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07/05/2017

Fisiopatologia dos
Tumores I
Profa. Msc. Patrícia Jeanne de Mattos
Biomédica formada pela Universidade Federal do Pará. Cursando doutorado em Genética Humana e Médica na
Universidade Federal do ParáMestre em pelo AC Camargo Cancer Center/USP . Especialista em Bioestatística
pela PUC-MG. Especilaista em Hematologa e Imunologia pela Universidade Federal do Para. Especialista em
Estética pela Universidade Estácio de Sá. Especialista em Acupuntura pelo Colégio Brasileiro de Estudos
Sistêmicos.

Fisiopatologia dos tumores

• Tumor = ?
• [Medicina] Inchação ou aumento anormal
de tecido no corpo. Os tumores também
são chamados neoplasmas ou neoplasias.
Alguns deles são benignos: limitados a uma
certa região, não se espalham a outra
parte do corpo. Quando se extirpa um
tumor benigno, ele geralmente não torna a
desenvolver-se. Os tumores malignos
(cânceres) que não são totalmente
extirpados podem espalhar-se pelo corpo,
muitas vezes com destruição de outros
tecidos do organismo.

Fonte: https://www.dicio.com.br/tumor/

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Fisiopatologia dos tumores

• Tumor = ?
• [Medicina] Inchação ou aumento anormal
de tecido no corpo. Os tumores também
são chamados neoplasmas ou neoplasias.
Alguns deles são benignos: limitados a uma
certa região, não se espalham a outra
parte do corpo. Quando se extirpa um
tumor benigno, ele geralmente não torna a
desenvolver-se. Os tumores malignos
(cânceres) que não são totalmente
extirpados podem espalhar-se pelo corpo,
muitas vezes com destruição de outros
tecidos do organismo.

Etimologia (origem da palavra neoplasma): ne(o) + plasma.


Em grego antigo: neo (“novo”)
Fonte: https://www.dicio.com.br/tumor/

plasma (“formação”, “criação”)

Fisiopatologia dos tumores

• Tumor = ?
• [Medicina] Inchação ou aumento anormal
de tecido no corpo. Os tumores também
são chamados neoplasmas ou neoplasias.
Alguns deles são benignos: limitados a uma
certa região, não se espalham a outra
parte do corpo. Quando se extirpa um
tumor benigno, ele geralmente não torna a
desenvolver-se. Os tumores malignos
(cânceres) que não são totalmente
extirpados podem espalhar-se pelo corpo,
muitas vezes com destruição de outros
tecidos do organismo.

Fonte: https://www.dicio.com.br/tumor/ Etimologia (origem da palavra neoplasia): neo + plasia.


Em grego antigo: neo (“novo”)
Neoplasia é sinônimo de: neoformação plasia (“ato de moldar””)

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Fisiopatologia dos tumores

• Câncer
• Tumor maligno; designação atribuída a
qualquer doença caracterizada pela
multiplicação celular incontrolável e
contínua, que normalmente afeta os
tecidos, criando metástases
(disseminação pelo sangue ou por via
linfática dos organismos patológicos),
podendo se espalhar pelo organismo.

Fonte: hthttps://www.dicio.com.br/cancer/tps://www.dicio.com.br/tumor/ Etimologia (origem da palavra câncer): do latim cancer, “caranguejo”;


do grego, karkinos, caranguejo”.

1. Fisiopatologia dos Tumores I

• Tumor = neoplasma = neoplasia


Nova + formação

• Tumor
• Benigno
• Maligno => Câncer

• Câncer => multiplicação celular incontrolável e contínua.

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1. Fisiopatologia dos Tumores I

• Formação de um câncer 
Oncogênese ou carcinogênese ou
tumorigênese

• Etimologia
• Genesis => origem
onco + genesis
carcino + genesis
Tumor + genesis

Fonte: https://www.dicio.com.br/oncogenese/

1. Fisiopatologia dos Tumores I

1. Oncogênese
• É a formação de um câncer, onde células normais são transformadas em
células cancerosas.
• Um crescimento descontrolado
• Câncer é um termo que se refere às doenças em que as células se
dividem de forma anormal, descontrolada e conseguem invadir outros
tecidos.
• Câncer é um termo genérico que agrupa um conjunto de mais de 200
doenças que guardam algumas características comuns mas, ao mesmo
tempo.

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O câncer tem uma origem clonal

• Como determinados tumores poderiam dar origem a outros tumores


em órgãos distantes?

• Análise histológica => tecidos normais e tumorais (origem comum)

• tumor inicial => tumor primário,


• tumores ectópicos (com origem no primário) => metástases.

