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Capitulo 19: Farmacoterapia de las Epilepsias

Se han identificado más de 40 formas de epilepsias. El tx de las convulsiones epilépticas es


sintomático, puesto que, si bien los fármacos disponibles inhiben las convulsiones, no se
cuenta con profilaxia eficaz ni con métodos de curación. No se ha identificado un
antiepileptogeno eficaz.

Los mecanismos de acción de los anticonvulsivos encajan en 3 categorías principales:

1. Limitar la activación repetitiva y sostenida de una neurona, efecto mediado por la


promoción del estado inactivo de los canales de Na+ activados por voltaje.
2. Un incremento de la inhibición sináptica mediada por γ GABA.
3. Limitar la activación de un canal de Ca+2 causada por voltaje de tipo particular que se
denomina corriente T.

Terminología y clasificación de las convulsiones epilépticas

 Convulsión: trastorno transitorio del comportamiento, causado por la activación


desordenada, sincrónica y rítmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales. Se
considera que las convulsiones se originan en la corteza cerebral.
 Epilepsia: trastorno de la fx cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico e
impredecible de convulsiones. Estas convulsiones pueden ser:
1. Convulsiones no epilépticas: se evocan en un encéfalo normal mediante recursos
como electrochoque o agentes convulsivos qq
2. Convulsiones epilépticas: cuando ocurren sin provocación manifiesta
 Anticonvulsivos: fármacos que inhiben las convulsiones

Las manifestaciones de las crisis convulsivas dependen de las fxs que ejerza normalmente
el sitio de la corteza donde se originan estas. Si afecta la corteza motora: sacudidas
crónicas de la parte del cuerpo controlada por esa región.
 Convulsion parcial simple: preservacion del conocimiento o estado de conciencia.
 Convulsion parcial compleja: trastorno del conocimiento. La mayoria se origina en
lobulo temporal.
 Sindromes epilepticos: grupos de sintomas que suelen concurrir y que incluyen tipo
de convulsion, causa, edad de inicio y otros factores. Tambien se clasifican en
epilepsias parciales (60%): causa lesion en corteza como tumor, malformacion del
desarrollo, traumatismo o choque, genetico; y epilepsias generalizadas (40%): la mas
comun es la epilepsia mioclonica juvenil (10%) inicia en adolescencia, causa genetica,
convulsiones mio y tonicoclonicas y a veces crisis de ausencia.

Naturaleza y mecanismo de las convulsiones y anticonvulsivos

Epilepsias parciales

Una fx sináptica defectuosa podría originar convulsiones. Los neurotransmisores que


median de manera global la transmisión sináptica en el cerebro del mamífero son aa:

1. GABA: neurotransmisor inhibidor


2. Glutamato : neurotransmisor excitador

- Espiga interictal (entre crisis): es la onda en forma de aguja registrada en el EEG de


pxs epilépticos; es asintomática (no conlleva cambios en el comportamiento), su
localización ayuda a localizar la región cerebral en la cual se originan las convulsiones.
No se ha podido dilucidar si esta desencadena la convulsión, la inhibe o es un
epifenómeno con respecto a la aparición de convulsiones en un encéfalo epiléptico.
- Desviación de despolarización (DS): gran despolarización de la membrana neuronal,
aunada a una descarga de potenciales de acción. Es generada por una gran corriente
sináptica excitadora.

 El análisis de múltiples modelos in vitro confirmo la importancia de la fx sináptica para


iniciar las convulsiones:
1. Reducciones leves de la fx sináptica inhibidora podrían desencadenar actividad
epileptiforme
2. Activación de las sinapsis excitadoras podrían iniciar este fenómeno

Se han obtenido modelos adicionales por inducción de convulsiones incesantes durante


horas (estado epiléptico) gracias a que se ha usado un estimulante (quimioconvulsivos),
entre ellos: acido cainico o pilocarpina, estimulación eléctrica sostenida). En estos
modelos ocurre destrucción manifiesta de neuronas del hipocampo esclerosis del
hipocampo en pxs con crisis convulsivas graves de origen límbico. Descubrimiento de que
las crisis convulsivas de origen febril complicadas pueden causar esclerosis del
hipocampo en niños de corta edad.
Modelo de activación neuronal: los análisis electrofisiologicos de neuronas individuales
durante una crisis convulsiva parcial muestran que las neuronas presentan
despolarización y potenciales de acción de activación a frecuencias altas.

