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Breve introdução

Os anticorpos, O MHC e os receptores de antígenos das células T são as principais moléculas usadas no
reconhecimento de antígenos da imunidade adquirida.
- Os anticorpos ligam especificamente com antígenos tanto na fase de reconhecimento quanto na fase efetora da
imunidade humoral. São produzidos como uma estrutura ligada pelos linfócitos B, e essas moléculas agem como
receptores de antígenos para as células B. A interação dos antígenos com os anticorpos da membrana das células B
inativas inicia a resposta dessas células, constituindo, assim, a fase de reconhecimento da resposta humoral.
Na fase efetora da imunidade humoral, esses anticorpos secretados se ligam aos antígenos e desencadeiam vários
mecanismos efetores que os eliminam. A eliminação do antígeno geralmente requer a interação do anticorpo com
componentes do sistema imunológico natural. Como por exemplos, as proteínas de complemento, célula fagocitárias
e eosinófilos.
Funções efetores: neutralização dos microrganismos ou de toxinas microbianas; ativação do sistema do complemento;
opsonização dos antígenos para aumentar a fagocitose; citotoxidade celular dependente de anticorpo;
hipersensibilidade imediata, na qual os anticorpos desencadeiam ativação dos mastócitos.
Distribuição natural e produção de anticorpos
- Estão distribuídos pelos fluídos biológicos do corpo e são encontrados nas superfícies de um número limitado de tipos
celulares. Os linfócitos B são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Dentro das células B estão os
anticorpos presentes em compartimentos ligados à membrana citoplasmática (RER e Complexo de Golgi) e na
superfície, onde são expressos como proteínas integrantes da membrana.
Formas secretadas dos anticorpos estão presentes no plasma, secreções mucosas, líquido intersticial dos tecidos.
Os anticorpos secretados pelas células B geralmente se ligam à superfície de outras células imunológicas efetoras,
como as células NK e os mastócitos, que apresentam receptores específicos para ligar moléculas de anticorpos. Um
homem com peso de 70 kg, saudável, produz 3 gramas de anticorpos diariamente.
Estrutura molecular
- Globulinas de migração rápida: gamaglobulinas
- Imunoglobulina (Ig): se refere a imunidade conferida a fração da gamaglobulina
- Todas as moléculas de anticorpos possuem as mesmas características básicas, mas apresentam uma grande
variedade nas regiões que ligam os antígenos. Essa variada é responsável pela capacidade dos diversos anticorpos
de ligar um número enorme de antígenos estruturalmente diversos.
Domínios variáveis das cadeias leve (VL) e pesada (VH).
Cada cadeia leve está ligada covalentemente a uma cadeia pesada por uma ponte dissulfeto, enquanto que duas
cadeias pesadas estão ligadas entre si por pontes dissulfeto. Tanto a as cadeias leves quanto as pesadas contêm uma
série de unidades homólogas repetidas, cada uma contendo aproximadamente 110 aminoacidos, que se dobram
independentemente em uma forma globular chamada de domínio Ig.
A cadeia leve pesa 24 kD e a pesada pesa 70 kD.
Um domínio Ig contém duas camadas B-laminas pregueadas, cada camada composta por três a cinco cordões de
cadeias polipeptídicas antiparalelas.
Tanto as cadeias pesadas quanto as leves possuem uma região denominada região aminoterminal variável (V) que
participa no reconhecimento dos antígenos, e de regiões constantes (C) carboxiterminais; as regiões C das cadeias
pesadas possuem as funções efetoras.
- Nas cadeias pesadas as regiões V é composta de um domínio Ig e a região C é composta de três a quatro domínios
Ig. Cada cadeia leve é composta de um domínio Ig na região V e de um domínio Ig na região C.
A região variável se chama assim pois contêm regiões em que a sequência de aminoácidos é variável e distingue os
anticorpos feitos por um clone de células B dos anticorpos feitos por outros clones. A região V de uma cadeia leve é
justaposta com a região V de uma cadeia pesada, para formar o local de ligação de antígenos.
Os domínios da região C são separados do local de ligação de antígenos e não participam no seu reconhecimento. A
região C da cadeia pesada interage com outras moléculas efetoras e células do sistema imunológico, participando,
assim, como mediadora da maioria das funções biológicas dos anticorpos. Além disso, a porção C das cadeias pesadas
ancora os anticorpos ligados à membrana nas membranas plasmáticas dos linfócitos B. as regiões C das cadeias leves
não participam de funções efetoras e não se ligam a membranas celulares.
