosificación incluye cefalea, mareos,

zumbidos de oídos, visión borrosa, somnolencia, sudoración, náu
vómitos y ocasionalmente diarrea. El tratamiento es sintomático
incluyendo emesis, lavado gástrico, administración de carbón ac
En casos graves, administración de cantidades adecuadas de líqu
intravenosos. Hemodiálisis en adultos y niños mayores y diálisis
peritoneal en lactantes.

PRESENTACION

 A.A.S. Comp. 100 mg

 A.A.S. Comp. 500 mg
 ACIDO ACETILSALICILICO MUNDOGEN FARMA Comp. 500
 ADIRO 200 Comp. 200 mg
 ADIRO Comp. 500 mg
 ASASANTIN 75/50 Cáps. #
 ASPIRINA C Comp. eferv. #
 ASPIRINA Comp. 0,5 g
 ASPIRINA INFANTIL Comp. 0,125 g
 ASPIRINA MASTICABLE Comp. mastic. 0,5 g
 DESENFRIOL Grag. #
 DESENFRIOL-C GRANULADO Polvo sobre #
 DESENFRIOL-D Grag. #
 DOLMEN Comp. eferv. #
 FIORINAL Cáps. #
 FIORINAL CODEINA Cáps. #
 SOLUSPRIN ADULTOS Polvo sobres 1 g
 SOLUSPRIN INFANTIL Polvo sobres 250 mg
 TROMALYT Cáps. 150 mg
 TROMALYT Cáps. 300 mg

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Capítulo 10. 2.
Intoxicaciones
por analgésicos
1. INTOXICACIÓN
POR PARACETAMOL

1. 1. ACERCAMIENTO FARMACOLOGICO

El paracetamol o acetaminofeno (n-acetil-para-aminofenol) es un

derivado del paraaminofenol al igual que la fenacetina,
manteniendo, como ésta, un efecto antipirético y analgésico, pero
sin apenas efecto antiinflamatorio, a diferencia del ácido acetil
salicílico. El acetaminofeno tiene menos toxicidad total que la
fenacetina, por eso se le prefiere. Además, el acetaminofeno es el
metabolito activo de la fenacetina pero, al contrario que ésta, causa
nefrotoxicidad más raramente y no causa metahemoglobinemia ni
anemia hemolítica. A diferencia de la aspirina, el paracetamol no
posee efecto lesivo sobre la barrera mucosa del tracto
gastrointestinal, no produce disfunción plaquetaria, posee mayor
rango terapéutico y no ha sido implicado con la misma frecuencia
con el síndrome de Reye .

En España es posible encontrar este principio activo en distintas

presentaciones, tanto vía oral como combinados con otros fármacos.

El acetaminofeno es un ácido débil y tiene un pKa de 9.5 debido a

su grupo hidroxilo aromático. La absorción digestiva (oral y rectal)
es rápida consiguiéndose niveles terapéuticos (10-20 microg/Kg) y
efecto clínico entre 30 min. y 2 horas después de una dosis (10-15
mg/Kg cada 4 horas). El volumen de distribución es 0.9-1 L/Kg, y la
unión a proteínas transportadoras es prácticamente insignificante. La
eliminación, vía urinaria tras su metabolización en gran parte en el
hígado, muestra una cinética de primer orden, con una vida media de
2-4 horas, alargándose en niños, ancianos y en pacientes con
disfunción hepática. Los efectos clínicos persisten 3-4 horas después
de ingerir la dosis terapéutica .

1. 2. METABOLIZACION Y TOXICIDAD

El acetaminofeno es metabolizado en el hígado tras su ingestión

primariamente mediante conjugación de su grupo parahidroxilo con
sulfatos y ácido glucurónico hasta en un 90 % del total del fármaco.
Sin embargo, ni el acetaminofeno ni sus conjugados presentan
toxicidad y no poseen ninguna actividad farmacológica. Por esta
razón el paracetamol es un fármaco muy seguro cuando es
consumido a las dosis terapéuticas. En adultos, la vía de conjugación
principal es la glucuronización, mientras que en niños hasta los 12
años es la sulfatación. Las formas conjugadas, finalmente, son
eliminadas por la orina.