O câncer tem uma origem clonal

• A carcinogênese envolve uma série de mudanças, nas quais as


células normais adquirem uma morfologia diferente.

• A análise histopatológica permite a definição dos limites nessa


sequência de eventos.

• Os patologistas são capazes de diagnosticar uma neoplasia (e


classificá-la como maligna ou benigna), com base nas características
morfológicas dos tecidos.

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Classificação dos Tumores

1. Quanto ao comportamento
biológico:
• Tumor benigno => não
invadem os tecidos
adjacentes
• Tumor maligno => invadem
estruturas vizinhas e originam
metástases.

Classificação dos Tumores

2. Quanto à histogênese (célula de origem)


• Carcinomas => epitelial
• Revestimento interno e externo do corpo
• maior parte dos tumores
• Pode ter origem nos 3 folhetos germinativos:
• Endoderme (ex. epitélio gástrico)
• Ectoderme (ex. epiderme)
• Mesoderme (e. ovários)

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Classificação dos Tumores

2. Quanto à histogênese (célula de origem)


• Carcinomas => epitelial (maior parte dos tumores)
• Adenocarcinomas – desenvolvem-se em um órgão ou uma glândula.
• Carcinomas de células escamosas – desenvolvem-se no epitélio
escamoso de órgãos, inclusive de pele, bexiga, esôfago e pulmão.

Classificação dos Tumores

2. Quanto à histogênese (célula de origem)

• Sarcoma => derivados do tecido conectivo (mesoderme), encontrado


em ossos, tendões, cartilagens, músculos e gorduras.
• Leucemias => tecido hematopoiético ou M.O.
• Linfomas => sistema linfático (gânglios)
• Da neuroectoderme => Gliomas, glioblastomas, schwanomas e
meduloblastomas (sistema nervoso central e periférico.
• Outros +> melanomas, tumor de pequenas células dos pulmões

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Classificação dos Tumores

2. Quanto à histogênese (célula de origem)


• Tumor benigo
• Adenoma (adenocarcinoma)
• Condrioma (crondriossarcoma) – tecido cartilaginoso

Fonte: Saito, Renata de Freitas; Lana Marlous Vinícius Gomes; Medrano, Ruan F. V.; Chammas, Roger.
Fundamentos de Oncologia Molecular (Página 23). . Edição do Kindle.

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Diferenciação Tumoral

• Transdiferenciação => reprogramação de uma célula tumoral de


uma linhagem para a outra, resultando em novo conjunto de
características.
• Transição epitélio-mesênquima=> quando as células localizadas nos
limites de transição podem alterar drasticamente a sua forma e
adquirir características mensequimatosas.
• Esta transformação muitas vezes é indicadora da invasão dos tecidos
adjacentes pelo carcinoma.
• Tumores desdiferenciados => perdem todas as suas características
específicas.

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Desenvolvimento dos Tumores é Progressivo

• A evolução de um tumor maligno inclui várias fases que dependem:


• da velocidade do crescimento tumoral,
• do órgão-sede do tumor,
• de fatores intrínsecos do hospedeiro,
• e de fatores microambientais.

• Os tumores podem ser detectados nas fases microscópicas, pré-


clínica ou clínica.

Desenvolvimento dos Tumores é Progressivo

Baixa Alta
Malignidade Malignidade
Fonte: Saito, Renata de Freitas; Lana Marlous Vinícius Gomes; Medrano, Ruan F. V.; Chammas, Roger. Fundamentos de Oncologia Molecular (Página 23). . Edição do Kindle.

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Desenvolvimento dos Tumores é Progressivo


Estadios
• Células normais - cada um dos núcleos, no
interior da célula que contém o DNA, tem a
mesma aparência.
• Hiperplasia -
• crescimento no número de células.
• Um pouco atipia.
• Células ligeiramente diferentes das normais

Desenvolvimento dos Tumores é Progressivo


Estadios
• Displasia leve - as células agrupadas umas sobre
as outras. Núcleos anormais e formas
anormais. Transição entre benigno e pré-maligno.

• “Carcinoma in situ" ou câncer primário - células


crescendo de forma descontrolada. Confinada ao
tecido normal.

• Carcinoma (invasivo)- células tumorais avançam


além dos limites normais.

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Desenvolvimento dos Tumores é Progressivo

• Metaplasia
• alteração na diferenciação das células
estaminais desse tecido
• resposta a uma agressão prolongada no
tempo
• mais frequente em locais de transição
entre dois epitélios
• considerada marcador tecidual com
maior predisposição ao desenvolvimento
da neoplasia.