Características estruturais das regiões variáveis e seu relacionamento com a ligação de antígenos
A maior parte das diferenças nas sequencias entre os diversos anticorpos está confinada a três pequenas extensões
nas regiões V das cadeias pesadas e leves, chamadas de segmentos hipervariáveis. Essas regiões hipervariáveis
contem aproximadamente 10 aminoácidos e são mantidas no lugar por uma estrutura de sequencias mais conservadas
que forma o domínio Ig da região V.
As regiões hipervariáveis das cadeias leve e pesada se complementam e é o local onde o antígeno se liga. Essa região
é chamada de regiões determinantes de complementaridade (CDRs). Essas regiões podem ser CDR1, CDR2 e CDR3.
Características estruturais das regiões constantes e seu relacionamento com as funções efetoras
As moléculas de anticorpos podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base nas diferenças na
estrutura das regiões C das cadeias pesadas. As classes das moléculas de anticorpos também são chamadas de
isótipos e são denominadas IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.
Os diversos isótipos e subtipos de anticorpos desempenham funções efetoras diferentes. A explicação para isso e que
a maior parte das funções efetoras dos anticorpos é mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada a receptores
em várias células.
Moléculas de anticorpos são flexíveis, permitindo que se liguem a uma grande variedade de antígenos
Cada anticorpo contém pelo menos dois sítios de ligação de antígenos, cada um formado por um par de domínios VH
e VL. Muitas moléculas de Ig podem direcionar esses sítios de ligação de modo que duas moléculas de antígenos em
uma superfície possam ser ligadas ao mesmo tempo.
Os anticorpos podem se apresentar em duas formas, secretadas ou associados à membrana, que diferem na sequência
de aminoácidos na porção carboxiterminal da região C da cadeia pesada.
Associação entre as cadeias pesadas e leves
As cadeias pesadas e leves estão unidas por meio de ligações covalentes de tal maneira que os domínios VH e VL
estão justapostos para formar os sítios de ligação de antígenos e domínios CH formam os sítios que interagem com os
receptores da superfície celular ou com as moléculas efetoras.
Ligação dos antígenos pelos anticorpos
Um antígeno é qualquer substancia que pode ser especificamente ligada por um anticorpo ou por um receptor de
antígenos da célula T.
Os anticorpos podem reconhecer como antígenos praticamente qualquer tipo de molécula biológica, incluindo simples
metabolitos intermediários açúcares, lipídios, autacoides e hormônios, assim como macromoléculas como os
carboidratos complexos, fosfolipídios, ácidos nucleicos e proteínas.
Em contraste, as células T só reconhecem peptídeos. Somente macromoléculas são capazes de estimular os linfócitos
B para que iniciam a resposta humoral.
As moléculas que estimulam as respostas imunológicas são chamadas de imunógenos.
Pequenas substancias químicas, como o dinitrofenol, podem se ligar aos anticorpos, mas por si só não conseguem
estimular as células B. para gerar anticorpos específicos tais substancias químicas normalmente são ligadas a
macromoléculas de imunização. Nesses casos, a pequena substância química e chamada de hapteno e a
macromolécula é chamada de carreadora. O complexo hapteno-carreador, ao contrário do hapteno livre, pode
funcionar como um imunógeno.
As macromoléculas são geralmente muito maiores do que a região de ligação de antígenos de um anticorpo.
Consequentemente, qualquer anticorpo se liga somente a uma parte da macromolécula, que é chamada de
determinante ou epitopo.
Macromoléculas tipicamente contêm vários determinantes, alguns dos quais podem se repetir e outros podem, por
definição, ser ligados por um antígeno. A presença de vários determinantes idênticos é chamada de polivalência ou
multivalência. A maioria das proteínas globulares não contém vários epitopos idênticos e não são polivalentes, a não
ser que se encontrem sob forma de agregados. No caso dos polissacarídeos e dos ácidos nucleicos, podem haver
muitos epitopos idênticos separados por distancias regulares e essas moléculas são, então, chamadas de
multivalentes. As superfícies celulares, incluindo os microrganismos, geralmente possuem uma grande quantidade de
determinantes antigênicos proteicos ou de carboidratos.
Bases estruturais e químicas da ligação com os antígenos
Os sítios de ligação de antígenos da maioria dos anticorpos são superfícies planas que podem acomodar epitopos
conformativos de macromoléculas, permitindo que os anticorpos se liguem a moléculas grandes.
O reconhecimento do antígeno pelo anticorpo envolve uma ligação não-covalente reversível.
