BLOQUE I

1- Explicar el concepto de transducción de señal y cuáles son sus componentes

Transducción de señal, es una propiedad universal de las células vivas, conversión de
información en cambio químico. Se da una señal que representa información que es
detectada por receptores específicos y se convierte en una respuesta celular en la que
siempre interviene un proceso químico.

Célula señalizadora: son secretadas por células o bien en la superficie celular. Produce un
tipo particular de molécula que es detectada por otra célula denominada célula diana.
Mediante una proteína receptora que reconoce la molécula señal y responde
específicamente a ella.

Célula blanco: recibe la señal y tiene la capacidad de responderá una señal extracelular,
para esto posee receptores y enzimas correspondientes.

Ligando: es una molécula que se une a otra molécula. Particularmente es una molécula
pequeña que se une a una más grande para inducir un efecto biológico. Se une a sitios
específicos de un receptor de la membrana plasmática y es capaz de disparar procesos
complejos que conducen una respuesta.

Receptor: es una estructura que permite la interacción de determinadas sustancias con los
mecanismos del metabolismo celular. Se unen específicamente a las moléculas
señalizadoras para desencadenar una serie de reacciones en el interior de las células.

2- Explicar las características de los sistemas de transducción de señal.

Especificidad: es alcanzada por una complementariedad molecular precisa entre las
moléculas señalización y receptor, mediada por los mismos tipos de fuerzas débiles (no
covalentes) que controlan las interacciones enzima-sustrato y antígeno- -anticuerpo. Los
organismos multicelulares tienen un grado de especificidad adicional, porque los receptores
de un dato señal, o los blancos intracelulares de una determinada ruta de señalización, están
presentes en apenas algunos tipos celulares. La hormona liberadora de tirotropina, por
ejemplo, desencadena respuestas en las células de la adeno-hipófisis, pero no en los
hepatocitos, que carecen de receptores para ese hormonal. La adrenalina altera el
metabolismo del glucógeno en los hepatocitos, pero no en los adipocitos; en este caso, los
dos tipos celulares tienen receptores para esa hormona, sin embargo, mientras que los
hepatocitos contienen glucógeno y la enzima que metaboliza el glucógeno, que es
controlada por la adrenalina, los adipocitos no contienen ni uno ni otro. Los adipocitos
responden a la adrenalina liberando ácidos grasas a partir de triacilgliceroles y
exportándolos a otros tejidos.
Ampliación: se produce cuando una enzima asociada a un receptor de señal es activada y, a
su vez, cataliza la activación de muchas moléculas de una segunda enzima, activando
muchas moléculas de una tercera enzima, y así sucesivamente, en lo que se denomina
cascada enzimática. Estas cascadas pueden producir amplificaciones de varias órdenes de
magnitud en milisegundos. La respuesta a una señal también debe ser cese, de modo que
los efectos indirectos sean proporcionales a la intensidad del estímulo original.

Modularidad: La modularidad de las proteínas de señalización permite que la célula

mezcle y combine un conjunto de moléculas señalizadoras que crean complejos con
diferentes funciones o localizadores celulares.

Desensibilización/Adaptación: la desensibilización del sistema receptor cuando el

estímulo disminuye, quedando abajo de cierto límite, el sistema se vuelve nuevamente
sensible. Piense en lo que sucede en su sistema de transducción visual cuando usted pasa de
un lugar con mucha luz del sol para un cuarto oscuro o de la oscuridad para la luz.

Integración: la capacidad de un sistema de recepción de múltiples señales y producir una

respuesta unificada apropiada a las necesidades de la célula o del organismo. Diferentes
rutas de señalización se comunican unas con las otras en diferentes niveles, generando una
abundancia de interacciones que mantienen la homeostasis en la célula y el organismo.

3- Explicar la clasificación de primeros y segundos mensajeros con base en su

naturaleza química.
Diferencia entre el 1° y 2° mensajero en la señalización celular.
La diferencia radica principalmente en que el segundo mensajero es una molécula que se
forma de manera secundaria a la unión del primer mensajero con el receptor.

El primer mensajero es una molécula que se produce en respuesta a un estímulo (una

herida, una quemadura, etc.) y que actúa como señal que son percibidas por las proteínas
receptoras de la membrana plasmática de las células. Los primeros mensajeros no entran a
las células sino que dejan su señal en el receptor quien transfiere el mensaje al interior de la
célula.

Los segundos mensajeros son moléculas que se producen en el interior de las células, cuya
concentración puede variar en respuesta a señales ambientales transmitida a la célula por un
primer mensajero.

Por ejemplo, cuando se produce adrenalina que funciona como primer mensajero llega a los
receptores beta adrenérgicos de las membranas celulares que activan una señal interna que
causa el aumento de la concentración interna del AMP cíclico (segundo mensajero) que
transduce la señal en el interior de la célula activando cinasas y otros efectores.

El proceso de generar los segundos mensajeros, depende de una serie de proteínas de la

membrana celular. Los segundos mensajeros son en general moléculas de pequeño tamaño,
cuya rápida difusión permite que la señal se propague rápidamente por todo el interior
celular.

A nivel biológico: El 1° mensajero es extracelular y el 2° intracelular.

A nivel químico:
1° mensajero: proteínas(hormona del crecimiento)
Adrenalina
Neurotransmisores (dopamina, doreprinefrina)

2° Mensajero:
3',5'-AMP cíclico
3',5'-GMP cíclico
1,2-diacilglicerol (DAG) e
Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3),
El calcio (Ca2+)

Con base a la naturaleza química, los mensajeros pueden ser proteínas, péptidos,
aminoácidos, nucleótidos, derivados de ácidos grasos, esteroides, vitaminas, retinoides y
pequeñas moléculas inorgánicas como el óxido nítrico.

4- Explicar la función, clasificación de los receptores con base a su ubicación

celular y describir los tipos de receptores de la vía de señalización
ejemplificando.
Funciones de un receptor: Un receptor es aquel que capta una señal, al hacer esto se
activa y actúa con la maquinaria celular, produciendo una segunda señal o un cambio en la
actividad de una proteína celular; la actividad metabólica (Definida en sentido amplio para
incluir el metabolismo de DNA, RNA y proteínas). A todo este proceso se le conoce como
transducción de señal. La cuales son captadas por un receptor, los cuales tienen diversa
funciones que son:

 Los receptores unen la molécula señal.

 Amplifican la señal
 Integran la señal adquirida con la señal de entrada de otros receptores y la
transmiten al interior de la célula.

Clasificación de los Receptores de Transducción de Señales

Los receptores de transducción de señales son de tres grandes clases generales:

1. Receptores que atraviesan la membrana plasmática y tienen actividad enzimática

intrínseca. Los receptores que tienen actividad enzimática intrínseca incluyen a aquellos
que son Tirosina cinasas, por ejemplo el Factor de Crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF), Insulina, los receptores Factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el Factor de
crecimiento de Fibroblastos (FGF); Tirosina fosfatasas , Ej. proteína CD45 de las células T
y de los macrófagos, Guanilatociclasas, ejemplo receptores del péptido natriurético atrial y
Serina/Treoninacinasas, Ej. activina y los receptores de Factor Beta de Crecimiento
Tumoral (TGF-β). Los receptores con actividad intrínseca de Tirosina cinasa son capaces
de auto fosforilación así como de fosforilar a otros sustratos. Además, varias familias de
receptores carecen de actividad enzimática intrínseca, sin embargo están asociados con
Tirosina cinasas intracelulares mediante interacciones directas proteína-proteína.

2. Receptores que están asociados dentro de la célula a las proteínas G (unen e hidrolizan
GTP). Los receptores que interactúan con las Proteínas G tienen una estructura que se
caracteriza porque atraviesa la membrana celular 7 veces, por lo que estos receptores tienen
7 dominios transmembrana. Estos receptores se llaman receptores Serpentina. Ej.
receptores adrenérgicos, receptores del olor, y ciertos receptores de hormonas (Ejemplo:
glucagón, angiotensina, vasopresina y bradicinina).

3. Receptores que están dentro de la célula y que luego de su unión con su respectivo
ligando migran al núcleo en donde el complejo ligando-receptor afecta directamente la
trascripción de genes.

