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Planejamento racional

domingo, 23 de abril de 2017 18:20

Abordagem fisiológica: é baseado no mecanismo de ação farmacológico pretendido, mediante eleição do alvo-terapeutico. Esse macnismo de desnho ou
planejamente de novo farmacos é dependente do conhecimento do processo fisiopatológico envolvido e na escolha correta do alvo-terapêutico (enzima,receptor).
O alvo pode ter sua estrutura conhecida ou não.
Caso seja conhecida pode ser feita uma análise e desenho de inibidores/antagonistas ou ativadores/agonistas, por processo de complementariedade molecular. No
entanto apesar de se ligar corretamente ao receptor nem sempre esses HITS identificados por complementariedade têm características de biodisponibilidade
interessantes, sendo necessário alterações a fim de otimizar suas características farmacocinéticas sem comprometer suas características farmacodinâmicas. Para
isso deve ser definido a porção na molécula HIT que tem ação farmacológica (farmacóforo) e os auxofóricos, que permitem o reconhecimento pelo receptor.
Caso seja desconhecida, o desenho molecular pode ser guiado pelo ligante endógeno do receptor alvo. Objetiva-se aqui a identificação de um novo análogo-ativo.
Caso esse análogo-ativo tenha suas propriedades biológicas identificadas in vivo ele é classificado como um composto-protótipo (substancia pura com atividade
farmacológica determinada in vivo)

Deve-se observa a possível presença de grupos toxicofóricos no HIT/LEAD, facilitando sua eficácia e não abandono em fases posteriores de desenvolvimento.

Pontos farmacofóricos: todo e qualquer grupamento funcional presente em uma molécula bioativa que atue de forma específica ao nivel de um biorreceptor. Ou
seja, Os grupamentos farmacofóricos e auxofóricos de um fármaco compreendem varios pontos farmacofóricos.
• Toxicóforo: de modo geral, a toxicidade de diversas subunidades estruturais relaciona-se à sua propriedade eletrofílica intriseca ou a capacidade de
transformar-se, via processos de bioativação ( ex. metabolismo hepático) em metabólitos ou intermediários eletrofílicos. (Porque se ligam a proteinas
carregadas negativamente causando ligação forte entre o farmaco/intermediário e ptns???)

A elucidação do mecanismo molecular de ação dos fármacos é essencial para o desenho de moléculas eficazes e para a otimização das propriedades
farmacodinâmicas daquelas conhecidas.
Por-farmaco: precisa sofrer um processo de bioativação para promover a resposta terapeutica desejada.

As Propriedades físico-químicas (FQ) a serem caracterizadas para selecionar o NCE: a solubilidade, constante de ionização, coef. De partição, dissolução,
higroscopicidade, estabilidade, PF, forma fisica, propriedades das particulas, densidade, compressibilidade, compatibilidade com excipientes, fluxo de pós.
O que elas influenciam: desenvolvimento de métodos analíticos (etapa essencial para a caracterização FQ, devem ser desenvolvidos porque não estão descritos
nas farmacopeias, diz respeito ao coef. De partição, pk, solubilidade, etc) Seleção do NCE e de seus excipientes, caracterização da rota de síntese e processo de
fabricação do insumo farmacêutico ativo, processo de fabricação do medicamento, condições de armazenamento, forma farmacêutica, prever posologia
(intervalos, vias de adm, dose) e processos produtivos. (VERIFICAR ORDEM CRONOLÓGICA NOS SLIDES)
Primeira etapa:
• desenvolvimento dos metdos de análise das prop. FQ dos candidatos.
Importância: características relevantes não podem ser obtidas sem o desenvolvimento de um método adequado.
• Determinação de multiplo parâmetros: valores aproximados (menos rigidos que em desenvolvimento de formulações). Decisões: sim ou não
• Minimo de amostra (ideal, nem sempre ocorre) para realização de todos os testes.
Como é feita a caracterização: espectroscopia UV/VIS, HPLC, DSC, DVS, XRPD, TLC, TGA, microscopia, etc..
UM MEDICAMENTO SÓ FAZ EFEITO SE ESTIVER DISSOLVIDO.
Porque a caracterização é importante? Para se ter uma ideia da absorção do fármaco
• Fatores que afetam a absorção: solubilidade, ionização, permeabilidade, metabolismo - parede do intestino/efeito de primeira passagem.
• Ex: sólido oral --> boca -> estomago -> intestino - parede do intestino -> circulação entero hepática -> fígado -> sangue e metabolismo.

