Los sustratos del metabolismo oxidativo

Como la vida representa un trabajo constante de todas las células del organismo, se
requiere de una hidrólisis constante de millones de moléculas de ATP y
consecuentemente la reposición de este para que el proceso pueda continuar.

Hay que recordar que una oxidación básicamente es un proceso que se produce por la
incorporación de oxigeno (respiración aeróbica mitocondrial) pero tambien lo es la
pérdida de aceptores de oxigeno (e- o H+`), en este caso (respiración anaeróbica o
citoplasmática) es tambien posible producir ATP, pero su rendimiento es muchisimo
menor.

Los tres principios inmediatos son suministradores de acetilos (troncos de leña) que la
coenzima A (seria la “pala”) introduce en un “horno” que es el ciclo tricarboxilico de
Krebs. Para obtener estos acetilos los hidratos de carbono complejos han debido
desdoblarse hasta glucosa, esta sufrir la glucolisis (ruta anaeróbica de 10 pasos) y el
piruvato resultante aún debe sufrir su decarboxilación (dependiente de la vitamina B1
activa) que convertirá este compuesto de tres carbonos en otro de dos carbonos
(acetilo). Las proteinas para uso energético se desdoblarán en aminoácidos
suministradores del sustrato elemental que se incorpora en el ciclo de Krebs. Las grasas
suministran los ácidos grasos, estos para penetrar en la mitocondria pueden hacerlo con
su larga cadena alifática a través de una variedad de Coenzima A , el Acil-coenzima A
que tiene la particularidad de precisar de la Carnitina para su funcionamiento. Una vez
dentro de la mitocondria pasan por una “serreria” que acorta los largo “troncos” en
“leños” de dos carbonos=acetilos (proceso conocido como betaoxidación), aptos para
penetrar en el ciclo de Krebs en su primer escalón uniendose al oxalacetato (4 c), para
formar ácido cítrico (6 c) y seguir las sucesivas decarboxilaciones generadoras de CO2
y energia para la fosforilización acoplada (transformación de ADP en ATP).
El ATP será el elemento que utilizará la célula para dar energía a las distintas
reacciones y procesos fisiológicos del organismo (transporte activo de moléculas a
través de las membranas celulares, contracción de músculos y ejecución del trabajo
mecánico, síntesis de hormonas, membranas celulares y muchas otras moléculas
esenciales, conducción de impulsos nerviosos, división y crecimientos celulares, etc.).

El ATP es un nucleótido compuesto por:

1) la base nitrogenada adenina

2) el azúcar pentosa ribosa

3) tres radicales fosfato. Los dos últimos radicales fosfato están conectados con el resto
de la molécula mediante los denominados “enlaces de fosfato de alta energía”.

Cada uno de esos enlaces contiene aproximadamente 12000 calorías por mol de ATP,
cifra muchas veces mayor que la energía almacenada en un enlace químico medio, de
ahí el término “de alta energía”. Además, estos enlaces son muy lábiles, por lo que
pueden dividirse instantáneamente a demanda siempre que se requiera energía.
Cuando el ATP libera su energía (12000 cal) se separa un radical de ácido fosfórico y
se forma difosfonato de adenosina (ADP).

El ATP generado en la mitocondria se usa fuera de ella, existiendo en la membrana