Un 5 % del total consumido es convertido en metabolito activo por

el sistema de oxidación del citocromo P-450 que se encuentra
presente en las células hepáticas, dando lugar a la N-acetil-para-
benzoquinoneimina (NAPBQ). Dosis normales de paracetamol, la
pequeña cantidad de metabolito activo producido es detoxicada
mediante conjugación preferente con glutation reducido y eliminada
en la orina como conjugados no tóxicos de cisteína y ácido
mercaptúrico. En el paciente sobredosificado, la cantidad de
metabolito activo formada por la vía del citocromo P-450 se ve
incrementada por las grandes cantidades totales de fármaco
ofrecidas al hígado. Cuando el aumento es lo suficientemente
importante como para disminuir el glutation un 70 % ó más, y éste
no es adecuadamente regenerado, la NAPBQ no podrá ser
detoxicada totalmente por esta vía , produciéndose el enlace
covalente entre el tóxico y las proteínas macromoleculares de la
célula, por lo que aromatiza a los elementos donadores de electrones
celulares, produciendo necrosis hepatocelular.
Otra pequeña fracción del 5 % del acetaminofeno es eliminada
directamente por vía renal sin sufrir cambio alguno, ni conjugación
ni oxidación.

La dosis requerida para producir toxicidad es desconocida, pues ésta

varía en función de la actividad del citocromo P-450 (variable entre
personas), cantidad de glutation, y su capacidad de regeneración. Sin
embargo, en varios estudios retrospectivos se sugiere que puede
existir toxicidad con dosis únicas superiores a 250 mg/Kg de peso ,
pero se prefiere aceptar una dosis menor para definir el riesgo de
toxicidad, quedando ésta en una sola dosis de 7,5 g o más en adultos
o, 140-150 mg/Kg en niños .

La toxicidad hepática puede presentarse, aunque ya de forma muy

poco frecuente durante la ingestión crónica de dosis terapéuticas de
paracetamol, sobre todo en pacientes alcohólicos , pero esta
afirmación está muy discutida y se desconoce qué cantidad y que
frecuencia en la dosis podría dar lugar a este tipo de toxicidad.

También parece ser que, tratamientos previos con productos y

enzimas inductores del citocromo P-450, como pueden se los
barbitúricos y la difenhidramina entre otros, pueden incrementar la
formación del metabolito activo NAPBQ .

Existen otros tipos de toxicidad, mucho menos frecuentes y/o

banales, cuyo mecanismo de producción es desconocido en la
mayoría de los casos e incluso es dudoso que puedan estar
relacionados con la toxicidad directa que pueda producir el
acetaminofeno. Éstas son las formas atípicas :

 Reacciones de hipersensibilidad como urticaria u otros tipos

de erupción cutánea, angioedema, edema laríngeo o
broncoconstricción son extremadamente raros .
 La insuficiencia renal crónica asociada a altas dosis del
fármaco es cuestionable.
 La hepatotoxicidad no dosis-dependiente (idiosincrasia) ha
sido descrita en dos ocasiones en la literatura médica.
 También raro, el fracaso renal agudo tras una sobredosis del
fármaco sin aparecer fracaso hepático, aunque suele
recuperarse en pocas semanas .
 Asimismo puede aparecer pancreatitis, incluso
necrohemorrágica .
 Necrosis miocárdica difusa, en casos fatales. Arritmias.
Miocardiopatías. Anormalidades en el ECG .
 Coma no hepático .
 Acidosis metabólica 17
 Fallo multisistémico (Síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica).
 Metahemoglobinemia .
 Anemia hemolítica 18 .
1. 3. CLINICA

El primer caso de lesión hepática asociado a ingesta de paracetamol

fue descrito por Davidson en Gran Bretaña en 1966 . Este caso fue
seguido de varios comunicados adicionales que describían un
pequeño número de casos en los cuatro años siguientes. A partir de
1970 se comienzan a comunicar grandes series de pacientes, pero
hasta 1975 sólo había un caso publicado de hepatotoxicidad lo cual
se explica por que probablemente existía un fallo en el diagnóstico
correcto de estas ingestiones. La importancia de un correcto
diagnóstico precoz de una intoxicación por acetaminofeno radica en
que se encuentra entre el tipo de intoxicaciones más frecuentes que
producen un aumento de la morbimortalidad y, porque este
diagnóstico puede verse dificultado por el hecho de que los primeros
síntomas de sobredosis pueden no aparecer hasta más allá de 48
horas después de la ingestión.

