Universidad Nacional Autónoma de México

Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán

Departamento de Ciencias Químicas
Sección de Química Orgánica
Reporte experimental No 10: Formación de Benzimidazol a partir de o-
Fenilendiamina y ácido fórmico, como ejemplo de una síntesis de anillos de
5 miembros con 2 heteroátomos

Hernandez Tapia Frida Zulema, Sanchez Fuerte Fernando

Equipo: 2
Asesor: José Guadalupe García Estrada
_____________________________________________
RESUMEN
El presente trabajo tuvo como finalidad la demostración experimental de la síntesis de
Benzimidazol, como ejemplo característico de una oxidación de los grupos amino de la o-
fenilendiamina producida por su condensación con ácido fórmico, y su posterior ciclación.
La síntesis se llevó a cabo en dos etapas consecutivas, identificándose al producto obtenido
por sus características físicas (aspecto y color) y por su punto de fusión (obtenido con el
aparato de Fisher-Johns). Aunado a ello se realizó el análisis termoquímico de la reacción
efectuada, y mediante los datos obtenidos se realizó el diagrama de energía hipotético con
base a los intermediarios formados en el mecanismo de reacción, comprobándose que la
reacción es endotérmica (Con un ∆H_Reacción^O=352 KJ/mol, calculado a partir de las
entalpías de enlace reportadas en la literatura)

Palabras clave: Benzimidazol, Imidazol, Ácido fórmico, o-fenilendiamina, reacción de

Ladenburg
OBJETIVO GENERAL: de nitrógeno, análogo a la entidad
● Llevar a cabo la síntesis de química pirazol. En el sentido estricto,
benzimidazol a partir de la condensación ambas especies son isómeros
de o-fenilendiamina con ácido fórmico estructurales y presentan más carácter
para que de esta manera se comprendan alcalino que el respectivo pirrol, que a su
los procesos mecanísticos que tienen vez es mayor en el imidazol debido a que
lugar en dicha síntesis. sólo los electrones de uno de los átomos
de nitrógeno participa en la resonancia y
OBJETIVOS PARTICULARES: aromaticidad de la molécula, estando
● Estudiar la aromaticidad del sistema de disponibles el par de electrones del otro
benzimidazol. átomo de nitrógeno para participar en
● Comprender su importancia en reacciones ácido-base. Por otra parte, la
compuestos biológicamente activos. molécula de pirazol es estructuralmente
● Proponer un mecanismo de reacción similar a la pirazolina y pirazolidina,
para la síntesis del benzimidazol. siendo la única diferencia el grado de
● Comprobar el producto obtenido saturación en cada uno de ellos (Bayer &
mediante la medición de su punto de Walter, 2008)
fusión. Cuando el anillo de imidazol se fusiona
INTRODUCCIÓN: con una molécula de benceno por su cara
El anillo de imidazol es una estructura lateral b, el producto de la reacción se le
heterocíclica pentagonal con dos átomos conoce como benzimidazol, el cual es un
compuesto aromático heterocíclico que
está presente en diversos compuestos
bioactivos con actividad antihistamínica,
antialérgica y antipirética de importancia
farmacológica (Jacob et al., 2009),
también posee propiedades
antiparasitarias, antihipertensivas,
antivirales, y antitumorales. Los
compuestos que poseen la molécula de
benzimidazol expresan una actividad
significativa contra varios virus como el
VIH, Herpes, HSV-1 y la influenza. Los
bisbenzimidazoles en el ADN poseen
agentes vinculantes de actividad
antitumoral (Dawood Kamal, 2010).
