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Definir hemostasia

A hemostasia é um mecanismo de defesa complexo responsável pelo controle da perda de sangue resultante de uma
lesão vascular. É um processo multifuncional finamente regulado que envolve a participação de vários componentes
fisiológicos celulares e acelulares, incluindo a resposta vascular, a agregação plaquetária e o sistema de coagulação.
Distúrbios da hemostasia podem estar associados tanto com hemorragia como com doenças tromboembólicas.
A hemostasia normal é uma consequência de um processo altamente regulado que mantém o sangue em um estado
líquido nos vasos normais, mas também permite a formação rápida de um tampão hemostático no local de uma lesão
vascular. A contraparte patológica da hemostasia é a trombose, que envolve formação de um coágulo sanguíneo
(trombo) dentro de vasos intactos. A hemostasia e a trombose envolvem três componentes: a parede vascular
(principalmente o endotélio), as plaquetas e a cascata de coagulação.
Esse processo depende da resistência e contratilidade dos vasos, da constituição e elasticidade dos tecidos periféricos,
da atividade normal das plaquetas, de um sistema adequado de coagulação e da estabilidade do coágulo que se forma.
Reconhecem-se três etapas da hemostasia:
 Hemostasia primária: vasoconstrição (imediata), adesão plaquetária (segundos), agregação plaquetária
(minutos)
 Coagulação ou secundária: ativação dos fatores de coagulação, formação de fibrina (minutos)
 Fibrinólise: ativação de fibrinólise (minutos), lise do coágulo (horas)
Ela envolve os vasos sanguíneos, os elementos celulares sanguíneos, as proteínas do plasma, o sistema fibrinolítico
e as proteínas anticoagulantes.
O processo da hemostasia é mobilizado pela lesão vascular que ocasiona a hemorragia. A primeira coisa que ocorre
é uma vasoconstrição, que reduz o fluxo sanguíneo no vaso lesado. Em seguida, o sistema fibrinolítico, pela lise do
coágulo dissolve o trombo. A eficiência deste sistema de eventos depende de uma ação localizada, da não extensão
e da rapidez do processo.
Quando ocorre falha ou excesso dos mecanismos homeostáticos têm-se as síndromes hemorrágicas, as tromboses
ou a coagulação intravascular disseminada.

Descrever os mecanismos plasmáticos e vasculares envolvidos na hemostasia (resposta endócrino-


metabólica)
Após a lesão inicial existe um curto período de vasoconstrição arteriolar mediada por mecanismos neurogênicos
reflexos e um acréscimo de fatores de secreção local, tais como a endotelina (um vasoconstritor potente derivado do
endotélio). O efeito é transitório, contudo, e o sangramento pode reiniciar se não houver a ativação dos sistemas
plaquetários e de coagulação.
A lesão endotelial expõe a matriz extracelular (MEC) subendotelial altamente trombogênica, facilitando aderência e
ativação plaquetárias. A ativação das plaquetas resulta em uma alteração importante em sua forma (de pequenos
discos arredondados para placas planas, com um aumento acentuado da área de superfície), assim como a liberação
de grânulos secretores. Em minutos, os produtos secretados recrutam plaquetas adicionais (agregação) para formar
um tampão hemostático; este processo é denominado hemostasia primária.
O fator tecidual é também exposto no local da lesão. Também conhecido como fator III e tromboplastina, o fator tecidual
é uma glicoproteína pró-coagulante de ligação à membrana que é sintetizada por células endoteliais. Ele atua em
conjunto com o fator VII, o principal iniciador, in vivo, da cascata de coagulação, e, ocasionalmente, resulta na geração
de trombina. A trombina cliva o fibrinogênio circulante em fibrina insolúvel, criando uma rede de fibrina, e também induz
o recrutamento e ativação de plaquetas adicionais. Esta sequência, denominada hemostasia secundária, consolida o
início do tampão plaquetário.
A fibrina polimerizada e a agregação plaquetária formam um tampão permanente sólido para prevenir qualquer
hemorragia adicional. Nessa fase, os mecanismos contra-regulatórios (p. ex., ativador do plasminogênio tecidual, t-PA)
são colocados em movimento para limitar o tampão hemostático ao local da lesão.

Endotélio
As células endoteliais são os “atores” principais na regulação da hemostasia. O equilíbrio entre as atividades
antitrombóticas e pró-tombóticas do endotélio determina se ocorre a formação, propagação ou dissolução do trombo.
Em geral, as células endoteliais apresentam propriedades antiplaquetárias, anticoagulantes e fibrinolíticas; contudo,
após a lesão ou a ativação, elas adquirem numerosas atividades pró-coagulantes. Além do trauma, o endotélio pode
ser ativado por agentes infecciosos, forças hemodinâmicas, mediadores plasmáticos e citocinas.

Propriedades Antitrombóticas
Em circunstâncias normais, as células endoteliais ativadas previnem a trombose produzindo vários fatores que
bloqueiam a adesão e agregação plaquetárias, inibem a coagulação e lisam o coágulo.
Efeitos antiplaquetários. O endotélio intacto previne as plaquetas (e fatores plasmáticos da coagulação) do encontro
com a MEC subendotelial altamente trombogênica. As plaquetas não ativadas não aderem às células endoteliais, e
mesmo se as plaquetas estiverem ativadas, a prostaciclina (PGI2) e o óxido nítrico produzido pelas células endoteliais
impedem a adesão plaquetária. Esses mediadores são vasodilatadores potentes e inibidores da agregação plaquetária,
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e a sua síntese pelo endotélio é estimulada por vários fatores produzidos durante a coagulação (p. ex., trombina e
citocinas). As células endoteliais também expressam a adenosina difosfatase, que degrada o difosfato de adenosina
(ADP) e ainda inibe a agregação plaquetária.
Efeitos anticoagulantes. Estes efeitos são mediados por membrana endotelial associada a moléculas semelhantes à
heparina, a trombomodulina e o inibidor da via do fator tecidual. As moléculas semelhantes à heparina atuam
indiretamente, como cofatores que aumentam a inativação da trombina e de vários outros fatores da coagulação
através da proteína plasmática antitrombina III.
A trombomodulina liga-se à trombina, convertendo-a de um pró-coagulante a um anticoagulante por meio de sua
capacidade de ativar a proteína C, que inibe a coagulação pela inativação dos fatores Va e VIIIa. O endotélio produz
também a proteína S, um cofator para a proteína C, e o inibidor da via do fator tecidual (TFPI), que é uma proteína da
superfície celular que inibe diretamente a atividade do fator tecidual VIIa e do fator Xa.
Efeitos fibrinolíticos. As células endoteliais sintetizam o ativador de plasminogênio tecidual (t-PA), uma protease que
cliva o plasminogênio para formar plasmina; esta, por sua vez, cliva a fibrina para degradar o trombo.

Propriedades Pró-trombóticas
Enquanto as células endoteliais normais limitam a coagulação, o trauma e a inflamação das células endoteliais induzem
o estado pró-tombótico que altera a atividade das plaquetas, das proteínas da coagulação e do sistema fibrinolítico.
Efeitos plaquetário. A lesão endotelial permite o contato das plaquetas com a matriz extracelular subjacente; a adesão
subsequente ocorre através de interações com o fator de von Willebrand (vWF), que é um produto normal das células
endoteliais e um cofator essencial para ligação das plaquetas aos elementos da matriz.
Efeitos pró-coagulantes. Em resposta às citocinas (p. ex., fator de necrose tumoral [TNF] ou a interleucina-1 [IL-1]) ou
às endotoxinas bacterianas, as células endoteliais sintetizam o fator tecidual, o ativador principal da cascata de
coagulação extrínseca.10,12 Além disso, as células endoteliais ativadas aumentam a função catalítica dos fatores de
coagulação ativados IXa e Xa.
Efeitos antifibrinolíticos. As células endoteliais secretam inibidores do ativador do plasminogênio (PAI), que limitam a
fibrinólise e favorecem a trombose.
Em resumo, as células endoteliais intactas e não ativadas inibem a adesão plaquetária e o coágulo sanguíneo.
Contudo, a lesão ou ativação endotelial resulta em um fenótipo pró-coagulante que aumenta a formação de trombos.