Vários tipos de interações não covalentes podem contribuir para a ligação do antígeno pelo anticorpo, incluindo forças
eletrostáticas, pontes de hidrogênio, forças de van der Waals e interações hidrofóbicas. A importância relativa de cada
uma delas depende da estrutura dos sítios de ligação de cada anticorpo e do determinante antigênico.
A força de ligação entre um único local de ligação de um anticorpo e um epitopo de um antígeno é chamada de afinidade
do anticorpo.
A afinidade é geralmente representada por uma constante de dissociação (Kd), que indica a concentração do antígeno
necessária para ocupar os sítios de ligação de metade das moléculas de anticorpo presentes em uma solução de
anticorpos.
Quanto menor a Kd, maior a afinidade de interação, pois significa que é necessário uma concentração menor de
antígeno para ocupar todos os sítios.
- Antígenos monovalentes ou epitopos distantes da superfície celular irão interagir com um único sitio de ligação de
uma molécula de anticorpo. Apesar de a afinidade dessa interação poder ser alta, avidez geral é relativamente baixa.
MHC
Descoberta do MHC foi através de enxertos de pele em camundongos. Alguns grupos desses animais houve rejeição,
em outros não.
Definiu-se que os genes MHC controlam a rejeição de enxertos e respostas imunológicas.
O MHC é uma região genética ampla que codifica as moléculas das classes I e II, assim como outras proteínas. Os
genes MHC são altamente polimórficos, com mais de 250 alelos para alguns desses genes na população.
Propriedades dos genes MHC
Dois tipos de genes MHC polimórficos, ou seja, genes MHC de classe I e II, codificam dois grupos de proteínas
estruturalmente distintas mas homologas. As moléculas MHC da classe I apresentam peptídeos e são reconhecidas
pelas células T CD8, enquanto que as moléculas MHC da classe II apresentam peptídeos para as células TCD4.
Os genes MHC são os genes mais polimórficos do genoma. Foram identificados mais de 250 alelos nos estudos
sorológicos.
Os genes MHC são expressos de forma co-dominante em cada individuo, ou seja, cada pessoa expressa ambos os
alelos que são herdados dos pais. Para o individuo, isso maximiza o numero de moléculas MHC disponíveis para ligar
peptídeos para serem apresentadas as células T.
Estrutura das moléculas do MHC
Cada molécula de MHC consiste em uma fenda, ou sulco extracelular que liga os peptídeos, seguida por um par de
domínios semelhantes a Igs, e está ancorado na membrana celular por meio de domínios transmembranar e
citoplasmático.
Os aminoácidos polimórficos das moléculas do MHC estão localizadas na fenda de ligação de peptídeos e próximos a
ela.
As moléculas de MHC I se expressam em todas as células nucleadas, enquanto as moléculas da classe II se expressam
principalmente nas células apresentadoras de antígenos especializadas, como as células dendríticas, os macrófagos
e os linfócitos B, além de alguns outros tipos celulares, incluindo as células endoteliais e as células epiteliais do timo.
A expressão dos produtos do genes MHC é aumentada por estímulos inflamatórios e imunológicos, especialmente
pelas citocinas.
As moléculas do MHC são proteínas presentes na membrana das APCs que apresentam antígenos peptídicos para
reconhecimento pelos linfócitos T. Descobriu-se que o MHC é o locus genético que é o principal determinante de
aceitação ou rejeição de enxertos de tecidos trocados entre indivíduos. Ou seja, os indivíduos com locus idênticos,
podem trocar tecidos entre si.
O locus MHC é uma coleção de gene encontrada em todos os mamíferos. As proteínas do MHC humanas são
chamadas de antígenos leucocíticos humanos (HLA). Esses genes codificam as moléculas de MHC de classe I e classe
II.
As moléculas do MHC das classes I e II são proteínas de membrana que contêm, na sua porção amino terminal, uma
fenda que liga peptídeos. Apesar de a composição da subunidade das moléculas das classes I e II ser diferente, sua
estrutura geral é muito semelhante. Cada molécula de classe I consiste em uma cadeia alfa ligada de maneira não-
covalente a uma proteína chamada de beta-microglobulina. Os domínios aminoterminais alfa 1 e alfa 2 da molécula da
classe I formam uma fenda de ligação de peptídeos grande o suficiente para acomodar peptídeos de 8 a 11
aminoácidos.
- O assoalho da fenda é a região que liga o peptídeo para apresenta-lo aos linfócitos T, enquanto as laterais e a porção
superior da fenda entram em contato com o receptor da célula T.