Para reducir estas convulsiones, la excitabilidad neuronal y aumentar el umbral


convulsivo:

a. La inhibición selectiva del modelo de activación neuronal. Fármacos que inhiben la


activación de alta frecuencia son:
1. Carbamazepina
2. Lamotrigina
3. Fenilhidantoina
4. Acido valproico
La inhibición de alta frecuencia está mediada por el decremento de la capacidad de los
canales de Na para recuperarse a dicha activación.

a. Abertura de los canales de Na+, despolarización de estos canales, potencial de


acción
b. Después de abrirse, estos canales se cierran (inactivación). Esto da origen al
periodo rebelde (lapso breve en el cual es imposible evocar otro potencial).
c. Cuando se recupera de la inactivación, canales de Na quedan preparados para
participar en otro potencial de acción.
El decremento de esta recuperación de los canales de Na limitaría la capacidad de una
neurona para activar a frecuencias altas: base de estos fármacos contra las convulsiones
parciales.

b. Incremento de la inhibición sináptica mediada por GABA.


Diversos fármacos bloquean las convulsiones al regular la inhibición sináptica mediada
por GABA. Mecanismos de intensificación de la inhibición sináptica mediada por
GABA:
1. Receptor GABA A : principal receptor postsinaptico del GABA liberado a nivel de
la sinapsis. Su activación inhibe a la célula postsinaptica al incrementar el flujo de
Cl hacia el interior de la célula (hiperpolariza la neurona). Para intensificar la
inhibición mediada por GABA A: benzodiacepinas y barbitúricos.
2. Inhibición de GAT-1 (transportador de GABA): reduce la captación neuronal y glial
del GABA. Este es el mecanismo del anticonvulsivo de la tiagabina.

Epilepsias de inicio generalizado: crisis de ausencia

En estas hay afección talamica y neocortical. El signo EEG definitorio de una crisis de
ausencia son las descargas de espiga y onda generalizadas con una frecuencia de 3 Hz/seg.
Son ritmos de baja frecuencia. Una propiedad intrínseca de las neuronas talamicas que
posee una función central en la generación de espigas y ondas con una frecuencia de 3 Hz
es una forma particular de corriente de Ca+ regulada por voltaje, la corriente umbral
(corriente T).

El mecanismo principal por medio del cual parece actuar la mayor parte de los fármacos
en las crisis de ausencia (etosuximida, acido valproico) es la inhibición de la corriente T.
Por tanto el bloqueo de los canales de iones regulados por voltaje es un mecanismo
frecuente de acción de los anticonvulsivos.

Estrategias genéticas en el tx de las epilepsias

 Trastornos que quizá se deben a la herencia de dos o más genes de susceptibilidad:


1. Epilepsia mioclonica juvenil
2. Epilepsia con ausencia propia de la niñez
Se han identificado 11 genes diferentes que intervienen en sd epilépticos distintos de tipo
idiopático (1% de todas las epilepsias). Casi todos los genes mutantes codifican canales
iónicos regulados por voltaje o ligandos. La epilepsia generalizada con convulsiones
febriles: causada por la mutación puntual en la subunidad beta del canal de sodio
regulado por voltaje.

Anticonvulsivos: Consideraciones Generales

Historia: Los primeros antiepilépticos fueron los bromuros. Fenobarbital: 1er agente
orgánico sintético con actividad anticonvulsiva.

Aspectos terapéuticos: el anticonvulsivo ideal suprimiría todas las convulsiones, sin


generar efectos adversos de ninguna clase. Los efectos adversos pueden ser mínimos o ir
hasta la muerte por anemia aplasica o insuficiencia hepática. Para reducir la toxicidad,
debe preferirse el tx con un solo fármaco. Si no se eliminan las convulsiones se prefiere
sustituir al 1er fármaco por un 2do en vez de efectuar administración concurrente de otra
sustancia. Pero quizá se requiera terapéutica con fármacos múltiples en especial si el px
tiene dos o más tipos de convulsiones.
Farmacoterapia de las epilepsias