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Plaquetas
As plaquetas são fragmentos de células anucleadas em forma de disco, que se deslocam dos megacariócitos, na
medula óssea, para o fluxo sanguíneo. Desempenham um papel importante na hemostasia normal, formando um
tampão hemostático que inicialmente sela os defeitos vasculares, e apresentam uma superfície que recruta e concentra
os fatores de coagulação ativados. Sua função depende de vários receptores de glicoproteínas, um citoesqueleto
contrátil, e dois tipos de grânulos citoplasmáticos. Os grânulos α expressam a molécula P-selectina em suas
membranas e contêm fibrinogênio, fibronectina, fatores V e VIII, fator plaquetário 4 (uma quimiocina ligada à heparina),
fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fator de crescimento transformador-β (TGF-β). Os grânulos
densos (ou δ) contêm ADP e ATP, cálcio ionizado, histamina, serotonina e epinefrina.
Após a lesão vascular, as plaquetas encontram-se com os constituintes da MEC, como o colágeno e glicoproteínas
adesivas do vWF. Em contato com essas proteínas, as plaquetas sofrem: (1) adesão e mudança na forma, (2) secreção
(reação de liberação) e (3) agregação.
A adesão plaquetária à MEC é mediada, em grande parte, pelas interações com o vWF, que funciona como uma ponte
entre os receptores da superfície plaquetária (p. ex., glicoproteína Ib [GpIb]) e o colágeno exposto. Ainda que as
plaquetas também possam aderir a outros componentes da MEC (p. ex., fibronectina), associações entre vWF-Gplb
são necessárias para superar as altas forças de cisalhamento do fluxo sanguíneo. Refletindo sobre a importância
dessas interações, as deficiências genéticas do vWF (doença de von Willebrand) ou de seu receptor (síndrome de
Bernard-Soulier) resultam em distúrbios de sangramento.
A secreção (reação de liberação) de ambos os tipos de grânulos ocorrem logo após a adesão. Vários agonistas podem
ligar-se aos receptores de superfície plaquetária e iniciar uma fosforilação em cascata da proteína intracelular e, em
última instância, levar à desgranulação. A liberação do conteúdo do corpo denso é especialmente importante, uma vez
que o cálcio é exigido na cascata de coagulação e o ADP é um potente ativador da agregação plaquetária. O ADP
também gera uma liberação adicional de ADP, amplificando o processo de agregação. Por fim, a ativação plaquetária
leva ao aparecimento de fosfolípidios com carga negativa (principalmente a fosfatidilserina) em suas superfícies. Esses
fosfolipídios ligam-se ao cálcio e servem como um local crítico de nucleação para a formação de complexos contendo
diferentes fatores de coagulação.
A agregação plaquetária segue a adesão e liberação de grânulos. Além do ADP, o vasoconstritor tromboxano A2
(TxA2) derivado da plaqueta é um importante estímulo que amplifica a agregação plaquetária, levando à formação do
tampão hemostático primário. Ainda que esta agregação inicial seja reversível, a ativação concomitante da cascata de
coagulação gera trombina, que estabiliza o tampão plaquetário através de dois mecanismos. Primeiramente, a trombina
liga-se a um receptor ativado por protease na membrana plaquetária, e em conjunto com ADP e TxA2 causa agregação
plaquetária adicional. Isto é seguido por contração plaquetária, um evento dependente do citoesqueleto plaquetário
que cria uma irreversível massa fundida de plaquetas, que constitui o tampão hemostático secundário definitivo. Em

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segundo lugar, a trombina converte fibrinogênio em fibrina, próximo ao tampão plaquetário, cimentando,
funcionalmente, as plaquetas no lugar.
O fibrinogênio não clivado também é um componente importante da agregação plaquetária. A ativação plaquetária por
ADP desencadeia uma alteração conformacional nos receptores plaquetários GPIIb-IIIa que induz a ligação ao
fibrinogênio, uma grande proteína que forma uma ponte de interações entre as plaquetas que promovem a agregação
plaquetária. De maneira previsível, a deficiência hereditária de GPIIb-IIIa resulta em um distúrbio de sangramento
(trombastenia de Glanzmann). O reconhecimento do papel central dos vários receptores e mediadores na ligação
plaquetária levou ao desenvolvimento de agentes terapêuticos que bloqueiam a agregação plaquetária – por exemplo,
por interferir com a atividade da trombina, por bloquear a ligação ao ADP (clopidogrel) ou pela ligação aos receptores
GPIIb-IIIa (antagonistas sintéticos ou anticorpos monoclonais).
Os anticorpos contra GpIb estão no horizonte. Os eritrócitos e os leucócitos também são encontrados nos tampões
hemostáticos. Os leucócitos aderem às plaquetas através da P-selectina e ao endotélio utilizando vários receptores de
adesão; eles contribuem para a inflamação que acompanha a trombose. A trombina também se desloca para a
inflamação associada ao trombo pelo estimulo direto da adesão de neutrófilos e monócitos e pela geração de produtos
quimiotáticos da degradação da fibrina durante a clivagem do fibrinogênio.
Interações entre as Células Endoteliais e Plaquetárias. A ação combinada entre as plaquetas e o endotélio
apresenta um profundo impacto na formação do coágulo. A prostaglandina PGl2 (prostaciclina) derivada das células
endoteliais inibe a agregação plaquetária e é um potente vasodilatador. De modo inverso, a prostaglandina TxA2
derivada das plaquetas ativa a agregação plaquetária e é um vasoconstritor. Os efeitos mediados pela PGl2 e TxA2
são requintadamente equilibrados para modular, de maneira eficiente, a função das plaquetas e da parede vascular:
na linha de base, a agregação plaquetária é impedida, enquanto a lesão endotelial promove a formação do tampão
hemostático. A utilidade clínica da aspirina (um inibidor irreversível ciclo-oxigenase) em indivíduos com risco de
trombose coronariana reside na sua a capacidade de bloquear permanentemente a síntese TxA2. nas plaquetas.
Apesar de a produção de PGl2 no endotélio também ser inibida pela aspirina, as células endoteliais podem realizar
uma nova síntese de ciclo-oxigenase ativa e, assim, superar o bloqueio. Em maneira semelhante à PGl2, o óxido nítrico
derivado do endotélio também atua como um vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária.

FIGURA 4–7 Adesão e agregação plaquetárias. O fator de


von Willebrand funciona como uma ponte de adesão entre
o colágeno subendotelial e o receptor plaquetário da
glicoproteína Ib (Gplb). A agregação é realizada pelas
pontes de fibrinogênio e receptores Gpllb-lIla em
diferentes plaquetas. As deficiências congênitas em vários
receptores ou nas pontes moleculares levam às doenças
indicadas nos quadros coloridos. ADP, Difosfato de
adenosina.

Cascata de Coagulação
A cascata de coagulação é essencialmente uma série de conversões enzimáticas amplificadas, em que cada etapa
proteolítica cliva uma proenzima inativa em uma enzima ativada, culminando na formação de trombina. A trombina é o
mais importante fator da coagulação e, na verdade, pode atuar em várias fases do processo. No final da cascata
proteolítica, a trombina converte a proteína plasmática solúvel, o fibrinogênio, em monômeros de fibrina que se
polimerizam em um gel insolúvel. O gel de fibrina envolve as plaquetas e outras células circulantes em um tampão
hemostático secundário definitivo e os polímeros de fibrina são ligados covalentemente e estabilizados pelo fator XIIIa
(que, por si só, é ativado pela trombina).
Cada reação nessa via resulta da reunião de um complexo composto por uma enzima (fator de coagulação ativado),
um substrato (forma de proenzima do fator de coagulação) e um cofator (acelerador da reação). Esses componentes
são normalmente reunidos em uma superfície fosfolipídica e mantidos unidos por íons cálcio (a coagulação sanguínea
é impedida pela presença de quelantes de cálcio). A exigência de que os fatores coagulação atuem em conjunto
garante que a coagulação seja normalmente localizada na superfície das plaquetas ativadas ou no endotélio, isto pode
ser assimilado como uma “dança” de complexos, em que os fatores de coagulação passam com sucesso de um
parceiro para o outro. De forma intercalada, a ligação dos fatores coagulação II, XII, IX e X ao cálcio depende da adição
de um grupo γ-carboxila a determinados resíduos de ácido glutâmico nessas proteínas. Esta reação usa a vitamina K
como um cofator, e é antagonizada por drogas, como a coumadina, que é um anticoagulante amplamente utilizado.

