RECEPTORES CITOSÓLICOS PARA PAMP Y DAMP

Estos son receptores del sistema inmunitario innato los cuales se encargan de detectar
infección o daño celular y que se encuentran en el citoplasma.
Existen dos clases de estos tipos de receptores:
 Tipo NOD
 Tipo RIG
Estos se encargan de transmitir las señales por vías que promueven tanto la inflamación
como la producción de interferón del tipo I.
El reconocer una infección a nivel del citoplasma es una de las cualidades más
importantes del sistema inmunitario pues muchos ciclos vitales de los microorganismos
tienen lugar en el mismo, como, por ejemplo: la traducción de los genes víricos y el
ensamblaje de las partículas víricas.
Otro aspecto importante de este tipo de receptores es que estas pueden actuar sobre los
microorganismos que se escapan o no son detectadas por las vesículas fagocíticas y llegan
al citoplasma.
Por otro lado, ciertos microbios liberan un tipo de toxinas las cuales afectan directamente
a la membrana celular creando pequeños poros en ellas por las cuales los
microorganismos entran sin mayor dificultad. Estos poros producen cambios en la
concentración de moléculas endógenas en el citoplasma los cuales son signos
característicos de infección y daño celular los cuales son captados por este tipo de
receptores PAMP y DAMP.

 Receptores del tipo NOD:

También conocidos como NRL por sus siglas en inglés (NOD – like receptors),
son una gran familia de aproximadamente 20 proteínas diferentes las cuales
ejercen a nivel del citoplasma los cuales se encargan de detectar la presencia de
PAMP y DAMP y reclutar más proteínas junto con la cuales forman grandes
complejos transmisores de señales los cuales promueven la inflamación.
Estos receptores reciben el nombre de NOD pues son proteínas con el dominio de
oligomerización que se unen a nucleótidos que viene del inglés Nucleotide
oligomerization domain containing protein.
Normalmente las proteínas NLR contienen 3 dominios con diferentes estructuras
y funciones. Entre los cuales tenemos:
 Dominio rico en repeticiones de leucina que percibe la presencia del
ligando (similar a las repticiones ricas en leucina de los TLR)
 Un dominio NACHT (proteína inhibirdora de la apoptosis neuronal) el
cual permite a NLR unirse a otros para formas oligómeros.
 Dominio efector el cual recluta más proteínas para formar complejos para
transmitir señales.
Igualmente existen tres sublaminillas de NLR cuyos miembros los usan diferentes
tipos de dominios efectores para iniciar las señales los cuales se conocen como
CARD, Pirina y BIR.
 Los NLR se encuentran en varios tipos de células, pero en tejidos concretos.
Algunos de estos, los mejores estudiados se encuentran en células inmunitarias e
inflamatorias y la barrera epitelial.
NOD1 y NOD2 son miembros de NOD de NLR los cuales poseen un dominio
CARD, se expresan en diferentes células como, por ejemplo:
 Células epiteliales
 Células mucosas
 Fagocitos
Estos responden a peptidoglucanos que se encuentran en la pared celular de las
bacterias.
NOD2 también reconoce una molécula conocida con el nombre de dipéptido
muramilo el cual precede de los MO Gram positivos y Gram negativos.
Estos péptidos son liberados por las bacterias intracelulares o extracelulares.
Cuando se presentan en el citoplasma requieren de varios mecanismos de
transporte, estos mecanismos son sistemas de secreción de tipo III y IV las mismas
que se consideran una gran evolución de las bacterias patógenas con lo cual llevan
toxinas a las células del huésped.
Una vez que NOD reconoce a sus ligandos peptídicos las cuales incluyen las
toxinas bacterianas se produce un cambio de estructura que permite a los dominios
CARD los cuales son efectores de las proteínas NOD reclutar las copias de la
cinasa RIP2 con lo que juntos forman un complejo de transmisión de señal el cual
se conoce con el nombre de señalosoma de NOD.
Las cinasas antes mencionadas activan NF-B con lo cual se genera genes
inflamatorios como el TLR que transmite señales a partir de M y D88.
NOD1 y NOD2 son muy importantes en la respuesta inmunitoria innata a las
bacterias patógenas del conducto digestivo, por ejemplo: Helycobacter Pylori y
Listeria monocytogene.
Diversos estudios han mencionado que NOD2 aumenta significativamante el
riesgo de una inflamación.

