Targeting chronic oxidative stress

Dada la desconexión temporal entre la señalización de inflamación agua y el retardo de la

infiltración de células, el estudio de inflamación crónica puede no ser necesariamente una
consecuencia directa de desregulación de los mecanismos de curación de geridas.

Entonces algunos investigadores han propuesto que es la perpetuación y acumulación del

daño mitocondrial el resultado de la menor eficienia de los mecanismos de reparación de esas
organelas. Este es el mayor factor que contribute al nivel de estrés oxidativo crónico.

Existe evidencia clínica que variantes polimórficas de genes asocados con la respuesta al estrés
oxidativo, como el GSTP1, GSTA1 y eNOS, están asociados con el restigo de desarrollar
enfermedades de radiación como fibrosis. Estas observaciones han generado interés en la
utilización de agentes que afectan el estado redox celular.

Uno de los mejores compuestos al día de la fecha es el ECK-207, el cual ha exhibido actividad
protectora ante radiación tanto como mitigador en el número de condiciones inducidas por
radiación como de fibrosis por radiación, neumonitis y dermatitis.

Un compuesto similar, AEOL 10150 y SOD sin actividad catalítica de las series EUK, han sido
considerados por su eficacia como potencial medida contra diferentes tipos de lesiones
tardías, incluidos ataques químico-biológicos y debidos a la radiación.

A pesar que estos agentes parecen prometedores, sus actividades como radicales libres
residuales pueden no ser suficientes para abordar el espectro de caminos afectados inherentes
a enfermedades inducidas por radiación.

Altering cytokine/chemokine/growth factor signaling

La compleja red de señalización intra y extracellular, desde la inmediata lesión por radiación
hasta un punto final, ha sido entendida por muchos investigadores y si bien es
abrumadoramente extensa, es considerada en el desarrollo de contramedidas.

La expresión de citoquinas pro-inflamatorias como el factor tumoral de necrosis /TNG-alpha),

las interleuquinas IL-1 e IL-6pueden ser detectadas desde minutos a horas posterires a la
lesión.

Factores de crecimiento asociados con la remodelación tisular, como el TGF-beta, han sido
investigados con la expectativa de que su supresión pueda mitigar el desarrollo de consiciones
tardpias, en particular fibrosis.

Estas estrategias son consideradas a pesar de la multplicidad de roles de estos factores. En

efecto, esta naturaleza pluripotente y su relación con la repacración de heridas tiene en cuenta
un rápdo e intermitente incremento de la xpresión de citoquinas, las cuales han sido vtas en
respuesta a un amplio rango de heridas.

Lo que resta por conclur es la condición bajo la cual las moléculas de la señalización celular
especificas a una heruda de radiación se separan de lareparacion tisular normal.
Varios autores describieron la respuesta que ha sido visa aluego de dañocelular y tisular:
cambios en citoquinas, factores de crecimiento y expresión chemoquinas, consttuyendo una
red regulada de comunicació´n autocrina y paracrina.

Observaron también que a través de un balance de retroalimentación positiva y negativa de

señales, los tejidos lesionados mantienen un balancehomeostatico entre inflamacipon y
angiogénesis, culminando con un regreso a las condiciones iniciales una vez la herida fue
reparada.

Los autores describen cómo luego de la situación de est´res, en particular a altas dosis de
radación, el balancehomeostatico es roto inclinándose hacia la inflamación crónica, como se ve
en la Fig. 4

Estado pro-inflamatorio de microambiente mediadio por M1, considición asociada a efectos

tempranos de la radiación: detmatitis, nefrtis, etc.

Balance de citoquinas hacia un estado más agresivo M2, puede sentar las bases para una
remodelación tisular que tipifique la respuesta fibrótica tardía vista en varios tejidos y órganos.

Targeting Microvascular injury and/or hypoxia

Un último mecanismo involucrado es el relacionado con con los efectos en tejidos irradiados
debido a daño en la microcirculación.

Luego de la irradiación existe una pérdida progresiva de células endoteliales para dosis
mayores a 2Gy. Esto provoca una pérdida de densidad vascular acompañado por hipoxia
tisular. Se producen también edemas vasogénicas consecuencia de la ruptura de endotelio, lo
cual deriva en hipoxia.

Por ende algunos investigadores han propuesto que la hipoxia es un factor significante en la
progresión de síntomas hacia un período tardío.

Es interesante destacar que la generación de radicales libres ha demostrado ser eevada bajo
condiciones de hipoxia, lo cual proporciona un apoyo adicional al papel del estrés oxidativo en
las lesiones por radiación.

Las investigaciones de Milwaukee y su grupo dieron lugar a que algunos investigadores

sugirieran que la mitigación del daño cardiopulmonar y renal observados postradiación con la
administración de agentes inhibidores ACE está asociado a efectos en la estructura vascular.
Esto es, se ha observado una reducción en la generación por radiación de VESSEL LOSS y en la
distensibilidad de VESSEL.

Sin embargo, la estructura vascular puede estar asociada al rol de efectos patoloógicos tardíos:
la contribución del sistema renina-angiostensina a la inflamación, señalización por redox y
proliferación celular, lo cual demuestra que los inhibidores ACE afectan a un gran rango de
sistemas fisiológicos comunmente asocados farmacológicamente a hipertensión.