Esclerosis Lateral Amiotrofica Una Enfermedad Tratable

Esc lero sis
Lateral
A m io tró fic a
Una enfermedad tratable
Editor Jesús S. Mora Pardina
ERRNVPHGLFRVRUJ
P R O U S S C I E N C E
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Indice de autores
José Ramón Ara Callizo Juan Castro Montaño

Servicio de Neurología, Servicio de Medicina Nuclear,
Hospital Universitario Miguel Servet, Hospital Universitario Virgen Macarena,
Zaragoza. Sevilla.
Joaquín Arenas Barbero Alvaro Cervera Álvarez

Centro de Investigación, Servicio de Neurología,
Hospital Universitario 12 de Octubre, y Hospital General Universitari Valí d’Hebron, y
Universidad Complutense, Madrid. Universitat Autónoma, Barcelona.
Juan Bautista Lorite Carlos Cervera Radigales

Servicio de Neurología, Servicio de Neurología,
Hospital Universitario Virgen del Rocío, Hospital General Universitari Valí d’Hebron, y
Sevilla. Universitat Autónoma, Barcelona.
Yolanda Campos González Delia Chaverri Rada

Hospital Universitario 12 de Octubre, Centro Nacional de Investigación Clínica,
Madrid. Instituto de Salud Carlos III,
Madrid.
Francisco Cañadillas Hidalgo
Sección de Neurología, José Clement Serrano
Hospital Reina Sofía, Departamento de Biología Celular,
Córdoba. Facultad de Biología,
Universidad Complutense, Madrid.
José Luis Capablo Liesa
Servicio de Neurología, Exuperio Diez Tejedor
Hospital Universitario Miguel Servet, Servicio de Neurología,
Zaragoza. Hospital Universitario La Paz y
Universidad Autónoma, Madrid.
Jorge Carbó Perseguer
Servicio de Digestivo, Carlos Escamilla Crespo
Centro Nacional de Investigación Clínica, Servicio de Neurología,
Instituto de Salud Carlos 111, Hospital Universitario Puerta de Hierro,
Madrid. Madrid.
IV Indice de autores
Jesús Esteban Pérez Eduardo Gutiérrez-Rivas

Hospital Universitario 12 de Octubre, Hospital Universitario 12 de Octubre y
Madrid. Universidad Complutense, Madrid.
José María Fernández Rodríguez Ignacio Hernando de la Bárcena

Servicio de Neurofisiología Clínica, Sección de Neurología,
Hospital Xeral de Galicia, Hospital de San Millán,
Vigo. Logroño.
Isidro Ferrer Abizanda

Isabel Illa Sendra
Servicio de Anatomía Patológica,
Servicio de Neurología,
Hospital Princeps d’Espanya,
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, y
L ’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, y
Universitat Autónoma, Barcelona.
Universitat de Barcelona.
Eduardo Gallardo Vigo M” Dolores Jiménez Hernández

Servicio de Neurología, Sección de Neurología,
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Hospital Universitario de Valme,
Barcelona. Sevilla.
Antonio García Martínez Maríán Lacasta Reverte

Servicio de Neurología, Servicio de Psicología,
Hospital Central de Asturias, Hospital Universitario La Paz,
Oviedo. Madrid.
Alberto García Redondo Pilar Larrodé Pellicer

Hospital Universitario 12 de Octubre, Hospital Clínico Universitario,
Madrid. Zaragoza.
José Gómez Carbonell

Juan Lerma Gómez
Departamento de Plasticidad Neural,
Hospital General Universitari Valí d’Hebron,
Instituto Cajal,
Barcelona.
Consejo Superior
de Investigaciones Científicas,
Francesc Graus Ribas
Madrid.
Hospital Clinic Universitari y
Universitat de Barcelona. Juan Carlos López García
Departamento de Plasticidad Neural,
Antonio Guerrero Sola Instituto Cajal,
Servicio de Neurología, Consejo Superior
Hospital Clínico Universitario San Carlos, de Investigaciones Científicas,
Madrid. Madrid.
Indice de autores
Pilar de Lucas Ramos Juan José Muñoz-Torrero Rodríguez

Servicio de Neumología, Servicio de Neurología,
Hospital General Universitario Hospital Universitario La Paz,
Gregorio Marañón, Madrid. Madrid.
Celedonio Márquez Infante Manuel Noya García

Sección de Neurología, Servicio de Neurología,
Hospital Universitario de Valme, Hospital General Universitario de Galicia y
Sevilla. Universidad de Santiago de Compostela.
Julio Pardo Fernández

Juan Antonio Martínez Matos Servicio de Neurología,
Servicio de Neurología Hospital General Universitario de Galicia,
Ciudad Sanitaria y Universitaria de Bellvitge, Santiago de Compostela.
L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, y
Universitat de Barcelona. Jordi Pascual Calvet
Javier Mascías Cadavid Hospital Universitario Virgen del Mar, y
Servicio de Neurología, Universitat Autónoma, Barcelona.
Centro Nacional de Investigación Clínica,
Instituto de Salud Carlos III, Jorge Patrignani Ochoa
Madrid Servicio de Neurología,
Hospital Universitario Virgen Macarena,
Sevilla.
Jaime Masjuan Vallejo
Olga Pérez Moro
Hospital Universitario Ramón y Cajal,
Servicio de Rehabilitación,
Madrid.
Centro Nacional de Investigación Clínica,
Instituto de Salud Carlos III,
Jordi Montero Homs Madrid.
Hospital Princeps d’Espanya, Manuel Pérez Sánchez
L ’Hospitalet de Llobregat, Barcelona. Servicio de Medicina Nuclear,
Hospital Universitario Virgen Macarena,
Sevilla.
Jesús Santos Mora Pardina
Centro Nacional de Investigación Clínica, Adolfo Pou Serradell
Hospital Universitario Virgen del Mar, y
Madrid.
Universitat Autónoma, Barcelona.
José Luis Muñoz Blanco Juan José Poza Aldea

Hospital General Universitario Hospital Nuestra Señora de Aránzazu,
Gregorio Marañón, Madrid. San Sebastián.
VI índice de autores
Jesús Pradas Orozco José Antonio Salazar Benitez

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, y Hospital Universitario Carlos Haya,
Universitat Autónoma, Barcelona. Málaga.
Teresa Puig Reixach Carmen Serrano Munuera

Institut de Recerca (Epidemiologia), Servicio de Neurología,
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, y Hospital de la Santa Creu i Sant Pau,
Universitat Autónoma, Barcelona. Barcelona.
Mercedes Ramos Solchaga Teresa Sevilla Mantecón

Servicio de Rehabilitación, Servicio de Neurología,
Hospital Universitario Puerta de Hierro, Hospital Universitario La Fe, Valencia.
Madrid.
María Teresa Solas Alados
Isabel Rodríguez Gamarro Departamento de Biología Celular,
Servicio de Asistencia Social, Facultad de Biología,
Instituto de Salud Carlos III, Madrid. Universidad Complutense, Madrid.
Voluntaria de la Asociación Española de ELA. Presidenta de la Asociación Española de
ELA.
José Miguel Rodríguez González-Moro
Servicio de Neumología, Luis Varona Franco
Hospital General Universitario Sección de Neurología,
Gregorio Marañón, Madrid. Hospital de Basurto,
Bilbao.
Sarvelio Rodríguez Muñoz
Servicio de Digestivo, Lydia Vela Desojo
Hospital Universitario 12 de Octubre, Unidad de Neurología,
Madrid. Fundación Hospital Alcorcón,
Alcorcón, Madrid.
Nieves Rodríguez Vargas
Directora M“ Luisa Viguera Martínez
Asociación Española de ELA. Servicio de Neurología,
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau,
M* Teresa Salas Campos Barcelona.
Servicio de Psicología,
Asociación Española de ELA,
Madrid.
Indice
Prólogo
J. Berciano................................................................................................................................ XI
Presentación
J.S. Mora Pardina....................................................................................................................XIII
I. HISTORIA Y BASES ANATOMOFISIOLÓGICAS
1. Historia y terminología
E. Gutiérrez-Rivas......................................................................................................... 3
2. Anatomía funcional del sistema motor

J.J. Muñoz-Torrero Rodríguez y E. Diez Tejedor ................................................. 13
3. Biología celular de la motoneurona

M.T. Solas Alados y J. Clement Serrano..................................................................37
4. Neurotransmisores, receptores y segundos mensajeros

J.C. López-Garci'a y J. L erm a....................................................................................59
II. PATOLOGÍA
5. Clínica
J. Pardo y M. N o y a ..................................................................................................... 81
6. Formas evolutivas
J.A. Salazar y J. Bautista L o rite............................................................................... 95
7. El proceso diagnóstico
C. Cernerá Radigales, F. Graus Ribas y A. Cervera Áívarez.............................109
8. Diagnóstico diferencial I
J.A. Martínez Matos y J. Pascual Calvet............................................................... 121
9. Diagnóstico diferencial II
J. Pascual Calvet v J.A. Martínez M atos............................................................... 141
VIII índice
10. Diagnóstico electrofisiológico

J. Montero Homs y J.M. Fernández Rodríguez...................................................157
11. Neuroimagen
J. Patrignani, J. Castro y M. Pérez........................................................................177
12. Neuropatología
I. Ferrer...................................................................................................................... 191
13. Epidemiología
M.L. Viguera, T. Puig y J. Pradas..........................................................................207
14. Genética y EL A familiar

J. Esteban Pérez y F. Cañadillas H idalgo........................................................... 215
III. PATOGENIA
15. Excitotoxicidad y EL A
A. Guerrero.................................................................................................................231
16. Estrés oxidativo y EL A

T Sevilla..................................................................................................................... 241
17. Disfunción mitocondrial en la ELA

A. García Redondo, Y. Campos González y J- Arenas B arbero...................... 257
18. Apoptosis y ELA

J. Gómez Carbonell.................................................................................................. 265
19. Factores neurotróficos y ELA

C. Márquez y M.D. Jim énez....................................................................................275
20. Inmunología y ELA

E. Gallardo, C. Serrano e I. Illa ......................................................................... 289e
21. ELA, virus y priones

J.J. P o za .....................................................................................................................297
22. Metales neurotóxicos y ELA

A. García M artínez...................................................................................................305
23. Paraneoplasia y ELA

L Vela Desojo y F. Graus R ibas........................................................................... 311
24. Neurofilamentos y ELA

C. Escamilla Crespo.................................................................................................319
índice IX
25. Andrógenos, receptores androgénicos y ELA

J. Masjuan Vallejo y J. Mascías C a d a v id ............................................................. 327
26. ELA experimental. Modelos animales

P. Larrodé Pellicer e I. Hernando de la Barcena................................................. 333
IV. TERAPEUTICA
27. Tratamiento integral del paciente con ELA

D. Chaverri Rada, J.S. Mora Pardina y J. Mascías C adavid............................355
28. Tratamiento etiopatogénico

J.S. Mora Pardina, D. Chaverri Rada y J. Mascías C adavid............................369
29. Tratamiento rehabilitador

O. Pérez Moro y M. Ramos Solchaga.....................................................................385
30. Tratamiento de los problemas de comunicación

J. Mascías Cadavid, J.S. Mora Pardina y D. Chaverri R a d a ............................401
31. Tratamiento de la disfagia. Atención nutricional

L. Varona......................................................................................................................413
Anexo: Gastrostomía endoscópica percutánea
J. Carbó y S. Rodríguez............................................................................................ 424
32. Asistencia respiratoria

J.L Muñoz Blanco, P. de Lucas Ramos y J.M. Rodríguez González-Moro........429
33. Tratamiento del paciente en fases avanzadas

A. Pou Serradell..........................................................................................................447
34. Asistencia psicológica

M.T. Salas y M. Lacasta............................................................................................ 455
35. Aspectos éticos y legales

J.R. Ara Callizo y J.L. Capablo L iesa ....................................................................471
36. Autoayuda y ayuda social