Graduação Histológica

• é baseada no grau de diferenciação das células tumorais

• e no número de mitoses dentro do tumor como presumível


correlação entre a neoplasia e a sua agressividade.

• O número de mitoses = número encontrado em, pelo menos, dez


campos microscópicos de grande aumento.

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Graduação Histológica

• os tumores podem ser classificados como:


• grau I - 75 a 100% diferenciados
• grau II - 50 a 70%
• grau III - 25 a 50%
• ou grau IV - 0 a 25%

ESTADIAMENTO DOS TUMORES MALIGNOS

• É baseado no :
• tamanho da lesão primária,
• no seu grau de disseminação para gânglios linfáticos regionais,
• e na presença ou ausência de metástases por via sanguínea.
• Foi desenvolvido por :
• Union for International Control of Cancer (UICC) e
• a American Joint Committee on Cancer (AJCC).

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ESTADIAMENTO DOS TUMORES MALIGNOS

• Principais objetivos deste sistema de classificação são:

• (1) ajudar o oncologista no planejamento do tratamento;


• (2) providenciar categorias de forma a prever o
prognóstico e avaliar os resultados do tratamento; e
• (3) facilitar a troca de informação.

ESTADIAMENTO DOS TUMORES MALIGNOS

• O estadiamento TNM varia para cada tipo de câncer, mas


existem princípios gerais.
• T – indicativo de tamanho; a lesão primária é caracterizada de
T1 a T4; T0 é adicionado para indicar apenas uma lesão no
local.
• N0 significaria o não envolvimento de gânglios linfáticos; N1 a
N3 denotam o envolvimento de um maior número e variedade
de gânglios.
• M0 significa sem metástases distantes, enquanto o M1 ou por
vezes M2 indicam a presença de metástases por via sanguínea e
um parecer sobre a sua quantidade.

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ESTADIAMENTO DOS TUMORES MALIGNOS

• Estadiamento TNM varia para cada tipo de câncer


• Principios gerais
• T – indicativo de tamanho (T1 a T4); T0 é adicionado para
indicar apenas uma lesão no local.
• N – indicativo de envolvimento de gânglios linfáticos (N1 a
N3); N0 sem envolvimento
• M indicativo de metástases (M1-M2); M0 significa sem
metástases distantes.

Fonte: Saito, Renata de Freitas; Lana Marlous Vinícius Gomes; Medrano, Ruan F. V.; Chammas, Roger.
Fundamentos de Oncologia Molecular (Página 23). . Edição do Kindle.

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ESTADIAMENTO DOS TUMORES MALIGNOS

• A combinação das diversas variantes de T, N e M


determinam o estádio clínico do doente que varia de I a IV.

• O estadiamento da doença neoplásica => escolha da


terapêutica para o paciente.

Fonte: Saito, Renata de Freitas; Lana Marlous Vinícius Gomes; Medrano, Ruan F. V.; Chammas, Roger. Fundamentos
de Oncologia Molecular (Página 23). . Edição do Kindle.

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A Natureza do Câncer

• Se indivíduos da mesma espécie


humana = mesmo material genético
= mesmo número de divisões
celulares => diferença na incidência
dos tumores em diferentes
populações no globo?

A Natureza do Câncer

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A Natureza do Câncer

• Diferentes fatores de risco estão


associados ao desenvolvimento
de câncer.

A Natureza do Câncer

• A variação da incidência de um tipo de


tumor através das populações reflete a
influência de fatores hereditários e
ambientais.
• Alelos suscetíveis ao câncer são
distribuídos com frequências diferentes
entre as diversas populações humanas.
• O ambiente também pode influenciar
drasticamente nas taxas de incidência de
um determinado tipo de neoplasia

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A Natureza do Câncer

A Ocorrência de Câncer Associada a


Diferentes Fatores de Risco

• O câncer => produto final processo complexo que se desenvolve em


múltiplos estágios.
• Cada estágio, alterações genéticas (mutações) e epigenéticas =>
crescimento seletivo e clonal das células alteradas.
• Exposição a uma grande variedade de produtos tóxicos com grande
potencial carcinogênico.
• Agentes físicos, químicos e biológicos => agressões no genoma celular
=> desencadear neoplasias.
• Fatores que promovem e induzem a iniciação e a progressão da
carcinogênese são chamados de carcinógenos.

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Carcinógenos

• podem ser qualquer fator que aumente o risco individual


ao desenvolvimento de uma neoplasia maligna.

• fatores químicos, físicos e biológicos.

Carcinogênese Química

• O principal mecanismo de ação dos carcinógenos químicos :


• formação de compostos covalentes com o DNA,
• aumento da probabilidade de ocorrerem erros de inserção de bases durante
a replicação.