mitocondrial una nucleotido translocasa que intercambia una molecula de ATP que
saca de la mitocondria por otra de ADP que introduce para que pueda seguir
generandose la primera. Hay venenos que pueden bloquear esta translocación de ATP
impidiendo su aprovechamiento eficaz.
 La mitocondria
Las mitocondrias son orgánulos que se encuentran en todas las células (a excepción
de los hematíes) y en todas las zonas del citoplasma celular, aunque su número varía
de menos de 100 a varios miles, dependiendo de la cantidad de energía que requiere la
célula. Tienen una forma y tamaño variables; algunas miden sólo algunos cientos de
nanómetros de diámetro y tienen forma globular, mientras que otras son alargadas o
filamentosas y ramificadas midiendo desde 1 a 7 micras. Las mitocondrias se
reproducen por sí mismas, dispone de un ADN propio, similar al del núcleo celular, lo
que significa que una mitocondria puede formar una segunda, una tercera, etc, siempre
que la célula necesite cantidades mayores de ATP. La estructura básica está compuesta
por dos membranas de bicapa lipídica-proteica: una membrana externa y otra interna.
Los plegamientos múltiples de la membrana interna forman compartimentos en los que
se unen las enzimas oxidativas. Además, la cavidad interna de la mitocondria está llena
con una matriz que contiene grandes cantidades de enzimas disueltas que son
necesarias para la extracción de la energía de los nutrientes, proteínas, lípidos, ARN,
ADN y ribosomas (mitorribosomas). Estas enzimas actúan asociadas a las enzimas
oxidativas de los compartimentos para provocar la oxidación de los nutrientes, formando
CO2 y H2O y, al mismo tiempo, liberando energía que es la que se usará para sintetizar
el ATP. No debe olvidarse que en la mitocondria tambien se producen importantes
reacciones de síntesis y no exclusivamente catabólicas.
 Fosforilacion oxidativa
La función principal de los procesos explicados hasta ahora es suministrar
el hidrógeno de la molécula de glucosa en formas oxidables. La oxidación del
hidrógeno sucede a través de una serie de reacciones que desdoblan cada átomo de H
en un protón y un electrón (H2 ® H+ + e-). Los electrones se combinarán con el oxígeno
disuelto con las moléculas de agua y generar iones hidroxilo y, después, éstos junto con
el hidrógeno se combinan para formar agua. Durante esta secuencia se liberan enormes
cantidades de energía para formar ATP. Esta síntesis de ATP recibe el nombre
de fosforilación oxidativa y se produce enteramente en las mitocondrias, en la
llamada cadena transportadora de electrones (CTE), que esencialmente constituye
la respiración interna y tiene lugar en la membrana interna mitocondrial, mediante un
proceso muy especializado llamado mecanismo quimiosmótico.

Básicamente la CTE comprende 2 procesos: 1) los electrones son transportados a lo

largo de la membrana, de un complejo de proteínas transportador a otro y 2) los protones
son translocados a través de la membrana, lo que significa que son pasados desde el
interior o matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana provocando un gradiente
de protones. El oxígeno es el aceptor final del electrón, combinándose con ellos y con
el ión H para producir agua.

El primer paso de la fosforilación oxidativa es ionizar los átomos de hidrógeno extraídos

hasta ese momento de los sustratos alimentarios. Se libera el otro átomo de H unido al
NAD y éste último se reutiliza una y otra vez para captar H. Los electrones extraídos de
los átomos de H para su ionización entran inmediatamente en la CTE. La CTE está
formada por 4 complejos proteicos con moléculas transportadoras y sus enzimas
correspondientes (Complejo I, NADH deshidrogenasa; Complejo II, Succinato-CoQ
reductasa; Complejo III, citocromo C reductasa; Complejo IV, citocromo oxidasa), 1
componente no proteico (ubiquinona –Q-) que está embebido en la membrana, y una
pequeña proteína llamada citocromo C, en el espacio intermembrana pero adosada a la
membrana interna.
Cada electrón es lanzado desde uno de estos aceptores hasta el siguiente hasta que se
alcanza finalmente el citocromo-oxidasa, llamado así porque es capaz de ceder 2
electrones y de reducir el oxígeno elemental para formar oxígeno iónico, que luego se
combina con los hidrogeniones dando agua.

El siguiente paso en la fosforilación oxidativa consiste en convertir el ADP en ATP, a lo

cual contribuye una gran molécula proteica que sobresale por toda la membrana
mitocondrial interna. Se trata de una ATPasa llamada ATP sintetasa. La elevada
concentración de hidrogeniones con carga positiva creado entre las dos membranas
mitocondriales y la gran diferencia de potencial a través de la membrana interna provoca
que los hidrogeniones fluyan al interior de la matriz mitocondrial a través de la ATPasa.
La energía liberada por este flujo de hidrogeniones es utilizada por la sintetasa para
fosforilar el ADP en ATP que es transferido al citoplasma. Por cada 2 electrones que se
introducen en la cadena transportadora, provenientes de la ionización de 2 átomos de
H, se sintetizan 3 moléculas de ATP.