Fármaco Efectos Mecanismo de Farmacocinética Aplicaciones terapéuticas


farmacológicos acción y toxicidad
Fenilhidantoina SNC Limita la actividad Dos tipos de Aplicaciones terapéuticas:
(fenitoina) Anticonvulsivo sin repetida de los presentaciones eficaz contra las
depresión del SNC. El potenciales de ingeribles: formas de convulsiones parciales y
efecto más importante acción . efecto liberación rápida y de tonicoclonicas pero no en las
es su propiedad p/ mediado por liberación extendida. crisis de ausencia. Neuralgia
modificar el modelo retraso en la Unión a prot. séricas, del trigémino (aunque se
de las convulsiones velocidad de falta de linealidad de prefiere a la carbamazepina).
máximas por recuperación de los su cinética de
electrochoque. canales de Na+ eliminación. Toxicidad: fosfenilhidatoina
activados por Valproato compite con IV con rapidez excesiva:
voltaje. este por sitios de arritmias cardiacas,
unión a prot. Debido a depresión del SNC. Toxicosis
su capacidad de cardiaca. Oral: efectos
inducir diversos CYP, cerebelosos y vestibulares al
al administrarse con igual que en la admin
otras sustancias prolongada y además :
metabolizadas por cambios de
estas enzimas comportamiento, hiperplasia
incrementa su gingival, anemia
desintegración: megaloblastica, hirsutismo.
anticonceptivos Efectos endocrinos:
orales. inhibición de la ADH e
Fosfenilhidantoina insulina. Osteomalacia
(profarmaco). (incrementa metabolismo de
vit K). Rxs de
hipersensibilidad.
Barbitúricos Inhibe la extensión Potenciación de la Aplicaciones terapéuticas:
anticonvulsivos tónica de los cuartos inhibición sináptica convulsiones tonicoclonicas
(Fenobarbital) traseros en los por una axn en el generalizadas y parciales.
modelos de receptor GABA A Baja toxicidad y costo.
electrochoque Mefobarbital (N-
máximo metilfenobarbital)
Toxicidad: sedación pero
aparece tolerancia durante
medicación prolongada.
Nistagmo y ataxia
(sobredosificación).
Irritabilidad e hiperactividad
en niños; agitación en
ancianos.
Iminoestilbenos Genera rxs Al igual que la La vía predominante Toxicidad: intoxicación
-Carbamazepina terapéuticas en pxs fenilhidantoina, de metabolismo aguda: estupor o coma,
maniacodepresivos, este limita la consiste en su hiperirritabilidad,
entre ellos algunos en activación conversión en 10,11- convulsiones y depresión
los que es ineficaz el repetitiva de epoxido (metabolito respiratoria. Tx prolongado:
carbonato de litio. potenciales de axn tan activo como el somnolencia, vértigo, ataxia,
Efectos antidiureticos componente original). diplopía. Otros: vomito,
que pueden conllevar Induce act. de CYP2C, toxicosis, hematología grave
a reducción de la ADH CYP3A y UGT y asi (anemia aplasica), rxs de
estimula el hipersensibilidad y retención
metabolismo de de H20, leucopenia.
fármacos degradados Aplicaciones terapéuticas:
por tales enzimas Útil en pxs con convulsiones
(anticonceptivos tonicoclonicas generalizadas
orales). Interaxs y crisis parciales (simples y
farmacológicas: complejas). Deben vigilarse
fenobarbital, las fxs renal y hepática y los
fenilhidantoina y datos hematológicos. Es el
valproato aumentan compuesto primario para el
metabolismo de tx de las neuralgias del
carbamazepina trigémino y glosofaríngea.
(CYP3A4) Mitiga el dolor tabetico por
emanciacion.