N. Rodríguez Vargas. M.T. Solas Alados e I. Rodríguez Camarro...................489
37. La ELA, una enfermedad familiar

Testimonios.................................................................................................................. 497
Prólogo
Éste es el primer tratado español que aborda la nosología de la esclerosis lateral amiotrófica
(ELA) en su totalidad. En sus capítulos el lector podrá encontrar cumplida respuesta a las
cuestiones que surgen en la práctica clínica de esta trágica enfermedad, tales como etiopato-
genia, fisiopatología, cuadro clínico, evolución y pronóstico, técnicas diagnósticas, terapéuti
ca (incluyendo aquí aspectos puntuales sobre rehabilitación, alimentación, asistencia respira
toria y psicológica, y medicación) y formas genéticas. Hay, además, capítulos específicos
dedicados a la anatomía y la biología del sistema motor, a los mecanismos de excitotoxicidad
y apoptosis que, como es bien sabido, están implicados en la fisiopatología de la degeneración
de las neuronas motoras, y a los modelos experimentales de la enfermedad.
La ELA probablemente sea la enfermedad neurológica más cruel: ante un paciente con
plena lucidez mental, el médico debe afrontar el reto de tratar lo incurable, pero es evidente
que la atención médica del enfermo con ELA ha mejorado en los últimos años, especialmen
te en lo que concierne a las medidas de soporte a las que tanta atención se presta en el libro.
Las novedades terapéuticas han venido de la mano de los avances genéticos. Sabemos que
en un 10% de los enfermos con ELA la enfermedad tiene carácter hereditario, sea con trans
misión autosómica dominante o recesiva. Se han identificado cuatro loci (cromosomas 21, 11,
9 y 2). El defecto génico de la enfermedad ligada a los marcadores de los cromosomas 21 y
11 ha sido identificado y consiste en mutaciones puntiformes de los genes de la enzima super-
óxido-dismutasa 1 y de la subunidad pesada de los neurofilamentos. Los mecanismos mole
culares de la neurodegeneración en estas dos formas familiares de ELA se desconocen, aun
que todo apunta a una cascada de acontecimientos que se inicia con un incremento patológico
del calcio citosólico, mediado por receptores glutamatérgicos. La consecuencia final es una
atrofia de las motoneuronas o la muerte inducida por apoptosis. Pese a su escasa frecuencia,
las formas familiares de ELA han abierto una perspectiva inédita para comprender los meca
nismos de la degeneración de las neuronas motoras, así como para emprender nuevas estrate
gias terapéuticas, tales como fármacos inhibidores de la transmisión glutamatérgica, entre los
cuales el riluzol constituye una medicación pionera.
Los grandes avances terapéuticos futuros de la ELA dependerán, indudablemente, de un
mejor conocimiento etiopatogénico de la enfermedad, esto es, de los mecanismos genéticos y
celulares que la rigen. El reto inmediato para los neurólogos es una adecuada definición del
fenotipo y, en su caso, de la genealogía de la enfermedad. Sólo así los genetistas tendrán en
sus manos las herramientas necesarias para ampliar nuestros conocimientos sobre los defectos
subyacentes. Para este fin, el libro que hoy me complace prologar será de inestimable ayuda.
Y a buen seguro que éste ha de ser el camino para hacer una plena realidad la segunda parte
de su título: “una enfernedad tratable”.
J. Berciano
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,
y Universidad de Cantabria,
Santander.
Presentación
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la más grave de las enfermedades neuromusculares,

está por fin mostrando síntomas de vulnerabilidad. Los últimos diez años han visto más avan
ces en su conocimiento que en los más de 100 años transcurridos desde que Charcot la des
cribiera. Por primera vez un fármaco ha mostrado hacer mella en su inexorable curso y las
expectativas terapéuticas basadas en hipótesis cada vez más sólidas son, también por primera
vez, razonablemente esperanzadoras.
Esto, que a los médicos que durante años nos hemos enfrentado totalmente a oscuras con
esta enfermedad nos parece admirable, no es suficiente para el paciente que en estos momen
tos la está sufriendo. Ante él nos encontramos con el enfermo, no con la enfermedad, y éste
espera una respuesta. En este aspecto asistencial, en el cual el médico se enfrenta a la razón
más profunda y dura de su profesión, también han cambiado mucho las cosas. Bajo el impul
so de las asociaciones de afectados, los profesionales sanitarios hemos aprendido que, hasta
que llegue el fármaco milagroso, el enfermo espera de nosotros que por lo menos le ofrezca
mos la mejor atención médico-sanitaria que la medicina y la sanidad actual pueden ofrecerle.
Es decir, hacerle lo más soportable posible su enfermedad, ayudarle a llevarla con la mayor
dignidad y mantener un hálito de esperanza; eso que, en términos de moda, llamamos mante
ner su calidad de vida y que en el caso del paciente con ELA parece una paradoja. En los últi
mos años hemos conocido un desarrollo del tratamiento integral multidisciplinario que, coor
dinado por el neurólogo, no olvida prestar atención y asistencia a cualquier manifestación de
la enfermedad sobre la cual pueda actuarse, y que permite al paciente sentirse asistido y al pro
fesional sanitario sentirse útil ante una enfermedad frente a la que antes se sentía impotente.
En este sentido la ELA se ha convertido en “una enfermedad tratable”, aunque aún no sea cura
ble. La intención de este libro, al incorporar tal subtítulo, es hacer sentir al neurólogo a que va des
tinado que, aunque no pueda curar al enfermo, puede hacer mucho por él.
Los 37 capítulos del libro están agrupados en cuatro apartados. En el primero. Historia y
bases anatomofisiológicas, cuatro capítulos presentan la historia de la enfermedad, así como
la anatomía, fisiología y bioquímica del sistema motoneuronal. En el segundo. Patología, diez
capítulos describen la enfermedad, sus síntomas y signos, sus requerimientos diagnósticos, y
sus características anatomopatológicas, epidemiológicas y genéticas. En el tercero. Patogenia,
doce capítulos resumen el estado actual del conocimiento sobre las diferentes hipótesis causa
les o mecanismos patogénicos que se cree puedan estar relacionados con la degeneración
motoneuronal. Y en el cuarto. Terapéutica, otros once capítulos describen los medios con que
contamos para combatir la enfermedad y tratar de forma integral al paciente. Los dos últimos
capítulos están escritos por los propios afectados y nos recuerdan el efecto terapéutico de las
asociaciones de autoayuda, con testimonios de pacientes o familiares, dándonos una visión
personal de la enfermedad.
XIV J.S. Mora
El libro, escrito por excelentes neurólogos del Grupo de Patología Neuromuscular de la

Sociedad Española de Neurología y otros profesionales con reconocida experiencia en su área,
permite apreciar diversos aspectos de la enfermedad desde diferentes punto de vista. Es de
esperar que los continuos avances que se están experimentando en el conocimiento de la ELA
hagan necesaria una pronta revisión. Ya en el momento de finalizar este libro ha aparecido la
última revisión de los criterios diagnósticos de El Escorial, cuya forma definitiva disponible
en Internet (www: wfnals.org) no ha sido todavía publicada.
La edición de este primer libro sobre la ELA en español no hubiera sido posible sin la cola
boración de Rhóne-Poulenc Rorer de España, a quien hay que agradecer públicamente su
interés por la formación continuada de los neurólogos.
Jesús S. Mora Pardina

Madrid, enero 1999
I
E sc lero sis
L ateral
A m io tró fic a
Una enfermedad tratable
HISTORIA Y BASES
ANATOMOFISIOLÓGICAS
1
HISTORIA Y TERMINOLOGÍA
E. Gutiérrez-Rivas
RESUMEN
Aunque existen algunas descripciones previas, fue Charcot, en 1865, quien describió el
cuadro clínico-patológico de la esclerosis lateral amiotrófica, tal y como hoy se acepta
esta enfermedad. Hasta establecerse claramente los límites nosológicos de este proceso
se han publicado diversas descripciones de casos, con afectación predominante de mus
culatura bulbar o medular, con o sin piramidalismo, lo que ha dado origen a terminología
muy variada. Las enfermedades de las neuronas motoras engloban aquellos procesos en
los que existe degeneración primaria o secundaria de las neuronas motoras de la corteza
cerebral, de los núcleos motores del tronco del encéfalo -respetando generalmente los
núcleos oculom otores- y de las astas anteriores de la médula espinal. Algunas de estas
formas tienen entidad propia, como ocurre con el grupo de las amiotrofias espinales cró
nicas, pero otras no son sino formas de comienzo o formas incompletas de la enferme
dad de la motoneurona o esclerosis lateral amiotrófica. En este capítulo se recogen los
hitos históricos más importantes de la esclerosis lateral amiotrófica y se recopilan los
diferentes síndromes relacionados con las enfermedades de las neuronas motoras, para
una mejor comprensión de los términos utilizados en este libro.
INTRODUCCION miembro inferior izquierdo, que luego desa

rrolló disfagia y disartria y, más tarde, afec
La primera descripción de una forma buibar tación de las cuatro extremidades; la pacien
de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) la te tenía también “temblequeo” (fasciculacio-
debemos a Charles Bell (1774-1842) (1 ,2 ), nes) de los músculos, y llegó a quedar prác
en un trabajo en el que describió las funcio ticamente cuadripléjica, sin afectación de la
nes sensitivas y motoras como dos sistemas sensibilidad, ni de la memoria, ni otras fun
independientes; en este trabajo refirió el ciones intelectuales. En la autopsia, realiza
caso de una mujer con debilidad Inicial en el da por Thomas Ingle, la porción anterior de
E. Gutiérrez-Rivas
especificó las características clínicas de la

enfermedad; amiotrofia, contracturas (es
pasticidad) y síndrome bulbar, todo ello de
curso progresivo y mortal (4).
Dos años después, con Gombault, delimi
tó nosológicamente la enfermedad tal y co
mo hoy se la conoce clínicamente (5).
Previamente, Francois Amilcar Aran (6)
había publicado en 1848 la descripción de
una enfermedad muscular “aún no descrita”;
la “atrofia muscular progresiva”. La consi
deraba una degeneración nerviosa, distinta
de las afectaciones conocidas de los nervios
periféricos, y la atribuyó a una lesión medu
lar, basándose en los hallazgos de Charles
Bell (Fig. 2) y de Francois Magendie (1783-
1855), que consideraron las raíces anteriores
de la médula como las encargadas de las
funciones motoras (1,7).
El siempre independiente y ya prestigio
so Guillaume Benjamin Amand Duchenne
Figura 1. Jean Martin Charcot. (llamado “de Boulogne” para distinguirlo del
Dr. Duchesne, de París) (1806-1875) (Fig.
3) convenció a Aran de que la atrofia mus-
la médula espinal tenía una consistencia cre
mosa, a diferencia de la porción posterior
medular, que conservaba su firmeza habi
tual. Pero fue Jean Martin Charcot (1825-
1893)(Fig. 1), quien describió los hallazgos
de un examen necrópsico de una paciente
que había fallecido en el Hospicio de la Sal-
pétriére, de Pans. La enferma padecía “his
teria y contracturas de extremidades, con
atrofias musculares”. En la época, “contrac-
tura” venía a significar espasticidad. En la
necropsia presentaba una degeneración del
cordón posterolateral de la médula, es decir,
de las vías corticoespinales, así como altera
ciones patológicas en las raíces anteriores
(3). A este cuadro patológico lo denominó
“esclerosis lateral primaria”. Pronto advirtió
Charcot que la esclerosis del cordón poste
rolateral y la atrofia de las astas anteriores
eran dos lesiones frecuentemente a.sociadas.
En 1869 publicó con Joffroy dos casos que
denominó “esclerosis lateral amiotrófica”, y Figura 2. Charles Bell.
Historia y terminología
por parálisis labio-gloso-laríngea, nó*acom

pañada de signos piramidales ni de altera
ciones de la sensibilidad: la “parálisis bulbar
progresiva” (II). Fue Charcot quien demos
tró que en esta afección existía degeneración
de las neuronas bulbares (12), lo que fue con
firmado por Duchenne y Joffroy (13), esta
bleciéndose así el origen neurógeno, y no mio
pático, de dicho síndrome.
Cuando el 22 de febrero de 1896 Joseph
Francois Félix Babinsky (1857-1932) (Fig.
4) presentó, en un trabajo trascendental y
conciso de 28 líneas, sus estudios sobre el
reflejo cutaneoplantar en la Sociedad de
Biología de París, aportó a la Neurología un
dato objetivo para detectar una lesión orgá
nica de la vía piramidal que permitía distin
guir las parálisis piramidales de otros tipos de
parálisis (14). Este hallazgo, que pertenece
hoy al acervo cultural de todos los neurólo
gos, desencadenó una pléyade de trabajos
científicos imposibles de mencionar aquí.
Figura 3. Guillaume Benjamin Amand Duchenne.
cular era, en realidad, un tipo de miopatía