Cada molécula do MHC de classe II consiste em duas cadeias, alfa e beta. As regiões aminoterminais das duas cadeias,
chamadas de domínios alfa 1 e beta 1, contêm resíduos polimórficos e formam uma fenda maior, que acomoda
peptídeos contendo de 10 a 30 resíduos. O domínio Beta 2, não-polimórfico, contém o local de ligação para o co-
receptor CD4 da célula T. Como o CD4 se liga às moléculas do MHC de classe II, as células T CD4, só podem responder
aos peptídeos de classe tipo II.
Antígenos reconhecidos pelos Linfócitos T
A maioria dos linfócitos T reconhece antígenos peptídicos que estão ligados a e são apresentados pelas moléculas do
MHC das ACPs. Os diferentes clones de células T de todos os indivíduos só podem reconhecer os peptídeos quando
eles são apresentados pelas moléculas do MHC. Essa propriedade das células T é chamada de RESTRIÇÃO PELO
MHC. Assim, cada célula T tem especificidade dupla:
- reconhece alguns aminoácidos de antígenos peptídicos;
- reconhece os resíduos da molécula do MHC que está apresentando o peptídio.
PROCESSAMENTO ANTIGÊNICO
Processamento de antígenos internalizados para apresentação pelas moléculas do MHC da classe II
 Proteínas extracelulares que são internalizadas em vesículas pelas APCs profissionais são processadas e
apresentadas por moléculas do MHC classe II
As APCs podem internalizar microrganismos ou proteínas microbianas através de diversos mecanismos. Os
microrganismos podem se ligar a receptores de superfície específicos para determinados produtos microbianos ou a
receptores que reconhecem anticorpos ou produtos da ativação do complemento que estão ligados aos patógenos.
Algumas APCs podem fagocitar microrganismos ou pinocitar proteínas sem nenhum evento específico de
reconhecimento. Após a internalização pelas APCs por qualquer uma dessas vias, as proteínas microbianas entram
nas vesículas intracelulares, chamadas de endossomos ou fagossomos, que podem se fundir com os lisossomos.
Nessas vesículas, as proteínas são degradadas por enzimas proteolíticas, gerando diversos peptídeos de comprimento
e sequencias variáveis.
As APCs sintetizam moléculas de MHC classe II constantemente no retículo endoplasmático. Cada nova molécula da
classe II transporta com ela uma proteína chamada de cadeia constante, que contém uma sequencia que se liga
fortemente à sua fenda. Assim, a fenda da molécula do MHC classe recém-sintetizada está ocupada. Essa molécula
do MHC de classe II começa sua jornada para superfície celular em uma vesícula exótica que se funde com um
endossomo contendo peptídeos oriundos da digestão de proteínas extracelulares. O mesmo endossomo contém uma
proteína semelhante à proteína de classe II chamada de DM, cuja função é remover o CLIP da molécula de MHC de
classe II. Após sua remoção, a fenda da molécula fica disponível para aceitar peptídeos. Se a molécula do MHC de
classe II é capaz de se ligar a um dos peptídeos gerados a partir de proteínas ingeridas, o complexo se torna estável,
sendo encaminhado para a superfície celular, onde se ligará ao linfócito T CD4. Se a molécula não encontrar um
peptídeo que retire o CLIP, será degrada por proteases presentes nos endossomos.
Processamento de antígenos citosólicos para apresentação pelas moléculas de MHC de classe I
As proteínas antigênicas podem ser produzidas no citoplasma a partir de vírus que vivem em células infectadas, de
alguns microrganismos fagocitados que podem sair das vesículas e entrar no citoplasma, e de genes do hospedeiro
que sofreram mutação ou foram alterados, como nos tumores. Todas essas proteínas assim como as proteínas
citoplasmáticas que já não são úteis para as células, são alvo de proteólise. Essas proteínas são desdobradas,
marcadas de maneira covalente com um pequeno peptídeo chamado de UBIQUITINA, e passam “enfileiradas” por uma
organela proteolítica chamada de proteossoma, onde as proteínas desdobradas são degradadas pelas enzimas.
Algumas classes dessas proteossomas clivam proteínas citosólicas de maneira eficaz em peptídeos de tamanho e
propriedades sequenciais típicos de peptídeos que ligam moléculas do MHC classe I.
Através do transportador associado ao processamento antigênico (TAP), os peptídeos são transportados até o reticulo
endoplasmático, através de sua membrana, onde as moléculas de MHC classe I estão sendo sintetizadas. Assim,
haverá a ligação do MHC de classe I com os peptídeos, com o encaixe correto, o complexo é estabilizado e transportado
para a superfície celular.
Se a molécula de classe I não encontrar um peptídeo, sofrerá proteólise.