-Oxcarbazepina Análogo ceto de la Similar al de la Sustitución de Aplicaciones terapéuticas:


carbamazepina. carbamazepina carbamazepina por monoterapia o tx
Funciona como un este se relaciona con coadyuvante de crisis
profarmaco. aumento de las [ ] de convulsivas parciales en
fenilhidantoina y ac. adultos, y como terapéutica
Valproico, por su coadyuvante de dichas crisis
inducción reducida de en niños de 4-16 años
enzimas hepáticas. No
induce enzimas
hepáticas que
participan en su
desintegración.
Succinimidas: A dosis no toxicas da Reduce las [ ] del No se fija en grado Toxicidad: manifestaciones
Etosuximida protección contras las Ca, de bajo umbral importante a prot gastrointestinales (nausea,
convulsiones motrices (corrientes T) en plasm. Se metaboliza vomito) y efectos en el SNC
crónicas inducidas por neuronas talamicas por axn de enzimas (somnolencia, mareos, hipo,
el pentilenotetrazol (inhibe las microsomicas letargo). Cambios en el
corrientes T) hepáticas, se comportamiento (ansiedad,
desconoce si agresividad) en pxs con
participan o no las antecedentes psiquiátricos.
CYP. Metabolito Aplicaciones terapéuticas:
principal: derivado Agente 1rio para tx de crisis
hidroxietilo de ausencia, pero no contra
las tonicoclonicas
Acido Valproico Inhibe las Inhibe la activación Su metabolismo es Toxicidad: síntomas
convulsiones en repetitiva sobre todo por gastrointestinales (nausea,
diversos modelos. Al sostenida. También enzimas UGT y vomito), SNC (sedación,
igual que la incremente la oxidación beta. Es un ataxia, temblor), erupciones,
fenilhidantohina y la cantidad de GABA, sustrato para la alopecia, estimulación del
carbamazepina, aumenta su CYP2C9 y CYP2C19 apetito. Diversos efectos en
bloquea la extensión actividad asi como pero el metabolismo la fx hepática (aumento de
tónica de los cuartos la de la por estas enzimas es enzimas hepáticas hasta un
traseros en los descarboxilasa de menor. Metabolitos: 40%). Complicación poco
modelos de ac glutamico e acido 2-propil-2- frecuente: hepatitis
convulsiones máximas inhibe enzimas pentanoico fulminante, puede ser letal.
por electrochoque. Lo degradadoras de (acumulación en Tendencia a lesión hepática
mismo que la GABA encéfalo y plasma en letal en niños <2 años.
etosuximida, inhibe (transaminasa de grado importante) y Pancreatitis aguda e
convulsiones motoras GABA y acido 2-propil-4- hiperamoniemia. Efectos
clónicas inducidas por deshidrogenasa pentanoico son teratogenos (defectos en
pentilenotetrazol. succínica de anticonvulsivos casi tubo neural).
semialdehido) tan potentes como el Aplicaciones terapéuticas:
original. eficaz en crisis de ausencia,
mioclonicas, parciales y
tonicoclonicas
Benzodiazepina Clonazepam: potente Intensifican la Metabolito principal Toxicidad: tx oral a largo
s: para antagonizar los inhibición sináptica del diazepam es el N- plazo con clonazepam:
-Clonazepam efectos del por GABA. desmetildiazepam. somnolencia y letargo,
-Clorazepato pentilenotetrazol pero Receptor de Ambos se hidroxilan aparece tolerancia con uso
-Diazepam carece casi axn en benzodiacepinas es hasta otros continuo. Menos frecuentes:
-Lorazepam convulsiones inducidas para integral del metabolitos activos ataxia. Otros: hipotonía,
por electrochoque. receptor GABA A. A como oxazepam dificultad concentración,
Benzodiazepinas [ ] más altas, puede anorexia, hiperfagia.
suprimen la amplitud reducir la Aplicaciones terapéuticas:
de las convulsiones activación clonazepam: útil para crisis
por activación sostenida de alta de ausencia y convulsiones
inducida y crisis frecuencia de las mioclonicas en niños. Pero
generalizadas por neuronas suele crearse tolerancia
estimulación de la después de 1-6 meses de
amígdala uso, tras el cual algunos pxs
no rxnaran ya a ninguna
posología. Diazepam: eficaz
para estado epiléptico pero
su desventaja: axn dura poco
y obliga al uso de lorazepam.
Combinado el diazepam con
clonazepam: crisis parciales
Otros anticonvulsivos