(8) caracterizado por amiotrofia, sin espasti-
cidad, sin afectación bulbar, sin trastornos
de la sensibilidad y de curso muy lentamen
te progresivo, que afectaba de forma pecu
liar a la musculatura extensora del cuello y
llegaba a producir en los pacientes una acti
tud típica de flexión de la cabeza hacia ade
lante. En 1860 Jules Bernard Luys (1828-
1897) descubrió degeneración de las neuro
nas del asta anterior de la médula en la atro
fia muscular progresiva, lo que puso fin al
concepto miopático de este cuadro (9). A esta
enfermedad se la denominó poliomielitis
anterior crónica (10) para distinguirla de la
poliomielitis anterior aguda, infantil, de ori
gen infeccioso.
Debemos también a Duchenne la descrip
ción de una rara enfermedad, caracterizada Figura 4. Joseph Fran(;ois Félix Babinsky.
E. Gutiérrez-Rivas
i
por lo que nos remitimos a la excelente FO RM AS FA M ILIA RES
monografía de Van Gijn (15). El signo de
Babinsky permitió a William Gowers ( 1845- Desde 1850 (7) vienen publicándose casos
1915) precisar que ningún caso de atrofia de ELA que afectan a varios miembros de
muscular progresiva ni de parálisis bulbar una misma familia. Hoy se acepta que entre
progresiva de los que él había estudiado el 5% y el 10% de los pacientes con ELA tie
carecía de signos piramidales, por lo que nen una agrupación familiar (19) que se he
consideró que la esclerosis lateral amiotrófí- reda de forma autosómica dominante. De és
ca (ELA) de Charcot, la atrofia muscular tos, una sexta parte presenta una mutación en
progresiva de Aran-Duchenne y la parálisis el gen de la superóxido dismutasa-1 (SOD-
bulbar progresiva de Duchenne no eran sino 1) (20) en el cromosoma 22. También se
estadios distintos de la misma enfermedad o conoce una forma de ELA familiar, de
grados diferentes de intensidad o de exten comienzo juvenil y curso crónico, que se
sión (16). transmite de forma autosómica recesiva, res
tringida a unas pocas familias de origen
A partir de este momento comienza a ha
tunecino (21).
blarse de ELA, parálisis bulbar progresiva,
amiotrofia muscular progresiva y esclerosis
lateral primaria como variantes de una en VARIANTES G E O G R Á FIC A S
fermedad degenerativa, que afecta exclusiva
y sistemáticamente a las vías motoras. En
1933 Brain comienza a utilizar la denomina El com plejo
ción “enfermedad de motoneurona” como si EL A -Parkinson-dem encia de Guam
nónimo de ELA (17) (Tabla 1). Desde principios de este siglo se conoce que
Mención especial merece L.P. Rowland, entre los chamorros de la isla de Guam, en
que estableció los límites nosológicos de las las islas Marianas, existe una incidencia ele-
distintas formas de las enfermedades de vadísima de ELA (22). En la década de 1950
motoneurona en 1982 (18). se realizaron estudios clínicos y epidemioló
Tabla 1. Hitos históricos más importantes en la ELA.
Año Autor
1830 Bell Primera descripción de ELA bulbar

1848 Aran Describe la atrofia muscular progresiva
1850 Aran Publica once casos de atrofia muscular progresiva
1860 Duchenne Describe la parálisis bulbar progresiva
1865 Charcot Describe la esclerosis lateral primaria
1869 Charcot y Joffroy Describen la ELA
1870 Duchenne y Joffroy Origen neurógeno de la la parálisis bulbar progresiva
1871 Charcot y Gombault Delimitan nosológicamente la ELA
1896 Babinsky Reflejo cutaneoplantar
1933 Brain Enfermedad de motoneurona
1950 Koerner y otros ELA-Parkinson-demencia de Guam
1955 Kurland y Mulder ELA familiar
1993 Rosen y cois. Mutación del gen de la SOD-I en ELA familiar
1994 Federación Mundial de Neurología Definición de los criterios diagnósticos de El E.scorial
gicos (23-27) en esta población de enfermos toras de la corteza cerebral y/o d é lo s nú
de ELA, con estudios histopatológicos publi cleos motores del tronco del encéfalo (pre
cados en 1961 por Malamud y cois. (28). En servándose habitualmente los núcleos oculo-
1954 se publica la asociación ELA-Parkin- motores) y/o de las astas anteriores de la
son (29). El com plejo ELA-Parkinson- médula espinal (38-40).
demencia de Guam quedó plenamente acep
tado a partir de los trabajos de Hirano y cois. Enferm edad de la m otoneurona
(30-32).
Suele utilizarse como sinónimo de ELA.
La ELA de la península de Kü
Enferm edad
Una área geográfica con alta prevalencia de
de la m otoneurona inferior
ELA (a veces asociada a Parkinson y demen
cia) es la península japonesa de Kii, en la Es un grupo de procesos que afecta de ma
isla de Honshu (33,34). Algunos de estos ca nera exclusiva a las neuronas motoras del
sos tienen una supervivencia más larga que tronco del encéfalo y/o las astas anteriores
la de las formas habituales de ELA (35). No de la médula espinal, sin piramidalismo. Las
ha podido demostrarse que se trate de una en formas que afectan a la médula espinal de
fermedad hereditaria (36). forma hereditaria se denominan amiotrofias
espinales crónicas (39, 40).
La ELA de N ueva G uinea La forma no hereditaria se denomina atro
En 1963 Gadjusek publicó su primer trabajo fia muscular progresiva, enfermedad de Aran-
sobre una zona de gran prevalencia de ELA Duchenne o poliomielitis anterior crónica.
en el oeste de Nueva Guinea (37). Las áreas Se acepta que la mayoría de estas formas no
geográficas de ELA endémica (Kii, Nueva hereditarias desarrollan posteriormente un
Guinea), con alta prevalencia de la enferme síndrome piramidal y se convierten en ELA.
dad, especialmente si no se ha encontrado Si la afectación es exclusiva o de predomi
una evidencia de transmisión hereditaria, nio bulbar se denomina parálisis bulbar pro
sirven para alimentar las hipótesis tóxico- gresiva. La mayor parte de estos casos de
ambientales de su origen. sarrollan posteriormente un síndrome de mo
toneurona superior y se transforman en for
T E R M IN O L O G ÍA ____________________ mas comunes de ELA.
La terminología de la ELA ha pasado por

Enferm edad
distintas fases. En ocasiones las diferencias
de la m otoneurona superior
terminológicas suponen una dificultad para
comprender los trabajos realizados sobre el Se denomina también esclerosis lateral pri
tema, por lo que a continuación se detallan maria. Es una enfermedad poco frecuente,
los síndromes y denominaciones relaciona de larga duración, con degeneración de las
dos con esta enfermedad. motoneuronas de la corteza cerebral, sin
afectación de las neuronas del asta anterior.
Enferm edades de la m otoneurona La mayoría de los pacientes con esta enfer
Son un grupo heterogéneo de enfermedades, medad terminan convirtiéndose en casos
algunas de ellas hereditarias, con afectación típicos de ELA al desarrollar un síndrome de
exclusiva o predominante de las neuronas mo asta anterior.
8 E. Gutiérrez-Rivas
Esclerosis lateral am iotrófíca (ELA) Enferm edad de A ran-D uchenne

Es una enfermedad de la motoneurona supe Atrofia mu.scular progresiva o enfermedad
rior e inferior, con afectación bulbar varia de la motoneurona inferior, sin afectación
ble, sin alteraciones mentales, sensitivas, bulbar ni piramidal. Puede ser la forma de
sensoriales ni esfinterianas. Puede comenzar comienzo de una ELA. También se ha deno
por un síndrome bulbar (parálisis bulbar
minado poliom ielitis anterior crónica.
progresiva), por un síndrome de motoneuro
Denominación en desuso.
na superior (esclerosis lateral primaria) o
por un síndrome de motoneurona inferior
Parálisis bulbar progresiva
(atrofia m uscular progresiva de Aran-
Duchenne). En Francia se la conoce como Enfermedad de motoneurona inferior que afec
enfermedad de Charcot y en Estados Unidos ta exclusivamente a los núcleos motores del
enfermedad de Lou Gehrig (40). tronco del encéfalo, respetando los oculomo-
tores, sin afectación piramidal. Se cree una
ELA fam iliar (dom inante) forma de inicio de ELA.
ELA de herencia autosómica dominante,

Parálisis o síndrom e pseudobulbar
con (1/6) o sin (5/6) mutación de la SOD-1.
Representa el 5% a 10% de todos los casos Cuadro de alteración espástica de la muscu
de ELA. latura facial, el lenguaje, la masticación y la
deglución, generalmente secundario a una
ELA fam iliar afectación bilateral, habitualmente isquémi
(recesiva o form a tunecina) ca, de la vía corticobulbar. Suele asociarse a
ELA juvenil, de curso crónico y herencia auto parálisis supranuclear de la mirada, espasti-
sómica recesiva, descrita sólo en familias de cidad en extremidades y demencia (42).
origen tunecino.
Atrofia m uscular progresiva
ELA esporádica Enfermedad de Aran-Duchenne o poliomie
Representa el 90% a 95% de todos los casos litis anterior crónica. Se trata de un cuadro
de ELA. No hay familiares afectos ni existe degenerativo de afectación de las neuronas
mutación de la SOD-1 (41). Algunos de motoras de la médula espinal, que producen
estos casos pueden ser formas familiares debilidad, amiotrofía, hipo o arreflexia, sin
cuya mutación no se haya expresado en afectación bulbar ni signos piramidales y
otros miembros. con preservación del control de los esfínte
res, la sensibilidad y los órganos de los sen
Enferm edad de Charcot tidos. Puede ser la forma de inicio de la
ELA.
Denominación común de la ELA en Francia.
Poliom ielitis anterior aguda
Enferm edad de Lou Gehrig
Síndrome infeccioso, agudo, febril, general
Denominación popular de la ELA en Esta mente viral (polio, zosten..), con afectación ex
dos Unidos, por un famoso jugador de béis clusiva o predominante de asta anterior, ha
bol fallecido de esta enfermedad. bitualmente asimétrica (43).
Historia y terminología 9
Poliom ielitis anterior crónica 4. Charcot, J.M., Joffroy, A. Deux cas d ’alrophie
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Enfermedad de Aran-Duchenne o atrofia mus 354-367.
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ANATOMIA FUNCIONAL
DEL SISTEMA MOTOR
J J . Muñoz-Torrero Rodríguez y E. Diez Tejedor
RESUMEN
Se aborda la anatomía del sistema motor desde un punto de vista funcional. Se estudia el
sistema motor somático, que controla la actividad del músculo esquelético y es el que se
afecta en las enfermedades degenerativas de la motoneurona (1). El sistema motor visceral
controla la musculatura lisa y las glándulas y no será tratado. Cuando se hable de sistema
motor nos referiremos exclusivamente al somático. El funcionamiento del sistema motor se
basa en la relación entre la primera motoneurona o motoneurona superior y la segunda mo
toneurona o motoneurona inferior. La primera se encuentra en la corteza motora cerebral
y se puede definir como aquélla de la que parte la orden de movimiento hacia la segunda
motoneurona. Ésta se encuentra en el tronco del encéfalo o en la médula espinal y es el
nivel final del SNC hacia el músculo esquelético. El sistema motor se organiza en varios
niveles funcionales (Fig. 1). El primero lo constituyen la corteza cerebral, los ganglios de
la base, el cerebelo y el tronco del encéfalo. El siguiente es la primera motoneurona y otras
neuronas de las que surgen vías motoras que en conjunto se denominan vías motoras de
proyección descendente (Fig. 2); se las suele agrupar en dos tipos: vía o tracto piramidal y
vías o tractos extrapiramidales. El tercero es la segunda motoneurona, que lleva el estímu
lo al músculo esquelético. Estos planos se organizan de forma jerárquica y en cada nivel
también existe jerarquía entre los diferentes sistemas neuronales. El nivel más alto del sis
tema motor es la corteza motora cerebral. También presentan una organización paralela:
múltiples subsistemas cooperan para llegar a un único fin. Los sistemas sensoriales deben
colaborar estrechamente con el sistema motor aportando información del exterior a cada
uno de sus niveles.
INTRODUCCIÓN describen los aspectos más relevantes. Se