La síntesis del benzimidazol más
común se logra a partir de la
condensación de la o-fenilendiamina con
ácido fórmico y derivados del ácido
carboxílico como anhídridos, ésteres y
amidas. Además de esta reacción, existe
un gran número de rutas importantes para
la formación de benzimidazoles a partir de
poli heterociclos, por ejemplo la reacción
de los derivados de benzaldehído con
benzimidazoles que contienen un grupo
metileno activado en la posición 2, la
reacción de cumarinas con o-
fenilendiaminas, la reacción de 2-
azidoanilinas con cinamaldehídos
sustituidos, la reacción de 2-aminoarilo
benzimidazoles con haloacetonas y la
reacción de ofenilendiaminas con
anhídrido ftálico. Estas reacciones
proporcionan estrategias convenientes
para la síntesis de benzimidazoles poli
heterocíclicos (Dawood Kamal, 2010).
Atendiendo a la síntesis de
benzimidazol a partir de o-fenilendiamina
y ácido fórmico, se sabe que la reacción
es muy endotérmica y para que ocurra la
formación del producto se ha de elevar la
temperatura para alcanzar la energía de
activación necesaria para llegar a los
estados de transición que preceden a la
formación de cada intermediario de
reacción que se forma. Conociendo las
entalpías de formación estándar de los
reactivos y productos se puede predecir si
la reacción será endotérmica o exotérmica
y mediante este criterio se puede
establecer que temperatura se impondrá
en el sistema para la síntesis de un
determinado compuesto. No obstante, en
las síntesis orgánicas se forman una gran
cantidad de intermediarios, y por tanto, el
cálculo de la entalpía de reacción se
realiza con base a las entalpías de enlace
que se forman y que se rompen (Chang &
Goldsby, 2013)
Mediante las entalpías calculadas, es
posible esbozar el diagrama de energía
teórico y obtener información valiosa del
mismo, como la energía de activación
requerida para pasar de un estado de
transición a un intermediario (Chang &
Goldsby, 2013)
La importancia al momento de calcular
teóricamente dichos parámetros
fisicoquímicos, se debe a que a partir de
estos es posible calcular la energía de
Gibbs, función termodinámica de estado
muy importante, pues permite predecir la
espontaneidad de las reacciones
químicas. A su vez, la energía libre de
Gibbs se relaciona íntimamente con la
constante de equilibrio termodinámica que
rige la direccionalidad en una reacción en
general.
∆G= ∆H-T∆S
K= e^((-∆G)⁄RT)
De manera general, estos parámetros
conforman los aspectos cinéticos y
termodinámicos que controlan las
reacciones orgánicas de formación de
ciclos. En este contexto, J. E. Baldwin
propuso hace algunos años una serie de
reglas para predecir la facilidad relativa
para la formación de ciclos de diferentes
tamaños. Así, para discutir las distintas
posibilidades, un prefijo numérico indica el
tamaño del anillo; además, el proceso de
formación del anillo se clasifica como exo
o endo, dependiendo de si el enlace que
se rompe es endociclico o exociclico;
finalmente, los sufijos dig, trig o tet se
refieren a la geometría molecular e
hibridación del átomo que da lugar al
nuevo enlace (Juaristi, 2008)
En el presente trabajo, se analizarán
estos conceptos en la síntesis del
benzimidazol.
METODOLOGÍA EXPERIMENTAL:
Se siguió la metodología descrita en el
manual de prácticas de Química Orgánica
III, implantada por la sección de química
orgánica del departamento de ciencias
químicas de la FESC. A continuación se
presenta la esquematización que se
siguió:
R1: Se midió el pH, posteriormente se
neutralizó para su eliminación por la tarja.