Fármaco Efectos farmacológicos y Farmacocinética Toxicidad y aplicaciones terapéuticas


mecanismo de acción
Gabapentina Se diseñó para ser un Toxicidad. Mareaos, somnolencia, ataxia
agonista GABA. Alta y fatiga, pero estos muestran resolución
solubilidad en lípidos facilita en termino de 2 sem del comienzo del tx
su transferencia por barrera Aplicaciones terapéuticas: eficaz contra
hematoencefalica. Se las convulsiones parciales cuando se
desconoce mecanismo de agrega a otros anticonvulsivos.
axn
Lamotrigina Su eficacia como Administracion de Toxicidad: somnolencia, vomito, visión
anticonvulsivo no se fenilhidantoina, borrosa, ataxia y exantema cuando se
relaciona con sus carbamazepina o añade este a otro anticonvulsivo. Casos
propiedades contra folato. fenobarbital acorta de Sd de Stevens- Johnson y de CID.
Mecanismo de axn: bloquea semivida y Aplicaciones terapéuticas: monoterapia
activación repetitiva disminuye [ ] y tx adicional de crisis convulsivas y
sostenida de neuronas plasmática parciales y tonicoclonicas con
mientras que generalización en adultos y de Sd de
adición de Lennox- Gastaut (trastorno propio de la
valproato la niñez, caracterizado por múltiples tipos
aumenta de crisis convulsivas, retraso mental y
resistencia a anticonvulsivos)
Levetiracetam Se desconoce mecanismo no tiene interaxns Toxicidad: somnolencia, astenia y
conocidas con mareo.
otros Aplicaciones terapéuticas: crisis
anticonvulsivos, convulsivas parciales resistentes a tx
anticonceptivos añadido a otros anticonvulsivos. No hay
orales o datos de su uso como fármaco único
anticoagulantes contra la epilepsia parcial o generalizada
Tiagabina Mecanismo: inhibe el Toxicidad: mareos, somnolencia,
transportador GAT-1 temblor
reduciendo la captación de Aplicaciones terapéuticas: tx adicional
GABA de crisis parciales resistentes a
terapéutica
Topiramato Mecanismo: reduce Toxicidad: Somnolencia, nerviosismo.
corriente de Na sensibles a Formación de cálculos renales por inh de
voltaje en cels granulosas anhidrasa carbónica. Defic. cognitivas y pxs
del cerebelo, activa señalan cambio en sabor de bebidas
carbonatadas.
hiperpolarizacion de la
Aplicaciones t.: epilepsia generalizada
corriente de K, aumenta
parcial y 1ria recién dxticada. Eficaz como
corrientes de GABA A. fármaco único en epilepsia parcial difícil de
inhibidor de la anhidrasa tratar y tonicoclonicas generalizadas
carbónica. rebeldes
Felbamato Relación entre felbamato y Aplicaciones terapéuticas: convulsiones
anemia aplasica FDA parciales y generalizadas de manera
suspendiera de inmediato consecutiva. Convulsiones en pxs con Sd
utilización de este. de Lennox- Gastaut
Mecanismo: inhiben rxs
evocadas por NMDA y
potencian las de GABA
Zonisamida Mecanismo: inhibe las Toxicidad: bien tolerada. Somnolencia,
corrientes de Ca tipo T. ataxia, anorexia, nerviosismo. Alrededor
bloquea activación del 1%: cálculos renales por inhibición de
repetitiva y sostenida anhidrasa carbónica.
neuronas. Aplicaciones terapéuticas: crisis
parciales resistentes a tx añadida a otros
fármacos. eficacia como fármaco único
contra la epilepsia recién dxticada o
difícil de tratar.
Acetazolamida Prototipo de los inhibidores Aplicaciones terapéuticas: crisis de
de anhidrasa carbónica ausencia, utilidad se ve limitada por
aparición rápida de tolerancia.

Principios Generales y Elección de Fármacos para Tx de Epilepsias

 El dx y tx tempranos de los trastornos convulsivos con un solo medicamento apropiado