---------------------------------------------------------- estudia el sistema motor somático, que con-
En este capítulo se aborda la anatomía del trola la actividad del músculo esquelético y
sistema motor desde un punto de vista fun- que se afecta en las enfermedades degene-
cional; de la anatomía estructural, sólo se rativas de la motoneurona (I). El sistema
14 J.J. Muñoz-Torrero y E. Diez Tejedor
motor visceral controla la musculatura lisa

y las glándulas y no será tratado. Cuando el
texto mencione el sistema motor se referirá
exclusivamente al somático.
De form a sim plificada, el funciona
miento del sistema motor se basa en la re
lación entre dos células nerviosas; la pri
mera motoneurona o motoneurona superior
y la segunda motoneurona o motoneurona
inferior. La prim era se encuentra en la cor
teza motora cerebral y funcionalmente se
puede definir como aquélla de la que parte
la orden de movimiento hacia la segunda
motoneurona. La segunda se encuentra en
el tronco del encéfalo o en la médula espi
nal y funcionalmente es la vía final del sis
tema nervioso central hacia el músculo es
quelético.
El sistema motor se organiza en varios
planos funcionales (Fig. 1). El primero de Figura 1. Organización del sistema motor en pla
ellos lo constituye el conjunto de estructu nos funcionales. I: centros superiores; II: vías mo
ras que interrelacionándose estrechamente toras de proyección descendente; III: motoneurona
elaboran la orden inicial de movimiento. Lo inferior e intemeuronas. El tronco cerebral funcio
forman la corteza cerebral, los ganglios de na a nivel I y III. *Sistemas sensoriales: raíz poste
la base, el cerebelo y el tronco del encéfalo. rior en la médula (como en la figura) o raíces sensi
tivas de los pares craneales en el tronco.
El siguiente plano funcional es la primera
motoneurona y otras neuronas de las que
surgen vías motoras, que en conjunto se de teza motora cerebral. También presentan
nominan vías motoras de proyección des una organización paralela: diversos subsis
cendente (Fig. 2). Existen varias y, con di temas cooperan conjuntamente para llegar a
ferentes funciones, cooperan para lograr un un único fin.
eficaz control motor; se las suele agrupar en Por último, los sistemas sensoriales de
dos tipos, según si atraviesan o no las pirá ben colaborar estrechamente con el sistema
mides del bulbo raquídeo: vía o tracto pira motor, aportando información del exterior a
midal y vías o tractos extrapiramidales. El cada uno de sus niveles.
tercer y último plano funcional es la segun
da motoneurona, que lleva el estímulo ex
quisitamente elaborado al órgano efector, el EL M O VIM IENTO :
músculo esquéletico. ¿O BJETIVO ÚLTIM O
Estos niveles se organizan de forma D EL SIST EM A M O TOR?
jerárquica, de modo que cada uno es con El movimiento no es el único objetivo del
trolado por los superiores. Dentro de cada sistema motor. La contracción muscular no
plano también existe jerarquía entre los di siempre lo produce; en realidad lo hace po
ferentes sistemas neuronales. El nivel más cas veces. Al estabilizar una articulación
alto del sistema motor lo representa la cor- sobre la que actúa una fuerza externa, como
Anatomía funcional del sistema motor 15
la gravedad, no hay m ovim ientorpero sí

actúa el sistema motor (función postural). El
movimiento de una parte del cuerpo obliga a
que los músculos de otra parte se contraigan
sin producir movimiento para conseguir
puntos fijos de apoyo, mantener la postura y
evitar el desequilibrio (función de fijación).
El sistema motor continúa actuando incluso
en reposo, aportando a los músculos el tono
( 2 ).
El movim iento depende del balance
entre dos fuerzas: la producida por la con
tracción muscular y la externa que actúa
sobre la articulación (resistencia al movi
miento). Según este balance la contracción
puede ser isotónica (la fuerza externa es
menor que la de la contracción muscular) o
isométrica (las dos fuerzas son iguales y no
hay movimiento). Si la fuerza externa es
mayor que la de la contracción, el músculo
se alarga y actúa como freno. En definitiva,
se puede afirmar que el objetivo final del
sistema motor es controlar la contracción
muscular, para producir, entre otras cosas, el
movimiento.
Los movimientos se pueden clasificar
según su velocidad en progresivos (permi
ten el retrocontrol sensorial mientras se eje
cutan) o balísticos (demasiado rápidos para
permitirlo). También se clasifican en volun
tarios o automáticos. En realidad estos tér
minos son los extremos de una transición
gradual que va desde los puramente au
tomáticos (sólo requieren arcos reflejos
simples a nivel espinal) a los más volunta
rios o conscientes, pasando por los que
combinan mayor o menor grado de automa
tismo con la volición. Cuanto más volitivo
es un movimiento, más estructuras jerárqui
Figura 2. Vías motoras de proyección descendente. cas superiores participan en su consecución.
A: la vía piramidal va acompañada de otras fibras en A medida que se aprende un movimiento va
su descenso hacia el tronco cerebral. A lo largo de su aumentando su grado de automatismo y ne
recorrido va inervando los núcleos motores de los cesita menos de las jerarquías superiores.
pares craneales (no representado en la tigura). B: si Ello no significa que no participen si es pre
tuación en la médula espinal de los distintos fascícu
ciso (2).
los descendentes.
CORTEZA M OTORA:
Á R E A S F U N C IO N A L E S
No existen divisiones claras entre los cen
tros motores corticales y otras partes del sis
tema nervioso central. Cualquier movimien
to, por simple que sea, requiere la participa
ción de numerosas estructuras del córtex. La
contribución de cada sistema neuronal al
control del movimiento es compleja y no
comprendida del todo. Hoy por hoy se han
identificado varias áreas motoras, todas ellas
interrelacionadas (Fig. 3) (3):
1) Corteza motora primaria: abarca la parte
posterior de la circunvolución precentral
del lóbulo frontal, en el área 4 de Brod-
mann. Sus aferencias proceden de las re
giones corticales premotoras (área 6), las
áreas sensoriales somáticas (áreas 3, 2,
1), el córtex parietal posterior (área 5) y
el tálamo (especialmente el núcleo ven
trolateral). Da origen a la mayoría de las
fibras del tracto piramidal (en tomo al
40%), pero además conecta con otras
áreas corticales a través de fascículos de
asociación y con núcleos subcorticales
(ganglios de la base, tálamo, núcleo rojo,
formación reticular y los núcleos ponti-
nos) que participan en el control motor a
través de vías extrapiramidales. Citoar- Figura 3. Areas motoras de la corteza cerebral. A:
norma lateral. B: norma medial.
quitectónicamente tiene una gruesa lámi
na 5 (y una delgada capa 4, a diferencia
de las áreas sensoriales y de otras áreas importante le llega de las áreas de aso
corticales) en la que se originan las pro ciación límbica y corteza prefrontal. Se
yecciones descendentes desde las células proyecta hacia el tracto corticoespinal y
piramidales gigantes de Betz y piramida hacia la corteza motora primaria.
les pequeñas o fusiformes. Estas proyec
3) Área premotora: está situada lateralmen
ciones son las que tienen un acceso más
te en el área 6. La aferencia principal
directo a las motoneuronas inferiores.
proviene del núcleo lateral ventral del tá
2) Area motora suplementaria: se encuentra lamo, que a su vez recibe la información
principalmente en la superficie medial del cerebelo. Amplias regiones de esta
del hemisferio cerebral, en el área 6. Su corteza se proyectan hacia la formación
principal aferencia procede del núcleo reticular, el núcleo rojo y los ganglios ba-
anterior ventral del tálamo, a través del sales (Fig. 2). También conecta de forma
cual se proyecta una parte importante de importante con la corteza motora prima
los ganglios de la base. Otra aferencia ria.
4) Área motora del cíngulo: se encuentra en vidual no está controlado por un pequeño
la superficie medial del hemisferio cere grupo de neuronas corticales, sino que la
bral, en las áreas 6, 23 y 24, adyacente al corteza se organiza para activar numerosos
área motora suplementaria. músculos que persiguen un objetivo conjun
to. Por ejemplo, si se destruyera la zona de
5) Áreas para la motilidad ocular: en los ló
la corteza motora primaria que controla la
bulos frontal (campo ocular frontal), pa
flexión del dedo índice, no dejaríamos de ser
rietal y temporal.
capaces de flexionarlo, pero sí de usarlo de
forma voluntaria e independiente (fracciona
EL C O N TR O L D E LOS miento del movimiento) de los otros dedos
M O VIM IENTOS VOLUNTARIOS para lograr un objetivo prefijado, como por
ejemplo coger un objeto, y mucho menos
Las neuronas de las regiones motoras de la para realizar acciones más complejas, como
corteza tienen diferentes funciones. Hay tocar el piano. Nuestro movimiento del dedo
neuronas que sólo se activan para iniciar un se empobrecería. Se puede decir que la cor
movimiento, otras sólo lo hacen mientras teza motora primaria, a través del tracto pi
dura el movimiento y otras controlan la fuer ramidal, da al movimiento más calidad que
za de la contracción muscular. Hay algunas cantidad. Cuanto más fino, voluntario y
que incluso en ausencia de actividad muscu complejo es un movimiento, más se requie-
lar mantienen a otras preparadas para iniciar
un movimiento según los estímulos que lle
guen al sistema nervioso central (4).
La corteza motora primaria (área 4) tiene
un papel primordial en el inicio de los movi
mientos voluntarios finos. Ejerce los efectos
más directos y poderosos sobre la motoneu-
rona inferior. Por ello, las motoneuronas su
periores que conectan monosinápticamente
(directamente, sin intemeuronas) con la mo-
toneurona inferior se hallan en esta área, en
especial las que controlan los músculos dis
tales de las extremidades, particularmente la
musculatura intrínseca de la mano.
Una zona desproporcionadamente gran
de de esta corteza controla las manos, los la
bios y la lengua, en comparación con la pe
queña región que controla los músculos de Las neuronas de las regiones más laterales de la
la espalda y el abdomen (Fig. 4). Ello es de convexidad del hemisferio cerebral envían sus axo-
nes al tronco encefálico a través del tracto cortico
bido a que una mayor precisión y riqueza en
nuclear (CN) para controlar la musculatura craneal
los movimientos de una determinada parte
mediante los pares craneales motores. El resto lo
del organismo requiere un mayor número de hacen hacia la médula espinal; las que controlan las
músculos y, por tanto, un mayor número de extremidades (la mayoría) envían sus axones por el
neuronas que los controlen. Sin embargo, la tracto corticoespinal cruzado (CEC) y las que con
somatotopía de la corteza motora primaria trolan el cuello y el tronco (muchas menos) lo hacen
sólo es real de forma muy grosera (como el por el tracto corticoespinal directo (CED). (Modifi
homúnculo motor), ya que un músculo indi cada de Pent'ieid y Rasmussen.)
re la participación de la corteza motora pri región integradora sensorial. El área 5 pro