Para ilustrar estas características generales de los sistemas de señalización, se examinarán

ejemplos de seis tipos básicos de receptores

1. Receptores asociados a proteínas G que activan indirectamente (por medio de proteínas

de unión al GTP, o proteínas G) enzimas que generan segundos mensajeros intracelulares.
Este tipo de receptor es ilustrado por el sistema receptor b-adrenérgico, que detecta
adrenalina.

2. Receptores tirosinas-cinasas, receptores de la membrana que son también enzimas.

Cuando uno de estos receptores es activado por su ligante extracelular, cataliza la
fosforilación de diversas las proteínas citosis o la membrana plasmática. La el receptor de
insulina es un ejemplo (Sección 12.3); el receptor del factor de crecimiento de la epidermis
(EGFR, de epidermis del crecimiento del factor receptor) es otro.

3. Receptores guanilil-ciclases, que también son receptores de la membrana plasmática con

un dominio enzimático citoplasmático. El segundo mensajero intracelular para estos
receptores, el monofosfato de guanosina cíclica (cGMP), activa una proteina- -cinasa
citosólica que fosforila proteínas celulares, alterando sus actividades (Sección 12.4).

4. Canales iónicos con portones en la membrana plasmática, que abren y cierran (por eso el
término "portones"), en respuesta a la interacción de ligandos químicos o cambios en el
potencial transmembrana. Aquellos son los transductores de señal más simples. El canal
iónico del receptor de acetilcolina es un ejemplo de este mecanismo (Sección 12-6).
5. Receptores de adhesión, que interactúan con componentes macromoleculares de la
matriz extracelular (como el colágeno) y transmiten instrucciones para sistema del
citoesqueleto sobre migración o adhesión a la matriz. Las integrinas ilustran este tipo de
mecanismo de transducción (Sección 12-7).

6. Receptores nucleares, que interactúan con ligantes específicos (como la hormona

estrógeno) y alteran la tasa en que se transcriben genes específicos y se traducen en
proteínas celulares. Laboral por mecanismos estrechamente relacionados con la regulación
de la expresión génica, las hormonas esteroides se considerarán aquí sólo sucintamente
(Sección 12-8), con una discusión detallada de sus acciones en el Capítulo 28.

5- Explicar el funcionamiento y tipo de receptor asociado a proteínas G y el

mecanismo alterado en la patología del cólera.

ESTA EN LA TEORÍA DE LA DISCUSIÓN

BLOQUE II

6- Definir sistema endócrino y mencionar sus principales tejidos u órganos.

El sistema endocrino es el medio principal de regulación de una amplia gama de funciones
menos agudas, incluidos el crecimiento, el desarrollo, la reproducción, numerosos aspectos
de la homeostasis y la respuesta a estímulos externos más crónicos y al estrés. Estas
respuestas endocrinas ocurren durante varios segundos en los casos más rápidos, o durante
días o semanas en los más lentos. Los fallos en estos sistemas endocrinos altamente
elaborados, complejos y a menudo interconectados, son habituales y producen una serie de
enfermedades muy habituales.

7- Explicar la importancia del eje hipotálamo e hipófisis, comparando sus

características en cuanto a la transmisión de la señal.
HIPOTALAMO

El hipotálamo es una de las estructuras del cerebro más conservadas evolutivamente y es

considerado esencial para mantener la homeostasis.
En el hipotálamo existen neuronas que coordinan respuestas endocrinas, autonómicas y de
comportamiento. Estas neuronas hipotalámicas pueden recibir estímulos tanto externos
como de nuestro medio interno. A nivel endocrino el hipotálamo juega un papel crucial en
el control neuroendocrino, formando péptidos con acción hormonal que desencadenan una
serie de señales que al final concluyen en una respuesta fisiológica.
Esto lo hace integrando diversos estímulos sensoriales y hormonales y coordinándose con
la adenohipófisis, neurohipófisis, cortex cerebral, neuronas premotoras y motoras en el
tronco encefálico y la médula espinal y las neuronas
preganglionares simpáticas y parasimpáticas. La unidad hipotálamo-hipofisaria, es un
sistema exquisitamente controlado y que coordina las funciones endocrinas que son
necesarias para la supervivencia. El hipotálamo contiene grupos de células que sintetizan
factores de liberación (hormonas liberadoras) que se secretan a la circulación
portahipofisiaria. Estos grupos de células incluyen al núcleo arcuato, el paraventricular, el
periventricular y un grupo de células en el área preóptica medial cerca del órgano vasculoso
de la lámina terminal.

PRINCIPALES PEPTIDOS HIPOTALAMICOS QUE SE RELACIONAN

DIRECTAMENTE A LA SECRECION DE LA HIPOFISIS

Vasopresina, Oxitocina (Neurohipófisis)

Hormona Liberadora de Tirotropina (TRH)
pGlu-His-Pro-NH2

Hormona Liberadora de gonadotropinas (GnRH)

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

Hormona liberadora de corticotropina (CRH)

Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-
Met-Ala-Arg-Ala-Glu-
Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2

Hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH)

Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-
Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-
Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala

Somatostatina (1-12)
Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu
Péptido liberador de prolactina
Ser-Arg-Thr-His-Arg-His-Ser-Met-Glu-Ile-Arg]-Thr-Pro-Asp-Ile-Asn-Pro-Ala-Trp-Tyr-
Ala-Ser-Arg-Gly-Ile-
Arg-Pro-Val-Gly-Arg-Phe-NH2

Grelina
Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-
Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-
Gln-Pro-Arg

HIPOFISIS
La glándula pituitaria (Hipófisis) se encuentra formada por el lóbulo anterior predominante
(adenohipófisis), un lóbulo posterior (neurohipofisis) y un lóbulo intermedio vestigial.
La glándula se encuentra dentro de la silla turca y se superpone por el diafragma de la silla
de la duramadre, a través del cual el tallo se conecta a la eminencia media del hipotálamo.
La hipófisis del adulto pesa alrededor de 600 mg y mide alrededor de 13 mm en el diámetro
transversal más largo, de 6 a 9 mm verticalmente, y aproximadamente 9 mm en sentido
anteroposterior. Pueden existir variaciones estructurales en mujeres multíparas y durante el
ciclo menstrual.

REGULACION HIPOTALAMO-HIPOFISIS
Todas las hormonas del eje hipotálamo-hipófisis son péptidos con la notable excepción de
la dopamina, que es una amina biogénica y el factor principal inhibidor de prolactina (PIF).
Para comprender la regulación de cada eje hipotálamohipófisis- órgano diana, es importante
entender algunos conceptos básicos de los sistemas homeostáticos. Uno de ellos es el
control de retroalimentación que se presenta en la regulación neuroendocrina. Los sistemas
hormonales forman parte de un eje de retroalimentación en el cual el nivel de la hormona
en la sangre o algún sustituto bioquímico de la hormona determinan la tasa de secreción de
la hormona. En los sistemas de retroalimentación negativa, la variable controlada inhibe la
producción de hormonas y en los sistemas de control de retroalimentación positivos, la
variable controlada aumenta la secreción de la hormona.
Ambos sistemas de control de retroalimentación endocrina negativos y positivos pueden ser
parte de un eje cerrado, en el cual la regulación está completamente restringida a las
glándulas reguladoras que interactúan, o un eje abierto, en el que el sistema nervioso
influye en el eje de realimentación. Todos los sistemas de retroalimentación hipofisiaria
tienen entradas en el sistema nervioso que, o bien alteran la puesta a punto del sistema de
control de retroalimentación o introducen elementos al eje abierto que pueden influir o
alterar temporalmente los elementos de control. (fig. 2).