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A coagulação sanguínea é tradicionalmente classificada em vias extrínseca e intrínseca que convergem na ativação
do fator X. A via extrínseca foi assim designada por requerer a adição de um desencadeador exógeno (originalmente
fornecido pelos extratos dos tecidos); a via intrínseca exige apenas a exposição do fator XII (fator de Hageman) para
superfície trombogênica (até vidro serve). No entanto, essa divisão é principalmente um artefato do teste in vitro;
existem, de fato, várias interligações entre as duas vias. Além disso, a via extrínseca é a via fisiologicamente mais
relevante para a coagulação quando o dano vascular já ocorreu; ela é ativada pelo fator tecidual (também conhecido
como tromboplastina ou fator III), uma lipoproteína de ligação à membrana que é expressa nos locais de lesão. Os
laboratórios clínicos avaliam a função dos dois componentes da via da coagulação através de dois ensaios-padrão:
tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT). O teste de PT avalia a função das proteínas na
via extrínseca (fatores VII, X, II, V e fibrinogênio). Isto é realizado através da adição do fator tecidual e fosfolipídios ao
plasma citratado (o citrato de sódio quela o cálcio e evita a coagulação espontânea). A coagulação é iniciada pela
adição exógena de cálcio, e o tempo para formar o coágulo de fibrina é registrado. O tempo de tromboplastina parcial
(PTT) exibe a função das proteínas na via intrínseca (fatores XII, XI, IX, VIII, X, V, II e fibrinogênio). Neste ensaio, a
coagulação é iniciada por meio da adição de partículas com carga negativa (p. ex., vidro fosco), que provocam a
ativação do fator XII (fator de Hageman), fosfolipídios e cálcio, e o tempo de formação do coágulo de fibrina é registrado.
Além de catalisar os passos finais da cascata de coagulação, a trombina exerce uma ampla variedade de efeitos pró-
inflamatórios. A maioria desses efeitos ocorre através da ativação de uma família de receptores da protease ativada
(PAR) que pertencem à família do receptor acoplado à proteína G transmembrana. Os PAR são expressos no endotélio,
monócitos, células dendríticas, linfócitos T e outros tipos celulares. A ativação dos receptores é iniciada pela clivagem
da extremidade extracelular do PAR, gerando um peptídeo limitado que se liga ao receptor “grampeado”, causando
uma alteração conformacional que desencadeia a sinalização.
Uma vez ativada, a cascata de coagulação deve ser restrita ao local da lesão vascular para prevenir a coagulação de
toda a árvore vascular. Além de restringir a ativação do fator aos locais de fosfolipídios expostos, a coagulação também
é regulada por três tipos de anticoagulantes endógenos. (1) As antitrombinas (p. ex., antitrombina III) inibem a atividade
da trombina e de outras serinaproteases, incluindo os fatores IXa, Xa, XIa e XIla. A antitrombina III é ativada pela
ligação às moléculas semelhantes à heparina nas células endoteliais; daí, o benefício clínico da administração da
heparina para minimizar a trombose. (2) As proteínas C e S são proteínas dependentes da vitamina K e atuam no
complexo proteolítico que inativa os fatores Va e VIIIa. A ativação da proteína C pela trombomodulina foi descrita
anteriormente. (3) O inibidor da via do fator tecidual (TPPI) é uma proteína produzida pelo endotélio (e outros tipos
celulares) que inativa o complexo fator tecidual-fator VIIa.
A ativação da cascata de coagulação também estabelece em movimento uma cascata fibrinolítica que limita o tamanho
do coágulo final. A fibrinólise é, em grande parte, realizada pela atividade enzimática da plasmina, que decompõe a
fibrina e interfere na sua polimerização. Os subprodutos da fibrina (FSP ou produtos da degradação da fibrina) podem,
também, atuar como anticoagulantes fracos. Os elevados níveis de FSP (notavelmente os dímeros-D derivados da
fibrina) podem ser utilizados no diagnóstico dos estados trombóticos anormais, incluindo a coagulação intravascular
disseminada (CID), a trombose venosa profunda ou a embolia pulmonar (descrita posteriormente). A plasmina é gerada
pelo catabolismo enzimático de um precurssor circulante inativo, o plasminogênio, ou por uma via dependente do fator
XII ou por ativadores do plasminogênio (PA). O mais importante dos PA é o t-PA, que é sintetizado principalmente pelo
endotélio, sendo mais ativo quando ligado à fibrina.
A afinidade pela fibrina torna o t-PA um agente terapêutico útil, pois ele confina a atividade enzimática fibrinolítica a
locais de trombose recente. Outro PA que está presente no plasma e em diversos tecidos é o PA semelhante a
urocinase (u-PA); ele pode ativar a plasmina na fase líquida. Por fim, o plasminogênio pode ser clivado em plasmina
por uma enzima bacteriana, a estreptocinase, uma atividade que pode ser clinicamente significativa em algumas
infecções bacterianas. Como acontece com qualquer regulador potente, a atividade da plasmina é altamente restrita.
Para evitar que o excesso de plasmina lise os trombos indiscriminadamente em várias partes do corpo, a plasmina livre
é rapidamente inativada pelo inibidor α2-plasmina. As células endoteliais também modulam o equilíbrio
coagulação/anticoagulação através da liberação do inibidor do ativador de plasminogênio (PAI), que bloqueia a
fibrinólise através da inibição da ligação do t-PA à fibrina e confere um efeito prócoagulante total. A produção de PAI é
aumentada pela trombina, assim como certas citocinas, e, provavelmente, desempenha uma função na trombose
intravascular que acompanha a inflamação grave.

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FIGURA 4–8 Cascata da coagulação. O fator IX
pode ser ativado tanto pelo fator XIa quanto pelo
fator VIIa; em testes laboratoriais, a ativação é
predominantemente dependente do fator IXa da
via intrínseca. Os fatores nos quadros vermelhos
representam as moléculas inativas; os fatores
ativados são indicados com letras minúsculas “a”
nos quadros verdes. Note também os vários
pontos onde a trombina (fator IIa; quadros
azulclaros), contribui para a coagulação através
de alças de retroalimentação positiva. O “X” em
vermelho identifica os pontos de ação do inibidor
da via do fator tecidual (TFPI), que inibe a
ativação dos fatores X e IX pelo fator VIIa. PL,
fosfolipídios; HMWK, cininogênio de alto peso
molecular.

FIGURA 4–9 Ilustração esquemática da


conversão do fator X em fator Xa através da
via extrínseca que, por sua vez, converte o
fator II (protrombina) em fator IIa (trombina).
O complexo reacional inicial consiste em uma
enzima proteolítica (fator VIIa), um substrato
(fator X) e um acelerador da reação (fator
tecidual), que são reunidos na superfície
fosfolipídica das plaquetas. Os íons cálcio
mantêm os componentes reunidos
e são essenciais para a reação. O fator Xa
ativado torna-se uma protease para o
segundo complexo adjacente na cascata de
coagulação, convertendo o substrato da
protrombina (II) em trombina (IIa), utilizando
fator Va como o acelerador da reação.

FIGURA 4–10 Papel da trombina na hemostasia e ativação celular. A trombina


desempenha um papel crítico na geração de fibrina com ligações cruzadas
(pela clivagem do fibrinogênio em fibrina e pela ativação do fator VIII), assim
como pela ativação de vários outros fatores da coagulação. Através dos
receptores da protease ativada (PAR), a trombina também modula várias
atividades celulares. Ela induz diretamente a agregação plaquetária e a
produção TxA2, e ativa as EC para expressar moléculas de adesão e uma
variedade de mediadores fibrinolíticos (t-PA), vasoativos (NO, PGI2) e de
citocinas (p. ex., PDGF). A trombina também ativa diretamente os leucócitos.
ECM, Matriz extracelular; NO, óxido nítrico; PDGF, fator de crescimento
derivado de plaquetas; PGI2, prostaciclina; TxA2, tromboxano A2; t-PA,
ativador de plasminogênio tecidual. para atividade anticoagulante adicional
mediada pela trombina, incluindo a via da trombomodulina.

