ACTUALIDAD CIENTÍFICA

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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA

Doxazosina
MARIÁN CARRETERO
Vocal de Distribución del COF de Barcelona.

CH3O N O
N N C

N O
CH3O O

NH2

Fórmula estructural

Doxazosina es un agente bloqueador de los receptores alfa 1 adrenérgicos

capaz de reducir la resistencia vascular periférica sin influir en la
frecuencia cardíaca ni en el gasto cardíaco. Es utilizado en el tratamiento
de la hipertensión arterial esencial leve a moderada y también en el
tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (HBP), ya que en la
musculatura lisa de la zona prostática, la uretra proximal y el cuerpo
vesical, la concentración de receptores alfa 1 es elevada.

L a nueva formulación galénica

ma controlado por una membrana,
sión arterial en la hipertensión
de doxazosina utiliza un siste-
esencial es el aumento de la resis-
tencia vascular periférica. Los
nápticos. Su acción antagonista de
la actividad estimulante de la
noradrenalina amortigua la vaso-
de modo que el principio activo sereceptores alfaadrenérgicos presen- constricción, posiblemente a través
libera de forma lenta y uniforme. tes en las terminaciones nerviosas del mecanismo de retroalimenta-
Se obtiene un nivel plasmático uni-
noradrenérgicas son los responsa- ción negativa que controla la libe-
forme sin cambios bruscos de las bles del mantenimiento del tono ración de aquélla. Esta acción loca-
concentraciones plasmáticas máxi- del músculo liso, incluyendo el de lizada reduce la resistencia perifé-
mas, lo que permite, en compara- la vascularización periférica. La rica local sin influir en la frecuen-
ción con las formas de presentación
misión de los receptores alfa 1 cia ni en el gasto cardíaco.
actuales, instaurar de forma inme-adrenérgicos situados tras la sinap-
diata la dosis terapéutica habitual
sis consiste en mediar en la con- Hiperplasia benigna de próstata
de 4 mg al día. Así se evita el perí-
tracción muscular lisa; los recepto- En el caso de HBP, los receptores
odo de ajuste de la dosis con la for-
res alfa 2 presinápticos controlan alfaadrenérgicos están localizados en
mulación estándar de doxazosina, la liberación del neurotransmisor y una gran proporción en el músculo
necesario para mejorar la tolerabili-
responden a la noradrenalina liso del estroma prostático, la uretra
dad del fármaco. mediante un asa de retroalimenta- proximal y la base de la vejiga,
ción negativa. Cuando este meca- mientras que en la vejiga existe una
nismo fracasa, la mayor liberación alta concentración de receptores
Mecanismo de acción de noradrenalina puede provocar betaadrenérgicos.
una vasoconstricción adicional e Doxazosina es un antagonista
Hipertensión inducir hipertensión. Doxazosina selectivo alfa 1 adrenérgico que
En el caso de hipertensión, se ha ejerce su efecto reductor de la pre- inhibe el tono muscular en la por-
demostrado que la causa funda- sión arterial selectivo en los recep- ción prostática de las vías urina-
mental de la elevación de la pre- tores alfa 1 adrenérgicos postsi- rias, disminuyendo la resistencia al
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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
flujo urinario. Posee una gran afi-
nidad con los receptores alfa 1
adrenérgicos del tejido prostático,
produciendo una relajación dosis
dependiente del músculo liso pros-
tático. Esta acción comporta bene-
ficios en la clínica de los pacientes
con HBP.
Absorción y metabolismo
Tras la administración oral de
doxazosina estándar, existe una
buena absorción. La biodisponibi-
lidad en los voluntarios jóvenes y
ancianos normotensos osciló del
62 al 69% en los primeros estu-
dios clínicos. Los picos de concen-
tración plasmática, equivalentes a
8 mg/l, se alcanzan 3,6 horas des-
pués de la ingesta de una dosis oral
de 1 mg, y aumentan de forma
proporcional a las dosis. Su vida
media plasmática es larga en com-
paración con la de otros agentes
bloqueadores de los receptores alfa
1 adrenérgicos; en estado de equi-
librio varía entre 19 y 22 horas.
Esta característica podría justificar
la discreta acumulación observada
en el plasma tras la administración
de dosis múltiples. Esta larga vida
media es debida a una velocidad
de aclaramiento relativamente
lenta y al elevado volumen de dis-
tribución.
Tras su administración oral o
intravenosa, doxazosina experi-
menta un extenso metabolismo
hepático, fundamentalmente por
O-desmetilación de la sustitución
quinazolínica o por C-hidroxila-
ción de la molécula benzodioxano.
Aproximadamente el 65% de la
cantidad administrada se elimina
en forma de metabolitos por las
heces, y menos del 5% del fármaco
se encuentra íntegro en la orina. La
vida media de eliminación de
doxazosina es de 9-12 horas en las
personas sanas, mientras que la
vida media de eliminación termi-
nal oscila en torno a 20-22 horas,
aunque existen indicios en mues-
tras recogidas de hasta 96 horas
después de su administración. La
eliminación sigue un patrón bifá-
sico: ni la edad ni la función renal
o la dosis tienen una influencia
significativa. No parece necesario
hacer ajustes de la dosis en las per-
VOL 21 NÚM 8 SEPTIEMBRE 2002
Fisiopatología de la alteración del vaciado de orina en la HBP
Componente estático
Crecimiento prostático
Obstrucción de las vías