El control hipotalámico está mediada por las hormonas hipofisiotróficas, (recordar que es
una hormona trófica) que se secretan en el sistema portal e inciden directamente sobre los
receptores de la superficie celular de la hipófisis anterior. A nivel de la adenohipófisis
existen muchos receptores de la superficie celular ligados a la proteína G los cuales son
altamente selectivos y específicos para cada una de las hormonas hipotalámicas, y que
provocan señales positivas o negativas que median la transcripción génica de las hormonas
hipofisiarias y su secreción. Las Hormonas periféricas también participan en la mediación
de la función celular de la adenohipófisis, principalmente por la regulación por
retroalimentación negativa de las hormonas tróficas por sus respectivas hormonas diana.
Factores de crecimiento solubles paracrinos y autocrinos intrahipofisiarios y citoquinas
actúan a nivel local regulando el desarrollo y la función celular. El resultado neto de estos
tres niveles de señales intracelulares complejas es la secreción pulsátil controlada de las
hormonas pituitarias: Hormona Adrenocorticotrópica (ACTH), Hormona del crecimiento
(GH), Prolactina (PRL), Hormona estimulante del tiroides o tirotropina (TSH), Hormona
folicoestimulante (FSH), Hormona luteinizante (LH). Dentro de las anteriores existen
hormonas con estructura glucoproteica: LH, FSH,
TSH, que comparten homología estructural, después de haber evolucionado a partir de un
gen ancestral común, teniendo en común sus cadenas α y difiriendo en las cadenas β. El
conocimiento sobre el control temporal y cuantitativo de la secreción de las hormonas de la
hipófisis es crítico para comprender la integración fisiológica de los sistemas hormonales
periféricos, tales como el metabolismo basal, termogénesis, conducta alimentaria, ciclo
menstrual, entre otros.

8- Explicar el orden jerárquico de la secreción hormonal.

Hipotálamo – hipófisis – órgano diana.

PRIMER NIVEL: corresponde al sistema nervioso y neuroendocrino (sistema límbico-

hipotalámico-hipofisario; pineal, órganos circunventriculares, etc.), donde se organiza e
integra la información procedente de diferentes vías (hormonales, nerviosas y
neurohormonales) y de donde sale información química que controla al nivel inferior
inmediato o segundo nivel.

Hipotálamo: es el sitio de mayor convergencia de elementos sensibles a nutrientes y

hormonas. Es una de las estructuras del cerebro considerada esencial para mantener la
homeostasis. En el hipotálamo existen neuronas que coordinan respuestas endocrinas,
autonómicas y de comportamiento; las cuales pueden recibir estímulos tanto externos como
del medio interno. A nivel endocrino el hipotálamo juega un papel muy importante en el
control neuroendocrino, formando péptidos con acción hormonal que desencadenan una
serie de señales que al final concluyen en una respuesta fisiológica. El hipotálamo contiene
grupos de células que sintetizan factores de liberación (hormonas liberadoras) que se
secretan a la circulación portahipofisiaria.

Principales péptidos hipotalámicos que se relacionan directamente a la secreción de la

hipófisis.

Vasopresina, oxitocina (Neurohipofisis)

Dopamina (1 aminoácido) es una amina biogenica y el factor principal inhibidor de
prolactina (PIF), no es un péptido, es la excepción.
Hormona Liberadora de tirotropina TRH (3 Aminoácidos)
Hormona Liberadora de gonadotropinas GnRH (10 Aminoácidos)
Hormona Liberadora de corticotropina CRH (41 Aminoácidos)
Hormona Liberadora de la hormona del crecimiento GHRH (44 Aminoácidos)
Somatostatina (14 Aminoácidos)
Péptido liberador de prolactina (31 Aminoácidos)
Grelina. (28 Aminoácidos)

SEGUNDO NIVEL: está formado por las glándulas endocrinas, denominadas periféricas,
donde podemos encontrar algunas que aparentemente no está bajo el control del primer
nivel. De este nivel salen mensajeros químicos que interactúan con el tercer nivel.

Hipófisis: La glándula pituitaria (hipófisis) se encuentra formada por el lóbulo posterior

(Neurohipofisis) y un lóbulo intermedio vestigial. La glándula se encuentra dentro de la
silla turca y se superpone por el diafragma de la silla de la duramadre, a través del cual el
tallo se conecta a la eminencia media del hipotálamo.

Adenohipófisis: el control hipotalámico está mediada por las hormonas hipofisiotroficas,

que se secretan en el sistema portal e inciden directamente sobre los receptores de la
superficie celular de la hipófisis anterior, en este nivel de la hipófisis existen muchos
receptores de la superficie ligados la proteína G, los cuales son altamente selectivos para
cada una de las hormonas hipotalamicas, y que provocan señales positivas o negativas.

Neurohipofisis

Lóbulo intermedio vestigial.

Hormonas Adenohipofisiarias:
Hormona luteinizante (LH) gonadotropas
Hormona foliculoestimulante (FSH) gonadotropas
Hormona tiroestimulante (TSH) tirotropas
Hormona de crecimiento (GH) somatotropas
Prolactina (PRL) lactotropas
Hormona adrenocorticotropa (POMC-ACTH) corticotropas.

TERCER NIVEL: corresponde con los órganos diana, objetivo final de todo el eje. En
algunos ejes, el mismo órgano diana transforma la hormona en otra de mayor potencia. El
resultado de estos tres niveles de señales intracelulares complejas es la secreción pulsátil
controlada de las seis hormonas tróficas pituitarias:

Hormona Adrenocorticotrópica (ACTH)

Hormona del crecimiento (GH)
Prolactina (PRL)
Hormona estimulante del tiroides o tirotropina (TSH)
Hormona foliculoestimulante (FSH)
Hormona luteinizante (LH).

9- Mencionar los tipos de regulación hormonal ejemplificando la regulación

positiva y negativa.
Retroalimentación (feedback regulation): una característica importante de los
sistemas endocrinos
Una característica esencial de la mayoría de sistemas endocrinos es la retroalimentación
negativa (fig. 39.1). Esto significa que una respuesta provocada por la acción de una
hormona actúa como retroalimentación, inhibiendo el grado de producción de dicha
hormona. Así se amortiguan las fluctuaciones en el proceso controlado por la hormona, de
forma que se aumenta la estabilidad de este proceso y por ello también de la homeostasis.
Sin embargo,
si la retroalimentación negativa fuese el único proceso en juego, entonces el producto del
sistema se mantendría constante. De hecho, numerosos sistemas endocrinos, especialmente
los controlados por el hipotálamo, muestran ritmo. Esto está determinado por el producto
neto de los estímulos neurales de las neuronas segregadoras relevantes; en esta situación, la
retroalimentación negativa sirve para suavizar el perfil hormonal y para prevenir una
inestabilidad a corto plazo. Además, la modulación de la susceptibilidad de la neurona
controladora a la inhibición por retroalimentación representa un mecanismo potencial de
modulación del nivel de rendimiento del sistema endocrino. Una retroalimentación
positiva se refiere a la estimulación de la liberación de hormona por la respuesta que
provoca. Este bucle de alimentación anterógrada (feed-forward) es intrínsecamente
inestable y lleva a un aumento rápido y exponencial en el nivel de la señal. Esto es mucho
más inusual que la retroalimentación negativa en fisiología, pero tiene un cometido
importante en algunos procesos que requieren una cronología precisa, como el aumento
súbito de hormona luteinizante que impulsa la ovulación.

10- Explicar la clasificación de las hormonas con base en su naturaleza

química, su interacción con receptores asociados a la membrana celular,
citoplasma y núcleo; ejemplificando cada una de ellas su mecanismo de
acción hormonal.