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• Ex: sólido oral --> boca -> estomago -> intestino - parede do intestino -> circulação entero hepática -> fígado -> sangue e metabolismo.

Estrutura da parede intestinal -> as celulas da parede do epitélio do intestino tem muitas projeções chamadas microvilosidades, formando a membrana da borda
de escova.

Mecanismo de absorção
A passagem pelos enterócitos pode ocorrer de várias formas: absorção trans ou para celular, transporte ativo ou passivo. Deve estar totalmente dissolvido no
solvente aquoso.
• Transcelular:
○ Principal rota
○ Não deve estar ionizado (pKa importante), e sim em solução
○ Lipofilicidade importante - quanto mais melhor, ideal log D1-4
○ Pontes de H - solvatação
○ Regras de Lipinski's
• Paracelular
○ O farmaco passa atraves das celulas pelas lacunas
○ Menos eficiente que a transcelular devido ao espaço sem pequeno, o que restringe o tamanho da molécula absorvidas por esse tipo de transporte.
• Transp. Ativo
○ Realizado pela membrana com gasto de energia atraves de um transportador (aa, glicose)
• Transp. Passivo.

Aqui ele passou definições relacionadas a solubilidades achei meio/muito chato então não copiei, olhar no slide.
Saturação -> quantitativamente é a quantidade maxima de solutos capaz de ser dissolvida em um solvente em determinada temperatura. Qualitativamente

Solubilidade intrínseca
• Se o fármaco possui em grupo ionizável, a solubilidade da forma não ionizada é chamada de solubilidade intrinseca.
• Importância: sem solubilidade não tem efeito terapêutico
Solubilidade aquosa: atributo critico, efeito terapêutico depende da solubilidade, razão pela qual muitos NCE são abandonados.
A solubilidade ajuda a determinar a se o NCE é promissor ou não, prever a eficácia terapêutica de um farmaco que é dependente da biodisponi bilidade e
consequentemente a solubilidade, o faramco deve estar presente em solução aquosa no local de absorão/ação, a solub. É um dos parameto mais importantes para
se ober a ??????, selecionar o melhor solvente para o farmaco, superar problemas que surgem durante o desenvolvimento e processos produtivos de FF,
informações de estrututura e forças intermoleculares do farmaco.
Determinação indica o quão facil sera a formulação do medicamento.
• Formulações preliminares:
○ Dados de toxicidade e biodisp. Em animais : > 1mg/mL é aceitável, <mg/mL formação de sal (pq é a estratégia mais comum para aumentar a
solubilidade de um farmaco), se não for possivel diferenciar a FF.
○ Oral: >10 mg/mL é preferivel
• Etapas de solubilização:
○ Quebra de ligações intermoleculares soluto-soluto
○ Quebra das ligações intermoleculares solvente-solvente
○ Formação de cavidade no solvente suficientemente grande para acomodar a molecula do soluto
○ Transferência de soluto na cavidade do solvente
○ Formação de ligações intermoleculares soluto-solvente.
-> geralmente, as cargas em meio aquoso se apresentam solvatadas, ao ocorrer interação entre as cargas opostas de duas substancias, como o receptor e o
ligante, há a saída da água de solvatação dos íons, cuja perda entalpica é favorecida pela formação de moleculas de água livr es que interagem entre si.