• Alguns carcinógenos químicos, além de possuir ação mutagênica,


podem também inibir a atividade de enzimas reparadoras.

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Carcinogênese Química

• Observações epidemiológicas que levaram à identificação de


substâncias químicas capazes de desencadear o desenvolvimento
do câncer.

Fonte: Saito, Renata de Freitas; Lana Marlous Vinícius Gomes; Medrano, Ruan F. V.; Chammas, Roger.
Fundamentos de Oncologia Molecular (Página 43). . Edição do Kindle.

Carcinogênese Química

• É composta de três etapas distintas (desde o contato


com o carcinógeno químico até a formação do tumor):
• a iniciação,
• a promoção e
• a progressão.

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Carcinogênese Química

• É composta de três etapas distintas (desde o contato


com o carcinógeno químico até a formação do tumor):
• a iniciação
• substância química é processada metabolicamente pelo
hospedeiro, e acoplada ao seu DNA, tranformando assim as
células-alvo em células iniciadas.
• Este processo é rápido e irreversível.
• a iniciação não é suficiente para o desenvolvimento do tumor.

Carcinogênese Química

• É composta de três etapas distintas (desde o contato com o


carcinógeno químico até a formação do tumor):
• a promoção
• ocorre a expressão dos genes que foram mutados na iniciação,
• surgimento de características típicas das neoplasias : proliferação e
migração descontroladas, perda de adesão celular, resistência à
morte, entre outros.
• Os agentes promotores podem induzir tumores em células iniciadas
• seu efeito é reversível, dependendo do intervalo de exposição.

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Carcinogênese Química

• É composta de três etapas distintas (desde o contato com


o carcinógeno químico até a formação do tumor):
• a progressão
• momento neoplasias sofrem alterações qualitativas em seus
fenótipos
• acumulam mutações (heterogeneidade observada nos tumores).

Carcinogênese Física

• Agentes físicos carcinogênicos: energia radiante, solar e


ionizante.
• O mecanismo da carcinogênese por radiação reside na sua
capacidade de induzir mutações.
• Essas mutações podem resultar de:
• algum efeito direto da energia radiante ou
• de efeito indireto intermediado pela produção de radicais livres a partir
da água ou do oxigênio.
• RUV => quebra de ligações fosfodiéster no DNA => induzir ao
câncer.

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Outros fatores de risco ambiental

• Alimentação
• Dietas ricas em gorduras, carne vermelha, produtos com conservantes, dentre
outros => favorece desenvolveimento microambiente tumoral.
• Lipídeos – mama, cólon e próstata
• Nitritos e nitratos – estômago
• Alimentos expostos à fumaça do carvão (alcatrão)
• Hábito de fumar -  ROS
• Etilismo
• Poluição

Carcinogênese Biológica

• Lista divulgada pela IARC dos agentes


biológicos considerados carcinogênicos
(grupo 1).
• Monografia IARC volume 100 B (2012) -
estudos sobre os agentes infecciosos
considerados “carcinógenos
biológicos”.

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Fatores Genéticos

• O câncer doença multifatorial e de múltiplas etapas, com


inúmeros fatores etiológicos (genéticos e ambientais) interagem
de formas variadas ainda pouco conhecidas.

• 5-10% dos casos de câncer possuam herança  mutação


germinativa.

• a maioria dos casos é esporádica  mutações somáticas no


tecido.

O Câncer é uma doença


genética

• Mudanças em genes são


apontadas em todos os
tipos de câncer.
• É causado também por um
acúmulo de variações
deletérias no genoma.

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O que é gene?

• Uma região do DNA que


carrega informação
genética para codificar
um produto funcional
(RNA ou proteína)
• O genoma humano
contém ~25.000 genes

Fonte: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Human_genome_to_genes.png

O que é DNA?

• Ácido Desoxirribonucleico
• presente no núcleo da maioria
das células de nossos corpos.

• DNA disponibiliza instruções


todos os processos do corpo

• Bases (A, T, C e G) na dupla


hélice.

Fonte: https://thumbs.dreamstime.com/z/dna-bases-poster-chemistry-biochemistry-
biotechnology-science-symbol-vector-illustration-48621269.jpg

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O DNA é compactado dentro


dos cromossomos

• Núcleo celular, de 150 a


160 cm de DNA
• O DNA é "empacotado" na
cromatina
• A cromatina = DNA de +
histonas + proteínas
ácidas não-histônicas.