RESULTADOS:
El producto obtenido se
caracterizó por estar en forma de cristales
color paja muy tenue. Debido a la poca
cantidad de materia prima utilizada para
su elaboración, el rendimiento
experimental fue escaso y por esta razón
no se determinó la masa del producto
obtenido. Aunado a ello, el punto de
fusión experimental que se obtuvo fue
ligeramente inferior al que se reporta en la
literatura. Los resultados se presentan en
la tabla
ANÁLISIS DE RESULTADOS
Características del producto
obtenido
Experimentalmente se obtuvo una
sustancia química, la cual se sospecha
que pudiera ser la esperada en cuanto al
objetivo principal de síntesis
(Benzimidazol). Esta sospecha se puede
argumentar con base a las características
físicas que presentó el producto obtenido,
que, como se mostró en la tabla de
resultados de este reporte (tabla 1), la
sustancia obtenida tenía una apariencia
sólida en forma de cristales ligeramente
amarillentos (casi incoloros). Al contrastar
estos resultados con lo que se reporta en
la literatura, se puede apreciar que estas
no difieren drásticamente, pues de
acuerdo con Merck Millipore®
(Distribuidor importante de sustancias
químicas en EE.UU.), los cristales de
Benzimidazol son de aspecto incoloro
muy finos; además, de acuerdo a
PubChem, los cristales de 1H-
Benzimidazol son blancos.
No obstante, el punto de fusión
determinado experimentalmente se
encuentra ligeramente desfasado hacia el
nivel inferior reportado en las fuentes
literarias. De acuerdo con Merck
Millipore®, el punto de fusión de dicho
producto tiene un intervalo que va desde
los 170-173°C, alterándose frente a
cualquier impureza (principalmente por
presencia de contaminantes alcalinos).
Por otra parte, Sigma-Aldrich®
(Elaborador y proveedor global de
reactivos químicos) reporta un intervalo
de fusión para dicho compuesto de 169-
1
171°C; finalmente el valor de punto de
fusión de referencia reportado por
PubChem se encuentra en 170.5°C. El
hecho de que el producto obtenido tenga
un ligero desfase inferior del punto de
fusión (168°C) se puede atribuir a que
éste se encuentra ligeramente
contaminado por la materia prima utilizada
para su síntesis, mismas que contribuyen
a alterar este parámetro fisicoquímico, datos obtenidos teóricamente se procedió
pues el punto de fusión es una propiedad a realizar el diagrama de energía
intensiva propia de cada sustancia que se correspondiente y mediante la siguiente
ve alterado cuando presenta impurezas ecuación se procedió a calcular la
(Lamarque, 2008) variación de entalpía en cada etapa
Por otra parte, atendiendo al aspecto
físico de los cristales obtenidos, se puede
apreciar que estos también se encuentran
(en cuanto a su color) diferentes a los
reportados por las industrias químicas de El ácido fórmico en solución interacciona
referencia. Por este motivo se puede con moléculas de su misma índole. Dicha
deducir que el contaminante principal en interacción produce a la especie activada,
el producto obtenido corresponde a la la cual es más electrofílica debido a la
fenilendiamina, pues dicho agente inestabilidad del grupo carbonilo
químico utilizado como materia prima es protonado, y sobre la cual reacciona la o-
de color marrón, lo cual contribuye a dar fenilendiamina debido al carácter tan poco
la tonalidad ligeramente beige. Sin nucleofilico de sus grupos amino.
embargo, dado el punto de fusión
relativamente cercano al reportado, se
puede deducir que los cristales obtenidos
experimentalmente corresponden a
Benzimidazol.
Un aspecto que pudiera haber
perjudicado la pureza del producto
obtenido, sería que no se utilizó suficiente
carbón activado durante el proceso de El ion formiato (producto de la etapa
recristalización, por lo cual se infiere que anterior, ácido fórmico-ácido fórmico)
las impurezas pudiesen haber estado reacciona con la o-fenilendiamina
presente en la solución filtrada, y cuando protonada mediante una reacción ácido-
se inició el proceso de cristalización las base. De acuerdo a la variación de
moléculas de Benzimidazol entalpía calculada, esta etapa es la
interaccionaron nuevamente con las primera que libera mayor energía que la
impurezas del medio. consumida (reacción exotérmica)
posicionándose el intermediario en un
Análisis termoquímico y nivel energético más estable. No
mecanismo de reacción hipotético obstante, dadas las especies químicas
Atendiendo el aspecto químico, en el involucradas en el sistema, dicho
siguiente mecanismo de reacción intermediario sigue reaccionando y
hipotético se sugieren las secuencias de moviéndose sobre la coordenada de
reacciones mediante las cuales procede reacción hacia la formación de productos
la síntesis de benzimidazol. Cada etapa más estables.