Para hacernos una idea del rendimiento energético en la formación de ATP podemos
seguir lo que ocurre a partir de 1 molécula de glucosa , cuyo balance energético sería
el siguiente:

1. Glucolisis: 4 ATP, de ellos, 2 se consumen en su fosforilación inicial, ganando

finalmente 2 ATP.

2. Ciclo de Krebs: cada vuelta genera 1 ATP, pero como cada glucosa genera 2 ácidos
pirúvicos, son dos vueltas al ciclo generando 2 ATP.

3.Cadena transportadora de electrones: de los 24 átomos de H generados hasta ese

momento, 20 se oxidan aquí generando hasta 3 ATP por cada 2 H proporcionando 30
ATP.

4.Los 4 átomos de H restantes son oxidados por su deshidrogenasa generando 2 ATP

por cada 2 átomos oxidados, lo que supone 4 ATP más.
Por cada molécula de glucosa degradada a CO2 y agua se producen 38 ATP que
almacenan 456000 calorías, mientras que se han liberado 686000 calorías durante la
oxidación completa de la glucosa. Esto supone una eficiencia máxima global de
transferencia de energía del 66%. El 34% restante se convierte en calor no pudiéndose
ser aprechado por la célula.
 Inhibidores de la fosforilación oxidativa
Numerosos productos químicos pueden bloquear la transferencia de electrones en la
cadena respiratoria, o su cesión al O2. El monóxido de carbono, CO, aparte de
desplazar al O2 de la hemoglobina, a nivel celular se une a la forma reducida del hierro
(Fe++) de los grupos hem de la citocromo-oxidasa terminal y bloquea la entrada de O2 a
la misma. Los agentes cianógenos, como el cianuro de hidrógeno (ácido cianhídrico)
o el cloruro de cianógeno, utilizados en ataques terroristas o en las cámaras de gas
nazis (gas Zyclón), son compuestos de acción muy rápida y letal, que contienen el ión
cianuro, CN-, un potente veneno celular que se liga al ión férrico (Fe+++) del citocromo-
oxidasa e impidiendo la transferencia de electrones, produciendo un estado anaeróbico
(en casos de envenenamiento sobreagudo, >270 ppm, el cuadro es fulminante y
conduce a parálisis cardiorrespiratoria en menos de 5 minutos). El amital, es un
barbiturato que bloquea la cadena transportadora a nivel del complejo I, entre la NADH
deshidrogenasa y la coenzima-Q (este efecto se ha observado in Vitro, ya que su
intoxicación afecta al SNC por interferencia con los canales del GABA). La rotenona es
un producto vegetal que se usa como insecticida y pesticida actuando también por
interferencia en la cadena respiratoria también a nivel del complejo I. La antimicina es
un antibiótico producido por Steptomyces griseous, que ha sido usado como veneno
para controlar alguna especie de peces, interfiriendo con el flujo de electrones en el
complejo III. Las azidas afectan a la cadena respiratoria de igual forma que el cianuro,
son utilizadas en los “airbags”, en la producción de explosivos y como preservativo
químico en hospitales y laboratorios, habiéndose informado casos de intoxicación en
humanos. Otros compuestos actúan bloqueando el canal de protones de la ATP-
sintetasa como la oligomicina (antibiótico producido por Streptomyces) o
la diciclohexilcarbodiimida (DCCD), un reactivo soluble en lípidos.