La subfamilia de NLRP responde a PAMP o DAMP CITOPLASMÁTICOS se destacan

formando complejos de transmisión de señal llamado inflasosoma los mismos que general
formas activas de la citosina inflamatoria IL-1
Actualmente existen 12 NLRP que generan formas activas de proteínas que generan
formas activas de la citosina inflamatoria IL-1.
Hay 12 proteínas de NLRP que contienen el dominio pirina el cual se denomina así por
la palabra griega Pyro que significa calor (Se llama así porque se identificó por primera
vez un gen mutado que se vincula con la enfermedad febril hereditaria).
Se ha estudiado de manera muy profunda los inflasomas de solo 3 tipos de NLRP:
 IPAF / NLRC4
 NLRP3
 NLPR1
Una vez que estos NLRP se activan por la presencia de productos tóxicos eliminados por
bacterias, cantidad excesiva de moléculas endógenas o iones en el citoplasma se unen a
otras proteínas mediante interacciones homotípicas entre dominios estructurales
compartidos con lo que se forma el inflasoma.
Si ponemos un ejemplo al unirse a un ligando varias proteínas NLPR3 iguales
interaccionan entre ellas para formar un oligómero, las proteinas NLPR3 que se
encuentran de manera individual se unen al oligómero mediante proteínas adaptadoras
ASC.
Entonces los adaptadores se unen a un precursor inactivo de la enzima caspasa 1 mediante
interacciones de dominio de reclutamiento de la caspasa situados en ambas proteinas.
Para entender estos mecanismos debemos saber que la caspasa son proteasas con cisteínas
en su parte activa que dividen el precursor citoplasmático inactivo de las citosinas
homólogas llamadas IL-Ib y IL-18. Esta separación produce formas activas de citocinas
las cuales abandonan la célula y cumplen funciones proinflamatorias. La caspasa 1 de
activa únicamente después de la formación del complejo inflasoma.

Es importante saber que la inflamación inducida por IL-1 es protectora contra los
microorganismos que forman el inflasoma.
Cuando existe una reacción inflamatoria anómala, la excesiva cantidad de IL-1 puede
llegar a ocasionar daños a nivel tisular.
Las respuestas de NLRP-inflasoma son activadas por una serie de estímulos
citoplasmáticos:
 Productos microbianos
 Cristales de origen ambiental y endógeno
 Concentraciones bajas de potasio en el citoplasma (señal de infección o estrés
celular)
Los productos bacterianos que activan NLRP – inflasoma son:
 Flagelina
 Dipéptido muramilo
 LPS
 Toxinas productoras de poros citoplasmáticos
 ARN vírico y bacteriano
 Amianto y sílice (endógeno y exógeno)
 ATP extracelular
La gran cantidad de activadores nos da el indicio de que no se unen directamente a
proteínas NLRP si no que activan pequeños cambios en el citoplasma los cuales activan
los NLRP. Por ejemplo:
 Salida excesiva de K
 Generación de especies reactivas de oxígeno
El descubrimiento de q algunos cristales son potentes activadores de inflasomas ha
cambiado la idea de enfermedad inflamatoria.
La gota es un trastorno doloroso de las articulaciones que se caracteriza por el depósito
de cristales de urato monosódico en las articulaciones. Por lo que hay interés de usar
antagonista de IL-1 para tratar casos graves de gota que son resistentes a fármacos
antiinflamatorios.
También tenemos que la inhalación ocupacional de silicio y amianto puede causar una
enfermedad inflamatoria y fibrótica en el pulmón y se busca tratar está enfermedad con
el mismo mecanismo antagonista de IL-1.