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CO-FATORES DO HPV Artigo de Revisão

CO-FATORES DO HPV NA ONCOGÊNESE CERVICAL


ÁLVARO P. PINTO*, SIUMARA TULIO, OLÍVIA RUSSO CRUZ
Trabalho realizado no Serviço de Anatomia Patológica do Hospital de Clínicas da UFPR
e Laboratório de Citopatologia, Anatomia Patológica e Patologia Molecular ANNALAB, Curitiba, PR.

RESUMO – O papilomavírus humano (HPV) exerce um papel parâmetros abordados estão os fatores imunológicos (resposta
central na carcinogênese do colo uterino. Em torno a ele imune local e humoral), a associação com a Síndrome da
orbitam outros fatores que influenciam direta ou indireta- Imunodeficiência Adquirida Humana, fatores genéticos
mente a instalação deste mecanismo no epitélio escamoso como o polimorfismo da proteína p53, o tabagismo e o uso
cervical. Investigações a respeito dos mecanismos de atua- de contraceptivos orais. Todos estes fatores interagem em
ção e interação desses co-fatores com os elementos virais menor ou maior intensidade com oncoproteínas e outros
encontram-se na literatura dos últimos 20 anos. O presente elementos do HPV, potencializando a ação do vírus na célula
artigo de revisão explora os possíveis co-fatores do HPV na hospedeira e facilitando o desenvolvimento dos processos
gênese do carcinoma escamoso do colo uterino, levando em de imortalização e carcinogênese.
conta apenas os fatores cuja associação com o vírus ou
câncer cervical tenha sido documentada experimentalmen- UNITERMOS: Papilomavirus. Câncer cervical. Imunossupressão.
te, e não apenas clínica ou epidemiologicamente. Dentre os Fumo. Contraceptivos orais.

INTRODUÇÃO dos últimos 30 anos2,6,16,34,36,40,42,47,52,55, bem Fatores imunológicos


como pelo esforço recente de pesquisa- Vários estudos na literatura suportam a
Após mais de 20 anos de investigações dores no desenvolvimento de vacinas con- forte associação existente entre a onco-
sobre a associação existente entre o tra este vírus, com a finalidade de preven- gênese e progressão neoplásica relacionada
papilomavírus humano (HPV) e o carcino- ção deste tipo de câncer26,30,45,52. A partir daí, ao HPV e ao sistema imunológico. Entretan-
ma escamoso cervical, poucas dúvidas nos esta revisão passa a explorar os possíveis to, os mecanismos exatos que disparam o
restam a respeito do papel central deste co-fatores do HPV no processo de carci- gatilho de uma resposta imune eficiente con-
vírus na carcinogênese cervical52. Apesar nogênese, levando em conta apenas os tra lesões relacionadas ao HPV ainda não são
deste assunto estar longe de ser totalmente fatores cuja a associação com o vírus ou conhecidos. Eles podem estar relacionados
elucidado, o foco das atenções passa hoje câncer cervical tenha sido documentada à ativação do sistema imunológico ou à com-
para o desenvolvimento de vacinas para o experimentalmente, e não apenas clínica posição genética do hospedeiro.
vírus e a prevenção da instalação do proces- ou epidemiologicamente. Por não ser o Uma vez que a exposição direta das onco-
so oncogênico cervical5,25. Paralelamente, objetivo desta revisão, fatores que têm sido proteínas do HPV a células imunocompetentes
avançam as investigações a respeito dos vinculados ao HPV por estudos puramente não ocorre, é concebível que o desenvolvi-
possíveis co-fatores do HPV e o entendi- epidemiológicos não serão abordados. mento de anticorpos às proteínas virais possa
mento de seus mecanismos de atuação e Dentre eles incluem-se o início precoce da depender de uma infecção secundária por
interação com os elementos virais. O pre- atividade sexual, multiplicidade de parcei- meio de pequenas abrasões ou soluções de
sente artigo de revisão parte do princípio ros, baixa escolaridade e renda, multipa- continuidade do epitélio, resultando na ex-
que o HPV é o principal fator causal do posição das proteínas virais a estas células.
ridade e história de doenças sexualmente
carcinoma escamoso cervical. Este fato é No câncer relacionado ao HPV, este meca-
transmissíveis8, incluindo infecção por
comprovado pelas evidencias da literatura nismo depende da ocorrência de necrose
clamídia33,29. O presente trabalho visa atua-
celular do tecido proliferante invasor18.
lizar o leitor a respeito das certezas e incer-
*Correspondência: tezas da literatura acerca dos principais co- Resposta imune local
Alvaro P. Pinto
R. Marechal Deodoro, 235 – cj. 801
fatores do HPV na gênese do carcinoma A presença de células monomorfonu-
Cep: 80069-900 – Curitiba – PR – Tel.: (41) 324-4684 escamoso de colo uterino. cleares, principalmente células CD4 e ma-