Las hormonas pueden clasificarse de varios modos

Las hormonas pueden clasificarse de acuerdo con la composición química, las propiedades
de solubilidad, la localización de receptores, y la naturaleza de la señal usada para mediar
acción hormonal dentro de la célula. El cuadro 41-3 ilustra una clasificación basada en las
dos últimas propiedades, y el cuadro 41-4 expone las características generales de cada
grupo. Las hormonas en el grupo I son lipofílicas. Después de la secreción, estas hormonas
se asocian con proteínas de transporte en el plasma o acarreadoras, proceso que sortea el
problema de solubilidad mientras que prolonga la vida media plasmática de la hormona.
Los porcentajes relativos de hormona unida y libre están determinados por la cantidad, la
afinidad de unión y la capacidad de unión de la proteína de transporte. La hormona libre,
que es la forma que tiene actividad biológica, cruza con facilidad la membrana plasmática
lipofílica de todas las células, y encuentra receptores en el citosol o en el núcleo de células
blanco. El complejo de ligandoreceptor se supone que es el mensajero intracelular en este
grupo. El segundo grupo importante consta de hormonas hidrosolubles que se unen a
receptores específicos de la membrana plasmática de la célula blanco. Las hormonas que se
unen a estos receptores de superficie de células se comunican con procesos metabólicos
intracelulares por medio de moléculas intermediarias llamadas segundos mensajeros (la
hormona en sí es el primer mensajero), que se generan como consecuencia de la interacción
entre ligando y receptor. El concepto de segundo mensajero surgió a partir de una
observación de que la adrenalina se une a la membrana plasmática de ciertas células y
aumenta el cAMP intracelular. Esto fue seguido por una serie de experimentos en los cuales
se encontró que el cAMP media los efectos de muchas hormonas. Las hormonas que
emplean claramente este mecanismo se muestran en el grupo II. A del cuadro 41-3.
El factor natriurético auricular (ANF) usa cGMP como su segundo mensajero (grupo II.B).
Varias hormonas, muchas de las cuales en el pasado se creía que afectaban el cAMP,
parecen usar calcio iónico (Ca2+) o metabolitos de fosfoinositidas complejas (o ambos)
como la señal del segundo mensajero intracelular; éstas se muestran en el grupo II.C del
cuadro. El mensajero intracelular para el grupo II.D son cascadas de proteína
cinasafosfatasa; se han identificado varias y una hormona dada puede usar más de una
cascada de cinasa. Algunas hormonas caen dentro de más de una categoría, y las
asignaciones cambian a medida que se descubre nueva información.

Las hormonas se sintetizan en diversos arreglos celulares

Las hormonas se sintetizan en órganos separados designados sólo para este propósito
específico, como la tiroides (triyodotironina), las suprarrenales (glucocorticoides y
mineralocorticoides), y la hipófisis (TSH, FSH, LH, GH, prolactina, ACTH).
Algunos órganos están diseñados para desempeñar dos funciones distintas pero
estrechamente relacionadas. Por ejemplo, los ovarios producen oocitos maduros y las
hormonas de la reproducción, estradiol y progesterona. Los testículos producen
espermatozoides maduros y testosterona. Las hormonas también se producen en células
especializadas dentro de otros órganos, como el intestino delgado (péptido parecido a
glucagón), la tiroides (calcitonina) y los riñones (angiotensina II). Finalmente, la síntesis de
algunas hormonas requiere las células parenquimatosas de más de un órgano; por ejemplo,
la piel, el hígado y los riñones se necesitan para la producción de 1,25(OH)2D 3 (calcitriol).

A continuación se comentan los ejemplos de esta diversidad en el método para la síntesis de

hormona, cada uno de los cuales ha evolucionado para satisfacer un propósito específico.
Hormonas químicamente diversas

Las hormonas se sintetizan a partir de una amplia variedad de bloques de construcción

químicos. Una serie grande se deriva del colesterol; éstas incluyen los glucocorticoides,
mineralocorticoides, estrógenos, progestinas y 1,25(OH)2D 3 (figura 41-2). En algunos
casos, una hormona esteroide es la molécula precursora para otra hormona. Por ejemplo, la
progesterona es una hormona por derecho propio, pero también es un precursor en la
formación de glucocorticoides, mineralocorticoides, testosterona y estrógenos. La
testosterona es un intermediario obligatorio en la biosíntesis de estradiol y en la formación
de dihidrotestosterona (DHT). En estos ejemplos, que se describen con detalle más
adelante, el producto final está determinado por el tipo de célula y por el juego de enzimas
asociado en el cual existe el precursor.

El aminoácido tirosina es el punto de inicio en la síntesis de las catecolaminas y de las

hormonas tiroideas tetrayodotironina (tiroxina; T4) y triyodotironina (T3) (figura 412).
La T3 y T4 son singulares por cuanto requieren la adición de yodo (como I–) para tener
bioactividad. Puesto que el yodo en la dieta es muy escaso en muchas partes del mundo, se
ha adquirido por evolución un mecanismo intrincado para acumular y retener I–.

Muchas hormonas son polipéptidos o glucoproteínas, las cuales varían de tamaño desde la
pequeña hormona liberadora de tirotropina (TRH), un tripéptido, hasta polipéptidos de
cadena única como la hormona adrenocorticotrópica (ACTH; 39 aminoácidos), hormona
paratiroidea (PTH; 84 aminoácidos) y
GH (191 aminoácidos) (figura 412).
La insulina es un heterodimero de cadena AB de 21 y 30 aminoácidos, respectivamente.
La hormona estimulante del folículo (FSH), la hormona luteinizante (LH), la hormona
estimulante de la tiroides (TSH), y la gonadotropina coriónica (CG) son hormonas
glucoproteínicas de estructura heterodimérica αβ. La cadena α es idéntica en todas estas
hormonas, y las cadenas β distintas imparten la singularidad hormonal. Estas hormonas
tienen una masa molecular dentro del rango de 25 a 30 kDa dependiendo del grado de
glucosilación y de la longitud de la cadena β.
BLOQUE III

11- Reconocer cuales hormonas activan la formación de los segundos

mensajeros: cAMP, cGMP, IP3, DAG, liberación de Ca2+.

cAMP:

 CATECOLAMINAS Y β ADRENERGICOS
 ACTH
 ADH
 CALCITONINA
 FSH
 GLUCAGON
 LIPOPROTEÍNA
 LH
 MSH
 PTH
 SOMATOSTATINA
 TSH

cGMP:

 FACTOR NATRIURETICO AURICULAR

 OXIDO NITRICO
IP3 Y DAG (Diacilglicerol):

 ACETILCOLINA
 HORMONA ANTIDIURETICA
 CATECOLAMINAS

Liberación de Ca+:

 ACETILCOLINA
 CATECOLAMINAS
 ANGIOTENSINA II
 HORMONA ANTIDIURETICA
 GASTRINA
 HORMONA LIBERADA DE LA GONADOTROPINA
 OXITOCINA
 FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE LAS PLAQUETAS
 SUSTANCIA P
 HORMONA LIBERADA POR TIROTROPINA

12- Describir brevemente el mecanismo de síntesis de las hormonas tiroideas

y sus principales efectos metabólicos en un adulto sano.
Síntesis
La síntesis de las hormonas tiroideas comprende una buena cantidad de reacciones
específicas catalizadas por enzimas, comenzando con la absorción de yodo por la glándula
y culminando con la yodación de residuos de tirosina que se almacenan formando un
complejo con la proteína tiroglobulina; todas estas reacciones las estimula la TSH. Se han
descrito formas de hipotiroidismo raras y congénitas causadas por deficiencias hereditarias
de cada una de las diversas enzimas intervinientes. La tiroglobulina se almacena dentro de
la glándula tiroides en los folículos coloides. Estos son acumulaciones de coloide que
contiene tiroglobulina rodeadas de células foliculares tiroideas. La liberación de hormonas
tiroideas (estimulada por la TSH) comprende la pinocitosis de los coloides por las células
foliculares, fusión con los lisosomas para formar vacudos fagocíticos y proteólisis (fig. 9.4).
Desde aquí, las hormonas tiroideas pasan a la circulación. Así mismo, la proteólisis causa la
liberación de monoyodotirosinas y diyodotirosinas (MIT y DIT); por lo general éstas se
degradan dentro de las células foliculares tiroideas y su yodo se retiene y se reutiliza.
También llega a la circulación una pequeña cantidad de tiroglobulina.

