HIPERANDROGENISMO

Dr. Patricio Barriga Pooley

Definición: Actividad biológica androgénica aumentada en la mujer encontrándose comúnmente

hirsutismo, acné y alopecia, pudiendo llevar a otras alteraciones.

Fisiopatología:

- Producción endógena aumentada (suprarrenal, gónada, periférico).

- Biodisponibilidad aumentada (reducción de SHBG).
- Bloqueo de la transformación de andrógenos a estrógenos (ausencia de aromatasa).
- Sensibilidad periférica aumentada.
- Aporte exógeno.

En el período antenatal y niñez la causa más frecuente es la hiperplasia suprarrenal congénita. En

la prepubertad se pueden también deber también a esta última causa, así como a otros tumores
suprarrenales, pubarquia precoz idiopática, tumores suprarrenales y resistencia a glucorticoides.
En el etapa reproductiva este se asocia a síndrome de ovario poliquístico(SOP), que aparece entre
el 5 a 10% de las mujeres en edad fértil.

Etiología: Tabla 1.

a. Hiperandrogenismo Adrenal Funcional

 Adrenarquia prematura
 Adrenarquia exagerada/desregulada
 Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)
 Síndrome de Cushing
 Hiperprolactinemia
 Alteraciones en la acción y/o metabolismo del cortisol

b. Hiperandrogenismo Gonadal Funcional

I. Hiperandrogenismo ovárico funcional

 Trastornos de virilización extra ováricos

 Defectos en esteroidogénesis ovárica
 Desregulación de la 17α-hidroxilasa/17,20 liasa
1. Elevación de LH
2. LH potenciada
a. Hiperinsulinismo
b. Hormona de crecimiento
 Atresia folicular
II. Intersexos

c. Sobreproducción Periférica de Andrógenos

  Obesidad
 Idiopática

d. Hiperandrogenismo Tumoral

 Tumores adrenales
 Tumores ováricos
 Tumores secretores de gonadotrofinas

Clínica del hiperandrogenismo:

Las principales manifestaciones clínicas dependen de diversos factores: sexo, edad, intensidad del
hiperandrogenismo, etiología, asociación a otros trastornos hormonales y factores individuales de
susceptibilidad. No existe una correlación estricta entre la intensidad del hiperandrogenismo
bioquímico y su expresión clínica, existen incluso casos de hiperandrogenismo bioquímico sin
traducción clínica (hiperandrogenismo “críptico”) y casos de hiperandrogenismo clínico sin
alteraciones hormonales demostrables (hirsutismo idiopático).
De acuerdo a la edad lo podemos clasificar en:
Tabla 2.

1. Fetal:
a. Fetos femeninos (pseudohermafroditismo femenino)
- Virilización de los genitales externos en grado variable
- Desarrollo variable de los conductos de Wolff
- Virilización del cerebro
- Aceleración del crecimiento
b. Fetos masculinos (virilización)
- Aumento del tamaño del pene
- Aceleración del crecimiento.
2. Prepuberal:
a. Aceleración del crecimiento
b. Aceleración de la edad ósea
c. Hipertrofia muscular
d. Aumento de la gravedad de la voz
e. Pubarquia precoz
f. Cambios de olor corporal
g. Acné vulgar
h. Aumento del pelo corporal
i. Hidrosadenitis supurada
j. Hipertrofia del clítoris (mujeres)
l. Aumento del tamaño del pene (varones).
3. Puberal y post puberal (mujeres):
a. Hirsutismo
b. Acné
c. Irregularidades menstruales
d. Atrofia mamaria
e. Infertilidad
f. Aumento de la líbido.
Diagnóstico:

Las manifestaciones del hiperandrogenismo pueden presentarse desde la etapa embrionaria. Sin
embargo, las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo se presentan durante el período
puberal debido al aumento de la actividad adrenal y gonadal.