maria; de ahí la desproporcionada represen cesa la información somatosensorial y el
tación cortical de las partes del organismo área 7 la visual. Se proyectan hacia las áreas
que ejecutan este tipo de movimientos (3,4). supramotoras (la premotora y la motora su
La corteza motora primaria es la vía más plementaria) y a otras regiones frontales; al
importante de salida de órdenes motrices del igual que SI y Sil, aporta axones descenden
córtex cerebral. La decisión de activar unas tes al tracto piramidal. La lesión de estas
u otras neuronas de la corteza motora prima áreas origina un síndrome apráxico, pues no
ria depende de áreas jerárquicas superiores. se elabora la información necesaria que debe
El área premotora y el área motora suple ser proporcionada a las áreas supramotoras
mentaria (área 6) cumplen este papel (en para crear los programas motores. Las áreas
conjunto se las denomina áreas supramoto- de asociación límbica y prefrontal se pro
ras). La función principal de la segunda es yectan hacia las áreas supramotoras. Son
planear movimientos complejos y mediar áreas de asociación de alto nivel jerárquico
una respuesta motora adecuada a los estímu donde se integran múltiples tipos de estímu
los externos. Para ello recibe información de los (previamente procesados por otras áreas)
áreas somatosensoriales y de los ganglios con conductas aprendidas (memoria) y el es
basales, que le aportan una amplia gama de tado anímico. De regiones de toda la corteza
programas motores preestablecidos. Su le cerebral parten fibras hacia los núcleos del
sión explica la reaparición del reflejo de puente y de éstos hacia el cerebelo (5) (vías
grasping por el fallo de una normal integra corticopontocerebelosas, Fig. 2 A) y tam
ción de los estímulos sensoriales proceden bién de todas las regiones parten fibras hacia
tes de la mano para producir una respuesta los ganglios basales, fundamentales para el
motora controlada. El área premotora es im control motor (3, 4).
portante para guiar los movimientos por
control visual. Cuando un movimiento se
inicia para conseguir un objetivo determina G A N G LIO S BA SA L ES_______________
do, esta corteza va reclutando unos u otros Constituyen las principales estructuras del
grupos neuronales de la corteza motora pri llamado sistema extrapiramidal, que es uno
maria en función de la información que le de los sistemas suprasegmentarios que influ
aporta la corteza visual, que además le indi yen en la función motora del hombre. Los
ca si el movimiento es adecuado al fin per otros dos son el sistema piramidal y el cere
seguido. Su lesión explica la perseverancia belo. Los núcleos grises que lo integran son
motora (3, 4). los siguientes: neoestriado (putamen y cau
El área motora del cíngulo posiblemente dado), pálido (paleoestriado, que consta de
participe en la regulación de conductas mo dos partes, interna y externa), subtalámico,
toras por emociones y motivaciones. sustancia negra (con dos zonas, la compacta
Hay otras áreas del córtex cerebral que y la reticular) y núcleo rojo. La filogénesis
proporcionan información esencial para el ayuda a entender su función. Los elementos
control motor (ya se ha mencionado el papel más antiguos del sistema motor son la mé
de la corteza visual). El área somatosenso dula y la formación reticular. A medida que
rial primaria (SI y Sil) se encuentra en la cir se avanza en la escala filogenética aparece el
cunvolución postcentral y, además de conec pálido, que domina a estas estructuras. Des
tar con la corteza motora primaria, aporta pués se desarrolla el neoestriado. Se hacen
axones descendentes a la vía piramidal. El necesarios nuevos centros para controlar los
córtex parietal posterior (áreas 5 y 7) es la cada vez más complejos movimientos. Fi
nalmente aparece el más elevado centro de ten del sistema. En estas funciones el-siste-
control motor: la corteza cerebral y su siste ma extrapiramidal es apoyado por el cerebe
ma piramidal. Así, el papel del sistema ex- lo, el sistema vestibular y el sistema senso
trapiramidal sería ocuparse de una motilidad rial propioceptivo, a través de sus conexio
que sirve de sostén a la más compleja, que es nes talámicas. Para llevar a cabo éstas y
la voluntaria. otras tareas, .se establecen varios circuitos
Como se ha dicho, los ganglios basales funcionales (6):
reciben proyecciones de todo el córtex cere
1) Circuito esqueletomotor: cortezas soma
bral, incluyendo áreas motoras, sensoriales y
de asociación, además del sistema límbico, tosensorial, motora primaria y premoto-
de forma ipsilateral. El núcleo que recibe ra-> pu tam en -^ pálido interno y sustan
estas proyecciones y que es la puerta princi cia negra reticular—>tálamo (ventroante
pal de entrada al sistema es el neoestriado. rior y ventrolateral)—>corteza motora
Otra aferencia le llega del núcleo centrome- primaria, premotora y área motora suple
diano del tálamo, que a su vez recibe infor mentaria.
mación del cerebelo. El neoestriado es inhi 2) Circuito oculomotor: corteza parietal
bidor y ejerce su efecto sobre el pálido. posterior a c u e r p o del caudado—>sus
Entre él y el subtalámico se establece una
tancia negra reticular y pálido interno—>
vía bidireccional de retrocontrol. El neoes
tálamo (ventroanterior y mediodorsal)
triado recibe otra aferencia de la sustancia
—acampo ocular frontal. Este circuito y
negra compacta, que reduce su acción inhi
bitoria (vía nigroestriada, dopaminérgica). el anterior participan en el control de la
Recíprocamente, el neoestriado envía fibras musculatura del cuerpo y de los múscu
inhibitorias a la sustancia negra reticular los extraoculares.
(vía estrionígrica, gabaérgica), produciéndo 3) Circuito asociativo: corteza parietal pos
se otro arco neuronal de retrocontrol. La sus terior y corteza premotora—>cabeza del
tancia negra también envía axones ascen caudado —>sustancia negra reticular y pá
dentes al tálamo y axones descendentes que lido interno-> tálamo (ventroanterior y
recorren el tronco del encéfalo a través de m ediodorsal)^corteza prefrontal. En la
una vía de asociación: el tracto central de la cognición crea mapas del espacio extra-
calota (Fig. 2). Las eferencias del pálido se
personal.
dirigen en su mayor parte a los núcleos ven-
trooral anterior y ventroanterior del tálamo, 4) Circuito límbico: lóbulos temporal y for
aunque otras van hacia la formación reticu mación hipocampal—>zona ventral del
lar de la que parte una vía de proyección neoestriado—>sustancia negra reticular y
descendente: el tracto reticuloespinal. El tá pálido interno—>tálamo (mediodorsal y
lamo es la puerta de salida principal del sis ventroanterior)-^corteza cingular orbi-
tema y se proyecta somatotópicamente hacia tofrontal. Se encarga de la regulación
el córtex cerebral motor. Entre él y el tálamo motivacional de la conducta por las emo
se forman circuitos reverberantes que facili ciones y por ello es importante para la
tan o inhiben la actividad de campos moto puesta en marcha del movimiento.
res corticales individuales, para permitir que
los movimientos voluntarios sean realizados En definitiva, los ganglios de la base co
suavemente y sin interrupción. Los movi laboran, subordinados jerárquicamente, con
mientos automáticos asociados se controlan la corteza cerebral en funciones motrices y
también por las vías descendentes que par cognoscitivas.
i.
CEREBELO nes a través del sistema sensorial propiocep- *
Su función no se conoce totalmente. A modo tivo, y envía sus eferencias al núcleo rojo.
de “director de orquesta” de! sistema nervio Desde aquí los impulsos toman dos vías:
so central, mide el tiempo e indica de forma hacia el tracto rubroespinal que se decusa y
precisa el momento exacto de activación o conectará con la segunda motoneurona o,
como ya se ha visto, hacia el tálamo (núcleo
inhibición de las neuronas. Al actuar de este
centromediano) por la vía rubrotalámica y
modo sobre el sistema motor coordina el
de aquí al cuerpo estriado de los ganglios de
movimiento, pero también podría hacerlo
la base para influir en la coordinación de
sobre otras funciones del sistema nervioso.
estas estructuras. La acción combinada del
Cada hemicerebelo posee una representa
paleocerebelo y el archicerebelo controla el
ción somatotópica del hemicuerpo ipsilate-
tono muscular y coordina de forma precisa
ral, al que controla.
los músculos agonistas y antagonistas para
El cerebelo recibe información de vías de
mantener el equilibrio durante la marcha y la
proyección descendente (tractos cortico-
bipedestación.
pontocerebelosos, Fig. 2) y de tres sistemas
El neocerebelo recibe aferencias de toda
sensoriales: el sistema vestibular (vía vesti-
la corteza cerebral, especialmente de las
bulocerebelosa), el sistema sensorial propio-
áreas 4 y 6, a través de los tractos cortico-
ceptivo (vías espinocerebelosas y vía trigé-
pontocerebelosos. Los axones de la corteza
minocerebelosa) y el sistema visual (no
cerebral conectan ipsilateralmente con los
existe ninguna vía que lleve directamente la
núcleos del tronco; después éstos envían sus
información visual al cerebelo).
fibras tras decusarse al cerebelo contraíate-
Filogenéticamente el cerebelo se estruc ral. Le aportan información de los movi
tura en tres regiones interrelacionadas que mientos voluntarios planificados. Compa
tienen significación funcional (7). Son el rando esta información con la del sistema
archicerebelo, el paleocerebelo y el neoce- sensorial propioceptivo, el neocerebelo sabe
rebelo. en cada momento si el movimiento planeado
El archicerebelo recibe información de la coincide con el movimiento realizado y mo
posición de la cabeza y de los giros de ésta difica o corrige la actividad de las vías mo
desde el vestíbulo y los canales semicircula toras de proyección descendente por medio
res que conectan con él por la vía vestibulo- de su principal eferencia, la vía cerebelotala-
cerebelosa. Tras procesar la información mocortical, que se decusa y termina donde
envía eferencias sobre la formación reticular los impulsos motores nacen, es decir, en la
y los núcleos vestibulares del tronco, de los corteza motora.
que parten vías motoras de proyección des Como se ve, ninguna de las eferencias
cendente (tractos reticuloespinal y vestibu- del cerebelo influye directamente sobre la
loespinal). Además, los núcleos vestibulares motoneurona inferior, sino que lo hacen
conectan con la cintilla longitudinal medial. sobre las vías de proyección descendente
A través de estas vías modula sinérgicamen- que la controlan.
te los impulsos motores que llegan a la mo-
toneurona inferior y asegura el equilibrio
corporal y la coordinación de los músculos T R O N C O D E L E N C É F A L O __________
extraoculares. El tronco del encéfalo (Fig. 5) comprende el
El paleocerebelo recibe aferencias que le mesencéfalo (cerebro medio), la protuberan
informan del estado de contracción de los cia o puente (metencéfalo) y el bulbo raquí
músculos y de la posición de las articulacio deo (mielencéfalo). Se extiende desde el ori-
mento o calota. En general las vías-ê ex