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crófagos, tem sido demonstrada em papi- lhantes (VLPs), têm sido as mais documen- HPV e o desenvolvimento de NIC bem
lomas em regressão48. O papel da resposta tadas. Apesar de sua sensibilidade relativa- como que a proporção entre infecções la-
imune local na carcinogênese cervical foi mente baixa, estes estudos têm encontrado tentes e clínicas pelo HPV eleva-se com o
quantitativamente estudado por imunohis- anticorpos aos capsídeos do vírus (men- aumento do número de linfócitos T CD4+
toquímica49. Uma associação significativa entre surados por meio do uso de VLPs) e a de menos de 200 células/ml para níveis
o aumento do número de células imuno- algumas proteínas virais de expressão pre- normais em pacientes HIV negativos. Toda-
competentes e o aumento do grau da neo- coce em uma proporção significativa de pa- via, se HPV e HIV estão diretamente ou
plasia intra-epitelial cervical (NIC) foi encon- ciente com doenças benignas e malignas indiretamente associados à imunossupres-
trado. Este achado indica que a resposta relacionadas ao HPV. Um número pequeno são relacionada ao vírus HIV permanece
imune local pode ser importante para o de pacientes, entretanto, é desprovido de obscuro. Uma vez que os dois vírus não
desenvolvimento e progressão do câncer anticorpos detectáveis, mesmo quando tes- co-infectam o colo uterino, se interações
cervical, principalmente em um estágio inicial tados por uma combinação de métodos que moleculares ocorrem entre o HIV e o HPV,
do processo carcinogênico49. Em contra- aumentaria o valor preditivo do teste soro- elas são provavelmente mediadas por fato-
partida, uma diminuição do número de célu- lógico. Este fato pode estar relacionado a res extra-celulares. O aumento da expres-
las de Langerhans na neoplasia intra-epitelial diferenças na apresentação do antígeno du- são de genes do HPV em mulheres
grau I (NIC I) em fumantes e mulheres rante o curso da infecção ou mesmo a outro infectadas pelo HIV pode potencialmente
grávidas foi verificada por outro estudo43. fator de significado biológico desconhecido, ser explicada por interações envolvendo a
Achados similares foram também demons- ainda a ser esclarecido por estudos futuros. proteína transativatora do HIV-1 (tat 1) e a
trados previamente por outros autores e Associação com a Síndrome da Imu- proteína promotora do HPV 16 (p97), le-
podem ser um indício da interação existente nodeficiência Humana vando a reversão da repressão de E2 (Figura
entre elementos imunológicos e agentes 1). De outra maneira, a mesma proteína do
como o HPV, hormônios esteróides e o Mulheres imunodeprimidas apresentam HIV tem também demonstrado ser capaz de
fumo, na etiologia da neoplasia cervical4. risco elevado para o desenvolvimento de inibir a proliferação de células T in vitro.
neoplasia escamosa intra-epitelial e invasiva do
Resposta imune humoral trato genital inferior. Isto inclui pacientes que Polimorfismo da proteína p53
O papel da resposta imune humoral no foram submetidas a transplantes de órgãos e De acordo com Lo et al (1992)31, a
controle da infecção por HPV e lesões rela- estão sob medicação imunossupressiva, têm mutação do gene que codifica a proteína 53
cionadas está também distante de ser com- doença de Hodgkin ou estão infectadas pelo (p53) não é um acontecimento comum no
pletamente compreendido, entretanto, ela HIV18. O elo entre doenças relacionadas ao câncer cervical, ocorrendo em 3 dos 14
parece ser capaz de impedir a infecção pelo HPV e esta última categoria é ainda mais casos estudados por estes autores. Entre-
papilomavírus. Associações entre anticor- forte, porque ambas condições, as infec- tanto, ela pode estar relacionada com a
pos contra proteínas do HPV e doenças ções por HPV e HIV, são transmitidas sexu- carcinogênese pelo HPV segundo outros
relacionadas ao vírus foram estabelecidas almente e suas populações de risco apresen- autores31,58 . Estes mesmos autores de-
por diversos estudos na literatura58. A maioria tam várias características demográficas em monstraram que a suscetibilidade da p53 ao
destes estudos basearam-se em antígenos comum. De outro modo, estudos do tipo HPV está relacionada com seu genótipo. O
sintéticos ou recombinantes que asseme- caso-controle têm demonstrado que apesar polimorfismo no códon 72 do gene codifi-
lham-se, na função e imunogenicidade, às destas associações, infecção por HPV e cante pode resultar na produção de uma
proteínas autênticas de expressão tardia soropositividade para HIV, serem fatores de proteína com unidades dos aminoácidos
(não estruturais) e precoce (estruturais) do risco independentes para o desenvolvimen- Prolina (Pro) ou Arginina (Arg). Em 1998,
HPV, e foram detectados em diversos expe- to de NIC, a soropositividade para HIV é um Story et al demonstraram que mulheres
rimentos, incluindo ELISA, Western blotting fator de risco independente para infecções homozigotas para Arg eram sete vezes mais
e mais recentemente imunoprecipitação. por HPV, nas formas latente e clínica. Os suscetíveis ao carcinoma cervical do que as
Dentre os antígenos utilizados nestes estu- mesmos estudos têm demonstrado que um heterozigotas, Arg-Pro1. Posteriormente,
dos, proteínas recombinantes de expressão baixo número de linfócitos T CD4+ (me- em um estudo realizado com mulheres ita-
tardia do HPV, que compõem o capsídeo do nos de 200 células/ml) está também es- lianas e suíças, Zehle et al. (1999) compro-
vírus, denominadas partículas vírus-seme- pecificamente associado com infecções por varam que as pacientes apresentando