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Descrever a formação e dissolução dos coágulos e equimoses
A formação do coágulo de fibrina no sítio de lesão endotelial representa processo crítico para a manutenção da
integridade vascular. Os mecanismos envolvidos nesse processo, constituintes do sistema hemostático, devem ser
regulados para simultaneamente, contrapor-se à perda excessiva de sangue e evitar a formação de trombos
intravasculares, decorrentes de formação excessiva de fibrina. Os componentes do sistema hemostático incluem as
plaquetas, os vasos, as proteínas da coagulação do sangue, os anticoagulantes naturais e o sistema de fibrinólise. O
equilíbrio funcional dos diferentes “setores” da hemostasia é garantido por uma variedade de mecanismos, envolvendo
interações entre proteínas, respostas celulares complexas, e regulação de fluxo sanguíneo.
COAGULAÇÃO
A formação do coágulo de fibrina envolve complexas interações entre proteases plasmáticas e seus cofatores, que
culminam na gênese da enzima trombina, que, por proteólise, converte o fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel.
Progressos significativos ocorreram nas últimas décadas, concernentes à compreensão da fisiologia desse sistema e
dos mecanismos que o regulam. Em 1964, Macfarlane e Davie & Ratnoff propuseram a hipótese da “cascata” para
explicar a fisiologia da coagulação do sangue. Nesse modelo, a coagulação ocorre por meio de ativação proteolítica,
sequencial de zimógenos, por proteases do plasma, resultando na formação de trombina que, então, converte a
molécula de fibrinogênio em fibrina.
O esquema divide a coagulação em uma via
extrínseca (envolvendo componentes do sangue,
mas, também, elementos que usualmente não
estão presentes no espaço intravascular) e uma
via intrínseca (iniciada por componentes
presentes no intravascular), que convergem no
ponto de ativação do fator X (“via final comum”).
Na via extrínseca, o fator VII plasmático (na
presença do seu cofator, o fator tecidual ou
tromboplastina) ativa diretamente o fator X. Na via
intrínseca, ativação do fator XII ocorre quando o
sangue entra em contato com uma superfície,
contendo cargas elétricas negativas (por exemplo,
a parede de um tubo de vidro). Tal processo é
denominado “ativação por contato” e requer ainda
a presença de outros componentes do plasma:
pré-calicreína (uma serinoprotease) e cininogênio
de alto peso molecular (um cofator não
enzimático). O fator XIIa ativa o fator XI, que, por
sua vez, ativa o fator IX. O fator IXa, na presença de fator VIII, ativa o fator X da coagulação, desencadeando a geração
de trombina e subseqüente formação de fibrina.
Atualmente, aceita-se que mecanismos hemostáticos, fisiologicamente relevantes estejam associados com três
complexos enzimáticos procoagulantes, os quais envolvem serinoproteases dependentes de vitamina K (fatores II, VII,
IX e X) associadas a cofatores (V e VIII), todos localizados em uma superfície de membrana contendo fosfolipídeos.
As diversas enzimas da coagulação convertem seus substratos procofatores em cofatores, os quais localizam as
proteases sobre as superfícies
celulares, contendo fosfolipídeos
(em especial das plaquetas), em que
essas reações acontecem. Os
elementos biológicos que
contribuem para o componente de
fosfolipídeos da coagulação incluem
tecidos vasculares lesados, células
inflamatórias e plaquetas ativadas. O
principal contribuinte, em termos de
números de sítios, são as
membranas de plaquetas, que,
quando ativadas, expressam sítios
de ligação para os complexos fator
IXa/fator VIIIa (complexo “tenase”) e
fator Xa/fator Va (complexo
“protrombinase”). Adicionalmente,
íons de cálcio são necessários em
diversos passos das reações da
coagulação. A iniciação do processo

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de coagulação depende da exposição do sangue a
componentes que, normalmente, não estão presentes no
interior dos vasos, em decorrência de lesões estruturais
(injúria vascular) ou alterações bioquímicas (por ex.,
liberação de citocinas). Qualquer que seja o evento
desencadeante, a iniciação da coagulação do sangue se
faz mediante expressão do seu componente crítico, o
fator tecidual (FT), e sua exposição ao espaço
intravascular.
O FT é uma glicoproteína de membrana de 45000 Da,
que funciona como receptor para o fator VII da
coagulação. O FT não é normalmente expresso em
células em contato direto com o sangue (tais como
células endoteliais e leucócitos), mas apresenta
expressão constitutiva em fibroblastos subjacentes ao
endotélio vascular. O FT é também encontrado em
queratinócitos, células epiteliais do trato respiratório e
trato gastrointestinal, cérebro, células musculares
cardíacas e glomérulos renais. Células endoteliais e
monócitos, que, normalmente, não expressam o fator
tecidual, podem expressá-lo na vigência de lesão
endotelial e na presença de estímulos específicos, tais como endotoxinas e citocinas (TNF-α e interleucina-1). Em
indivíduos normais, níveis mínimos da forma ativada do fator VII da coagulação (FVIIa) estão presentes em circulação,
correspondendo a aproximadamente 1% da concentração plasmática total de fator VII. O FVIIa é capaz de se ligar ao
FT expresso em membranas celulares, e a exposição do FT ao plasma resulta na sua ligação ao FVII e FVIIa, sendo
que somente o complexo FT-FVIIa exibe função enzimática ativa; o complexo é também capaz de ativar o FVII em
processo denominado “auto-ativação”.
O complexo FT-FVIIa tem como substratos principais o fator IX e o fator X, cuja clivagem resulta na formação de FIXa
e FXa, respectivamente, com subsequente formação de trombina e fibrina. Deve ser ressaltado, no entanto, que
quantidades mínimas de trombina são geradas a partir do complexo “protrombinase” extrínseco. Todavia, uma vez que
há gênese inicial de trombina, esta enzima é capaz de ativar o fator V em fator Va, e o fator VIII em fator VIIIa. As duas
reações, envolvendo ativação de procofatores são fundamentais para a geração do complexo “tenase” intrínseco (fator
IXa/fator VIIIa), o qual converte o fator X em fator Xa, e do complexo “protrombinase” (fator Va/fator Xa), que converte
a protrombina em trombina.
Um importante aspecto dessas reações é que o complexo fator IXa/fator VIIIa ativa o fator X com eficiência 50 vezes
maior que o complexo fator VIIa/FT. O produto principal das citadas reações, a trombina (IIa), exibe atividades
procoagulantes, convertendo o fibrinogênio em fibrina, promovendo ativação plaquetária e ativando o fator XIII da
coagulação, que, por sua vez, estabiliza o coágulo de fibrina. Com efeito, no estado fisiológico não há formação e
deposição de fibrina no intravascular, em decorrência das propriedades anticoagulantes do endotélio, à forma inativa
das proteínas plasmáticas, envolvidas na coagulação (que circulam como zimogênios ou cofatores), e à presença de
inibidores fisiológicos da coagulação. Por outro lado, a perda do equilíbrio dinâmico das reações da coagulação têm,
como consequência clínica, o aparecimento de distúrbios hemorrágicos ou trombóticos.
MECANISMOS REGULADORES DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
As reações bioquímicas da coagulação do sangue devem ser estritamente reguladas, de modo a evitar ativação
excessiva do sistema, formação inadequada de fibrina e oclusão vascular. De fato, a atividade das proteases operantes
na ativação da coagulação é regulada por numerosas proteínas inibitórias, que atuam como anticoagulantes naturais.
Conforme mencionado previamente, o complexo fator VIIa/FT atua sobre dois subtratos principais: os fatores IX e X da
coagulação, ativando-os. Essas reações são reguladas pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI), uma proteína
produzida pelas células endoteliais, que apresenta três domínios do tipo “Kunitz”. O primeiro domínio liga-se ao
complexo fator VIIa/FT, inibindo-o, e o segundo domínio liga-se e inibe o fator Xa. Assim, a ativação direta do fator X é
regulada negativamente de modo rápido na presença do TFPI, que limita, desta forma, a produção de fator Xa e fator
IXa. A ligação do fator Xa é necessária para que o TFPI exerça seu papel inibitório sobre o complexo fator VIIa/FT.
Outra importante via de anticoagulação do sangue é o sistema da PC ativada (PCa). A PC, quando ligada ao seu
receptor no endotélio (EPCR, “endothelial PC receptor”), é ativada após a ligação da trombina ao receptor endotelial
trombomodulina (TM). A PCa inibe a coagulação, clivando e inativando os fatores Va e VIIIa, processo que é
potencializado pela PS, que atua como um cofator não enzimático nas reações de inativação.
A identificação do sistema da PCa implicou importante mudança conceitual no que se refere ao papel da trombina no
sistema hemostático: não obstante ela tenha função procoagulante, quando gerada em excesso, sua função, na
fisiologia do sistema, em que é produzida apenas em pequenas quantidades, é a de um potente anticoagulante, tendo
em vista que sua ligação à TM endotelial representa o evento-chave para ativação da via inibitória da PC. A AT
(anteriormente designada AT III) é o inibidor primário da trombina e também exerce efeito inibitório sobre diversas