La intoxicación suele ocurrir dentro de distintos contextos, siendo el

más frecuente con enorme diferencia sobre el resto la ingestión
intencionada aguda en grandes dosis con fines suicidas . También se
ha descrito la ingestión accidental, y la coingestión de grandes dosis,
no intencionada, con fármacos opiáceos como el propoxifeno o la
codeína. Otras formas de sobredosificación son el cálculo erróneo de
la dosis, excesiva automedicación por parte del enfermo, el uso de
fórmulas de adultos para niños u otros errores en el reconocimiento
de las distintas formas de presentación del medicamento o, incluso,
la adulteración del producto .

La intoxicación por paracetamol produce un cuadro clínico

dominado ante todo por el desarrollo de una insuficiencia hepática
por necrosis. Este cuadro puede ser dividido en cuatro etapas
clínicas bien diferenciadas según el intervalo de tiempo que
transcurre desde el momento de ingestión3 :

1. El estadio I es generalmente un periodo latente. Se considera entre

las 0 y 24 horas tras la ingestión. Los enfermos suelen encontrarse
completamente asintomáticos pero también es habitual la aparición
de náuseas, vómitos y malestar general, que pueden acompañarse de
palidez y sudoración. Además, puede comenzar a existir un
indicador sensible del comienzo de lesión hepática como son los
niveles de gamma-glutamiltranspeptidasa. Otros estudios de
laboratorio aún permanecerán en sus niveles normales. Se han
descrito en este periodo la aparición de coma y acidosis metabólica,
pero estos hallazgos son infrecuentes y se pueden encontrar otras
causas que expliquen su desarrollo ; esto sólo puede ser atribuido a
ingestión de paracetamol cuando los niveles en sangre estén muy
elevados y se hallan descartado otras causas. No existe, de todas
formas, correlación alguna entre la aparición de síntomas menores
en un principio y el desarrollo posterior de una mayor o menor
lesión hepática, sino más bien parece un proceso idiosincrásico.

2. Los síntomas durante el estadio II (entre las 24 y 48 horas post-

ingestión) suponen el comienzo de la hepatotoxicidad, son típicos de
hepatitis e incluyen dolor en hipocondrio derecho, náuseas,
cansancio y malestar general. En la exploración física a menudo se
palpa hepatomegalia. La elevación de las transaminasas comienza
entre las 24 y 36 horas, pero en algunos casos puede ocurrir a las 16
horas o antes. En los estudios de laboratorio la bilirrubina y el
tiempo de protrombina son normales o se encuentran ligeramente
elevados.

Marcadas elevaciones de niveles de transaminasas, mayores de 1000

UI/L en las primeras 24 horas, o una bilirrubina o un tiempo de
protrombina en las primeras 36 horas sugieren que el tiempo de
ingestión es previo al mencionado.

Las complicaciones se relacionan directamente con el grado de

disfunción hepática, y pueden aparecer hipoglucemia, encefalopatía
hepática, alteraciones de la coagulación o acidosis, aunque estas
alteraciones son propias de la fase III ; estos problemas no suelen
aparecer en las primeras 48 horas, y el fallecimiento del paciente en
la fase II es raro. Puede aumentar la uremia, pero en presencia de
fracaso hepático los valores pueden ser normales, por disminución
de la síntesis. Puede aparecer también fallo renal, aunque suele ser
posterior a la aparición de la hepatopatía.