Fonte: http://biocelnews.blogspot.com.br/2012/10/compactacao-do-dna.html

O DNA é compactado dentro


dos cromossomos

• 2 x4 histonas (H2A, H2B,


H3, H4) => octâmero
• O octâmero => 2 voltas de
DNA = nucleossomo.
• ~140 bases de DNA a cada
centro de histonas.

Fonte: http://biocelnews.blogspot.com.br/2012/10/compactacao-do-dna.html

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O DNA é compactado dentro


dos cromossomos

• histona H1 =>fica
entre os nucleossomos
=> + compactação =>
solenóides.
• solenóide = 6 a 7
nucleossomos.

Fonte: http://biocelnews.blogspot.com.br/2012/10/compactacao-do-dna.html

O DNA é compactado dentro


dos cromossomos

• Solenóide + proteínas não-


histônicas => alças ou
domínios.
• alças => cromômeros (nós)
=> bandas cromossômicas
=> cromossomos

Fonte: http://biocelnews.blogspot.com.br/2012/10/compactacao-do-dna.html

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O DNA é compactado dentro


dos cromossomos

• Humanos são diploides


• 2 cópias de cada gene
• 1 materna e 1
paterna

Fonte: https://www.publico.pt/2014/04/24/ciencia/noticia/o-cromossoma-y-
e-muito-mais-vital-para-os-homens-do-que-se-pensava-1633364

Divisão celular e Duplicação de DNA

• Toda vez que uma


célula divide-se, deve
replicar seu DNA.
• a homeostase da
célula normal é
mantida por sistema
que controla o ciclo
celular.

Fonte: http://wwwbio-logia.blogspot.com.br/2010/11/divisao-celular-e-fases-da-mitose.html

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Divisão celular e Duplicação de DNA

Ciclo celular
• Rede de proteínas
(ciclinas e quinases
dependentes de
ciclinas ‘CDKs’) =>
regulam a progressão
da célula

Fonte: http://wwwbio-logia.blogspot.com.br/2010/11/divisao-celular-e-fases-da-mitose.html

Divisão celular e Duplicação de DNA

Como relógio - cada


evento do ciclo com
tempo determinado

• Em humanos:
• G1 ~11 hs
• S ~8 hs
• G2 ~4 hs
• M ~1 h
Fonte: http://wwwbio-logia.blogspot.com.br/2010/11/divisao-celular-e-fases-da-mitose.html

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Divisão celular e Duplicação de


DNA

Ciclo celular
• 3 pontos de checagem que verificam:
• a qualidade do DNA e
• as condições do meio para a
progressão normal do ciclo.
• Outros agentes percebem o dano
celular em qualquer momento do ciclo
=> programas de reparo ou apoptose (
nível do dano celular).

Fonte: http://maxaug.blogspot.com.br/2012/08/o-ciclo-celular-maximiliano-mendes-2012.html

Divisão celular e Duplicação de


DNA

Ciclo celular
• proliferação, divisão e morte celular sejam
eventos altamente

• célula se reproduz número estabelecido de


vezes(~50x) => senescência ou morte
programada

Fonte: http://maxaug.blogspot.com.br/2012/08/o-ciclo-celular-maximiliano-mendes-2012.html

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Divisão celular e Duplicação de


DNA

• Todas essas defesas celulares fazem com


que o câncer seja relativamente raro na
vida de uma pessoa, pois a célula
cancerosa precisa adquirir certas
características para conseguir ultrapassar
os limites naturais da vida normal de uma
célula.

Fonte: http://maxaug.blogspot.com.br/2012/08/o-ciclo-celular-maximiliano-mendes-2012.html

Como a informação contida em um


gene pode se tornar funcional?

• O dogma central da biologia molecular:


• informação
• DNA -> RNA -> proteína
• O RNA transcrito DNA,
• exportado do núcleo para o citoplasma
• as proteínas (fenótipo) - trabalho da célula
• importantes para transdução de sinais para
comunicação e metabolismo da célula.
Fonte: http://pos-darwinista.blogspot.com.br/2015/06/o-dogma-central-em-biologia-nem-errado.html;
http://www.authorstream.com/Presentation/chhabra61-459972-central-dogma-and-protein-synthesis/

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Como diferentes tipos de


células podem ter funções
diferentes?

• cada célula no corpo


contém o mesmo tipo de
DNA
• apenas um subconjunto de
genes são transcritos em
RNA - epigenética

Fonte: Goh, S., Lee, Y. T., Bhanu, N. V., Cam, M. C., Desper, R.,
Martin, B. M., Moharram, R., Gherman, R. B., & Miller, J. L. (2005). A
newly discovered human α-globin gene. Blood, 106(4), 1466-1472.
Accessed May 05, 2017. https://doi.org/10.1182/blood-2005-03-0948.