Efectos de las hormonas tiroideas sobre el metabolismo corporal

Las hormonas tiroideas influyen en casi todos las funciones del organismo entre las que
destacan el desarrollo cerebral fetal, el crecimiento, la maduración ósea durante la infancia
y adolescencia y el recambio de sustancias esenciales como las vitaminas, además juega un
papel importante en la termogénesis y la función cerebral. La fracción libre de estas
hormonas penetra en las células del organismo comportándose a nivel intracelular como
inductores enzimáticos o afectando la expresión genética a nivel de ADN.
Las hormonas tiroideas presentan la capacidad de aumentar el consumo de oxígeno y la
producción de calor (termogénesis) siendo este el más importante de sus efectos. En
condiciones fisiológicas, las hormonas tiroideas favorecen la síntesis proteica necesaria
para el desarrollo del crecimiento fisiológico y estimulan la síntesis de glucógeno como un
efecto permisivo. En estados de hipertiroidismo se produce un balance nitrogenado
negativo con pérdida de la masa muscular por un aumento excesivo de la proteólisis,
favoreciendo a la gluconeogénesis y disminuyendo la glucogénesis hepática. Las hormonas
tiroideas aumentan las demandas de glucosa, más en estados hipertiroideos por lo que se
estimula la glucogenólisis hepática, en este estado también aumenta la actividad de la
enzima hexocinasa ocasionando una alta actividad glucolítica, pero la gluconeogénesis
continúa siendo la ruta metabólica que más aporta glucosa hacia los tejidos periféricos en
casos de hipertiroidismo.
El ciclo de cori se ve aumentado, acelerando la formación de glucosa por parte de la
gluconeogénesis. El aumento de la gluconeogénesis por parte de las hormonas tiroideas se
ve favorecido por el aumento del glicerol proveniente de la lipólisis, aminoácidos de la
proteólisis y del acetil CoA (derivado de la beta oxidación) que se conoce que es un
activador alostérico de la piruvato carboxilasa. Las hormonas tiroideas presentan una
potente acción lipolítica, estimulando la oxidación de los ácidos grasos y disminuyendo la
concentración plasmática de colesterol, esto conlleva a un aumento de la concentración de
ácidos grasos libres en sangre, y disminución de la concentración plasmática de colesterol,
fosfolípidos y triacilglicéridos y un aumento en el número de receptores de lipoproteínas de
baja densidad en la membrana de los hepatocitos.
Las hormonas tiroideas ejercen otras acciones a nivel mitocondrial sobre el metabolismo
oxidativo y a nivel de la membrana plasmática, condicionando su permeabilidad de iones y
otros sustratos. Las hormonas tiroideas desempeñan un papel importante en el desarrollo y
maduración del sistema nervioso. Los lactantes que padecen de hipotiroidismo presentan
una mielinización y desarrollo defectuoso de la sinapsis que si no se corrige a tiempo puede
producir un cuadro de retraso mental (cretinismo).

13- Explicar los cambios metabólicos más sobresalientes que presentan

pacientes con hipertiroidismo e hipotiroidismo y relacionarlos con los signos y
síntomas que se presentan.
Hipertiroidismo

El hipertiroidismo primario es mucho más común que el secundario (dependiente de la

TSH o la gonadotropina coriónica humana [hCG]). La causa más común es la enfermedad
de Graves, una enfermedad autoinmunitaria que se caracteriza por la presencia de
anticuerpos estimuladores de la tiroides en la sangre. Estos autoanticuerpos se fijan a
receptores de la TSH en la tiroides y los estimulan de la misma forma que una TSH, por
medio de la activación de la adenilato ciclasa y la formación de AMP cíclico. Aunque la
tirotoxicosis suele ser consecuencia del hipertiroidismo (hiperactividad de la glándula),
también la causa la liberación de hormonas tiroideas preformadas de una glándula lesionada
(p. ej., en la tiroiditis) y por la toma excesiva de hormonas tiroideas. El diagnóstico
bioquímico del hipertiroidismo primario depende de la demostración de una alta
concentración plasmática de fT3 (y habitualmente de fT4) con una TSH muy baja. Estas
pruebas se emplean también para vigilar la respuesta al tratamiento y para un seguimiento
prolongado. Las concentraciones de fT3 y de fT4 descienden cuando los pacientes vuelven
a ser eutiroideos, pero puede pasar algún tiempo antes de recuperar la respuesta normal de
la hipófisis a las hormonas tiroideas y se produce un aumento de la TSH por encima de lo
normal.

Así, mientras que una concentración normal de TSH indica que un paciente es eutiroideo,
un valor bajo sólo no es indicativo de persistencia del hipertiroidismo. Existen tres
opciones para tratar la tirotoxicosis: los fármacos antitiroideos, el yodo radiactivo y la
cirugía (tiroi- dectomía parcial). El tratamiento con bloqueantes betaadre- nérgicos
proporciona un alivio sintomático temporal, pero no tiene efecto sobre el proceso
patológico subyacente.

En muy raras ocasiones los pacientes con tirotoxicosis sufren una crisis hipertiroidea o
tormenta tiroidea, urgencia médica que comprende fiebre, deshidratación e insuficiencia
cardíaca. El diagnóstico de crisis hipertiroidea tiene bases médicas, y aunque tendrían que
hacerse algunas pruebas de funcionamiento para confirmarlo, no hay que retrasar el
tratamiento mientras se esperan los resultados. A menos que presenten un bocio de grandes
dimensiones, lo habitual es tratar a los pacientes más jóvenes con enfermedad de Graves
con fármacos antitiroideos. Éstos inhiben la síntesis de las hormonas tiroideas pero no la
secreción de la hormona preformada y, por lo tanto, suele tardar en observarse una
respuesta al tratamiento. Si bien es cierto que uno de los fármacos más utilizados, el
carbimazol, es inmunosu- presor, no es seguro que tenga un efecto importante sobre el
proceso patógeno subyacente en la enfermedad de Graves. Al principio, los fármacos
antitiroideos se dan en dosis altas, pero una vez que el paciente vuelve a estar eutiroideo
muchas veces es posible disminuir la dosis (régimen de mantenimiento). Otro criterio
posible es continuar con dosis altas del fármaco escogido y administrar tiroxina como dosis
de sustitución, por ejemplo 150 (J-g/día (régimen de bloqueo y sustitución). La historia
natural de la enfermedad de Graves comprende remisiones y recaídas. Algunos pacientes
(30-40%) presentan un único episodio de hipertiroidismo. Es habitual administrar
antitiroideos durante un período de entre 18 meses y 2 años. Durante este tiempo se vigila
el estado de la glándula, y en adelante también. Si el paciente recae, se indica otro ciclo
farmacológico u otra modalidad de tratamiento. Es fundamental establecer un seguimiento
prolongado de los pacientes tratados por enfermedad de Graves. Los tratados con fármacos
antitiroideos pueden recaer, en ocasiones después de muchos años, en tanto que otros se
vuelven hipotiroideos. La enfermedad también suele recurrir en pacientes tratados por
cirugía o por yodo radiactivo. Hasta el 35% de los tratados por cirugía y la mayoría de los
que han recibido yodo radiactivo en algún momento se volverán hipotiroideos, aveces hasta
diez años después del tratamiento. El hipotiroidismo que se presenta dentro de los 6 meses
posteriores a la intervención quirúrgica o al yodo radiactivo quizá sea temporal, pero
pueden persistir anomalías en las pruebas de funcionamiento de la tiroides, especialmente
una TSH ligeramente elevada, y unas concentraciones de fT4 y fT3 en el plasma normales,
aunque médicamente el paciente esté eutiroideo. La figura 9.12 ilustra esto. El
autoanticuerpo patógeno que estimula la tiroides en la enfermedad de Graves es una
inmunoglobulina IgG. En una embarazada con enfermedad de Graves la inmunoglobulina
es capaz de atravesar la placenta y causar hipertiroidismo neonatal, aun cuando la madre
sea eutiroidea. La medición de la concentración materna de anticuerpo antineceptor de la
TSH al comienzo del tercer trimestre tiene valor pronóstico. El hipertiroidismo neonatal es
un fenómeno transitorio debido a que las inmunoglobulinas maternas se eliminan poco a
poco de la circulación del neonato, pero a corto plazo es posible que se necesite un
tratamiento. El hipertiroidismo bioquímico transitorio (pero generalmente asintomático)
aparece en hasta el 5% de las mujeres después del embarazo. Las alteraciones suelen
alcanzar su máximo entre 1 y 3 meses después del parto, y muchas veces las sigue un
hipotiroidismo sintomático (que en ocasiones es persistente) a los 4-6 meses.
Hipotiroidismo