Fibras para la visión y la audición tienden por la zona ventral llamada base.
Tractos De los núcleos de los pares craneales
conicoponllnos analizaremos especialmente los que partici
pan en el sistema motor (eferentes, Fig. 6, a,
Pierna (P) b, c). Los núcleos de los pares craneales se
Tronco (T ) organizan en columnas discontinuas a lo
Brazo (B i largo del tronco (8, 9). En una sección trans
Vía piramidai
Cara (C ) versal del tronco de un embrión, la región
Tracto tronlopontino ventral a una línea imaginaria que pasará por
el sulcus limitans (Fig. 7 A) contiene los nú
cleos eferentes y en la región dorsal los afe
rentes (sensoriales). Los núcleos también se
Tracto clasifican según su origen embrionario en
fronlotalámico somáticos (de los somitos) o viscerales (de
las visceras). Además algunos tienen funcio
nes especiales. Hay entonces siete columnas
de núcleos, tres de ellas motoras (Fig. 7 B):
motora somática, motora visceral especial y
Sustancia motora visceral general.
negra
Tracto La primera neurona sensorial de los ner
temporopontino
vios craneales sinapta con neuronas de los
núcleos aferentes. Éstos se sitúan lateral
mente a los motores.
Los núcleos motores viscerales generales
contienen las neuronas preganglionares del
sistema nervioso autónomo craneal (para-
simpático craneal) que conectan con la post-
ganglionar en el ganglio autonómico corres
Tracto frontopontino pondiente. No se afectan en las enfermeda
des de la motoneurona (1).
Los núcleos motores somáticos y moto
Figura 5. Vía piramidal. Nótese la somatotopía de res viscerales especiales están formados por
las fibras. A: en la cápsula interna. B: en el pedtin- la segunda motoneurona o motoneurona in
culo cerebral. ferior del tronco, que inerva la musculatura
estriada craneal, los primeros a la de origen
somítico y los segundos a la derivada de los
gen de las raíces C1 de la médula espinal arcos branquiales. La motoneurona inferior
hasta los tractos ópticos. del tronco está controlada por dos vías dife
Desde el punto de vista funcional el tron rentes que se denominan en conjunto vía
co encefálico está compuesto por tres tipos corticonuclear (10);
de estructuras: los núcleos de los pares cra 1) Desde la corteza motora primaria a
neales, la formación reticular y las vías de través de la vía corticobulbar. Esta vía
proyección descendente. Los primeros se desciende junto con la vía piramidal y a
encuentran en la formación reticular y ésta nivel del tronco va enviando sus fibras a
ocupa la zona dorsal del tronco llamada teg los núcleos motores situados en la protu-
Pedúnculo
cerebeloso medio
' Decusación
piramidal
C olfculo
N úcle o
V ía rojo
piram id a l
Tracto
tectoespinal
Tracto
Tracto
lubnwspinal
Oüva XII tectoespinal
bufcar
Decusación
Vía piramidal
Figura 6. Núcleos motores del tronco encefálico. A: Visión basal de! tronco y salida de los pares craneales.
B: Visión lateral y cortes a nivel de mesencéfalo (a), protuberancia (b) y bulbo raquídeo (c).
Figura 7. Disposición de los núcleos motores a lo largo del neuroeje. A: compárese la similitud entre la dis
posición de los núcleos motores en la protuberancia de un embrión y la médula espinal. B: columnas motoras
del tronco encefálico.
berancia y en el bulbo (Fig. 6 b, c). Estas fóvea. Los lentos pueden ser conjugados,
fibras conectan con los núcleos motores como los movimientos de persecución
del tronco de forma bilateral (aunque lenta, o no conjugados, como la conver
más o menos predomine el contingente gencia. El campo ocular frontal (área 8,
de fibras cruzadas), salvo en el caso de Fig. 3) envía sus axones por el brazo an
las destinadas a la musculatura facial in terior y la rodilla de la cápsula interna y
ferior, que sólo lo hacen contralateral- dirige los movimientos sacádicos volun
tarios (hacia los objetos que nos intere
mente.
san), y la corteza parietal posterior (área
2) Desde las áreas corticales motoras que 7) envía sus axones por el brazo posterior
controlan la motilidad ocular hasta los de la cápsula interna y dispara los movi
núcleos motores oculares a través de la mientos sacádicos reflejos (hacia objetos
vía corticom esencefálica. Los m ovi que se mueven o hacia una fuente de so
mientos de los ojos son de dos tipos; rá nido). Para ios movimientos horizonta
pidos y lentos. Los primeros son conju les, estas vías conectan con una región de
gados en condiciones normales y su fun la formación reticular contralateral: la
ción es llevar rápidamente la imagen a la formación reticular pontina paramedia-
na. Sus neuronas conectan con el núcleo falo y sinaptan directa o indirectamente a
del VI par de su mismo lado para la ab través de intemeuronas con la motoneu-
ducción ocular ipsilateral y con el fascí rona inferior. La motoneurona inferior se
culo longitudinal medial que asciende y encuentra en los núcleos motores del
conecta con el núcleo del 111 par contra- tronco del encéfalo o del asta ventral me
lateral para la aducción ocular contraíate- dular y es de dos tipos: motoneuronas
ral. Para los movimientos verticales estas alfa, que inervan las fibras musculares
áreas conectan con un núcleo mesencefá- extrafusales, y motoneuronas gamma,
iico: el núcleo intersticial rostral del que inervan las fibras intrafusales de los
fascículo longitudinal medial, que conec husos musculares. Las intemeuronas mo
ta con los núcleos del III y IV par. En el toras se encuentran en el asta ventral o en
caso de la corteza parietal posterior, la la zona intermedia de la médula y en la
conexión con estos centros se hace a formación reticular en el tronco del encé
través del colículo superior (8). falo; suelen participar en arcos reflejos.
Los movimientos de persecución lenta El control de los músculos craneales, de
son controlados por áreas temporales visua los axiales y de las extremidades tiene
les, que al enviar sus axones por el brazo una organización similar.
posterior de la cápsula interna conectan con 2) Vías que regulan el proceso sensorial
los núcleos pontinos. Éstos conectan con el somático; se originan también en el cór
archicerebelo que controla los núcleos vesti tex y el tronco, pero terminan fundamen
bulares y éstos, a su vez, a los núcleos ocu- talmente en neuronas del asta dorsal de la
lomotores lanzando axones a través del médula y en los núcleos de relevo senso
fascículo longitudinal medial. Este circuito rial del tronco (núcleos de Goll y Bur-
es importante para estabilizar la posición de dach y núcleos aferentes del tronco).
los ojos al mover la cabeza (8). Controlan el flujo de información senso
La formación reticular ocupa el tegmen rial somática que llega al sistema nervio
to de todo el tronco. Recibe aferencias de la so central. Un ejemplo de ello es la regu
médula espinal, de los núcleos de los pares lación de la puerta de entrada del dolor a
craneales, del cerebelo y del cerebro, y envía la médula según el estado anímico.
proyecciones polisinápticas a estos mismos
lugares. Sólo algunas células influyen en el 3) Vías descendentes que regulan el sistema
sistema m otor a través de las conexiones con nervioso autónomo: parten de diversas
los núcleos de los pares craneales y de di estructuras encefálicas, como el córtex
versas vías descendentes que se tratarán des cerebral, el núcleo amigdalino, el hipotá-
lamo y el tronco encefálico. Sinaptan con
pués. Además, tiene la función de estimular
el córtex cerebral para mantener la vigilia y neuronas autónomas preganglionares del
otras funciones autonómicas diversas (10). tronco cerebral y de la médula espinal.
No se tratarán por pertenecer al sistema
vegetativo.
VÍAS D E PR O Y EC C IÓ N Las fibras que controlan los músculos
D ESC E N D E N TE_____________________ distales de las extremidades son casi exclu
sivamente cruzadas y descienden por regio
Funcionalmente son de tres clases (3):
nes más laterales de la médula hacia moto-
1) Vías de control motor somático: parten neuronas o intemeuronas situadas en la re
del córtex cerebral y del tronco del encé gión más lateral del asta anterior Las no cm-
zadas y las bilaterales controlan los múscu sula interna muestra un brazo anterior y otro
los proximales de las extremidades y del posterior unidos por la rodilla. El tracto pi
tronco y abdomen, descienden mediales y ramidal ocupa parte del brazo posterior. Las
actúan sobre motoneuronas e intemeuronas fibras corticonucleares se sitúan en la región
situadas en la región más medial del asta an posterior de la rodilla. Las fibras proceden
terior (Fig. 8). tes de la corteza motora primaria y del área
Las principales vías motoras de proyec motora suplementaria (área 6) se sitúan en la
ción descendente se describen a continua rodilla y en el brazo anterior. Todas estas fi
ción. bras son una minoría del total de las que
contiene la cápsula interna. Además existen
Vía o tracto piram idal otros tipos de fibras descendentes y fibras
ascendentes (5).
Como ya se ha mencionado, toma su nom El tracto piramidal atraviesa el pedúncu
bre de las pirámides del bulbo raquídeo, que lo cerebral (Fig. 5 B) y entra en la protube
están formadas por las fibras corticoespina- rancia, dispersándose; en las pirámides se
les. Estrictamente, tracto piramidal equivale aísla de otras fibras y se hace compacto. En
a tracto corticoespinal; sin embargo, en la el nivel más caudal de éstas, la mayor parte
práctica se suele denominar tracto piramidal de las fibras se decusan en un porcentaje va
al tracto corticoespinal y al tracto corticonu riable y entran en la médula por el cordón la
clear juntos. teral como tracto corticoespinal cruzado o
Una gran proporción de fibras del tracto lateral. El resto continúa sin cruzarse hacia
piramidal comienza en neuronas situadas en el cordón anterior de la médula como tracto
áreas anteriores al surco central (algo menos corticoespinal directo o anterior, aunque
de la mitad): áreas 4 (corteza motora prima unas pocas siguen hacia el lateral. Algunas
ria) y 6 (área motora suplementaria y área fibras, antes de conectar con la segunda mo-
premotora). El resto proviene de áreas pos toneurona, se dividen y la inervan bilateral
teriores al surco central: área somatosenso mente.
rial primaria (SI y Sil, áreas 3a, 3b, 2 y 1) y Las fibras varían de grosor. Las más
córtex parietal posterior (áreas 5 y 7). La gruesas son las de conducción rápida y sue
mayor parte de las fibras que proceden de SI len provenir del área 4. Las de la región me
provienen del área de Brodmann 3, concre dial van hacia la intumescencia lumbosacra
tamente de la denominada 3a (adyacente al y las de las regiones laterales hacia la intu
área 4), que es la que recibe información mescencia cervicotorácica medular; a lo
sensorial de los receptores de posición pe largo de la médula mantienen la somatotopía
riféricos (propiocepción). Las fibras del (Fig. 8) hasta que conectan con la segunda
tracto piramidal que provienen de SI y del motoneurona (3).
área 5 probablemente tengan que ver más Las fibras que provienen de las áreas 3, 2
con el control de la transmisión de las seña y 1 acaban predominantemente en las astas
les sensoriales somáticas que con la inicia posteriores (láminas I-VI de Rexed, Fig. 8),
ción de los movimientos (3). mientras que las que lo hacen del área 4 aca
Las fibras del tracto piramidal se reúnen ban en las anteriores (láminas VII-IX). Las
progresivamente, pasando a formar parte de procedentes del área 3a, el área que recibe la
la corona radiada primero y de la cápsula in sensibilidad propioceptiva, acaban en los
terna después (Fig. 5 A). A este nivel se en núcleos del asta posterior a los que llega la
cuentran reunidas en un fascículo compacto. primera neurona propioceptiva; las del área
En cortes horizontales del encéfalo, la cáp 3b, área que recibe la sensibilidad de los me-
canorreceptores de bajo umbral, llegan a las Tracto rubroespinal