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outras enzimas da coagulação, incluindo os fatores IXa, Xa, e XIa. Adicionalmente, a AT acelera a dissociação do
complexo fator VIIa/fator tecidual e impede sua reassociação. Assim, a AT elimina qualquer atividade enzimática
procoagulante excessiva ou indesejável. A molécula de heparan sulfato, uma proteoglicana presente na membrana
das células endoteliais, acelera as reações catalisadas pela AT. A atividade inibitória da AT sobre a coagulação é
também potentemente acelerada pela heparina, um polissacarídeo linear, estruturalmente similar ao heparan sulfato.
As diferentes vias regulatórias, citadas anteriormente, não operam isoladamente, pois há sinergismo entre o TFPI e a
AT e entre o TFPI e o sistema da PC, suprimindo a gênese de trombina. Por exemplo, a AT (mas não o TFPI) inibe a
ativação do fator VII, mediada pelo fator Xa, no complexo fator VII/FT. Por outro lado, o TFPI (mas não a AT) inibe o
excesso de ativação do fator X pelo complexo fator VII/FT. Adicionalmente, o TFPI, em conjunção com o sistema da
Pca, inibe potentemente a gênese de trombina pelo complexo fator VII/FT. Em condições fisiológicas (ausência de
lesão vascular) há predomínio dos mecanismos anticoagulantes sobre os procoagulantes, mantendo-se, desta forma,
a fluidez do sangue e preservando-se a patência vascular.

SISTEMA PLASMINOGÊNIO/PLASMINA
(SISTEMA FIBRINOLÍTICO)
Fibrinólise pode ser definida como a degradação
da fibrina, mediada pela plasmina. O sistema
fibrinolítico ou sistema plasminogênio/plasmina
é composto por diversas proteínas (proteases
séricas e inibidores), que regulam a geração de
plasmina, uma enzima ativa, produzida a partir
de uma proenzima inativa (plasminogênio), que
tem por função degradar a fibrina e ativar
metaloproteinases de matriz extracelular.
As enzimas do sistema fibrinolítico são todas
serinoproteases, ao passo que os inibidores da
fibrinólise são membros da superfamília de
proteínas designadas serpinas (inibidores de
proteases séricas). São conhecidos dois
ativadores fisiológicos do plasminogênio: o
ativador do plasminogênio do tipo tecidual (t-PA,
“tissue-type plasminogen activator”) e o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase (u-PA, “urokinase-type
plasminogen activator”). Os dois ativadores têm alta especificidade de ligação com seu substrato (plasminogênio) e
promovem hidrólise de uma única ponte peptídica (Arg560-Val561), que resulta na formação de uma serinoprotease
ativa, a plasmina.
Embora a plasmina degrade não somente a fibrina, mas, também, o fibrinogênio, fator V e fator VIII, em condições
fisiológicas, a fibrinólise ocorre como processo que é altamente específico para a fibrina, portanto de ativação localizada
e restrita, e não sistêmica, cumprindo, assim, sua função de remover o excesso de fibrina do intravascular de modo

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equilibrado. Esta especificidade dependente de fibrina é resultado de interações moleculares específicas entre os
ativadores do plasminogênio, o plasminogênio, a fibrina, e os inibidores da fibrinólise.
Em contraste com esses mecanismos fisiológicos, ativação mais extensa do sistema fibrinolítico ocorre quando da
infusão de agentes trombolíticos do tipo estreptoquinase e uroquinase, que não são específicos para a presença de
fibrina. A inibição do sistema fibrinolítico ocorre em nível dos ativadores do plasminogênio mediante ação de inibidores
específicos (PAIs, “plasminogen activator inhibitors”), cujo principal representante é o PAI-1, e diretamente sobre a
plasmina, função inibitória exercida pela a2 -antiplasmina.
Recentemente, um novo componente do sistema fibrinolítico foi identificado e designado TAFI (“thrombin-activatable
fibrinolysis inhibitor”, inibidor da fibrinólise, ativado pela trombina, também denominado carboxipeptidase B plasmática,
procarboxipeptidase U ou procarboxipeptidase R). O TAFI é um zimogênio plasmático que ocupa importante papel na
hemostasia, funcionando como um potente inibidor da fibrinólise. O TAFI é ativado pela trombina, tripsina e plasmina,
e, na sua forma ativada, é capaz de inibir a fibrinólise por remover resíduos de lisina da molécula de fibrina durante o
processo de lise do coágulo, suprimindo,assim, as propriedades de cofator da fibrina parcialmete degradada na
ativação do plasminogênio. Curiosamente, a principal via de ativação do TAFI é dependente da ligação do fator IIa
(trombina) à trombomodulina (complexo que tem também a função de ativar o sistema da proteína C). Dessa forma, a
molécula do TAFI representa um ponto de conexão entre os sistemas de coagulação e fibrinolítico.

Conceituar choque hemorrágico e citar sua classificação


O choque é uma síndrome caracterizada por insuficiência circulatória aguda com má distribuição generalizada do fluxo
sanguíneo, que implica falência de oferta e/ou utilização do oxigênio nos tecidos. Nem todos os danos teciduais advêm
da hipóxia, mas podem decorrer da baixa oferta de nutrientes, reduzida depuração de substâncias tóxicas, maior afluxo
de substâncias nocivas aos tecidos, ativação de mecanismos agressores e redução de defesas do hospedeiro.
Os estados de choque podem ser classificados em: hipovolêmico, obstrutivo, cardiogênico e distributivo.
Hipovolêmico: caracterizado por baixo volume intravascular ou baixo volume relativo à sua capacitância, o que
determina hipovolemia absoluta ou relativa. O volume contido no compartimento intravascular é inadequado para
perfusão tecidual. Há diminuição na pré-carga e diminuição do débito cardíaco (DC). A resistência vascular sistêmica
está tipicamente aumentada na tentativa de compensar a diminuição do DC e manter a perfusão nos órgãos vitais.
Pode ser dividido em quatro classes com base na gravidade da perda volêmica.

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Obstrutivo: ocorre em consequência de uma obstrução mecânica ao débito cardíaco, o que ocasiona hipoperfusão
tecidual. Causas comuns são: tamponamento cardíaco, tromboembolismo pulmonar e pneumotórax hipertensivo.
Cardiogênico: é consequência da falência primária da bomba cardíaca, que resulta na diminuição do débito cardíaco.
Decorre de interferências sobre o inotropismo e/ou cronotropismo cardíacos. Causas: infarto do miocárdio, arritmias,
miocardite, entre outras.
Distributivo: caracterizado por inadequação entre a demanda tecidual e a oferta de oxigênio por uma alteração no
fluxo sanguíneo. Dessa forma, temos tecidos com fluxo sanguíneo elevado em relação à necessidade e outros com
fluxo sanguíneo elevado em termos numéricos, mas insuficiente para atender às necessidades metabólicas, como
ocorre no choque séptico, anafilaxia e choque neurogênico.

Caracterizar o choque hemorrágico quanto a sua epidemiologia e fisiopatologia


No choque ocorre um desbalanço entre a demanda de oxigênio e o consumo. A privação de oxigênio leva à hipóxia
celular e desarranjo do processo bioquímico a nível celular, que pode progredir para nível sistêmico. Ocorre alteração
do funcionamento das bombas de íons na membrana celular, edema intracelular, alteração do conteúdo intracelular e
regulação inadequada do pH intracelular.