La evaluación diagnóstica debe dirigirse a determinar:

• Andrógenos específicos involucrados (testosterona, testosterona libre, DHEAS)
• Magnitud de la hipersecreción
• Organos de origen del exceso androgénico (ovarios, glándulas suprarrenales)
• Patogenia del hiperandrogenismo (disfunción, hiperplasia, neoplasia)
• Evaluación de los efectos de la hiperandrogenemia en los distintos sistemas (tegumentos,
reproductivo, cardiovascular, metabólico).

1. Anamnesis y examen físico:

- edad de la telarquia (aparición de botón mamario)
- edad de la adrenarquia (aparición de olor apocrino)
- menarquia.
- Si existe obesidad debe detallar: edad de inicio y su progresión.
- Características de los ciclos menstruales (frecuencia, duración, presencia de
dismenorrea, SDPM)
- Historia reproductiva (incluyendo los abortos espontáneos).
- Edad de inicio y la progresión del hirsutismo, acné, seborrea y alopecia.
- Tratamientos utilizados previamente (acné e hirsutismo y cambios en el peso
corporal con los mismos)
- Investigarse la historia familiar determinando la existencia, en otros
miembros de la familia, de hirsutismo, alopecia, calvicie, acné, infertilidad,
diabetes mellitus (DM), patología cardiovascular, dislipidemia y obesidad.
Examen físico:
- signos vitales (presión arterial)
- peso, talla, IMC (masa[kg]/altura2[m2]), circunferencia de cintura, e ICC
(índice cintura/cadera). El IMC y el ICC (normal < 0,8 y cintura menor a 80
cm) determinan el tipo (androide o ginecoide).
- Examinar manifestaciones cutáneas de la hiperandrogenemia:
hirsutismo utilizar Escala de Ferriman-Gallwey (ver capítulo)
acantosis nigricans (hiperpigmentación café, a veces verrucosa, a
ambos lados y atrás del cuello, en axilas, región submamaria, perineo y
vulva).
- Examen Ginecológico: pesquisar anormalidades que indiquen un exceso de
andrógenos durante el desarrollo embrionario.

hipertrofia de labios mayores

clitoromegalia. Pensar en HSC
Exceso moco cervical (Pensar SOP)

- Palpar tiroides (nódulos) y Mamas (buscar galactorrea)

 - Ultrasonografía pelviana o transvaginal/rectal (tamaño y forma de los
ovarios y útero, estado del endometrio y presencia de otras anormalidades).
La presencia de ovarios poliquísticos no es patognomónico de SOP ya que
otras condiciones (HSC del adulto, premenarquia, hiperprolactinemia,
disfunciones tiroideas) pueden presentarla.

2. Exámenes de laboratorio:
La determinación de los niveles de andrógenos y su lugar de origen deben evaluarse, y son
esenciales en el diagnóstico y tratamiento de estas pacientes.
Solicitar:
- Testosterona total y libre y SHBG (calculo de fracciones de testosterona)
- Índice de Andrógenos libres (IAL)
- DHEAS y 17-hidroxiprogesterona
- Prolactina y TSH (para descartar endocrinopatías concomitantes)

Estas mediciones deben realizarse en los primeros cinco días del ciclo.

Tabla 3. Concentraciones hormonales en el ciclo menstrual

3. Determinar origen de los andrógenos:

La hipersecreción de andrógenos puede ser de origen ovárico, suprarrenal o
conversión periférica de precursores androgénicos. Desde el punto de vista terapéutico
conocer el origen y el tipo de andrógeno aumentado permitirá un tratamiento más
efectivo.
a. Prueba de supresión adrenal con dexametasona

Metodología (Prueba de dos días):

Día 1.
• Se obtiene una muestra basal, tomando tres muestras entre las 8 y 9 de la mañana
(cada 20 minutos) y mezclando en partes iguales.
 • Se entregan al paciente 8 tabletas de dexametasona de 0,5 mg.
• El paciente debe tomar una tableta de dexametasona al almuerzo, té y cena.