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CO-FATORES DO HPV

efetivamente degradados por CYP2D6-EM


Figura 1 – Esquema representativo do genoma do HPV - 16
ainda não são conhecidos. O segundo estu-
do realizado por Warwick et al. não encon-
trou associação significativa entre outro ge-
nótipo da S-transferase classe theta glu-
tationa (GSTT1) e a neoplasia cervical, da
mesma forma do que foi verificado anterior-
mente com o genótipo S-transferase gluta-
tiona fase 2 (GSTM1), por este mesmo
autor56,57.
Um segundo mecanismo que pode ex-
plicar a carcinogênese relacionada ao tabaco
é a imunosupressão. Alterações verificadas
no sistema imune periférico de pacientes
fumantes incluem a elevação do número de
células sangüíneas, o aumento do número
de linfócitos T citotóxicos/supressores, a
diminuição do número de linfócitos T indu-
tores/auxiliares, discreta supressão da ativi-
dade de linfócitos T, significativo decréscimo
da atividade de linfócitos natural killer, e bai-
xos níveis sangüíneos de imunoglobulinas,
homozigose para Arg tinham maior risco incluem a exposição direta do DNA de exceto pela IgE, a qual é elevada27. Uma
para o carcinoma59. No entanto, pesquisas células epiteliais cervicais a nicotina e a diminuição do número de células de Lan-
desenvolvidas no Japão, Europa e Estados cotidina, e a produtos metabólicos do tipo gerhans na cervix de mulheres fumantes tem
Unidos não têm demonstrado esta mesma esperado a partir de reações com hidrocar- sido observada por muitos autores43,50. Este
associação32,17,51. Recentemente, Agorastos bonetos policíclicos aromáticos e aminas dado experimental é apoiado por estudos
et al. (2000) confirmaram os resultados aromáticas, outros componentes da fumaça clínicos que revelam a associação do hábito
obtidos por Story (1998) e observaram que do cigarro23,46 . As associações entre diferen- de fumar e história de condições immu-
tanto o grupo étnico como os métodos tes genótipos de enzimas carcinógenas- nosupressivas em pacientes jovens com
laboratoriais utilizados, o grau da lesão por metabolizantes, fumo e neoplasia cervical doença invasiva cervical43.
HPV e o tamanho da amostra podem ser os foram investigadas por dois estudos de
responsáveis pelos resultados controver- Warwick et al.1,56,57. O primeiro estudo deste Contraceptivos orais
sos anteriormente publicados1. Apesar da autor concluiu que fumantes com o genótipo Diferente de outras neoplasias malignas
controvérsia, evidências levam a crer que a tipo selvagem da enzima detoxificante cito- ginecológicas de alta prevalência, como o
homozigose para Arg pode ser uma caracte- cromo P450 fase 1 (CYP2D6), genótipo carcinoma ductal mamário e o adenocarci-
rística genética de alguma importância para o metabolizador extensivo (EM), têm um ris- noma de endométrio, o câncer escamoso
desenvolvimento da NIC. co aumentado para NIC II/III, mas um risco cervical tradicionalmente não tem sido con-
reduzido para carcinoma escamoso cervical siderado como hormônio-dependente. En-
Tabagismo invasivo13. Este achado corrobora com o fato tretanto, hormônios esteróides na forma de
Exposição, idade de início, período e de que certas N-nitrosaminas específicas do contraceptivos comumente administrados
freqüência de consumo de cigarros, todos tabaco são substrato para CYP2D6, e por durante a fase reprodutiva parecem aumen-
estes fatores parecem influenciar na incidên- esta razão podem estar envolvidas na pato- tar a atividade transformadora dos onco-
cia de NIC e câncer cervical21,22,28. Os dois gênese da NIC13. De qualquer modo, os genes do HPV e interferir na resolução efi-
mecanismos principais pelo qual o hábito de carcinógenos necessários para a progressão ciente de lesões causadas pelo vírus na cérvix
fumar contribui para a oncogênese cervical para neoplasia invasora e presumidamente de mulheres jovens28,22.