láminas de Rexed III y IV, que es adonde
Tras nacer del núcleo rojo se decusa y des
también llega el mismo tipo de sensibilidad
ciende con organización somatotópica junto ♦
de los receptores periféricos. Estas vías son
a la vía piramidal. El núcleo rojo recibe fi
de la segunda clase funcional y suprimen se s
bras de la corteza motora ipsilateral y efe- i
lectivamente la información que no interesa rencias cerebelosas. Se cree que en el hom
que entre en la médula (4). bre controla el movimiento por su relación
Las neuronas de la vía piramidal liberan con el cerebelo. Actúa fundamentalmente en s
glutamato, un aminoácido neurotransmisor las extremidades sobre movimientos relati
de rápida respuesta, y acaban sinaptando en vamente voluntarios, apoyando a la vía pira
la motoneurona inferior, pero también en in- midal.
temeuronas que, intercaladas en arcos refle
jos, permiten a la vía piramidal actuar sobre
Tracto tectoespinal
ellos. Así, el córtex cerebral puede influir
los, adaptándolos al propósito del movi Nace en el colículo superior y tras decusarse
miento. desciende hasta la médula cervical. Al colí
culo llegan aferencias de la retina, del córtex
visual y del campo frontal visual. Inerva a
O tras vías de proyección descendente
motoneuronas de los núcleos oculomotores
Si la vía piramidal es especialmente impor del tronco y núcleos motores de la médula
tante para los movimientos voluntarios y cervical. Es importante para coordinar los
finos, estas otras vías lo son para los movi movimientos del cuello con los de los ojos,
mientos más automáticos (3, 4, 11) (Fig. 8). como parte de un reflejo (la cabeza y los
ojos se dirigen hacia lo que llame la atención
del campo visual). Los estímulos auditivos
Tractos reticuloespinales también participan, pues llegan desde los
Nacen de la formación reticular del puente y colículos inferiores a los superiores.
del bulbo. Estas estructuras reciben las in
fluencias de la corteza cerebral por la vía Tractos vestibuloespinales
corticorreticular (Fig. 2 A). También reciben lateral y m edial
aferencias de los núcleos vestibulares, de los
El primero parte del núcleo vestibular lateral
colículos mesencefálicos y del cerebelo. Son
y llega a todos los niveles de la médula por
ipsilaterales, pero suelen terminar bilateral
el cordón anterior; tiene una función excita
mente en intemeuronas. Actúan tanto sobre
toria sobre las motoneuronas alfa y gamma
las motoneuronas alfa como las gamma. Son de la zona medial del asta anterior, que con
importantes para el mantenimiento de la bi- trola los músculos axiales y proximales de
pedestación, para movimientos que orientan las extremidades. Por ello actúa ajustando la
el cuerpo hacia fenómenos externos y para contracción de los músculos antigravitato-
movimientos voluntarios toscos y estereoti rios.
pados de las extremidades. Los dos primeros El otro es menor y sólo llega hasta la mé
son automáticos (reflejos posturales) y rela dula torácica superior. Es importante para
tivamente independientes del córtex cere reflejos de movimiento de la cabeza en res
bral; el último está más mediado por la cor puesta a estímulos vestibulares. A diferencia
teza a través de la vía corticorreticuloespi- del anterior, sus neuronas son inhibitorias y
nal. su neurotransmisor es la glicina.
Los núcleos vestibulares reciben pocas tor y contienen las motoneuronas inferiores,
aferencias del córtex cerebral, por lo que su cuyos axones forman las raíces anteriores o
función es bastante automática. motoras; los del asta posterior son de carác
ter somatosensorial y reciben la información
periférica a través de las raíces posteriores o
Tractos m onoam inérgicos descendentes
sensoriales, formadas por las prolongacio
Son tractos que descienden a la médula nes centrípetas de la primera neurona senso
desde el locus coeruleus y el núcleo del rafe. rial que se halla en el ganglio raquídeo, fuera
Usan como neurotransmisores las monoami- del neuroeje (Fig. 9). Los núcleos de la zona
nas serotonina y noradrenalina, respectiva intermedia son de carácter visceral (12).
mente, que actúan bajando el umbral de ex La organización funcional de la médula
citabilidad de las neuronas. Se distribuyen guarda muchas semejanzas con la del tronco
de forma difusa en la médula y difícilmente cerebral (Fig. 7 B). La sustancia gris medu
pueden transmitir órdenes motoras. Es más lar se encuentra formada por agrupaciones
probable que transmitan influencias facilita celulares funcionales denominadas láminas,
doras difusas a la motoneurona inferior, de descritas inicialmente por Rexed en el gato
manera que cuando reciben un impulso es (Fig. 8), y equivale a las columnas de los nú
pecífico, como el piramidal, reaccione más cleos del tronco. Los núcleos del asta ante
vigorosamente. Estas vías también conectan rior se corresponden con las columnas mo
con las astas dorsales y regulan la entrada de toras somáticas, los del asta intermedia con
aferencias al neuroeje. las columnas vegetativas y los del asta pos
terior con las columnas aferentes somáticas.
Tanto en la médula como en el tronco
O R G A N IZA C IÓ N FU NC IO NA L
existen vías ascendentes y descendentes que
DE LA M É D U L A ESPINAL__________
en la médula forman la sustancia blanca.
La médula espinal tiene el aspecto de un En el tronco las columnas están inmersas
tallo cilindrico con dos engrosamientos en en la formación reticular. En la médula los
sus extremos llamados intumescencias cer núcleos están rodeados por los haces de aso
vical y lumbar. En un corte transversal se ciación medular, formados por axones as
observa la sustancia blanca y la sustancia cendentes o descendentes de dos tipos de
gris (Fig. 9). La sustancia blanca es periféri neuronas: la primera neurona sensorial y las
ca y está formada por tractos o vías (Fig. 8) intemeuronas (12).
ascendentes o descendentes. La sustancia Al ingresar en una metámera medular, la
gris está rodeada por los haces de asociación primera neurona sensorial se divide y,
o fascículos propios medulares. La médula además de conectar con los núcleos corres
está dividida en cordones por las raíces me pondientes del asta posterior de esa metáme
dulares (12, 13). ra o pasar a formar parte de una vía ascen
La sustancia gris, formada por columnas dente hasta centros más superiores, su axón
de núcleos neuronales, está atravesada en su conecta con núcleos aferentes de otras metá-
punto medio por el epéndimo. Su región an meras. Los reflejos polisegmentarios usan
terior se denomina asta anterior o motora y estas vías.
la posterior asta posterior. Ambas se unen Las vías descendentes deben conectar
por la zona intermedia, que en la región torá con la motoneurona inferior de la lámina IX
cica presenta una pequeña excrecencia pos de Rexed. Lo hacen directamente a través de
terior denominada asta lateral. Los núcleos una conexión monosináptica o, con mayor
del asta anterior son de carácter somatomo frecuencia, indirectamente a través de cone-
xiones disinápticas o polisinápticas median (Fig. 11). Cuando un axón motor abandona
te neuronas intercalares o intemeuronas (3). una motoneurona, emite colaterales que si-
Estas intemeuronas, además de conectar las naptan con las células de Renshaw. Éstas
vías descendentes con la motoneurona infe transmiten una señal inhibidora a través de
rior, relacionan los diferentes segmentos de un axón corto ramificado a la motoneurona
la médula espinal (Fig. 10). Discurren por y a las vecinas, de modo que se establece un
los facícuios intrínsecos de la médula y son umbral regulable de despolarización para la
de dos tipos: primera y se tiende a inhibir a las de su alre
dedor (inhibición recurrente). Además, la
1) La neurona segmentaria o intrasegmen-
célula de Ranshaw también se ve influida
taria tiene un axón corto que se ramifica
por centros superiores a través de vías des
en un único segmento de la médula para
cendentes que modulan su actividad, hacién
sinaptar con las motoneuronas. Se en
dola más o menos sensible al estímulo reci
cuentra fundamentalmente en la zona in
bido de la motoneurona. Este sistema permi
termedia y en el asta ventral, aunque
te la focalización de la señal transmitida e
también existe en el asta posterior. No
impide que disminuya su intensidad al evitar
sólo recibe aferencias de las vías descen
que difunda por otras intemeuronas a moto-
dentes, sino de diferentes tipos de recep
neuronas vecinas.
tores somatosensoriales periféricos para
el control reflejo de los movimientos.
Por ejemplo, las intemeuronas que reci M O TO N EU R O N A IN FER IO R
ben impulsos nociceptivos median el re
flejo de retirada ante el dolor. Se localiza en los núcleos motores del tron
2) La neurona propioespinal o intersegmen co y en la lámina IX de Rexed del asta ante
taria es la base de los reflejos interseg rior. En la médula, el soma de la motoneuro
mentarios. Tiene un axón que se proyec na inferior se agrupa en diversas columnas
ta hacia múltiples segmentos espinales y logitudinales con distribución somatotópica
que puede ser largo o corto. En el primer dentro de la lámina IX, de modo que las mo
caso, la neurona propioespinal participa toneuronas tienen una localización más me
en el mantenimiento de la postura coor dial, si controlan los músculos axiales y más
dinando músculos axiales con los de las proximales de las extremidades, y una loca
cinturas. Además podría participar en la lización más lateral cuanto más distal sea un
músculo en las extremidades (Fig. 8). Las
coordinación de los movimientos de las
intumescencias existen por el mayor número
extremidades superiores con los de las
de columnas a este nivel para cada grupo
inferiores durante la marcha. La neurona
muscular de las extremidades. Cada colum
propioespinal corta conecta segmentos
na se extiende por varias metámeras, por lo
vecinos, por ejemplo dentro de la intu
que cada músculo está inervado por axones
mescencia cervical. En este caso sería
provenientes de más de una raíz. La destruc
importante para regular las acciones co
ción de una raíz no suele producir parálisis,
ordinadas de los grupos musculares de
sino paresia en mayor o menor grado.
una extremidad.
Las dendritas de las motoneuronas for
Existe un tipo especial de intemeuronas man un amplio árbol, de modo que la ma
íntimamente ligadas a la motoneurona infe yoría de las sinapsis que reciben las moto-
rior. El sistema inhibidor de la célula de neuronas son de tipo axodendrítico. Este
Renshaw (2) se localiza en el asta anterior árbol dendrítico sale de los límites del área
Anatomía funciona! del sistema motor 29
gamma está sujeta a las influenciasUe las

vías descendentes, de las interneuronas y de
los estímulos aferentes medulares, y actúa
modulando la sensibilidad del huso muscu
lar (2, 14).
En la médula, los axones salen por la raíz
anterior. Al poco de hacerlo, la raíz anterior
se reúne con la posterior y forma el nervio
Tracto espinal o raquídeo, que por tanto es mixto.
espinolalómtcos
Se divide pronto en un ramo ventral y un
Tracto
reticuioMpinal ramo dorsal (Fig. 9). Los ramos ventrales
Tracto inervan las regiones anteriores del cuero y
vestibuloespinal los dorsales la región axial posterior. Los
nervios raquídeos que proceden de las intu
mescencias inervan las extremidades. Antes
anastomosan sus raíces, reuniéndose unos
Figura 8. Médula espinal. Vías descendentes en la con otros para formar los plexos cervical y
zona Izquierda de la figura. A la derecha se observa
lumbosacro. De los plexos nacen los nervios
la somatotopía de la vía piramidal cruzada, de la ru-
periféricos, que por tanto contienen raíces de
broespinal y del asta anterior. También se represen
tan las láminas de la sustancia gris.
varios segmentos medulares. Los axones
motores de los nervios periféricos sinaptan,
liberando acetilcolina, con el músculo me
IX y se extiende en el plano transversal y diante la placa motora. La fibra muscular con
longitudinal. La extensión longitudinal per que lo hace nació del miotomo de la misma
mite que cada motoneurona sea sinaptada metámera que dio origen a la raíz. Como
por fibras de diferentes raíces dorsales. cada músculo está formado por fibras mus
Existen dos tipos principales de moto- culares de varias metámeras, cada músculo
neurona inferior: la motoneurona alfa y la está inervado por varias raíces medulares.
motoneurona gamma. La motoneurona alfa
es voluminosa, con un gran retículo en-
doplásmico rugoso, y origina axones de Cordón
C apa zonal
grueso calibre. Algunas son grandes o fási posterior

Raíz posterior
cas, de tamaño variable, con alta frecuencia
de disparo, e inervan grandes músculos para Sustar>cía
Ramo
ejercer un gran esfuerzo de corta duración. galalírwsa
dorsal
Otras son pequeñas o tónicas, de tamaño
más constante, con menor frecuencia de dis
paro, e inervan músculos pequeños que pue
den mantener una tensión mu.scular modera
da durante un tiempo prolongado (2, 14).
La m otoneurona ' gamma es mucho
menor que la alfa. También se sitúa en las
columnas de las astas anteriores y su función
es inervar las llamadas fibras intrafusales de
ios husos musculares, que son receptores de
contracción muscular. La motoneurona Figura 9. Médula espinal, raíces y nervio espinal.
30 J.J. Muñoz-Totrero y E. Diez Tejedor
PLA C A M O TO RA tipo funcional de fibra muscular que poseen.

Antes de finalizar, cada axón origina un nú Hay fibras de tipo l, con numerosas mito-
mero grande y muy variable de colaterales. condrias y gran capacidad de producir ATP
Cada colateral sinapta con una única fibra de forma aeróbica, que son de contracción
muscular, de modo que cada fibra muscular lenta y que predominan en los músculos
está controlada por una sola motoneurona. rojos; son muy resistentes a los esfuerzos
sostenidos. Otras fibras de tipo II son de va
La sinapsis se realiza mediante la placa mo
rios subtipos, tienen metabolismo preferen
tora. Aquí, el terminal axonal se vuelve a di
temente anaeróbico (especialmente las de
vidir en unos 50 botones que contienen vesí
subtipo Ilb), son de contracción rápida y
culas cargadas del neurotransmisor acetilco-
predominan en los músculos blancos, que
lina, sintetizado por la enzima acetilcolin-
son capaces de desarrollar fuerza de forma
transferasa, que se libera al espacio sinápti-
explosiva, pero poco mantenida. El sistema
co cuando un potencial de acción despolari
nervioso central puede seleccionar el tipo de
za el axón. La acetilcolina se une a recepto
fibras que activa según los requerimientos
res específicos de tipo nicotínico de la re
de la acción a realizar (2).
gión postsináptica de la placa motora, lo que
Como ya se ha dicho, cada motoneurona
origina un potencial de placa motora que en
sinapta con un número variable de fibras
condiciones normales es suficientemente
musculares, que se contraen simultáneamen
grande (factor de seguridad) para producir
te cuando su motoneurona descarga. Se de
un potencial de acción que despolarice la
nomina unidad motora a una motoneurona
membrana de la fibra muscular. La acción de
con todas las fibras musculares que inerva.
la acetilcolina termina rápidamente por la
Su tamaño varía enormemente, desde las
acción de la enzima acetilcolinesterasa. La
que sólo poseen unas 10 fibras musculares
contracción producida por un potencial de
hasta las que tienen más de 1000. En los
acción es extremadamente breve, pero si
músculos usados para actividades delicadas
llega otro potencial de la motoneurona se
y precisas (por ejemplo los de la mano, la
produce un efecto de sumación (2, 14). Este cara o los extraoculares) las unidades moto
efecto perdura hasta un límite, de modo que ras son pequeñas; por el contrario, en aque
al aumentar la frecuencia de disparo de la llos que deben realizar grandes esfuerzos y
motoneurona aumenta la fuerza producida de poca precisión (por ejemplo los antigra-
por la fibra muscular. Llega un momento en vitatorios) las unidades motoras son enor
que la fibra muscular ya no puede responder mes. Las fibras musculares de cada unidad
aunque aumente la frecuencia. Es la tetani- motora son del mismo tipo funcional, pero
zación muscular (2, 14). hay una relación entre el tamaño de la uni
El estímulo nervioso es un factor trófico dad motora y el tipo de fibra que ésta posee.
fundamental para la fibra muscular, de modo Las unidades motoras más pequeñas contie
que, sin él, ésta se atrofia. nen fibras de tipo I, mientras que las que
contienen las mayores son de tipo II (2, 14).
U N ID A D M O TO RA Como vemos, cada músculo puede estar
adaptado a la función que realiza según el
El músculo es el órgano efector del sistema tipo de sus unidades motoras, pero además
motor. Algunos músculos son de color oscu el sistema nervioso controla la fuerza de la
ro y otros son más claros, denominándose contracción de dos maneras: reclutando cada
músculos rojos y músculos blancos, respec vez más motoneuronas y aumentando la fre
tivamente. Ello depende del predominio de cuencia de disparo de éstas. Además, las
motoneuronas también varían según el tipo dula, hasta las más superiores, como IS cor
de esfuerzo para el que están preparadas (2). teza cerebral (2).
Las destinadas a producir grandes esfuerzos Los componentes del arco reflejo son el
tienen mayor tamaño y gruesos axones (fá receptor, la vía aferente, el centro integra-
sicas), para transmitir rápidamente el impul dor, la vía eferente y el órgano efector. Pue
so nervioso, justo al contrario que las de pe den ser simples (monosinápticos) o poli-
queños esfuerzos (tónicas). sinápticos (Figs. 10 y 12). La latencia es el
Las motoneuronas tónicas tienen un um tiempo entre la estimulación del receptor y
bral de excitación más bajo que las fásicas, la obtención del estímulo. El centro integra-
de modo que siempre son las primeras en dor puede modular el reflejo; por ello, a
excitarse al inicio del movimiento, sea éste mayor complejidad (polisinápticos), mayor
del tipo que sea (ley del reclutamiento según latencia.
el tamaño) (14). De este modo, cuando se Los reflejos polisinápticos posibilitan
requiere un movimiento gradual y preciso, o que de un estímulo se obtengan varios tipos
de tipo sostenido, se activan motoneuronas de respuesta, y esto es más cierto cuanto
tónicas, que participan en unidades motoras más complejo es el centro integrador que
pequeñas y que sinaptan con fibras de tipo L media el reflejo. Hay reflejos polisinápticos
Si se requiere más fuerza se puede aumentar que, empleando intemeuronas inhibidoras,
suavemente reclutando otras motoneuronas consiguen que el músculo antagonista se re
sim ilares. Cuando se requiere producir laje cuando se contrae el agonista (inhibi
mucha fuerza intervienen las fásicas, con ción recíproca, Fig. 12).
grandes unidades motoras y fibras de tipo IL Uno de los reflejos más estudiados e im
Si desde el principio se necesita un movi portantes para el control motor son los refle-
miento potente, también se activan primero
las motoneuronas pequeñas, pero rápida
mente se reclutan las de mayor tamaño.
Como se comprenderá, todo este juego
de reclutar en mayor o menor número a unos
u otros tipos de unidades motoras está in
fluenciado por la respuesta elaborada que
llega desde centros superiores por la prime
ra motoneurona a la segunda, pero también
está modulado por intemeuronas y por afe-
rencias periféricas para adecuar el movi
miento no sólo a lo planificado, sino tam
bién al logro conseguido a medida que se va
ejecutando en un determinado entorno. Para
ello, también desempeñan un papel funda-
mentel los reflejos.
REFLEJOS
Se consideran una respuesta constante, es
tereotipada y automática a un estímulo. Son
innatos y no se aprenden. Pueden implicar ronas. Se presentan intemeuronas intra e interseg
desde estructuras inferiores, como la mé mentarias.
marias de tipo la de Hunt desde la bolsa y