3. El estadio III es la fase de mayor lesión hepática. Comprende el

tiempo transcurrido entre las 48 y 96 horas tras la ingesta. Los
marcadores de fallo hepático se hacen más evidentes. Sin embargo,
cuando el tratamiento ha sido exitoso el pico de transaminasas puede
ocurrir antes. El fallecimiento ocurre de tres a siete días tras la
ingestión y se produce por alteraciones metabólicas intratables,
complicaciones secundarias como edema cerebral y arritmias, o
hemorragia por coagulopatía, a lo que se puede sumar fracaso renal
agudo. El fracaso renal anúrico u oligúrico suele deberse a necrosis
tubular aguda y con frecuencia se acompaña de dolor en flancos.
Aunque el fallo renal sea severo, éste también es casi siempre
reversible. La gran mayoría de pacientes se recuperará
completamente.

4. Durante el estadio IV el hígado se regenera si suficientes

hepatocitos permanecen viables y el paciente sobrevive. Comprende
el periodo entre el cuarto día y las 2 semanas. La recuperación es a
menudo completa en 5-6 días en pacientes poco afectados, pero si la
toxicidad ha sido importante, la recuperación se prolonga dos
semanas o más. Existen, sin embargo, pacientes en los cuales
persisten de forma crónica algunas alteraciones hepáticas.
1. 4. DIAGNOSTICO Y PRONOSTICO

En la mayoría de los casos el propio paciente acude a un servicio de

Urgencias, dando a conocer cuál o cuáles son los fármacos
consumidos, e indicando la cantidad y el momento de ingestión..

Para comenzar un tratamiento se debe tomar como punto guía el

nomograma adaptado de Rumack por tanto, se deben tomar
determinaciones de niveles de acetaminofeno en plasma y comenzar
el tratamiento oportuno antidótico, a partir de las cuatro horas tras la
ingesta en caso de que aquellos se encuentren por encima de la línea
del nomograma : éstos son 150 mg/L a las 4 horas, y 30 mg/L a las
12 horas. Evidentemente la determinación del riesgo de toxicidad no
sólo depende de los niveles plasmáticos, sino también de otros
factores imposible de conocer como son el estado y regeneración del
glutation de esa persona, la actividad del citocromo P450 y de la
formación de NAPBQ.

En caso de duda acerca del momento de la intoxicación, siempre se

debe colocar, para su aplicación en el nomograma, el valor del nivel
plasmático lo más retrasado posible, de forma que ésta será una
actitud en la que se comenzará tratamiento con el antídoto con más
probabilidad.

La determinación seriada de niveles plasmáticos puede ayudar

también a determinar aproximadamente en qué momento post-
ingestión nos encontramos. En caso de que el paciente haya
superado el pico plasmático y los niveles estén descendiendo esto
significa que hay que comenzar el tratamiento lo más rápidamente
posible , sobre todo cuando el paciente ha tomado un producto de
mayor vida media, debiendo entonces alargar la pauta de tratamiento
.

Pero la línea de tratamiento habitual puede modificarse. En

pacientes alcohólicos puede existir riesgo con concentraciones
menores de paracetamol, pues tanto el glutation hepático como
plasmático se encuentra en niveles menores, produciendo además
nefrotoxicidad en un gran número de pacientes con concentraciones
plasmáticas superiores a 200 mg/L . En este tipo de enfermo el
nomograma bajará hasta 100 mg/L a las 4 horas y 15 mg/L a las 15
horas. Además puede existir mayor predisposición a la toxicidad si
existe otra agresión hepática, ya sea viral, tóxica o farmacológica.

En pacientes que toman fármacos inductores del citocromo P450 ,

como pueden ser los anticonvulsivantes, isoniacida, griseofulvina,
tolbutamida e hipnótico-sedantes, puede existir un riesgo mayor de
lesión hepática , por lo que se recomienda comenzar tratamiento con
concentraciones plasmáticas a partir de 100 mg/L 10 .
En pacientes con desórdenes metabólicos (malnutridos, anorexia
nerviosa,..), el acúmulo de glutation se depleciona y se han
publicado casos de lesión hepática tras ingerir dosis discretas de
paracetamol o después de múltiples dosis importantes . También se
debe comenzar tratamiento a partir de la línea 100 del nomograma a
las 4 horas .