O Câncer é uma doença genética

• Mudanças em genes são


apontadas em todos os
tipos de câncer.
• É causado também por um
acúmulo de variações
deletérias no genoma.

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O Câncer é uma doença


genética

• A descoberta de alterações
genéticas associadas ao câncer
tem possibilitado a
identificação de alvos
moleculares seletivos.
• O tratamento poderia ser
direcionado contra a alteração
molecular específica.
• Uma única mutação não é
suficiente para induzir a
formação de câncer.
• O câncer é causado por um
acúmulo de variações
prejudiciais no genoma.
Fonte: https://pt.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-
biology/stem-cells-and-cancer/a/cell-cycle-regulators

O Câncer é uma doença genética

• O processo de formação de tumor e metástase depende do


acúmulo de alterações em dezenas ou até centenas de genes
• Genes ativados ou inativados
• por mecanismos genéticos (mutações gênicas, quebras e perdas
cromossômicas, amplificações gênicas, instabilidade genômica)
• e epigenéticos (metilação de DNA, acetilação de histonas,
microRNAs),
• oncogenes e genes supressores de tumor  genes do câncer
• alterações herdadas ou em células somáticas.

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A maior parte da variação genética é benigna

• 99.5% dos genomas são os mesmos entre as pessoas


• Apenas 0.5% é variável na população human
• A maior parte da variação é pequena – apenas umas poucas bases
de DNA variam em qualquer localização – polimorfismos de
nucleotídeo único (SNP).
• A variação nos nossos genomas responde por nossa individualidade.
Ninguém divide a mesma cópia de DNA.
• Mesmo nossos alelos podem ser diferentes um do outro - uma
variante em seu alelo materno e uma outra variante em seu alelo
paterno

O que é mutação?

• Uma mutação é uma das poucas variações


genéticas prejudiciais que aumentam os
riscos de desenvolver uma doença ou que
em doenças raras causam a própria doença.

Fonte: http://bio12-ciencia.blogspot.com.br/2011/01/mutacoes-
cromossomicas.html

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O que é mutação?

• As variações genéticas que podem


ser classificadas em:
a. Alterações de grande escala –
afetam os cromossomos. Este tipo
de mutação pode desencadear :

a. a alteração no número de
cópias (ex., aneuploidia e
euploidia) ou

Fonte: http://bio12-ciencia.blogspot.com.br/2011/01/mutacoes-cromossomicas.html

O que é mutação?

• As variações genéticas que podem


ser classificadas em:
a. Alterações de grande escala –
afetam os cromossomos. Este tipo
de mutação pode desencadear :

a. a alteração no número de
cópias (ex., aneuploidia e
euploidia) ou

Fonte: http://bio12-ciencia.blogspot.com.br/2011/01/mutacoes-cromossomicas.html

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O que é mutação?

• As variações genéticas que


podem ser classificadas em:
a. Alterações de grande escala –
afetam os cromossomos. Este
tipo de mutação pode
desencadear :
b. na estrutura dos
cromossomos (ex.,
duplicações, deleções,
inversões e translocações
cromossômicas).

Fonte: http://bio12-ciencia.blogspot.com.br/2011/01/mutacoes-cromossomicas.html

O que é mutação?

b. Alterações de pequena escala –


afetam um gene, alterando um
ou poucos nucleotídeos:
• Mutações pontuais:
- silenciosa, troca de um
nucleotídeo sem alterar o
aminoácido codificado
- Em geral, não está associado à
doença;

Fonte: Saito, Renata de Freitas; Lana Marlous Vinícius Gomes; Medrano, Ruan F. V.; Chammas, Roger.
Fundamentos de Oncologia Molecular (Página 82). . Edição do Kindle.

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O que é mutação?

b. Alterações de pequena escala –


afetam um gene, alterando um
ou poucos nucleotídeos:
• Mutações pontuais:
- de sentido trocado (missense),
troca de um nucleotídeo,
acarretando na codificação de
outro aminoácido.
- Pode ou não ser patogênica;

Fonte: Saito, Renata de Freitas; Lana Marlous Vinícius Gomes; Medrano, Ruan F. V.; Chammas, Roger.
Fundamentos de Oncologia Molecular (Página 82). . Edição do Kindle.

O que é mutação?

b. Alterações de pequena escala –


afetam um gene, alterando um
ou poucos nucleotídeos:
• Mutações pontuais:

- sem sentido (nonsense)=> troca de


um nucleotídeo em um códon que
codifica para um aminoácido de
terminação ou parada . A síntese
proteica é interrompida antes de
seu término.
- Geralmente é patogênica. Fonte: Saito, Renata de Freitas; Lana Marlous Vinícius Gomes; Medrano, Ruan F. V.; Chammas, Roger.
Fundamentos de Oncologia Molecular (Página 82). . Edição do Kindle.