Día 2
• El paciente toma una tableta de dexametasona al desayuno, almuerzo, té y cena.
Día 3
• El paciente toma una tableta de dexametasona al desayuno.
• Hasta dos horas después de la última dosis se debe obtener una muestra post-
dexametasona, con el mismo procedimiento que se usó para la muestra basal.
• Medición de testosterona, DHEAS y cortisol en la muestra basal y post-
dexametasona

Interpretación:
-Si valores elevados de testosterona son suprimidos enmás de un 40% y la DHEAS
disminuye más de un 60%luego de la administración de dexametasona, el origen de la
hiperandrogenemia sería adrenal.
-Si los niveles de testosterona no son suprimidos, pero la DHEAS y el cortisol sí lo son,
el origen de los andrógenos es primariamente ovárico.
-Si la supresión de testosterona es menor al 40%, existe contribución adrenal y ovárica
en la hiperandrogenemia.
-Si la falta de supresión androgénica se asocia a falta de supresión de cortisol, es
probable que la paciente tenga una hiperfunción adrenal (Síndrome de Cushing o
tumor adrenal) o que no se haya tomado la dexametasona.

b. Prueba de estimulación adrenal con ACTH

La prueba de estimulación con ACTH se realiza para el diagnóstico de varias

deficiencias enzimáticas de la cascada esteroidogénica en la glándula adrenal,
especialmente la deficiencia de la 21-hidroxilasa. Está indicada cuando la
17-hidroxiprogesterona matinal está elevada.

Metodología:

- Muestra matutina de cortisol y 17-hidroxiprogesterona plasmática.

- Luego se administrar 0,25 mg de ACTH endovenoso.
- Tomar nueva muestra de sangre a los 60 minutos.

Se pueden realizar pruebas específicas para diagnosticar otras deficiencias enzimáticas

menos frecuentes como las deficiencias de 3 beta-ol deshidrogenasa y 11 beta -
hidroxilasa.

c. Prueba de estimulación ovárica con GnRH:

La comprobación específica del origen ovárico de hiperandrogenemia es con la prueba

de estimulación ovárica con GnRH. Esta prueba involucra la supresión de la glándula
adrenal con dexametasona y, al mismo tiempo, la estimulación de los ovarios con
agonistas GnRH. Su uso actual la práctica clínica es limitado.
 El SOP, es la principal causa de hiperandrogenismo en mujeres en edad fértil.
En este grupo de pacientes no se observa un bloqueo en la esteroidogénesis del ovario
sino que todos los esteroides, desde la 17-hidroxiprogesterona hasta la estrona y el
estradiol, tienden a estar aumentados.
Se explica por la presencia de una anormalidad en la esteroidogénesis, es decir, un
hiperandrogenismo ovárico funcional cuya causa sería una alteración en la regulación
de la 17 alfa-hidroxilasa/17-liasa en respuesta a LH (hiperactividad 17 alfa-hidroxilasa
e hipoactividad 17-liasa) y no una deficiencia enzimática (hiperandrogenismo ovárico
funcional).
El LH elevado en ovarios poliquísticos en la ecografía sólo se encuentra en el 50% de
las pacientes con una prueba de estimulación con análogos de GnRH positivo. Por lo
tanto, el 50% de las pacientes con SOP tendrían una alteración independiente de LH,
dada por una disfunción intrínseca del ovario.
Los resultados obtenidos tanto en la prueba de supresión con dexametasona como en
la de estimulación con análogos GnRH se correlacionan en mujeres hiperandrogénicas.
El concepto sería que la supresión subnormal de la testosterona con dexametasona y
la híper respuesta de 17-hidroxiprogesterona con los análogos de GnRH son
manifestaciones de la misma disfunción ovárica. La sensibilidad y especificidad de
ambas pruebas para diagnosticar un hiperandrogenismo de origen ovárico es de un
85%.