También existen casos de lesión hepática después de múltiples

sobredosis, mientras una sola dosis igual no produce lesión . En
estos casos, la línea de tratamiento del nomograma no es apropiada
y se debe considerar el tratamiento independientemente de la
concentración.

En los enfermos que desarrollan lesión hepática severa deben

tenerse en cuenta diversos factores pronósticos :

1. Alteraciones de la coagulación. Desde finales de la década de

los 80 se ha descrito la importancia del alargamiento del tiempo de
protrombina . Harrison y col. indican que un pico de tiempo de
protrombina mayor de 180 en los cuatro primeros días post-
ingestión sólo implica un 8 % de supervivencia, frente al 80 % de
aquellos que no llegan a un tiempo mayor de 90.

2. Alteración del estado ácido-base. En aquellos enfermos con

intoxicación severa el pH después de las 24 horas tras la sobredosis
se relaciona con la supervivencia, apareciendo sólo un 15 % de
supervivencia si el pH es menor de 7.30 .

3. Creatinina plasmática. La supervivencia cuando los valores son

menores de 100 micromoles/L es del 65 %, bajando al 23 % cuando
los niveles superan los 300 micromoles/L. Cuando se encuentran
entre 100 y 300 la supervivencia se queda en el 40 % 28 .

4. Hipofosfatemia y fosfaturia . Tanto si existe lesión hepática

como si no la hay, Jones observa que en la intoxicación por
paracetamol se produce hipofosfatemia , de forma que este descenso
de nivel se correlaciona con otros índices de severidad del
envenenamiento por acetaminofeno.

5. Bilirrubina sérica. El pico plasmático se correlaciona con la

supervivencia, ya que se asocia a fracaso hepático, como el edema
cerebral y la hipotensión 32 .
6. Edad y grado de encefalopatía al ingreso. Como es de esperar
los pacientes jóvenes tienen mayor supervivencia que los ancianos.
El grado de encefalopatía, además, se correlaciona con el grado de
lesión hepática, y la mortalidad aumenta al 76 % en pacientes con
grado IV 32 .

7. Hipoglucemia. Es reflejo de un severo fallo hepático.

La hepatotoxicidad severa se ha definido como el ascenso de
transaminasas mayor de 1000 U/L, y se presenta en mayor
porcentaje de enfermos conforme éstos presentan mayor nivel pico
sanguíneo, dependiendo también la mortalidad del tiempo de
comienzo de infusión de N-acetilcisteina (NAC), siendo la muerte
una complicación poco frecuente, sobre todo en pacientes que han
recibido pautas de NAC oral o intravenoso.

En conjunto, la mortalidad global no supera el 2 %, aunque puede

alcanzar el 47 % si ocurre fallo hepático.

1. 5. TRATAMIENTO

Inicialmente la toxicidad por acetaminofeno fue tratada con medidas

de soporte solamente, pero a medida que aumentó la experiencia se
probaron otras técnicas, como diuresis forzada, hemodiálisis y
hemoperfusión con carbón, sin obtener beneficio. Incluso se llegó a
abogar a favor de corticoides y antihistamínicos, sin resultado
positivo. El BAL tampoco aportó resultados positivos y la
penicilamina probablemente contribuyó a la nefrotoxicidad 4 .

De esta forma se llegó a la publicación en 1974 de artículos que

indicaban sustancias regeneradoras del glutation (donantes de
grupos sulfidrilo), como la L-cisteina, L-metionina, cisteamina y la
N-acetilcisteina (NAC). En años posteriores se demostraría su
utilidad clínica.

Los primeros pasos a dar en este tipo de enfermos es el tratamiento

general de las intoxicaciones, ya ilustradas convenientemente al
comienzo del capítulo de intoxicaciones. El lavado gástrico produce,
según algunos estudios, un descenso medio del 39 % de la
concentración de paracetamol en plasma 28 . El tratamiento con
jarabe de ipecacuana produce una disminución demostrada en el
área que queda bajo la curva del nomograma ; pero lo que parece
mejor es el tratamiento con carbón activado, que reduce una media
de 52 % la curva de concentración de paracetamol, siempre que se
administre dentro de la primera hora post-ingesta. La indicación del
carbón activado puede entrar en conflicto con la indicación de NAC
oral. En España se preconiza el uso de NAC intravenoso (iv)
actualmente, por lo que este problema se encuentra solucionado.