Son muchas las causas del hipotiroidismo primario (fig. 9.13), pero también puede aparecer
como consecuencia de una disminución de la estimulación trófica tanto en la insuficiencia
adenohipofisaria como en la enfermedad del hipotálamo. Sin embargo, es raro que los
pacientes con insuficiencia hipofisaria presenten solamente características clínicas de
hipotiroidismo. La causa más común del hipotiroidismo en los países desarrollados es el
mixedema atrófico, que es el resultado final de la destrucción autoinmunitaria de la
glándula. La insuficiencia de yodo es una de las causas principales de hipotiroidismo en los
países en vías de desarrollo, especialmente en zonas montañosas, si bien se ha logrado
disminuir su incidencia por medio de programas de complementación de la ingesta de yodo.
Como resultado del aumento de la secreción de TSH, las personas afectadas suelen sufrir de
bocio. En la deficiencia fronteriza, el aumento de las exigencias a la tiroides quizá baste
para prevenir la aparición de un hipotiroidismo manifiesto. Entre los fármacos que causan
hipotiroidismo es de especial importancia el litio: los pacientes que se tratan con este
fármaco deben hacerse controles periódicos de la función tiroidea. Las manifestaciones
clínicas del hipotiroidismo (v. fig. 9.13) son variables y pueden dar lugar a que se derive al
paciente a prácticamente cualquier especialista del hos- © pital. El diagnóstico médico se
confirma por medio del

hallazgo de una alta concentración plasmática de TSH (a menos que la enfermedad sea
secundaria a una insuficiencia adenohipofisaria) y baja de fT4. Medir la T3 no tiene valor
diagnóstico en el hipotiroidismo (v. pág. 156). El hipotiroidismo se trata con sustitución de
las hormonas tiroideas, generalmente de la T4. Lo habitual es comenzar con una dosis
reducida (p. ej., 50 (ig/día) e ir aumentándola a intervalos de 4-6 semanas de acuerdo con
los resultados de las pruebas de funcionamiento de la tiroides. En los ancianos y en las
personas con una car- diopatía isquémica se debe emplear una dosis inicial más baja aun (p.
ej., 25 fig). Existe el riesgo de que el aumento del metabolismo y de la demanda de oxígeno
que impone la terapia de sustitución hormonal precipite una angina o un infarto de
miocardio. La rapidez de comienzo de la acción de la triyodotironina hace que se la prefiera
para el tratamiento inicial de pacientes en coma mixedémico (v. más adelante). En el
laboratorio es posible vigilar el tratamiento hormonal sustitutivo con determinaciones
plasmáticas de la TSH y, si ésta no es normal, con las concentraciones de la fT4 (o de la
ÍT3 si se trata al paciente con T3). Lo ideal es que la dosificación sea la suficiente para
mantener la TSH dentro del intervalo de referencia. Una concentración demasiado alta
señala a un tratamiento insuficiente; una TSH inhibida indica un tratamiento excesivo y el
riesgo de provocar una fibrilación auricular y posiblemente osteoporosis. En los pacientes
tratados con T4, las concentraciones plasmáticas relacionadas con un estado general
eutiroideo suelen ser algo más altas de lo normal porque laT3 segregada no contribuye a la
actividad de la hormona endógena. Si se cambia la posología, puede que los resultados de
las pruebas de funcionamiento de la tiroides no vuelvan a alcanzar un nuevo estado
estacionario hasta varias semanas después.

No se deberían determinar las hormonas tiroideas hasta transcurridas al menos 4 semanas.

Cuando se comienza el tratamiento, el esperado descenso de la concentración de TSH se
retrasa por el aumento de la de fT4, y si la TSH ha quedado inhibida por culpa de una
reposición excesiva, pueden pasar meses antes de recuperar la respuesta tiro- trópica
normal a la T4. El cumplimiento con el tratamiento y la suficiencia de éste se comprobarán
anualmente por medio de determinaciones de la TSH y, si ésta estuviera anormal, la fT4.
Generalmente,

los pacientes que no cumplen con el tratamiento pero que toman correctamente sus
comprimidos algunos días antes del análisis, quedarán en evidencia al tener una TSH
elevada pero una fT4 normal e incluso también elevada. Hay ocasiones en que algunos
pacientes con hipotiroidismo se presentan en urgencias con letargo e hipotermia. Este coma
mixedémico conlleva una alta mortalidad. Además de la reposición de hormona tiroidea,
generalmente T3, la posible insuficiencia suprarrenal coexistente se tratará con
hidrocortisona y se tomarán las medidas adecuadas para tratar infecciones, insuficiencias
cardíacas o desequilibrios electrolíticos y para devolver al cuerpo su temperatura normal.

BLOQUE IV

14- Mencionar el mecanismo que conlleva a la maduración y liberación de la

insulina así como los diversos secretagogos que favorecen su secreción.
En las figuras 23-38 y 23-4 se muestran el procesamiento y el transporte de los productos
intermedios que se producen durante la síntesis de la insulina. Nótese que la biosíntesis
implica dos precursores inactivos, la preproinsulina y la proinsulina, que son
secuencialmente escindidos para formar la hormona activa más el péptido de conexión o
péptido C (v. fig.23-4). [Nota: el péptido C es esencial para el plegamiento adecuado de la
insulina. Además, debido a su semivida más prolongada en el plasma, el péptido C es
un buen indicador de la producción y la secreción de insulina.] La insulina se almacena
en el citosol en gránulos que se liberan mediante exocitosis tras el estímulo adecuado
(v. más adelante). La insulina es degradada por la enzima insulinasa, que está presente en
el hígado y, en menor medida, en los riñones. La insulina tiene una semivida plasmática de
aproximadamente 6 min. Esta corta duración de acción permite cambios rápidos en los
niveles circulantes de la hormona.
Regulación de la secreción de insulina
1. Estimulación de la secreción de insulina: la secreción de insulina por las células B de los
islotes de Langerhans del páncreas está estrechamente coordinada con la liberación de
glucagón por las células a pancreáticas. Las cantidades relativas de insulina y glucagón
liberadas por el páncreas están reguladas de manera tal que la velocidad de producción de
glucosa hepática se mantiene en equilibrio con la utilización de glucosa por los tejidos
periféricos. A la vista de este papel coordinador, no sorprende que las células B respondan
a una variedad de estímulos. En particular, la secreción de insulina aumenta como
consecuencia de:

a. Glucosa: las células B son las células sensibles a la glucosa más importantes del
organismo. Como el hígado, las células B contienen transportadores GLUT-2 y tienen
actividad glucocinasa y, por tanto, puede fosforilar la glucosa en cantidades proporcionales
a su concentración real en la sangre. La ingestión de glucosa o de comidas ricas en
carbohidratos induce un aumento de la glucemia, que constituye una señal para aumentar la
secreción de insulina (así como disminuir la síntesis y la liberación de glucagón, fig. 23-5).
La glucosa es el estímulo más importante para la secreción de insulina. [Nota: la glucosa
también incrementa la expresión del gen para la insulina.]

b. Aminoácidos: la ingestión de proteínas provoca un aumento transitorio de los niveles

plasmáticos de aminoácidos, lo cual, a su vez, induce la secreción inmediata de insulina.
Por ejemplo, el aumento plasmático de arginina es un estímulo para la secreción de
insulina.

c. Hormonas gastrointestinales: las hormonas gastrointestinales favorecen la liberación de

insulina. Los péptidos intestinales colecistocinina y polipéptido inhibidor gástrico (péptido
insulinotrópico dependiente de glucosa) aumentan la secreción de insulina en respuesta a la
glucosa oral y, por ello, se conocen como (incretinas". Son liberadas desde el intestino
delgado después de la ingestión de alimento y causan un aumento anticipador de los niveles
de insulina. Esto puede explicar el hecho de que la misma cantidad de glucosa administrada
por vía oral induzca una secreción mucho mayor de insulina que si se administra por vía
intravenosa.

Figura 23-4
Movimientos intracelulares de la insulina y sus precursores. RER, retículo endoplásmico rugoso

15- Explicar los principales tejidos diana de la insulina y las cascadas de

señalización desencadenadas por ésta.
La insulina se une a receptores específicos de alta afinidad de la membrana celular de la
mayoría de los tejidos, entre ellos el hígado, el músculo y el tejido adiposo. Esta es la
primera etapa de una cascada de reacciones que desencadenan en última instancia una serie
diversa de acciones biológicas.
1. Receptor de insulina: el receptor de la insulina es sintetizado como un polipéptido único
que es glucosilado y escindido en las subunidades a y P, que luego se ensamblan en un
tetrámero unido mediante puentes disulfuro (v. fig. 23-7). Un dominio hidrófobo de cada
subunidad 13 atraviesa toda la membrana plasmática. La subunidad cr extracelular
contiende el sitio de unión de la insulina. El dominio citosólico de la subunidad ¡3 es una
tirosina cinasa, que es activada por la insulina.