urinarias y alteración del
vaciado vesical en la HBP
Puntos de acción de los «receptores alfa1»
α1 α1
Aumento patológico de la
resistencia al flujo de orina
Flujo urinario
Orina residual
sonas de edad avanzada ni en los
pacientes con alteraciones renales
graves, incluyendo a los pacientes
sometidos a diálisis.
Farmacocinética
La fórmula de liberación modifica-
da de doxazosina permite una
absorción más gradual y controla-
da del fármaco desde la primera
dosis y libera de forma mantenida
cantidades constantes y exactas del
fármaco durante el período de 24
horas, con características de estado
de equilibrio y con administración
de una sola dosis diaria. Las venta-
jas farmacocinéticas y farmacodi-
námicas así obtenidas consisten en
una Cmáx más baja, una Tmáx prolon-
gada y una Cmin que se mantiene
durante períodos más largos. De
este modo se produce una absor-
ción progresiva de doxazosina, y el
cociente entre sus concentraciones
plasmáticas máxima y mínima
mejora. Gracias a estas variaciones
del perfil farmacocinético, el trata-
miento con doxazosina de libera-
ción modificada puede iniciarse
con dosis de 4 mg. La Cmáx observa-
da con la formulación de libera-
Componente dinámico
Contracción muscular mediada
por los receptores alfa1
Bloqueo
de los
receptores α1 α1
alfa1
Mejoría urodinámica por relajamiento
del músculo liso prostático
Flujo urinario
Orina residual
ción modificada de 4 mg es simi-
lar a la obtenida con la dosis más
baja de la doxazosina estándar (1
mg). Al mismo tiempo, la C min
producida por la formulación de
liberación modificada es idéntica a
la medida con la formulación
estándar habitual de la misma
dosis, por lo que, en estado de
equilibrio, su eficacia terapéutica
es comparable. Gracias a su T máx
más prolongada, la formulación de
liberación modificada hace que
doxazosina penetre más lentamen-
te en el plasma. El aumento de
Tmáx y el descenso de Cmáx favorecen
la tolerabilidad.
El análisis de la cinética de doxa-
zosina en ayunas y después de una
comida demostró que el fármaco
de liberación modificada puede
administrarse con alimento y sin
él, y que no precisa ajuste de dosis.
En conjunto, la Cmáx y el área bajo
la curva de concentración-tiempo
fueron, respectivamente, un 31 y
un 18% mayores cuando el com-
primido de liberación modificada
se administró con el alimento, en
comparación con su administra-
ción en ayunas; sin embargo, estas
diferencias no se consideraron clí-
nicamente importantes.
OFFARM 177
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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
Localización de los receptores adrenérgicos en la porción
prostática de las vías urinarias
El ascenso de las concentraciones
plasmáticas de doxazosina estándar
de 2 mg fue más rápido que con el
comprimido de liberación modifi-
cada de 8 mg.
Los perfiles de concentración
plasmática media demostraron una
absorción más gradual de doxazo-
sina con la formulación de libera-
ción modificada.
Las pequeñas diferencias de la
biodisponibilidad de doxazosina
relacionadas con la edad y el sexo
se encuentran dentro de los límites
de variabilidad intergrupo acepta-
bles y no requieren ajustes de las
dosis de doxazosina de liberación
modificada.
Tolerabilidad
En los estudios de farmacología clí-
nica no se produjeron acontecimien-
tos adversos graves con doxazosina
de liberación modificada o doxazo-
sina estándar. Los acontecimientos
que se observaron fueron leves y de
carácter transitorio, y mostraron
una incidencia similar con las for-
mulaciones de liberación modifica-
da (56,9%) y estándar (57,1%).
No se identificó influencia alguna
en las determinaciones analíticas
habituales, las constantes vitales ni el
electrocardiograma. En los ensayos
con dosis únicas y múltiples se pro-
dujeron menos acontecimientos
adversos en los pacientes tratados con
doxazosina de liberación modificada
que en los que recibieron la formula-
ción estándar. No se produjeron
abandonos de la medicación debido a
los acontecimientos adversos.
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Experiencia clínica
Los ensayos clínicos efectuados con
doxazosina de liberación modifica-
da demostraron una eficacia
antihipertensiva de 24 horas, com-
parable a la de doxazosina están-
dar, con mejor tolerabilidad y sin
necesidad de titulación.
En cuanto a la eficacia de doxa-
zosina en la HBP, en los tres gru-
pos de tratamiento con doxazosina
de liberación modificada, doxazo-
sina estándar y placebo, se obser-
varon reducciones estadísticamen-
te significativas de la puntuación
total del cuestionario I-PSS entre
la visita inicial y cada una de las
visitas del estudio.
Conclusión
La prevalencia de HBP aumenta
con la edad, y lo mismo sucede
con la hipertensión. Se ha compro-
bado que un 30% de los pacientes
con HBP tratados con doxazosina
de liberación modificada presenta
una presión arterial diastólica supe-
rior a 90 mmHg. La presión arte-
rial sistólica superó los 140 mmHg
en aproximadamente la mitad de
los pacientes.
En pacientes hipertensos que
presentan HBP, el tratamiento
con doxazosina de liberación mo-
dificada redujo la presión arterial
sistólica y diastólica un promedio
de 9,3 y 6,7 mmHg, respectiva-
mente. En la mayoría de los pacien-
tes con HBP e hipertensos ése es
el modo de controlar la presión
arterial. ■
VOL 21 NÚM 8 SEPTIEMBRE 2002