También se pueden utilizar catárticos y medidas de soporte como el

mantenimiento del balance hídrico y electrolítico, administración de
plasma si el tiempo de protrombina se alarga, y la administración de
suero glucosado en importantes concentraciones si existe
hipoglucemia. Deben evitarse asimismo los fármacos
potencialmente hepatotóxicos. Además se debe ofrecer al enfermo el
apoyo hemodinámico (fármacos vasopresores) necesario, y
protección de vía aérea y conexión a ventilación mecánica si aparece
insuficiencia respiratoria de cualquier causa o alteración del nivel de
conciencia.
Esto conduce a considerar que, en caso de que exista alguna
probabilidad de toxicidad hepática el enfermo debe ser
cuidadosamente monitorizado (constantes habituales, función renal,
hepática y nivel de conciencia) en una unidad de cuidados
intensivos.

Sin embargo, el tratamiento que desde hace unos 20 años ha

mejorado la supervivencia en mayor cuantía ha sido el antídoto por
excelencia : la NAC., cuyo efecto reside, sobre todo, en la
posibilidad de regeneración del glutation.

Otro medicamento con este poder es la metionina. El mejor estudio

sobre NAC ha sido un multicéntrico realizado en EEUU , concebido
como un programa nacional, realizado entre 1976 y 1985. 4, 23. No
se pudo incluir un grupo control porque ya fue considerado no ético.
Por tanto se realizó como un ensayo abierto, entrando en el mismo
todos los pacientes mayores de 12 años con historia confirmada o
sospecha de ingestión aguda de 7.5 g. o más de paracetamol, y que
había recibido una dosis inicial de NAC en las 24 horas siguientes a
la ingestión, siguiendo o no el protocolo completo de 72 horas de
NAC oral, tras una dosis de carga de 140 mg/Kg y un
mantenimiento de 70 mg/Kg/4 horas de mantenimiento. El
tratamiento se suspendía si aparecía encefalopatía hepática, pero no
hay evidencia de que la NAC sea perjudicial en este caso. En este
estudio se demostró la disminución en la mortalidad como resultado
del tratamiento con NAC, que existía un menor daño o menor
alteración de la función hepática en aquellos tratados con NAC,
respecto de lo que cabría esperar si no se diese antídoto específico.
Se valoró también el efecto del tiempo transcurrido entre la
sobredosis y el inicio del tratamiento llegando a la conclusión de que
la eficacia era mucho mayor si se empezaba en las ocho primeras
horas.

Por tanto, la indicación de NAC se debe hacer lo más precoz

posible 23, existiendo una disminución de la capacidad terapéutica a
medida que la indicación se retrasa.

Los mecanismos de acción de la NAC incluyen tras su

administración la repleción primaria mitocondrial y citosólica de los
niveles de glutation deplecionados. Puede reparar la lesión oxidativa
causada por la NAPBQ. Además, cuando se administra muchas
tiempo después de la sobredosis, la NAC puede proteger de la lesión
hepática por su acción sobre los neutrófilos y por restaurar el flujo
de la microcirculación. Esto sugiere que la NAC es una droga con
propiedades inotrópicas y un potente vasodilatador .

Existen varias pautas de tratamiento con NAC, una oral y 2

intravenosas23. En estos estudios , que incluyen el Multicéntrico de
EEUU, sólo se incluyen pacientes cuyo tratamiento comienza en las
primeras 24 horas. Posteriormente las tres pautas son comparadas
entre sí 28 . La indicación de NAC oral puede entrar en conflicto
con la indicación concomitante de carbón activado ; algunos autores
americanos preconizan la indicación precoz de carbón activado (en
las primeras 4 horas), pues la indicación de NAC sigue siendo
efectiva 8 horas tras la ingesta, comenzando después la pauta de
antídoto por vía oral. Sin embargo también se ha comprobado que
los pacientes no reciben un máximo beneficio , pues el vómito se
induce con mayor facilidad con antídoto vía oral ; por eso se postula
cada vez más el tratamiento intravenoso, hasta el punto de ser,
actualmente, el tratamiento de elección.