2. Transducción de la señal: la unión de la insulina a las subunidades cx del receptor de

insulina induce cambios conformacionales que son transducidos a las subunidades B. Esto
promueve una autofosforilación rápida de un residuo de tirosina esoecífico de cada
subunidad B (v. fig. 23-7). La autofosforilación inicia una cascada de respuestas de
señalización de la célula, entre ellas la fosforilación de una familia de proteínas
denominadas sustrato receptor de la insulina (SRl).
Se han identificado al menos 4 proteínas sustrato receptor de la insulina que muestran
estructuras similares, pero diferentes distribuciones hísticas. Las oroteínas SRI fosforiladas
interaccionan con otras moléculas señalizadoras a través de dominios específicos, activando
una serie de vías que afectan a la expresión génica, al metabolismo celular y al crecimiento.
Las acciones de la insulina se interrumpen por la desfosforilación del receptor.

3. Efectos de la insulina sobre la membrana: el transporte de glucosa en algunos tejidos,

como el músculo esquelético y los adipocitos, aumenta en presencia de insulina (fig.23-8).
La insulina promueve el reclutamiento de transportadores de glucosa sensibles a la insulina
(GLUT-4) de un depósito localizado en vesículas intracelulares. [Nota: muchos tejidos
tienen sistemas insensibles a insulina para el transporte de la glucosa (fig.23-9). Por
ejemplo, los hepatocitos, los eritrocitos y las células del sistema nervioso, la mucosa
intestinal, los túbulos renales y la córnea no necesitan insulina para captar glucosa]

4. Regulación del receptor: la unión de la insulina va seguida de la internalización del

complejo hormona-receptor. Una vez en el interior de la célula, la insulina es degradada en
los lisosomas. Los receptores pueden ser degradados, pero la mayoría son reciclados a la
superficie de la célula. [Nota: niveles elevados de insulina promueven la degradación de los
receptores, reduciendo así el número de receptores en superficie. Esto es un tipo de
regulación por disminución.]

5. Curso temporal de las acciones de la insulina: la unión de la insulina provoca un amplio

abanico de acciones. La respuesta más inmediata es un aumento del transporte de glucosa al
interior de los adipocitos y las células del músculo esquelético, que se produce en cuestión
de segundos tras la unión de la insulina a su receptor de membrana. Se producen cambios
en la actividad enzimática inducidos por la insulina en muchos tipos de célula de minutos a
horas después de la unión, y reflejan cambios en los estados de fosforilación de las
proteínas existentes. La insulina también inicia un aumento de la cantidad de muchas
enzimas, como glucocinasa, piruvato cinasa hepática, acetil-CoA carboxilasay ácido graso
sintasa, que requiere de horas a días. Estos cambios reflejan un aumento en la expresión
génica a través de una mayor transcripción y traducción.
16- Describir los principales efectos metabólicos de la insulina y glucagón.
Efectos metabólicos de la insulina

1. Efectos sobre el metabolismo de hidratos de carbono: los efectos de la insulina sobre el

metabolismo de la glucosa promueven su almacenamiento y son más destacados en tres
tejidos: hígado, músculo y tejido adiposo. En el hígado y el músculo, la insulina aumenta la
síntesis de glucógeno. En el músculo y el tejido adiposo, la insulina aumenta la captación
de glucosa aumentando el número de transportadores de glucosa (GLUT-4, v.pá9. 97) en la
membrana celular. La administración intravenosa de insulina causa, por tanto, una
disminución inmediata de la glucemia. En el hígado, la insulina reduce la producción de
glucosa mediante la inhibición de la glucogenólisis y la gluconeogénesis.

2. Efectos sobre el metabolismo de los lípidos: el tejido adiposo responde en minutos a la

administración de insulina, lo que causa una reducción significativa de la liberación de los
ácidos grasos.
a. Disminución de la degradación de triacilglicerol: la insulina reduce el nivel de
ácidos grasos circulantes inhibiendo la actividad de la lipasa sensible a hormonas
que degrada triacilglicerol en el tejido adiposo. La insulina actúa probablemente
promoviendo la desfosforilación y, por ende, la inactivación de la enzima (v. pá9.
190).
b. Aumento de la síntesis de triacilglicerol: la insulina aumenta el transporte y el
metabolismo de la glucosa en los adipocitos, proporcionando el sustrato glicerol 3-
fosfato para la síntesis de triacilgliceroles. La insulina aumenta también la actividad
de la lipoproteína lipasa del tejido adiposo aumentando la síntesis de la enzima y
proporcionando así ácidos grasos para esterificación. [Nota: en el hígado, la insulina
promueve la conversión de glucosa en triacilgliceroles.]

3. Efectos sobre la síntesis de proteínas: en la mayoría de los tejidos, la insulina estimula la

entrada de aminoácidos en las células y la síntesis de proteínas. [Nota. La insulina estimula
la síntesis de proteínas a través de la activación de factores necesarios para la traducción.]

Efectos metabólicos del glucagón

1. Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos: la administración intravenosa de

glucagón induce un aumento inmediato de la glucemia, que es consecuencia de una mayor
descomposición del glucógeno hepático (no muscular) y de un aumento de la
gluconeogénesis.

2. Efectos sobre el metabolismo lipídico: el glucagón activa la lipólisis en el tejido adiposo.

Los ácidos grasos libres liberados son captados por el hígado y oxidados a acetil-coenzima
A, que se utiliza en la síntesis de cuerpos cetónicos. [Nota: las catecolaminas son también
activadoras de la lipólisis.]

3. Efectos sobre el metabolismo de las proteínas: el glucagón aumenta la captación de

aminoácidos por el hígado, lo que provoca una mayor disponibilidad de esqueletos
carbonados para la gluconeogénesis.
Como consecuencia, disminuyen los niveles plasmáticos de aminoácidos.

BLOQUE V

17- Describir la síntesis de hormonas glucocorticoides y los principales

estímulos para su secreción.

Síntesis de glucocorticoide
La síntesis de cortisol requiere tres hidroxilasas ubicadas en las zonas fasciculada y
reticular de la corteza suprarrenal que actúan secuencialmente sobre las posiciones C17,
C21 y C11. Las primeras dos reacciones son rápidas, mientras que la hidroxilación de C11
es relativamente lenta. Si la posición C11 se hidroxila primero, la acción de la 17α-
hidroxilasa queda obstaculizada, y se sigue la vía de mineralocorticoide (lo que forma
corticosterona o aldosterona, dependiendo del tipo de célula). La 17αhidroxilasa es una
enzima del retículo endoplásmico liso que actúa sobre la progesterona o, con mayor
frecuencia, sobre la pregnenolona.
La 17αhidroxiprogesterona se hidroxila en C21 para formar 11desoxicortisol, que a
continuación se hidroxila en C11 para formar cortisol, la hormona glucocorticoide natural
más potente en seres humanos. La 21hidroxilasa es una enzima del retículo endoplásmico
liso, mientras que la 11βhidroxilasa es una enzima mitocondrial. De esta manera, la
esteroidogénesis involucra el transborde repetido de sustratos hacia adentro y hacia afuera
de las mitocondrias.

18- Mencionar los principales efectos metabólicos de los glucocorticoides y

los principales cambios metabólicos que presenta una persona con síndrome
de Cushing.
La hipersecreción de cortisol da lugar a síndrome de Cushing, probablemente el trastorno
endocrino más problemático. Los glucocorticoides exógenos, utilizados normalmente para
suprimir el sistema inmunitario en diversos trastornos inflamatorios, son la causa más
habitual del síndrome de Cushing clínico. Sin embargo, el síndrome de Cushing también
puede deberse a un trastorno del hipotálamo, de la hipófisis (alrededor del 80%) o de la
glándula suprarrenal (alrededor del 15%), o puede ser la consecuencia del síndrome de
ACTH ectópica. Un exceso de cortisol lleva a la remodelación del tejido adiposo, con
depósito de grasa en la cara y el tronco y pérdida de grasa de las extremidades, atrofia del
músculo esquelético, adelgazamiento de la piel y cicatrización lenta (fig. 39.8). El exceso
de cortisol a menudo también produce diabetes e hipertensión, y normalmente suprime el
eje hipotalámico gonadal, que se percibe en forma de cese de la menstruación.