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O que é mutação?

c. Pequenas inserções ou deleções


(INDELs) de nucleotídeos
- mutação altera o código de leitura
da sequência de DNA (frameshift) a
partir da posição onde foram
inseridos ou deletados os
nucleotídeos.
- na grande maioria dos casos é
patogênica.
Fonte: https://hackbrightacademy.com/blog/indel-finder-how-the-python-version-of-this-
program-works/

Tipos de Genes do Câncer

• Há dois tipos diferentes:


• Oncogenes => promove o câncer (controle positivo)
• Supressores de tumor => protege contra o câncer (controle negativo)

Células Normais Células Camcerosas


Oncogenes Baixo Alto
Supressores de tumor Alto Baixo

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Tipos de Mutações em Genes do Câncer

• Ativadoras
• ativadoras fazem com que o gene seja expresso no período errado em níveis
de expressão errados ou mesmo com uma nova função.
• em oncogenes são tumorigênicos
• Inativadoras
• pode causar função diminuída de um gene.
• menos RNA ou proteina é produzido.
• Em supressores de tumor são tumorigênicos.

Oncogenes e Genes Supressores de Tumor

• condição normal, equilíbrio entre oncogenes e genes supressores de


tumor => controle da proliferação, da diferenciação e da morte
celular.

• Alterações nestes genes => proliferação celular descontrolada e


desenvolvimento tumoral.

• os genes supressores de tumor atuam pela perda de função e os


oncogenes atuam pelo ganho de função.

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Oncogenes

• versões alteradas de genes presentes em células normais (proto-oncogenes)

• no câncer, irregularmente expressos ou mutados

• dominante no processo de tumorigênese

• alteração em somente uma de suas cópias (alelo materno ou paterno) =>


desenvolvimento do fenótipo de malignidade.

Oncogenes

• Codificam proteínas => atuam como :


• fatores de crescimento ou receptores de fatores de crescimento,

• participam na transdução de sinal,

• atuam como fatores de transcrição, entre outros.

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Oncogenes

• Muitos oncogenes => codificam proteínas quinases

• Ativados rearranjos cromossômicos (translocações, inversões e


deleções), amplificações, mutações pontuais e inserção de DNA
viral.

Oncogenes

• Exemplos clássicos de oncogenes


podem ser citados:

• mutações nas proteínas da família


Ras (N-, K-, H-Ras), que
permanecem ligadas a GTP,
resultando em uma sinalização
ininterrupta da membrana ao
núcleo e levando à proliferação
celular descontrolada e à
formação do fenótipo neoplásico
maligno; http://www.clingensoc.org/news-events/past-events/

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Oncogenes

• Exemplos clássicos de
oncogenes podem ser citados:
• translocação entre os
cromossomos 9 e 22 (formação
do cromossomo Philadelphia)
na leucemia mieloide crônica –
síntese de uma proteína
quimérica BCR-ABL, com
atividade de tirosina quinase
aumentada;

Oncogenes

• Exemplos clássicos de oncogenes


podem ser citados:
• amplificação gênica de EGFR
(ERBB1) resultando em aumento
de expressão e ativação
constitutiva da atividade de
tirosina quinase;

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Genes Supressores de Tumor (TSG)

• Codificam proteínas que estão envolvidas no controle do ciclo


celular, reparo de danos ao DNA e indução da apoptose.

• Recessivos  perda de sua função quando as cópias dos alelos de


ambos os cromossomos (paterno e materno) estão alteradas ou
deletadas.

• Inativados por mutações pontuais, deleção, metilação e inserção


viral.

Genes Supressores de Tumor (TSG)

• Rb - 1ªTSG identificado retinoblastoma (1971)


• Kudson descreveu “Hipótese dos Dois Eventos”:
• TSG  duas mutações.
• retinoblastoma hereditário
• mutação germinativa  1 alelo de RB herdada (todas as células do
indivíduo) + 1 mutação somática no outro alelo nas células da retina =>
desenvolvimento do tumor.
• casos esporádicos  dois eventos somáticos independentes => inativação do
gene
• mais raro e em idade mais tardia.

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Genes Supressores de Tumor

Hipótese dos Dois


Eventos

• Lembrar: seres humanos são


diploides. Temos duas cópias de
cada gene (materna e paterna).
• Mesmo que uma cópia de um gene
ou alelo seja mutada, a outra cópia
pode permitir que a proteína
funcione normalmente.