Las pautas de tratamiento a elegir son :

 Vía oral : dosis inicial de carga de 140 mg/Kg, seguida de 70

mg/Kg cada 4 horas un total de 17 dosis . En total 72 horas y
1330 mg/Kg23 .
 Vía intravenosa : dosis inicial de 150 mg/Kg en 15 minutos.
Posteriormente, 50 mg/Kg en 4 horas y, por último, 100
mg/Kg en 16 horas. En total, 20 horas y 15 minutos y, 300
mg/Kg 38 .
 Vía intravenosa : dosis inicial de 140 mg/Kg en una hora.
Cuatro horas después se inician 12 dosis de mantenimiento
de 70 mg/Kg en una hora cada 4 horas. En total 980 mg/Kg
en 48 horas 39 .

Cuando el tratamiento se comienza antes de las 10 horas después de

la sobredosis, la probabilidad de fallecimiento es mínima,
apareciendo lesión hepática grave (transaminasas en niveles
superiores a 1000 UI/L) entre el 1-13 % de los pacientes. En los
enfermos tratados entre las 10 y 24 horas tras la sobredosis se
desarrolla lesión hepática grave entre el 26.4 y el 63 % y entre el 1.1
y el 7.4 % fallecen. Además se observan incrementos significativos
de AST conforme se retrasa el comienzo del tratamiento . Sin
embargo no existen claros indicios de mejoría si la pauta de
tratamiento comienza tras 24 horas después de la sobredosis 36 .

También se sugiere incluso que las pautas de NAC oral 72 horas y

NAC iv 48 horas son mejores que las pautas más cortas, aunque esto
debe ser demostrado en estudios sin sesgos, específicamente
diseñados para ello.

Se ha demostrado asimismo 42 que la NAC puede ser beneficiosa en

el fallo hepático fulminante inducido por sobredosis de paracetamol,
descubriendo diferencias en la mortalidad de los pacientes, a favor
de aquellos que recibieron el antídoto.

La NAC iv, por otra parte, tiene sus efectos adversos, acaparando
desde simples reacciones locales a cuadros anafilácticos (muy poco
frecuentes), siendo éstos últimos más probables en la primera hora
de tratamiento durante la fase de tratamiento de cebado (dosis de
carga). Otros efectos adversos descritos, y que afectan de forma
idiosincrásica a los enfermos son náuseas, flush, urticaria y prurito
como los más comunes. Otros de mayor importancia son
angioedema, broncoconstricción, SDRA, hipo e hipertensión, siendo
estos muy raros 28 .

Por último, las indicaciones de tratamiento con NAC son fáciles de

interpretar : se debe instaurar el tratamiento siempre que exista la
menor duda de intoxicación por paracetamol con una dosis mayor de
7.5 g en un adulto o 150 mg/Kg en el niño. Algunos autores
preconizan incluso persistir en el tratamiento iv más allá de 48 horas
cuando la lesión hepática está instaurada 39, 43 .

A pesar de tener un grado de adsorción importante al carbón

activado, el tratamiento de estos pacientes con hemoperfusión ha
sido desplazado por el enorme valor de la NAC en el tratamiento de
la intoxicación por paracetamol, y probablemente, además, no
juegue un papel importante evitando el desarrollo de fracaso
hepático fulminante .

Otra posibilidad terapéutica a valorar sería el transplante hepático ;

por supuesto, los enfermos candidatos a este tratamiento serían los
más graves, pero con ciertos reparos. Existe algún país, como
Dinamarca, donde se ha desarrollado un Programa Nacional de
Transplante Hepático en pacientes que desarrollan fallo fulminante
tras intoxicación aguda por acetaminofén, pero no ha demostrado
eficacia en cuanto al descenso de mortalidad en dichos enfermos.