El diagnóstico del síndrome de Cushing puede ser extremadamente complicado por

diversas razones. Debido a la notoria variación circadiana del cortisol sérico, las
determinaciones de cortisol tomadas al azar no son útiles para diagnosticar el síndrome de
Cushing. En vez de ello, el cortisol libre en orina durante 2 4 horas, que aporta una medida
de la producción total de cortisol durante 1 día, es una prueba común.

Un perfil circadiano anormal de la secreción de cortisol, con concentraciones importantes

durante la noche, cuando normalmente son casi indetectables, puede producir un síndrome
de Cushing, incluso si hay poco o ningún aumento de la producción total diaria de cortisol.
Esto puede detectarse tomando muestras de cortisol a las nueve de la mañana y a
medianoche, mostrando la pérdida de un ritmo circadiano normal. Si esta prueba se realiza
cuidadosamente, sin provocar una respuesta de estrés endocrino al extraer sangre, puede ser
un medio sensible para detectar el hipercortisolismo.

El síndrome de Cushing endógeno normalmente es consecuencia de tumores secretores de

funcionamiento autónomo

Algunos de los retos diagnósticos en el síndrome de Cushing surgen del comportamiento

variable de estos tumores cuando evolucionan. A veces sólo se observa una hipersecreción
de cortisol episódica, con resultados normales entre los episodios, y a veces una expresión
aberrante de los receptores debido a alguna mutación somática significa que
concentraciones elevadas de cortisol son segregadas como respuesta a otras hormonas,
como los péptidos derivados del intestino.

Una vez que estos problemas se han superado y se ha comprobado el exceso de cortisol, el
lugar anatómico del problema puede ser investigado mediante diferentes pruebas, entre las
que están la determinación de ACTH, la prueba de supresión con dexametasona (un
glucocorticoide sintético) y el cateterismo venoso selectivo de la hipófisis o de las
glándulas suprarrenales. La base de esta prueba de supresión es que los tumores que se han
convertido en autónomos no mostrarán una supresión completa normal de la actividad
secretora al administrar una dosis de un glucocorticoide potente. El tratamiento definitivo
suele ser quirúrgico y debe dirigirse a la causa primaria del trastorno. No obstante,
normalmente se usan algunos medios para reducir la síntesis de cortisol para la preparación
de la intervención quirúrgica.

19- Explicar los efectos metabólicos ante una deficiencia de 21-alfa-

hidroxilasa y 17alfa-hidroxilasa y la patología asociada.
La hiperplasia suprarrenal congénita es un desorden resultado de la deficiencia de una de
las cinco enzimas requeridas para la síntesis del cortisol en la corteza adrenal. La forma
más común de la enfermedad es la clásica, debida a la deficiencia de la 21 hidroxilasa,
seguida por la deficiencia de la 11 hidroxilasa, y más rara por deficiencia de la 17α-
hidroxilasa.12-14 La disgenesia gonadal es una forma rara de hiperplasia suprarrenal
congénita, con defecto en la biosíntesis del cortisol y esteroides sexuales que resultan en
exceso de mineralocorticoides, hipertensión hipokalémica y anormalidades sexuales,
presentándose en personas genéticamente hombres, con fenotipo femenino completo;
menos frecuentemente, con genitales externos ambiguos, que se correlacionan con la
actividad enzimática y la severidad del bloqueo de la 17 α-hidroxilasa y el subsecuente
defecto en la síntesis de la testosterona.5,8,9,14 Históricamente se describió por primera
vez en 1966 por Biglieri y colaboradores.5,6,9 Existe una mayor prevalencia en ciertos
grupos étnicos, como los menonitas canadienses y los brasileños.4,7 Fisiológicamente, la
esteroidogénesis suprarrenal es un proceso complejo y secuencial que involucra a una serie
de enzimas que, actuando sobre el colesterol, producen una gran variedad de esteroides
esenciales para la vida. El primer paso en la biosíntesis de todas las hormonas
suprarrenales, es la conversión del colesterol a pregnenolona por acción del citocromo
P450scc.4 Esta enzima es el punto de partida para la síntesis de glucocorticoides y
mineralocorticoides. Su función es hidroxilar en posición 17 a la pregnenolona y a la
progesterona, a la vez que actúa como liasa, rompiendo el enlace entre los carbonos 17 y 20
y con ello, permitiendo la síntesis de andrógenos sexuales.1,6,7 La hiperplasia suprarrenal
congénita tiene un patrón autosómico recesivo, causado por mutaciones en el gen de la
citocromo P450c17(CYP17) que media la actividad de la 17 α-hidroxilasa y la 17,20
liasa.3,6 El análisis de la actividad enzimática muestra que es necesario más de 25% de
actividad normal para una masculinización normal de los genitales externos. En la
deficiencia de la 17 α-hidroxilasa, la disminución de la secreción de cortisol causa aumento
de la producción de ACTH, lo que resulta en la sobreproducción de 17 desoxiesteroides por
la corteza adrenal. La progesterona sérica es un marcador en el diagnóstico.5,7 Después de
la estimulación con ACTH, el nivel de progesterona se altera. Muchos pacientes tienen una
baja o anormal producción de aldosterona.7 El diagnóstico suele hacerse en el momento de
la pubertad, por la presencia de hipertensión arterial (aunque 10% a 15% de los pacientes
pueden ser normotensos), hipokalemia (con síntomas neuromusculares e intestinales) e
hipogonadismo hipergonadotrófico (amenorrea primaria y ausencia de caracteres sexuales
secundarios en la mujer y pseudohermafroditismo masculino), usualmente no hay síntomas
de insuficiencia adrenal.1,6 Nuestro primer paciente se presentó con el cuadro clínico
característico, sin embargo el segundo no presentó sintomatología alguna. Los casos
femeninos, poseen genitales externos femeninos al nacimiento, pero sin desarrollo sexual
durante la pubertad; los casos masculinos tienen genitales externos femeninos, canal
vaginal ciego y ausencia de útero y trompas de Falopio.9 Como lo observado en nuestros
casos. El diagnóstico se puede establecer basado en los niveles elevados de 17-deoxi-C21
esteroides, progesterona, pregnenolona, DOC y corticosterona séricas y un incremento en la
excreción urinaria de sus metabolitos por medio de RIA, cromatografía/espectroscopia.9
Por lo general la hipertensión se resuelve con glucocorticoides, pero persiste si el
diagnóstico es erróneo. Los antagonistas de mineralocorticoides, como la espironolactona,
pueden ayudar a un mejor control de la tensión arterial. El añadir un bloqueador de los
canales del calcio es efectivo, si la hipertensión persiste.5 En nuestra primera paciente la
hipertensión y la hipokalemia se resolvieron después del reemplazo con glucocorticoides y
el tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio; en estos casos se deben adicionar
esteroides sexuales para compensar el déficit secundario a la baja producción gonadal.15
En nuestros casos se utilizó el reemplazo con hormonas sexuales, para inducción del
desarrollo sexual. La cirugía genital es una de las intervenciones más controvertidas en el
manejo de intersexo, se suele realizar una cirugía correctiva para resecar o crear los órganos
reproductores apropiados para el sexo del niño.14,16,17 Se recomienda una gonadectomía
bilateral tan pronto como sea posible, ya que la gónada disgenésica tiene alto potencial de
malignización (aproximadamente un tercio de los pacientes desarrolla un gonadoblastoma
durante la primera a cuarta década de la vida).16,17 Por tal motivo a nuestra primera
paciente se le realizó gonadectomía profiláctica. La correcta determinación del sexo es
importante no sólo en lo que respecta al tratamiento, sino también en lo relacionado con el
bienestar emocional del niño.