Classificação do choque (causas)


Hipovolêmico Coarctação da aorta Miocardite e cardiomiopatias
Desidratação (diarreia, vômitos, Embolia pulmonar Shunt arteriovenoso
poliúria, queimaduras extensas, Pneumotórax hipertensivo Distributivo
febre) Tamponamento cardíaco Anafilaxia
Hemorragia (politraumatizados, Cardiogênico Choque séptico
ferimentos com arma de fogo ou Aneurisma ventricular Choque neurogênico (trauma
arma branca) Arritmias raquimedular, traumatismo
Sequestro de líquidos Defeitos mecânicos craniano)
(pancreatite, peritonite, colite, Disfunção miocárdica da sepse Doenças endócrinas
pleurite) Disfunção de condução (hipocortisolismo/ hipotireoidismo)
Drenagem de grandes volumes de Falência ventricular esquerda Síndrome vasoplégica, pós-
transudatos (ascite, hidrotórax) Infarto agudo do miocárdio circulação extracorpórea
Obstrutivo Lesões valvares

Os efeitos sistêmicos incluem alteração do pH sérico, disfunção endotelial e estimulação das cascatas inflamatória e
anti-inflamatória. Os efeitos da privação de oxigênio são inicialmente reversíveis, mas, rapidamente, tornam-se
irreversíveis. O resultado é morte celular sequencial, dano em órgãos-alvo, falência múltipla de órgãos e morte. A
perfusão tissular sistêmica é determinada pelo débito cardíaco (DC) e resistência vascular sistêmica. O DC é o produto
da frequência cardíaca pelo volume sistólico. A resistência vascular sistêmica (RVS) é controlada pelo tamanho do
vaso, viscosidade sanguínea e é inversa ao diâmetro do vaso. Uma diminuição da perfusão tissular sistêmica pode ser
consequência da diminuição do DC ou RVS. Esses parâmetros não precisam necessariamente estar diminuídos. Um
pode ter se elevado enquanto o outro está desproporcionalmente diminuído, como no choque hiperdinâmico, em que
a RVS está diminuída e o DC aumentado. O débito cardíaco e a resistência vascular sistêmica podem se alterar de
diferentes formas nos diferentes tipos de choque.

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Hipovolêmico – Há diminuição da pré-carga devido à diminuição do volume intravascular. Consequentemente, há
diminuição do DC, inicialmente compensado por taquicardia. Conforme esse mecanismo vai sendo superado, os
tecidos vão aumentando a extração de oxigênio, o que ocasiona aumento na diferença entre o conteúdo de oxigênio
arterial e venoso e queda na saturação venosa mista (SvO2). A resistência vascular sistêmica está tipicamente
aumentada na tentativa de compensar a diminuição do débito cardíaco e manter a perfusão de órgãos vitais.
Obstrutivo – Ocorre devido à obstrução mecânica ao débito cardíaco, o que ocasiona hipoperfusão tecidual.
Cardiogênico – Ocorre devido à falência cardíaca, que resulta em diminuição do débito cardíaco. A RVS está
tipicamente aumentada, assim como no choque hipovolêmico, a fim de compensar a diminuição do DC. Ao exame
físico, é comum o achado de vasoconstrição periférica e oligúria.
Distributivo – É consequência da diminuição severa da RVS. O DC encontra-se aumentado na tentativa de compensar
a diminuição da resistência vascular sistêmica. Indiferentemente do tipo de choque, existe um contínuo fisiológico. O
choque começa com um evento desencadeante, tal como um foco de infecção, um abscesso, ou outra lesão. Isso
produz uma anormalidade no sistema circulatório, que pode progredir através de alguns estágios complexos e
entrelaçados – pré-choque, choque, e disfunção de órgãos. A progressão pode culminar em dano a órgão irreversível
ou morte.
Fases:
Pré-choque: É caracterizado por rápida compensação da diminuição da perfusão tecidual pelos diversos mecanismos
homeostáticos. Como exemplo, mecanismos compensatórios durante o pré-choque podem permitir que um adulto
saudável esteja assintomático apesar da redução de 10% do volume sanguíneo efetivo total. Taquicardia,
vasoconstrição periférica e uma modesta redução ou aumento na pressão arterial pode ser o único sinal clínico do
choque.
Choque: Aqui, os mecanismos compensatórios encontram-se suprimidos e os sinais e sintomas da disfunção de
órgãos surgem, como taquicardia, dispneia, agitação, diaforese, acidose metabólica, oligúria e pele fria.
Os sinais e sintomas da disfunção orgânica tipicamente correspondem a uma alteração fisiológica significante, como a
redução de 15 a 20% do volume sanguíneo efetivo no choque hipovolêmico ou ativação de inúmeros mediadores da
síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) no choque distributivo.
Disfunção de órgão-alvo: progressiva disfunção de órgão-alvo conduz a dano orgânico irreversível e morte do
paciente. Durante esse estágio, a produção de urina pode diminuir acentuadamente, culminando em anúria e
insuficiência renal aguda. Pode haver acidose, diminuição da frequência cardíaca e alterações no processo de
metabolismo celular, além de agitação, obnubilação e coma.

O choque hemorrágico ocorre por perdas sanguíneas internas ou externas. Em termos gerais, a perda de sangue
aguda desencadeia uma resposta compensatória inicial com a ativação do sistema simpático e subsequente
taquicardia e contração da vasculatura periférica. Para além de aumentarem os níveis séricos de noradrenalina e
adrenalina, outras substâncias vasoconstritoras como angiotensina, vasopressina, endotelina e tromboxano A2
aumentam em resposta à hipovolemia. Esta vasoconstrição é seletiva de forma a manter o fluxo sanguíneo para o
coração e cérebro, em detrimento do músculo, pele e trato gastrointestinal. Este mecanismo torna-se desregulado em
estádios mais tardios do choque pela lesão celular isquêmica.
A nível celular, a queda no aporte de nutrientes e oxigénio provoca disfunção mitocondrial e diminuição da fosforilação
oxidativa. Como tal, a célula altera o seu metabolismo para anaeróbio, levando à acumulação de lactatos, íons
hidrogénio e radicais livres que não só causam lesão direta da célula como também suprimem o tónus vascular
simpático local, levando ao agravamento da isquemia tecidual.
Por outro lado, a disfunção de membrana provoca aumento do sódio e água intracelular, levando a uma diminuição
ainda maior no volume intravascular e a compressão vascular por edema celular. Num estado mais avançado ocorre
acumulação de cálcio por disfunção dos canais de cálcio que leva a hipocalcemia. As células em stress hipóxido
libertam mediadores (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxano, TNF, etc.) que vão promover e amplificar a resposta
inflamatória levando a lesão e disfunção de múltiplos órgãos.
Os principais mecanismos inflamatórios ativados são: - Cascata do complemento – ativada principalmente pelo contato
com os tecidos lesados, provoca episódios de trombose microvascular e reperfusão, causando lesão por hipóxia e
acumulação de radicais livres. Para além disso, provoca ativação de neutrófilos, linfócitos e sistema
macrófago/monócito. - Macrófagos – são ativados via Toll-like receptor (TLR) e produzem vários mediadores
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inflamatórios tais como: FNT-α, responsável por apoptose e amplificação da resposta inflamatória; IL-6, importante na
resposta tardia e fator de prognóstico a longo prazo importante; IL-8, quimiotáxico e ativador de neutrófilos. - Neutrófilos
– libertam espécies radicais tóxicos, lípases e proteases, levando a lesão tecidular local e sistémica. Após o estado
pró-inflamatório observado durante o choque, surge uma resposta anti-inflamatória prolongada que, quando
desregulada, facilita a colonização e infeção do doente.
Graças à resposta microcirculatória, o CNS resiste à hipoperfusão até as tensões arteriais médias atingirem valores
60/70 mmHg. A partir deste ponto surgem sintomas como confusão e agitação que evoluem com o agravamento do
quadro para letargia e afundamento do estado de consciência. Estas lesões tornam-se irreversíveis com o prolongar
do quadro isquêmico. O coração responde inicialmente à hipovolemia com taquicardia de forma a manter o débito
cardíaco.
No entanto, esta resposta provoca um aumento das necessidades de oxigénio e nutrientes a nível miocárdio. A
hipoperfusão cardíaca torna-se evidente em estádios avançados de choque e leva a morte de cardiomiócitos e
disfunção cardíaca. O rim e as glândulas suprarrenais são órgãos fundamentais na resposta ao choque. A nível renal
ocorre ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona e produção de eritropoetina. As glândulas suprarrenais
produzem catecolaminas e cortisol. Ocorre desta forma retenção de sódio e água por contração das arteríolas eferentes
e descida da TFG. O prolongar da isquemia leva a morte celular, com necrose tubular e falência renal. A nível pulmonar
ocorre acumulação de produtos celulares, bem como complexos inflamatórios que levam à ativação e agregação
plaquetária.
Por outro lado, a vasoconstrição pulmonar leva à diminuição do fluxo sanguíneo, agravando a hipoxia. A taquipneia
provoca aumento das necessidades de oxigénio, a lesão celular leva a perda de surfactante, diminuição da
complacência pulmonar e aumento da permeabilidade vascular, com edema pulmonar. Estes fatores levam ao
desenvolvimento de Síndrome de Dificuldade Respiratória Agudo e falência pulmonar progressiva. O intestino é um
dos primeiros órgãos a ser afetados. A hipoxemia e vasoconstrição local provocam lesão celular, levando à diminuição
da função de barreira protetora contra flora intestinal. A entrada de microrganismos para a corrente vai agravar o quadro
de disfunção orgânica sistémica.