En síntesis, las pruebas dinámicas para evaluar la esteroidogénesis adrenal y ovárica

identifican el 90% de las anomalías secretoras. La disfunción ovárica por sí sola da
cuenta del 40% de los hiperandrogenismos. Combinación de alteraciones
adrenales y ováricas se encuentra en un 30% y aproximadamente un 20% tiene
hiperandrogenismo adrenal exclusivamente (porcentaje mínimo dado por
HSC no clásica). El 10% no muestra alteraciones en ninguna de las dos pruebas.
Los hallazgos descritos de hiperandrogénismo se observa tanto en adultas como
adolescentes.
El diagnóstico de una disfunción ovárica debe ser precoz.
La disfunción ovárica hiperandrogénica es frecuente en la hiperplasia adrenal
congénita clásica. Se originarían por una masculinización perinatal del eje
neuroendocrino femenino que determinaría un exceso de secreción de LH en la
pubertad con la consiguiente hipersecreción de andrógenos por la teca ovárica.

Tratamiento del Hiperandrogenismo

Para lograr un tratamiento adecuado debe tenerse presente:
• Origen de la hiperandrogenemia
• Patologías asociadas
• Objetivos del tratamiento: a corto, mediano y largo plazo
• Riesgos y beneficios.
 El tratamiento debe orientarse hacia la causa de la producción excesiva de
andrógenos y utilizar las medidas paliativas sintomáticas complementarias necesarias
para reducir los síntomas.
De acuerdo a su origen, el hiperandrogenismo se puede clasificar en:
1. Hiperandrogenismo suprimible con glucocorticoides (probable origen adrenal)
2. Hiperandrogenismo combinado: ovárico y suprarrenal
3. Hiperandrogenismo predominantemente ovárico
4. Formas raras de hiperandrogenismo:
a. HSC
b. Tumores adrenales
c. Tumores ováricos
d. Hipertecosis
 Medidas terapéuticas:
Según la clasificación ya enunciada hay distintos tratamientos disponibles para
cada combinación de factores:
- Intervenciones terapéuticas no farmacológicas:
1. Reducción de peso
2. Tumorectomía en caso de tumores adrenales u ováricos virilizantes
3. Actividad física
- Intervenciones terapéuticas farmacológicas:
1. Supresión de los andrógenos adrenales: administración de glucocorticoides por un
período limitado, generalmente en dosis fisiológicas de dexametasona o
prednisona.
2. Supresión de los andrógenos ováricos: administración de esteroides sexuales
femeninos en la forma de anticonceptivos orales o estrógenos y progestinas, o
administración de agentes bloqueadores de la secreción de gonadotrofinas, es
decir, agonistas de GnRH asociados a terapia estrogénica.
3. Antiandrógenos: espironolactona, acetato de ciproterona y flutamida.
4. Agentes sensibilizantes a la insulina: metformina y tiazolinedionas.
5. Inhibidores de la 5 alfa-reductasa: finasteride.
6. Tratamiento de la hiperprolactinemia: agonistas dopaminérgicos
(bromocriptina, cabergolina).

Es importante destacar que la evaluación y el tratamiento de la paciente hiperandrogénica deben

comenzar inmediatamente después de la aparición de los síntomas. Síntomas como acné,
hirsutismo y especialmente las irregularidades menstruales deben ser considerados ya que éstos
generalmente se intensifican con el tiempo.
El adecuado diagnóstico etiológico de la causa del hiperandrogenismo o hiperandrogenemia
permitirá implantar el tratamiento más adecuado.
El objetivo del mismo, debe ser hacia la causa de origen y no sólo sintomático.
La ocurrencia de ovulación en pacientes anovulatorias evalúa el éxito terapéutico de las medidas
implemetadas.
Las medidas terapéuticas deben incluir el uso de sensibilizadores a la insulina y otras modalidades
asociadas a reducción de peso en mujeres obesas con SOP. Esto disminuye el riesgo de síndrome
metabólico y de resistencia a la insulina.

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