ofrecen mayores probabilidades de lograr periodos prolongados libres de convulsiones, con
riesgo más bajo de intoxicación. Debe hacerse lo posible por identificar la causa de la
epilepsia.
 Primer problema que surge es si debe iniciarse tx o no, y cuando. Ej.: quizá no sea necesario
iniciar terapéutica después de una crisis toniclonica aislada en un adulto joven saludable sin
antecedentes familiares de epilepsia con ex neurológico, EEG y RM normales. Pero en una
crisis convulsiva de un px con antecedentes familiares y resultados anormales, hay riesgo de
recurrencia del alrededor del 60% por lo que conviene inicio de tx.
 Si se administra fármaco y aparece crisis convulsiva a pesar de [ ] optimas del medicamento, es
necesario valorar la presencia de factores precipitantes potenciales (privación del sueño,
enfermedad febril y concurrente, fármacos). Si se ha confirmado apego a la transcripción y
aun asi persisten, debe sustituirse el medicamento.
 Si es necesario fármacos múltiples, es prudente seleccionar dos compuestos que actúen
mediante mecanismos distintos. Otro problema son los efectos indeseables de cada
medicamento, y las interaxs farmacológicas potenciales (muchos de estos inducen expresión
de las CYP y asi tienen efecto sobre el metabolismo de sí mismos o de otros fármacos, o de
ambos).
 Duración de la terapéutica. Una vez comenzada la administración de los anticonvulsivos se
continua durante dos años como mínimo. Si después de ese lapso la persona no muestra
convulsiones, habrá que pensar en disminuir poco a poco la dosis e interrumpirla finalmente.
Convulsiones febriles. De 2-4% de niños presenta una crisis convulsiva relacionada con
enfermedad febril. 2-3% se vuelven epilépticos en los años ulteriores. Diversos factores se
relacionan con el mayor riesgo de tener epilepsia: trastorno neurológico preexistente o
retraso del desarrollo, antecedentes familiares de epilepsia o crisis convulsiva febril
complicada ( duró más de 15 min y ocurrió de un solo lado o precedió a una segunda crisis
convulsiva ese mismo día). En niños con alto riesgo, el diazepam administrado por vía
rectal en el momento de la crisis febril puede prevenir convulsiones recurrentes.

Convulsiones en lactantes y niños pequeños. Los espasmos infantiles con hipsarritmia son
resistentes a los anticonvulsivos ordinarios; los medicamentos más comúnmente
utilizados son corticotropina o glucocorticoides. El Sd de Lennox- Gastaut es una forma
grave de epilepsia, por lo general empieza en la niñez y se caracteriza por alteraciones
cognitivas y múltiples crisis convulsivas (tonicoclonicas, tónicas, atónicas, mioclonicas y de
ausencia). Se utiliza lamotrigina añadida a otros anticonvulsivos, felbamato (limitado su
uso por anemia aplasica) y topiramato.

Estado epiléptico y otras urgencias convulsiones. Cuanto más se retrasa el tx de crisis de


estado epiléptico, tanto más difícil será controlarlo y más probables que ocurra lesión
cerebral permanente. De importancia crítica en el tx es un plan bien definido, con
administración inmediata de fármacos eficaces, a dosis adecuadas, y atención de la
hipoventilacion e hipotensión. Los fármacos deben darse solo por vía intravenosa, no
por vía intramuscular porque su absorción es lenta. Cuatro txs por vía intravenosa:

1. Diazepam seguido por fenilhidantoina


2. Lorazepam
3. Fenobarbital
4. Fenilhidantoina sola

Tx anticonvulsivo y embarazo. La eficacia de los anticonceptivos orales parece reducirse


por el uso concomitante de anticonvulsivos por el aumento de su tasa de metabolismo
por induxn de enzimas hepáticas (en especial CYP450 3A4). Efectos teratogenos: en
lactantes de madres epilépticas, el riesgo de malformaciones congénitas importantes es
dos veces mayor que en la descendencia de madres no epilépticas. Malformaciones:
defectos cardiacos congénitos y del tubo neural y a esto se relaciona la fenilhidantoina,
carbamazepina, valproato y fenobarbital. Una mujer con epilepsia que desee quedar
embarazada en un periodo de prueba libre de anticonvulsivos; otra alternativa es la
monoterapia con atención cuidadosa a las [ ] del fármaco. Se evitara politerapia con [ ]
toxicas. Se ha recomendado complementos de folato. Anticonvulsivos que inducen a las
enzimas del CYP450 se han relacionado con deficiencia de vit K en recién nacidos, que
puede causar coagulopatia y hemorragia intracerebral en los mismos. Se recomienda tx
profiláctico con vit K durante el último mes de gestación.