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Monsonego 39 demonstrou a presen-


ça de altos níveis de receptores hor-
Figura 2 – Interação molecular entre hormônios esteróides e elementos do HPV
monais (HR), particularmente recepto-
res de progesterona (PR), em NIC I e
NIC II/III. Neste estudo, foram localiza-
dos PR nos núcleos de fibroblastos es-
tromais subjacentes ao epitélio displá-
sico, sugerindo que este hormônio pos-
sa atuar indiretamente, in vivo, em célu-
las epiteliais infectadas pelo HPV. Recep-
tores de glicocorticóides 11, dentre ou-
tros fatores celulares de transcrição, têm
sido identificados como capazes de liga-
rem-se à região regulatória upstream de
vários HPVs e aumentar o nível de ex-
pressão dos oncogenes virais E6 e E7,
oncoproteínas capazes de induzir defei-
tos mitóticos 14 (Figura 2). Hormônios
glicocorticóides parecem regular uma
proteína potencializadora de E2 na re-
gião URR do HPV16, em células de car-
cinoma cervical 20. Dois elementos res-
ponsivos a glucocorticóides (GRE) tam- Estes dados experimentais, adicionados SUMMARY
bém são conhecidos por mediar uma a observações epidemiológicas7,9,21 e clíni-
resposta a progesterona . A ativação de cas25,24,19,41,15, apontam para o uso de con- HPV COFACTORS IN CERVICAL CARCI-
URR por progesterona e a inibição por traceptivos como um fator de risco no de- NOGENESIS
anti-progesterona RU 486 têm sido de- senvolvimento do câncer cervical. No entanto, Human papillomavirus (HPV) plays a
mostradas in vitro 36. Há ainda especula- alguns estudos recentes têm demonstrado central rule in uterine cervix carcinogenesis.
ção a respeito da existência de um ele- ausência de associação entre o uso de Other factors direct or indirectly influence
mento responsivo a estrógeno (ERE) contraceptivos orais e o NIC10 ,44. the installation of this mechanism in cervical
baseada na ativação de URR do HPV16 O presente artigo de revisão colocou em squamous epithelium. Investigations regar-
por estrógeno em células SiHa37. Recen- foco os fatores não virais na patogênese do ding mechanisms of interaction of these
temente, a ativação de transcrição da carcinoma escamoso cervical. Verificou-se que factors with viral elements are found in the
região regulatória upstream (URR) foi estes fatores interagem em menor ou maior literature of the last 20 years. The present
demonstrada em resposta a estrógeno intensidade com as oncoproteínas e outros review article discusses possible co-factors
exógeno, progesterona e gravidez, em elementos do HPV, porém todos parecem of HPV in the genesis of the squamous
um modelo utilizando ratos transgênicos relacionar-se com o vírus de forma a carcinoma of uterine cervix, taking into
HPV18 35. Finalmente, hormônios este- potencializar sua ação na célula hospedeira e account only the factors whose association
róides, particularmente a progesterona, facilitar o desenvolvimento dos processos de with the virus or cervical cancer has been
mostraram-se capazes de inibir a tran- imortalização e carcinogênese. A participação documented by experimental studies, and
sativação transcricional de genes media- exata de cada um dos fatores aqui abordados, not based just on clinical or epidemiological
da por p53 envolvidos na interrupção do quais os elementos essenciais para o desen- data. Among the approached parameters
ciclo celular e apoptose 54, bem como a cadeamento do processo carcinogênico, e are immunological factors (local and hu-
expressão de antígenos principais de como isto ocorre in vivo, ainda são pontos a moral immune response), the association
histocompatibilidade de classe I e II 3,54. serem esclarecidos posteriormente. with Acquired Immune Deficiency Syn-

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CO-FATORES DO HPV

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78 Rev Assoc Med Bras 2002; 48(1): 73-8

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