• Solventes:
○ Agua: fisiologicamente compativel, baixa toxicidade, farmacol. Inativa e insipida, falta de seletividade.
○ Solventes não aquosos: não interessa muito para a QF

• Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) : usada para classificar as substâncias de acordo com sua solubilidade aquosa e permeabilidade intestinal.
○ 1 -> solubilidade alta, permeabilidade alta -> forma oral simples
○ 2 -> baixa solub. E alta permeabilidade -> oral: tecnicas para aumentar a área de superficie como diminuir o tamanho da particula, solução ou
disperção. Soluções usando solventes ou surfactantes. (etapa limitante é a solubilidade, poderia ser bem absorvido, mas devido à baixa solubilização
a quantidade de absorção sera prejudicada)
○ 3 -> alta solub. E baixa permeab. -> incorporar adjuvantes que melhorar a permeabilidade.
○ 4 -> baixa solub e permeab. ->. Combinar 2 e 3 ( não se utiliza muito, deve ser otimizado, observar as estratégias 2 e 3. Pode ser usado quando o
farmaco é muito potente.

□ Alta solubilidade-> maior dose soluvel é 250 mL de solução em pH fisiológico a 37°C


◊ Absorção linear e completa reduz a possibilidade de uma forma de liberação imediata influenciar na biodisponibilidade.
□ Permeabilidade -> altamente permeável: 90% do fármaco absorvido.
→ Métodos para investigar permeabilidade
▪ Estudos de farmacocinética: administração VO e fazer coleta de sangue para quantificação, para saber quanto foi absorvido deve ser comparada
com a quantidade de fármaco que foi administrada EV (100%).
▪ Estudos de perfusão intestinal: estudo in vivo com modelo animal, injeta-se diretamente no TGI e depois se compara com o que sai, a diferença
foi absorvido.
▪ Células Caco2 ou outras linhagens celulares adequadamente validadas: essas células crescem e simulam a camada de células gastrointestinais e
verifica-se quanto do fármaco colocado em contato foi capaz de atravessar a membrana de células.
• Propriedades que influenciam
○ Constante dielétrica
○ Momento dipolo
○ As interações podem variar de dipolo-íon (íon e espécie neutra polarizável, com carga oposta àquela do íon) ou dipolo-dipolo (interação entre dois
grupamentos de carga oposta. Essa polarização advém da diferença de eletronegatividade entre um heteroátomo (o) e um átomo de carbono, O por
ser mais eletronegativo em relação ao C faz com que ocorra uma maior densidade eletrônica a sua volta, tendo carga parcial negativa.
Verificar gráfico polaridade do solvente x solubilidade
□ Media polaridade: não tem extremos de solubilidade em extremos de polaridade e sim em polaridade intermediarias
Ligações de H: São as mais importantes ligações não covalentes em sistemas biológicos. H - FON