Relacionar os sinais e sintomas decorrentes do choque hemorrágico com a sua fisiopatologia


Os achados principais são: hipotensão, oligúria, pele fria e pegajosa, alteração do estado mental e acidose metabólica.
A hipotensão ocorre na maioria dos pacientes. Pode levar à hipoperfusão tecidual, por isso deve ser corrigida o mais
precoce possível. Pode ocorrer hipotensão absoluta (pressão sistólica menor 90mmHg) ou relativa (diminuição da
pressão sistólica maior 40mmHg). A hipotensão relativa explica-se, em parte, porque o paciente pode estar em choque
apesar de ter uma pressão sanguínea normal ou aumentada. Hipotensão importante pode ocorrer, muitas vezes sendo
necessário vasopressores para manter a pressão de perfusão adequada na progressão do choque. Pode ser medida
de forma não invasiva ou de forma invasiva através da colocação de um cateter arterial, sendo essa última forma a
preferida nos pacientes em choque ou uso de drogas vasoativas.
A oligúria pode ser devida ao desvio do fluxo renal para outros órgãos vitais, à depleção do volume intravascular ou a
ambos. Trata-se de um dos sinais mais precoces e a melhora desse parâmetro ajuda a guiar a terapêutica. Quando a
depleção de volume intravascular é a causa a oligúria, pode também ocorrer hipotensão postural, diminuição do turgor
da pele, ausência de transpiração axilar e mucosas secas.
Mecanismos compensatórios vasoconstritores potentes são ativados e levam à diminuição da perfusão tecidual para
redirecionar o sangue da periferia para órgãos vitais e para manter a perfusão coronária, cerebral e esplâncnica. Isso
leva à pele fria e pegajosa vista em determinados tipos de choque.
Entretanto, nem todos os pacientes com choque apresentam essas alterações cutâneas. Pacientes com choque
distributivo inicial ou choque terminal podem ter rubor ou hiperemia cutânea. Outros parâmetros não invasivos para
avaliação do choque são frequência cardíaca e oximetria de pulso. A taquicardia ocorre como resposta fisiológica à
diminuição do volume sistólico, porém níveis acima de 130 bpm podem interferir com o enchimento diastólico.
Eventualmente, bradicardia pode ser a causa do estado de choque, por isso, frequências cardíacas inapropriadamente
baixas frente à hipotensão devem ser corrigidas. A oximetria de pulso pode mostrar hipoxemia, embora, em casos de
vasoconstrição intensa, o dispositivo possa perder o sinal.

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Com a progressão do choque, há
desenvolvimento de acidose metabólica, que
reflete a diminuição do metabolismo do lactato.
Produção de lactato pode aumentar devido ao
metabolismo anaeróbio. Dessa forma, o lactato
sanguíneo constitui um marcador de agressão
tecidual secundária à hipóxia ou diferentes
agentes tóxicos. Assim, níveis normais
representam uma oferta de O2 adequada para as
necessidades metabólicas, sem necessidade de
metabolismo anaeróbio para produção de
energia. Pode ser de grande valor em formas
iniciais sem grande repercussão clínica e/ou hemodinâmica. Alguns sinais ou sintomas podem sugerir um tipo particular
de choque, mas não são sensíveis, nem específicos.
No choque hipovolêmico, podem estar presentes história de trauma, hematoquezia, hematêmese, melena, vômito,
diarreia e as manifestações físicas incluem mucosas secas, hipotensão postural e diminuição da pressão jugular
venosa.
No choque cardiogênico, na dependência da causa do choque, o paciente pode referir dispneia, precordialgia ou
palpitação. Sinais de congestão pulmonar podem estar presentes tanto no exame físico quanto na radiografia de tórax.
O eletrocardiograma pode ter sinais de isquemia e enzimas cardíacas podem estar elevadas.
No choque distributivo, pode haver taquicardia, febre, disúria, hematúria, tosse produtiva, mialgia, rash, leucocitose,
alteração do estado mental e fotofobia, entre outros. Quando um paciente possui suspeita de choque, a evolução
diagnóstica deve ocorrer ao mesmo tempo em que a ressuscitação. Essa não deve ser adiada para coleta de história,
realização de exame físico, laboratório ou exame de imagens.
Os testes laboratoriais podem ajudar a identificar a causa do choque e falência de órgão-alvo e incluem eletrólitos,
ureia, creatinina, função hepática, amilase, lipase, coagulação, d-dímeros, enzimas cardíacas, gasometria arterial,
screening toxicológico e nível de lactato.
Exames de imagem como radiografia de tórax e de abdome, tomografia computadorizada, eletrocardiograma,
ecocardiograma ou exame de urina podem ser auxiliares. Exames bacterioscópicos de materiais de possíveis sítios de
infecção podem auxiliar na etiologia enquanto se aguardam as culturas. O diagnóstico do tipo de choque pode ser
baseado na determinação de variáveis hemodinâmicas através da monitorização invasiva com uso de cateter de Swan-
Ganz. Apesar da disponibilidade maior do procedimento nas unidades de terapia intensiva do país, o seu uso deve ser
restrito a casos específicos em que exista dúvida sobre o padrão do choque.

Citar os parâmetros clínicos que auxiliam na identificação da gravidade do choque hemorrágico e sua relação
com a reposição volêmica

Descrever o algoritmo do tratamento do choque hemorrágico

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Definir hemoderivados e como são empregados na pratica clinica
Hemoderivados são medicamentos produzidos pelo fracionamento industrial do plasma humano. O plasma humano,
por sua vez, é obtido a partir das doações de sangue. Depois de colhido, o sangue total é processado e dá origem a
até quatro hemocomponentes: concentrado de hemácias, concentrados de plaquetas, plasma e crioprecipitado.

Concentrado de Hemácias
A transfusão de concentrado de hemácias (CH) tem como objetivo restabelecer a capacidade de transporte de oxigênio
e a massa eritrocitária, portanto, sua indicação está relacionada com o comprometimento da oferta de oxigênio aos
tecidos, causada pelos níveis reduzidos de hemoglobina.
Indicações: Nas anemias, a capacidade de transporte de oxigênio reduzida é compensada por: − aumento no débito
cardíaco (elevação da frequência cardíaca principalmente); − aumento na quantidade de 2,3 - DPG (2,3 –
difosfoglicerato) das hemácias que leva a um desvio da curva de dissociação de oxigênio da hemoglobina. Em
conseqüência deste aumento observamos uma maior oferta desse nível tecidual. Apesar destas alterações
compensatórias há casos que estas são insuficientes. Nesses casos está indicada a reposição da massa eritrocitária
através da transfusão de concentrado de hemácias (CH).
Nas hemorragias agudas, a reposição inicial deve ser com cristalóide e/ou substitutos sintéticos do plasma. O uso de
concentrado de hemácias fica reservado para perdas sanguíneas estimadas superiores a 30% da volemia
(aproximadamente 1.500mL).

Plasmas e Derivados
Constitui a porção líquida do sangue e apresenta 3 funções básicas: manter efeito oncótico do sangue, mediar a
coagulação e a fibrinólise e propriedades anti-sépticas.

Plasma Fresco Congelado


O plasma fresco congelado (PFC) é preparado de doações de sangue total ou obtido por procedimentos de aférese.
Este último método não é autorizado em nosso país, exceto em situações especiais. O volume pode variar de 150 a
400 mL, dependendo da forma de obtenção. O plasma é congelado rapidamente (em até 6 horas após a coleta)
atingindo uma temperatura inferior à –30o C com o objetivo de manter a atividade de todos os fatores de coagulação
próxima ao normal.
Indicações: Deficiência de um único fator de coagulação: Nesta situação só deve ser utilizado se não tivermos a
disposição produto purificado (hemoderivado), pois este possui maior segurança. Essas situações são pouco
frequentes e a indicação de reposição deve estar sempre associada à presença de sangramento ou risco deste na
realização de procedimento invasivo. Também existe indicação de uso de PFC em situações de risco trombótico como
no caso da deficiência de fator XI (FXI).
Deficiência múltipla de fatores da coagulação: Esta indicação deve sempre estar associada à presença de sangramento
ou de risco aumentado para este. Como exemplos, podemos citar: insuficiência hepatocítica grave, coagulação
intravascular disseminada, transfusão maciça, etc.
O comprometimento da hemostasia acontece quando a deficiência do fator ou fatores da coagulação for severa,
resultando numa atividade inferior a 30 – 40%. Esta deficiência corresponde a uma avaliação laboratorial com TP/RNI
e/ou TTPa/R maior ou igual a 1,6 – 1,8 ou TP/AP inferior a 30%.
Situações mais frequentes de indicação:

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− coagulopatia intravascular disseminada (CID) com − púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e
sangramento; síndrome hemolítico urêmica (SHU) como produto para
− reversão imediata dos efeitos dos dicumarínicos reposição nas plasmaféreses terapêuticas;
(anticoagulação oral por antagonizar a vitamina K e − doença hepática grave com deficiência de fatores de
diminuir a síntese dos fatores II, VII, IX e X), por coagulação severa em presença de sangramento ou
sangramento ou necessidade de procedimento necessidade de procedimento cirúrgico;
cirúrgico; − reposição de fatores de coagulação em situações de
transfusão maciça;
− deficiência de antitrombina - III (AT-III).
Não deve ser utilizado somente para expansão volêmica, nem como suporte nutricional.