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Hipótese dos Dois


Eventos

• Para que um gene seja indutor de


câncer, ambas as cópias do gene
devem ser afetadas.
• O segundo evento pode alterar o
DNA diretamente via mutação ou
pode alterar a expressão do DNA,
mecanismo epigenético.

Hípótese dos Dois Eventos

• O maior fator de risco para o desenvolvimento de câncer é o


envelhecimento.

• Ao longo do tempo, acumulamos mutações e isso acontece por


erro de replicação aleatória ou por aumento do erro de replicação
devido a carcinógenos que causam danos ao DNA.

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Mutações Somáticas

• São adquiridas por células somáticas (todas as células do corpo,


exceto os óvulos ou esperma).
• São passadas para as células filhas durante a proliferação celular.
• Não são herdadas pela prole.
• Cada vez que uma célula se divide, ela replica seu DNA e erros
ocorrem ao acaso.
• Cerca de 1 mutação é feita a cada 10 bilhões de pares de bases.
• Há um aumento no dano ao DNA e subseqüente erro de replicação
devido a carcinógenos ambientais também

Mutação Germinativa

• A outra maneira que você pode obter mutações é herdando-as, as


chamadas mutações germinativas ou mutações herdadas.
• Presentes na célula germinativa (óvulo ou esperma)
• São herdados pela prole (variação genética ao nascimento)
• Câncer hereditário/familiar
• BRCA 1/2 - maior risco de câncer de mama.
• CDH1 - risco aumentado para câncer de estômago

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Alterações Epigenéticas

• Metilação=> a ligação de
um grupo metil (-CH3) a
uma base nitrogenada do
DNA citosina
• Silenciamento do gene
• Não pode ser transcrito

http://www.temasbio.ufscar.br/?q=artigos/estudos-no-campo-da-epigen%C3%A9tica-auxiliam-
compreens%C3%A3o-da-influ%C3%AAncia-de-fatores-ambientais

Câncer Hereditário

• pequena porcentagem dos tumores (5-10%) com o fator hereditário


• transmissão vertical - de uma geração para outra
• padrão de herança mendeliano autossômico dominante ( 50% de risco de
transmissão para a prole)
• Detecção de indivíduos com predisposição genética ao câncer,
• anamnese detalhada, incluindo o histórico familiar de câncer, construção do
heredograma da família e a idade de diagnóstico dos casos na família
• Características associadas ao câncer hereditário:
• idade precoce ao diagnóstico,
• multifocalidade ou bilateralidade,
• vários membros de uma mesma família apresentando a mesma neoplasia ou
• neoplasias relacionadas e múltiplas gerações acometidas.

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Câncer Hereditário

• O conhecimento de genes
relacionados ao câncer
hereditário é de extrema
importância para o
desenvolvimento :
• de estratégias de rastreamento e
• avaliação de risco e
aconselhamento genético.

CÂNCER ESPORÁDICO

• A grande maioria dos casos de câncer é esporádica (sem herança).


• desenvolvimento do tumor  acúmulo de diversas mutações
somáticas tecido-específicas.
• Mutações adquiridas ao longo da vida em qualquer fase da vida
• Na de divisão celular, o DNA das células normais é constantemente
danificado por carcinógenos.
• A maior parte deste dano é reparada, porém, uma pequena fração
pode ser convertida em mutações estáveis ou fixas.

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CÂNCER ESPORÁDICO

A maioria dos cânceres requer mutações e


vários tipos diferentes de genes

• Para sobreviver, uma célula de câncer deve superar


a regulação normal da:
• proliferação celular,
• sobrevivência celular e
• comunicação celular

• Cada um destes processos é fortemente regulado


em células normais por múltiplas vias.
• Para tornar -se cancerosa, uma célula deve
acumular mutações (no mínimo 6 a 7) em múltiplos
em vários genes diferentes.

http://rede.novaescolaclube.org.br/planos-de-aula/

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Células cancerosas apresentam


instabilidade genômica

• Instabilidade genômica: pode sobreviver e se dividir


com taxas mais altas de mutação do que em células
normais.
• Célula normal: erro na replicação de DNA => morte
celular programada
• Célula cancerosa: a célula continua a se dividir e a
repassar mutações.
• À medida que as mutações nessas vias de reparo se
acumulam, a frequência de mutações no genoma da
célula do câncer aumenta.

Fonte:
https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Special:Book&bookcmd=download&collection_id=fe63d3fd7cd45d
a623613d147b48cdfcb88de34c&writer=rdf2latex&return_to=Carcinogenesis

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