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○ Ligações de H: São as mais importantes ligações não covalentes em sistemas biológicos. H - FON
• Interações soluto-solvente
○ Se A é solvente e B soluto, e as forças de atração são representadas por A-A, B-B e A-B, uma das seguintes condições ocorrerá:
▪ Se A-A >> B-A : as moléculas do solvente serão atraídas um pelo outro e o soluto será excluído
▪ Se B-B >> A-B
▪ Se A-B >
▪ Observar conceitos de miscibilidade completa e parcial
• Solubilidade sólidos em líquidos
1. menor tamanho partícula -> maior a superfície de contato -> maior solubilidade
2. Tamanho molecular -> quanto maior for a molécula ou PM menor será a solubilidade. Isso porque as moléculas maiores são de mais difícil solvatação. No
caso de compostos orgânicos as cadeias ramificadas de carbono facilitam a solvatação aumentando a solubilidade.
3. PE e PF: a solubilidade em água diminui com o aumento do ponto de ebulição e o mesmo ocorre com o PF, isso porque as ligações intermoleculares são
maiores. Inversamente proporcional.
4. substituintes: Devido ao seu efeito sobre as propriedades do solido ou liquido. Respeitando as características de polaridade.
A posição do substituinte no moléccula pode ter efeito sobre a solubilidade , o, m e p.
5. Temperatura: geralmente, o aumento da temp. aumenta a solub.
Se o processo de solubilização absorve energia então a solub. Absorve energia então a solubilidade irá aumentar à medida que a temperatura é
aumentada.
Se o processo de solubilização libera energia a solub. Ira diminuir com o aumento da temperatura.
• Estado sólido é o fator mais importante quando se considera o desenvolvimento de um produto sólido quando o farmaco foi identificado. Diferentes
estados sólidos existem e podem se diferenciar em suas propriedades FQ, como a solubilidade, tx de dissolução, etc.
Os materais sólidos podem ser classificados em cristalinos ou não cristalinos de acordo com a regularidade na qual a molécula se dispoe. Sendo o
cristalino o mais organizado.
Cristal: estrutura altamente organizada em forma tridimensional ordenada em rede cristalina, formada por átomos, íons ou moléculas.
Grande maioria dos produtos são cristais; o processo de cristalização tem grande importância no método de purificação. (crist ais de pureza
excepcional e sólidos uniformes facilita os passos de filtração e secagem)
Objetivos da cristalização (formação de um cristal a partir de uma solução): 1 separar uma fase solida de uma solução; separa r farmaco de
impurezas após a sintese; requer menos energia que outros métodos de purificação como a cromatografia, sendo mais aplicável e m
industrias. Um ponto negativo seria que não se consegue purificar mais de um componente em um único estágio.
□ Formação de um cristal -> nucleação + crescimento
◊ Nucleação: formação de pequenas estruturas (núcleos) sob determinadas situações, onde as moléculas vão se condensar.
Pode ser primária e secundária;
◊ Secundária: após a formação dos nucleos outras moléculas dos farmaco se agrupam formando o cristal.
 Exemplo: pode aumentar a estabilidade de farmacos, como vacinas.
◊ Pode dar origem a cristais polimorficos dependendo das condições de operação, que tem propriedades FQ diferentes. (PF,
ESTABILIDADE, SOLUB, VEL. DE DISSOLUÇÃO, FORMA, ETC.
◊ Células unitárias: são as menores unidades de um cristal que vão se orientar e alinhar de forma diferente , Isso ocorre quando
os ângulos de inclinação e a distância dos átomos (eixos) variam.
◊ Alguns polimorfos não podem ser usados em medicamentos devido suas caracteristicas FQ limitantes, geralemnte são usados
os monoclínicos, triclínico e ortorrômbico
◊ HÁBITO DO CRISTAL: morfologia visível do cristal.
◊ Polimorfos
 Estáveis: Maior PF, menor volume e maior calor de fusão
 Metaestáveis: menores PF, com o passar do tempo, acelerado com temperatura, plastificantes a forma metaestável,
pode se tornar estável. maior biodisponibilidade mas menor estabilidade faz com que sua utilização deva ser pensada
caso a caso.
 Formação do polimorfo:
– Taxa de arrefecimento lente: moléculas tem tempo suficiente para se organizarem em um arranjo de manira mais
eficiente, obtendo um polimorfo mais estável e com empacotamento eficiente.
 Altera a biodisponibilidade.
◊ Pseudopolimorfo: formas cristalinas que não são compostas apenas pelo farmaco, como o excipiente, o solvente, etc. Pode ser
hidrato, solvato ou co-cristais.
Materiasis não-cristalinos ou amorfos,que não tem disposição de moléculas ordenadas em arranjos especificos. Podem ser
pensados como tendo a estrutura de um liquido, mas a viscosidade de um sólido. E se forma a apartir de um arrefeciemnto
muito rápido, as moléculas não tem tempo de formar um cristal e passam a existir como um liquido super -resfriado, mas devido
a caracteristica desse material tem alta instabilidade pode levar a formação de um cristal posteriormente. A forma amorfa tem
maior energia termodinamica. Sem PF e maior solubilidade.
□ O ESTADO SÓLIDO É PATENTEAVEL

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