química elemental se sugirió con base a
las posibles interacciones moleculares
que pudieran existir, y además, se
calcularon los calores de formación de
dichos intermediarios con base a las
entalpías de enlace reportadas en las
fuentes literarias (Ver anexo A). Con los
La siguiente etapa se caracteriza por la
ciclación que tiene lugar en el tercer
intermediario de reacción formado, con la
eliminación inmediata de un ion hidroxilo
como buen grupo saliente. Si bien es
cierto que el ion hidroxilo no es buen
grupo saliente en la gran mayoría de
reacciones, en esta etapa se ve
promovida su eliminación por dos
motivos: a) La reacción de ciclación se ve
enormemente favorecida debido a las
posiciones conformacionales e realizó con base a los temas analizados
hibridaciones de los átomos involucrados,
acorde a las reglas de Baldwin (5-exo-
trig), y b) El ion hidroxilo (de naturaleza
alcalina dura) reacciona inmediatamente
con el ácido fórmico presente en el medio
(de naturaleza ácida dura, con un pKa=
3.74), de acuerdo al principio de Pearson
(Sharma et al, 2007)
La siguiente etapa consiste en una serie
de interacciones que conllevan a la
eliminación de una molécula de agua. El
hecho de que ocurra la formación de un
enlace π entre el átomo de nitrógeno
(posición 3) y el carbono se debe a una
tendencia de adquirir la aromaticidad en
toda la molécula, que conlleva al producto
más estable de la reacción. Esta es la
especie soluble del benzimidazol.
Finalmente, mediante la adición de una
base fuerte (en este caso hidróxido de
sodio 1 M) se procedió a precipitar a la
especie soluble del benzimidazol. En
efecto, la reacción es de tipo ácido-base
en la cual el producto no es una sal
orgánica, más bien, es la formación de los
cristales insolubles de benzimidazol. La
reacción es exotérmica, alcanzándose la
formación del producto más estable en
toda la reacción.
Finalmente queda por decir que la
propuesta de mecanismo de reacción se
en el laboratorio de química orgánica, así
como a las características fisicoquímicas
que presentan las especies involucradas y
los análisis “coherentes” que resultaron de
la reacción. Para verificar que en realidad
se formen estas especies intermediarias
es necesario realizar algún tipo de
marcado isotópico y/o técnicas de
resonancia magnética nuclear.
CONCLUSIONES
Se logró llevar a cabo la síntesis del
producto esperado (Benzimidazol). Sin
embargo, dado el aspecto y punto de
fusión de los cristales obtenidos se
verificó que el producto presentaba
impurezas. Por otra parte, se logró
proponer el mecanismo de reacción
mediante el cual se lleva a cabo la
formación de benzimidazol; y a partir del
mismo, se estableció un diagrama de
energía teórico que permitió analizar con
más detalle la reacción efectuada en el
laboratorio.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos de forma particular ambos
integrantes, ya que su paciencia y
disposición mantienen funcionando el
equipo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
- · Merck Millipore ® (2017)
Ficha de datos de seguridad del
benzimidazol. Recuperada el 29
 de Marzo de 2017, de
http://www.merckmillipore.com/MX
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- · Sigma-Aldrich® (2017) Hoja
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Recuperada el 29 de Marzo de
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http://www.sigmaaldrich.com/catal
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- · PubChem (2017). Sistema
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Boiling-Point
- · Chang, R. & Goldsby, K. A.
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- · Atkins, P (2006) Química
Fisica (8 ed) Editorial Médica
Panamericana; Argentina
- · Juaristi, Eusebio (2008)
Fisicoquímica orgánica. El colegio
nacional