Desacopladores de la fosforilacion

Los agentes desacopladores son un grupo de sustancias que incluye a

los fenoles sustituidos (pentaclorofenol y dinitrofenol), hormonas tiroideas a dosis
tóxicas, fenilhidrazonas de cianuro de carbonilo, dicumarol, ácidos grasos de cadena
larga y algunos antibióticos (como valinomincina y gramicidina), que tienen la propiedad
de hacer permeable la membrana mitocondrial a los protones disipando el potencial
electroquímico de protones y el gradiente eléctrico consecuente; de esta manera, en las
mitocondrias desacopladas la energía liberada por el transporte de electrones se disipa
en forma de calor.
 Enfermedades mitocondriales

Por último, resaltar el amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo

mitocondrial, que condiciona cuadros heterogéneos englobados bajo la denominación
de enfermedades mitocondriales, reservándose el término citopatías
mitocondriales para disfunciones de la cadena respiratoria mitocondrial. En su
clasificación se han tenido en cuenta aspectos bioquímicos o genéticos.

Clasificación genética de las enfermedades mitocondriales

Alteraciones del ADNmt

 Deleciones únicas (habitualmente esporádicas)

 Duplicaciones o duplicaciones/deleciones (herencia materna)
 Mutaciones puntuales (herencia materna)

Clasificación por defectos del metabolismo energético Alteraciones del ADN

1. Defectos de la oxidación de los ácidos grasos. Alteraciones de los genes que codifican proteínas mitocondriales
2. Defectos del metabolismo del piruvato
3. Déficit de piruvato carboxilasa (PC)  Mutaciones en genes para subunidades de la CRM (complejos I y II)
4. Déficit de piruvato deshidrogenasa (PHD) (AR)
5. Defectos del ciclo de Krebs.  Mutaciones en proteínas ancilares (complejos III, IV y V) (AR)
6. Defectos en el acoplamiento oxidación-fosforilación.
7. Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial.
Alteraciones en la importación de proteínas mitocondriales (AR)

Alteraciones en la comunicación intergenómica

 Deleciones múltiples del ADNmt (AD, AR)

 Depleción del ADNmt (AR)
 Defectos en la traducción del ADNmt (AR)

Alteraciones en el medio lipídico

 Síndrome de Barth (XR)

Algunos ejemplos de enfermedades mitocondriales:

 Enfermedad de Leigh: encefalomielopatía necrosante subaguda

 S. MILS: Síndrome de Leigh con herencia materna
 Enfermedad de Alpers: Poliodistrofia con crisis convulsivas recalcitrantes
 S. MERRF: Encefalopatía mioclónica con RRF
 S. MELAS: Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y accidentes vasculares cerebrales
 Enfermedad de Kearns-Sayre: Oftalmoplejía externa progresiva, renitis pigmentaria y al menos 1 de:
síndrome cerebelos, hiperproteinorraquiao bloqueo cardiaco, con inicio antes de los 20 años
 S. NARP: Neuropatía sensitivo-motora, ataxia y retinitis pigmentaria
 S. MNGIE: Neuropatía gastrointestinal mitocondrial con encefalopatía
 S. CPEO: Oftalmoplejía externa progresiva, con o sin ptosis palpebral
 Enfermedad de Pearson: Anemia sideroblástica, neutropenia, trombopenia e insuficiencia pancreática
exocrina
 Atrofia óptica hereditaria de Leber
 Bibliografía
1. Tratado de Fisiología Médica, 11ª edición. Guyton, C.G. and Hall, J.E. Elsevier, 2006.

2. Agresivos químicos.- Monografías de la real academia de farmacia Monografía nº XVI.

Jiménez Gómez, S. (2005)

3. Enfermedades mitocondriales. Protocolos diagnóstico terapéuticos de la Asociación

Española de Pediatría: Neurología Pediátrica, 2008.

4. Oxygen delivery and consumption. Uptodate, 2012.

5. El transporte y la utilización tisular de oxígeno de la atmósfera a la mitocondria. J.G.

Posadas, A. Ugarte, G. Domínguez. Neumología y Cirugía del Tórax, vol. 65 (2): 60-67,
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6. Fisiología y Biología Respiratorias. P. Casan Clará, 2007.

7. Oxygen delivery and haemoglobin. S.A. McLellan, T.S. Walsh. Continuing Education
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