Crioprecipitado
Componente obtido a partir do plasma fresco congelado (PFC). Contém aproximadamente 50% do Fator VIII (70 - 80
UI), 20 - 40% do Fibrinogênio (100 - 350 mg), algum Fator XIII e fibronectina presentes originalmente na unidade de
PFC. O Crioprecipitado (CRIO) contém tanto a fração coagulante quanto a de von Willebrand do Fator VIII. Objetivo:
Reposição de Fator VIII, fator XIII e Fibrinogênio.
Indicações: Deve ser utilizado:
− repor fibrinogênio em pacientes com hemorragia e − repor fator XIII em pacientes com hemorragias por
déficit isolado congênito ou adquirido de fibrinogênio, déficit deste fator, quando não se dispuser do
quando não se dispuser do concentrado purificado concentrado purificado (hemoderivado);
(hemoderivado) e dosagens inferiores a 70 - 100 mg%; − repor fator de von Willebrand (fvW) em pacientes
− repor fibrinogênio em pacientes com coagulopatia portadores de doença de von Willebrand (dvW) que não
intravascular disseminada (CID) e graves têm indicação de DDAVP ou não respondem ao uso do
hipofibrinogenemias (inferiores a 70 - 100 mg%); mesmo, apenas quando não se dispuser de
concentrado de fvW ou de concentrados de fator VIII
ricos em multímeros de fvW.
Albumina Humana
A albumina é uma proteína presente em grandes concentrações no plasma humano e á principal responsável pela
manutenção da pressão coloidosmótica. Além desta função ela também está associada ao transporte de substâncias
vitais e a inativação de substâncias tóxicas. Dois terços da albumina corposral está no compartimento extravascular.
Na prática clínica atual a indicação mais freqüente é nas reposições volêmicas quando está contra-indicado o uso de
cristalóides ou substitutos sintéticos do plasma.

Concentrado de Plaquetas
O concentrado de plaquetas (CP) pode ser obtido a partir de unidade individual de sangue total (CP unitárias) ou por
aférese, coletadas de doador único. Cada unidade de CP unitárias contém aproximadamente 5,5 x 1010 plaquetas em
50 - 60 mL de plasma, já as unidades por aférese contém 3,0 x 1011 plaquetas em 200 - 300 mL de plasma
(correspondente a 6 - 8U de plaquetas unitárias). Em toda transfusão de plaquetas deve-se levar em conta os
benefícios e os riscos de estimulação antigênica contra antígenos do sistema HLA e HPA que leva a refratariedade a
transfusões subsequentes (principalmente após 20 - 30 doadores diferentes).

Fatores de Coagulação
Concentrados Fator VIII: Obtido a partir de um “pool” de plasma humano, com pureza variável e submetido a processo
de inativação viral ou através de técnicas de produção de proteínas recombinantes. Indicado no tratamento de
manifestações hemorrágicas ou em uso profilático em procedimentos fisioterápicos ou cirúrgicos em pacientes
portadores de hemofilia A.
Fator IX: Apresenta as mesmas características do fator VIII, deve ser utilizado no tratamento de hemofílicos B.
CPPA: (Complexo Protrombínico Ativado) Constituído de ativadores e precursores dos fatores de coagulação
vitamina K dependentes, inclusive os fatores VIII e X ativados. Está indicado em pacientes portadores de altos títulos
de inibidor do fator VIII ou IX.
Fator VII ativado: Obtido através de técnicas de produção de proteínas recombinantes. Utilizado como alternativa na
terapêutica dos pacientes hemofílicos portadores de inibidores e que não respondem adequadamente ao CPPA.
Antitrombina III: (AT III) Derivado obtido de “pool” de plasma humano submetido à inativação viral, utilizado no
tratamento da deficiência congênita de AT III, patologia associada a fenômenos trombóticos.

Cristalódes: Soluções de íons inorgânicos e pequenas moléculas orgânicas dissolvidas em água.


Colóides: Substância homogênea não cristalina, consistindo de grandes moléculas ou partículas ultramicroscópicas
de uma substância dispersa em outra.
Indicações: Reposição volêmica → expansão plasmática.

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Cristalóides: soluções isotônicas Farmacocinética Atravessa
facilmente a barreira endotelial e tendem a se acumular em maior
quantidade no interstício. Após 1 hora: apenas 20 - 25% do
volume infundido permanece no espaço intravascular →
Reposição três a quatro vezes maior que a perda estimada.
Cristalóides: soluções isotônicas Soro fisiológico: Vantagens: •
Baixo risco de eventos adversos • Baixo custo • Indicada para
pacientes com comprometimento da barreira hemato-encefálica
(BHE). Ex: TCE – alcalose metabólica hiperclorêmica e
hiponatremia. Desvantagens: • Acidose metabólica
hiperclorêmica • Hipernatremia
Cristalóides: soluções isotônicas Ringer, Ringer Lactato e
Plasma Lyte: Vantagens: • Composição balanceada de eletrólitos
• Capacidade tampão • Baixo risco de eventos adversos • Sem distúrbios de coagulação • Efeito diurético • Baixo custo
Desvantagens: • Amplas quantidades necessárias • Redução de pressão colóido-osmótica • Risco de super-hidratação
• Edema e hiponatremia
Cristalóides: soluções isotônicas Ringer, Ringer Lactato e Plasma Lyte: Precauções: • Hipercalemia Ringer Lactato
Precauções: • Choque e trauma → capacidade de metabolização do lactato pelos rins e fígado pode estar diminuída
→ piora da acidose
Cristalóides: soluções hipertônicas Cloreto de sódio 7,5%, 10% e 20% Pequenos volumes → Expandem o volume
intravascular, elevam a pressão arterial e o débito cardíaco → favorecem o fluxo de água do interstício para o
intravascular Podem expandir a volemia em áte 10 vezes mais do que a solução de Ringer lactato. Principais
indicações: • Choque hemorrágico • Politrauma • Hipertensão intracraniana
Cristalóides: soluções hipertônicas Cloreto de sódio 7,5%, 10% e 20% Vantagens: • Baixo custo • Necessidade de
pouco volume Desvantagens: • Efeito benéfico temporário • Flebite em vasos de pequeno calibre • Hipertensão se
infusão rápida (< 5min) • Hipernatremia, hipercloremia e hiperosmolaridade → risco de mielinólise e convulsões
Colóides: proteicos Albumina 20% Proteína plasmática natural obtida para uso clínico a partir do plasma de vários
doadores por cromatografia ou fracionamento por resfriamento. Farmacocinética Extravasamento transcapilar com
meia vida de distribuição de 15 horas. Biodisponibilidade rápida e completa. Meia-vida biológica de 19 dias
aproximadamente. Volumes > 200mL: reposição de eletrólitos para balanço.
Colóides: proteicos Albumina 20% Indicações: • Aumento da pressão oncótica • Intolerância a cristalóides ou colóides
sintéticos • Otimização da resposta diurética quando co-administrado com furosemida Desvantagens: • Alto custo •
Risco de reações anafiláticas • Riscos infecciosos (hepatite A, B, C e HIV) • Distúrbios de coagulação

Caracterizar o politrauma secundário a acidentes de trânsito quanto a epidemiologia, custos e faixa etária
envolvida, assim como custos familiares, sequelas e responsabilidades no trânsito, de acordo com o código
legal

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