Sin embargo existen algunas publicaciones, que demuestran una

mejoría de la supervivencia en pacientes transplantados tras fallo
hepático fulminante .
- Las indicaciones de transplante en estos enfermos son cuatro
principalmente : pH menor de 7,30, tiempo de protrombina mayor
de 100 segundos, creatinina sérica mayor de 300 microg/l (3 mg/dl)
y encefalopatía hepática grado III ó mayor.
- Las contraindicaciones son el edema cerebral con hipertensión
endocraneal (mayor de 25 mm Hg), fallo hemodinámico con shock
refractario al tratamiento con fármacos vasopresores e inotrópicos,
sepsis y pancreatitis. Existe asimismo una contraindicación
psiquiátrica en enfermos con historia clínica de repetidos intentos de
suicidio por este u otros métodos.

1. 6. CASOS ESPECIALES: EMBARAZADAS Y NIÑOS

1.6.1. Mujer embarazada. 3 .

La sobredosis produce un aumento de la morbimortalidad en feto y

madre. La NAC es hepatoprotectora en la madre, y no hay evidencia
 de que sea perjudicial para el feto, por lo que se aconseja completar
la pauta habitual de NAC en la madre.

1.6.2. Pacientes pediátricos. 4 .

En la intoxicación de niños menores de 9-12 años se ha demostrado

una menor hepatotoxicidad para niveles altos de paracetamol
(excepto en el recién nacido). Aunque se sabe que la predominancia
de metabolitos cambia de sulfato a glucurónido entre los 9 y 12 años
de edad, la relación de esto con la hepatotoxicidad no está clara.
Además, se sabe que fármacos metabolizados por el sistema del
citocromo P450 como la fenitoína y la isoniacida presentan una vida
media más corta en el niño. También presentan respuesta terapéutica
a más bajos niveles de paracetamol en plasma (7 microg/ml frente a
20 en el adulto), lo cual es difícil de explicar. La emesis es un factor
favorecedor, pues los niños tienden al vómito más precozmente que
el adulto en el curso de la intoxicación, lo cual disminuye el riesgo
de hepatotoxicidad. En suma, todos estos factores provocan que los
niños menores de 12 años tengan una incidencia de hepatotoxicidad
cinco veces menor que el adulto.

Estos cuadrantes y regiones nos ayudan también en la

inspección de la cavidad abdominopélvica, en la inspección de
patologías, etc.

Estos son los órganos presentes en cada uno:

División por cuadrantes:

 Cuadrante superior derecho: hígado y vesícula biliar; cabeza del páncreas, parte del riñón derecho,
glándula suprarrenal derecha, partes del tubo digestivo (ángulo hepático del colon).
 Cuadrante superior izquierdo: bazo, lóbulo izquierdo del hígado, cuerpo y cola del páncreas, parte
del riñón izquierdo, glándula suprarrenal izquierda, partes del tubo digestivo (ángulo esplénico del
colon).
 Cuadrante inferior derecho: ciego y apéndice; ovario y trompa derecha; polo inferior del riñón y
uréter derecho; otras partes del tubo digestivo (colon ascendente), canal inguinal.
 Cuadrante inferior izquierdo: colon sigmoides y parte del colon descendente; ovario y trompa
izquierda; polo inferior del riñón y uréter izquierdo, canal inguinal.

División en nueve regiones:

 Hipocondrio derecho: lóbulo hepático derecho, vesícula biliar, parte del riñón derecho, glándula
suprarrenal, ángulo hepático del colon.
 Epigastrio: estómago, duodeno, páncreas, parte del hígado, aorta, vena cava inferior.
 Hipocondrio izquierdo: bazo, cola del páncreas, ángulo esplénico del colon, polo superior del riñón
izquierdo, glándula suprarrenal.
 Flanco derecho: parte del riñón derecho y del colon ascendente.
 Región umbilical: porción inferior del duodeno, intestino delgado, aorta, vena cava inferior.
 Flanco izquierdo: parte del riñón izquierdo y del colon descendente.
 Región ilíaca derecha: ciego, apéndice, extremo inferior del íleon, ovario, desembocadura del uréter,
canal inguinal.
 Región del hipogastrio o suprapúbica: útero, vejiga, colon sigmoides.
 Región ilíaca izquierda: colon sigmoides, ovario, desembocadura del uréter, canal inguinal.