desde la cadena nuclear (terminales anuloes-
pirales), y secundarias de tipo II de Hunt
desde la cadena nuclear (terminales ramifi
cadas). Ambos tipos de fibras responden al
estiramiento pasivo e informan de la longi i-
tud muscular (las de tipo II de forma más 1

sensible), pero las de tipo la también son
sensibles a los cambios de longitud. Estas fi
bras pueden conectar, directamente (arco re
flejo simple) o a través de interneuronas, con
motoneuronas alfa de la misma metámera,
pero también lo pueden hacer con motoneu
ronas de otras metámeras a través de Ínter-
shaw. neuronas inhibitorias.
El elemento contráctil de las fibras intra
fusales se halla en su región polar y su con
tracción produce el estiramiento de la fibra.
Está inervado por las motoneuronas gamma,
de las que existen dos tipos: unas que iner
van la bolsa nuclear (motoneurona gamma
dinámica o fásica) y otras la cadena nuclear
(motoneurona gamma estática o tónica),
sensibilizando respectivamente estas estruc
turas al estiramiento.
Las motoneuronas gamma están influi
das no sólo por estímulos descendentes sino
también por estímulos ascendentes o perifé
ricos, que directamente o a través de inter
neuronas modulan su actividad y por tanto la
sensibilidad del arco reflejo miotático. Los
estímulos de origen central tienen en general
una influencia facilitadora, de ahí que se
Figura 12. Inhibición recíproca: reflejo mono- produzca el “shock” medular con abolición
sináptico excitatorio, con inhibición polisináplica. de reflejos tras una sección medular. La hi-
perreflexia y los reflejos patológicos subse
cuentes serían debidos al restablecimiento
jos miotáticos (Fig. 13). Sus receptores son progresivo de nuevas aferencias facilitado
el huso muscular y el órgano de Golgi. El ras aberrantes. Las influencias periféricas
huso muscular está formado por fibras mus serían de carácter inhibidor, pues se ha com
culares especializadas, llamadas intrafusa- probado en animales descorticados que la
les, situadas en una cápsula de forma parale sección medular bajo la intumescencia cer
la a las fibras musculares extrafusales. Las vical aumenta marcadamente la hiperrefle-
fibras intrafusales son de dos tipos: bolsas xia en los miembros superiores (14).
nucleares y cadenas nucleares. De la región El órgano tendinoso de Golgi se sitúa en
central del huso parten fibras nerviosas pri la unión musculotendinosa. Está inervado
hace el músculo o cuando se contraen las fibras intrafusales excitadas por las motoneuronas gamma. Las fi
bras la y II recogen los impulsos generados en el huso e informan del grado de estiramiento del músculo y de
sus cambios de longitud. Actuando sobre la motoneurona alfa se regula la longitud muscular. Ante la brusca
tracción de un músculo se produce su contracción refleja. La motoneurona gamma está controlada por vías
descendentes y periféricas, lo que permite una modulación del reflejo. Reflejo miotático osteotendinoso: el ór
gano tendinoso de Golgi recoge el grado de tensión muscular. Envía una señal por fibras tipo Ib que conectan
con una intemeurona inhibidora, que a su vez conecta con la motoneurona alfa del mismo músculo o de mús
culos agonistas. Así se protege el músculo de una tensión excesiva.
por fibras de tipo Ib de Hunt y es un recep TONO M U SC U LA R

tor de tensión. Protege al músculo de una
tensión excesiva, pues las fibras tipo Ib si- El tono muscular hace referencia al grado de
naptan con intemeuronas inhibitorias que a tensión que tiene un músculo en reposo. De
su vez lo hacen con las motoneuronas de los pende de una suave contracción activa y de
mijsculos agonistas y con intemeuronas que las propiedades viscoelásticas del tejido mus
activan a motoneuronas de antagonistas cular. Se asume que, incluso en reposo, hay
(Fig. 13). Cuando hay poca tensión, como
trenes de impulsos continuos desde las mo
en caso de fatiga, el mecanismo se invierte,
toneuronas alfa, debido a una estimulación
se activan los agonistas y se relajan los anta
sostenida desde los husos musculares facilita
gonistas para mantener el esfuerzo a pesar
de la fatiga. da por el reflejo de estiramiento tónico, que
La mayoría de las acciones que realiza mantendrían el tono muscular. Sin embargo,
mos se llevan a cabo de forma refleja (in hay personas que relajan totalmente sus mús
consciente). Esto descarga a la corteza de culos y no se observa ninguna activida elec-
ocuparse de muchas acciones triviales coti tromiográfica (2). Lo más probable es que, en
dianas. Aunque la rhayoría son inconscien las personas sanas, el tono dependa de las
tes, muchas pueden ser dominadas por la vo propiedades viscoelásticas del músculo y de
luntad si las circunstancias lo e.xigen. la capacidad de relajación del sujeto.
N E U R O TR A N SM ISIO N en todo el sistema nervioso; el segundo se

encuentra fundamentalmente en interneuro-
A lo largo del capítulo ya se han citado al
nas espinales y del tronco cerebral.
gunos tipos de neurotransmisión que inter
La motoneurona inferior contiene acetil-
vienen en los sistemas motores. Los neuro-
colina y el péptido CGRP. Ya se ha comen
transmisores conocidos pertenecen a dos
tado el papel de la acetilcolina en la placa
grandes categorías: pequeñas moléculas,
motora a través de receptores nicotínicos,
que suelen ser aminoácidos y pueden tener
pero en el sistema nervioso central es funda
efecto sináptico rápido además del lento, y
mental actuando sobre los diferentes subti
péptidos, cuyo papel en la neurotransmisión
pos de receptores muscarínicos. En la corte
es menos conocido pero que suelen actuar
za cerebral reduce la permeabilidad al pota
lentamente como moduladores. Comentar
sio, haciendo a las neuronas más suscepti
los todos supera el propósito de este texto;
bles a la despolarización.
tan sólo se hace referencia a los más signifi
cativos en los sistemas motores.
Las neuronas del córtex cerebral, entre ASPECTOS PATOLÓGICOS
ellas las diversas áreas motoras, sintetizan el EN LAS EN FER M ED A D E S
neurotransmisor glutamato. Es el principal DE LA M O TO N EU R O N A
excitador de efecto rápido, actuando sobre
receptores que controlan canales iónicos. Lo La manifestación cardinal de las enfermeda
liberan las neuronas de prácticamente todas des de la motoneurona es la pérdida de fuer
las grandes vías, como por ejemplo las vías za. Cuando se afecta la primera motoneuro
motoras descendentes y las vías de cone na se producen además espasticidad, hipe-
xión entre las áreas motoras del córtex cere rreflexia, hipertonía y reflejos extensores
bral. Actúa sobre varios tipos de receptores. anormales. El origen de estas manifestacio
Los receptores AMPA median la respuesta nes no es totalmente conocido, pero se
sináptica rápida, permitiendo sobre todo la puede interpretar como fenómenos debidos
entrada de sodio y la salida de potasio de la a la falta de control central de la segunda
neurona, y los receptores NMDA permiten motoneurona. La motoneurona gamma des
principalmente la entrada de calcio. Normal inhibida sensibiliza los husos musculares
mente el glutamato es retirado del espacio que continuamente lanzan impulsos que ac
sináptico por las células gliales (15). tivan el arco reflejo, conduciendo a hiperre-
El fallo de este mecanismo ha sido im flexia e hipertonía. La falta de estimulación
plicado en la patogénesis de enfermedades central de intemeuronas inhibitorias, que
degenerativas de la motoneurona. La falta de como se dijo liberan GABA y glicina, puede
retirada del glutamato produciría una activa contribuir a la espasticidad. De hecho, el ba-
ción continua de la célula por la entrada de clofeno, un fármaco que mimetiza los efec
calcio y finalmente conduciría a la muerte tos del GABA, se une a los receptores de este
neuronal. Se cree que el único tratamiento neurotransmisor y mejora la espasticidad. La
farmacológico existente en la clínica para la reducción de la entrada de impulsos aferen
esclerosis lateral amiotrófica actúa bloque tes al neuroeje, controlado en parte por vías
ando el glutamato (16). descendentes, podría explicar el aumento de
Los neurotransmisores fundamentales de superficie reflexógena que se produce en el
las intemeuronas son el GABA y la glicina. síndrome piramidal y la aparición de reflejos
Suelen ejercer un efecto inhibidor sobre la anormales (por ejemplo, la respuesta cutaneo-
neurona postsináptica. El primero es ubicuo plantar extensora y sucedáneas).
Ya se comentó el papel trófico del estímu ford University Press, New York 1997; 339-
lo nervioso sobre la fibra muscular. Por eso, 369.
en procesos que destruyen la segunda moto- 5. Duus, P. Motor system. En: Duus, P. (Ed.). To
pical diagnosis in neurology, 2"^ ed. Thieme,
neurona, toda la unidad motora correspon
New York 1989; 29-69.
diente se ve afectada y se produce la llamada 6. Martin, J.H. Los ganglios banales. En: Martin
amiotrofia (atrofia neurógena), en la cual la J.H. (Ed.). Neuroanatomía, 2" ed. Prentice Hall,
atrofia muscular afecta a las unidades moto Madrid 1998; 323-350.
ras individualmente. Si el proceso continúa, 7. Duus, P. Cerebellum. En: Duus, P. (Ed.). Topical
hay intentos de reinervación de las fibras diagnosis in neurology, 2"'* ed. Thieme, New
York 1989; 160-175.
musculares denervadas por parte de los axo-
8. Martin, J.H. Las funciones motoras somática y
nes supervivientes, y los nuevos axones rege
visceral de los nervios craneales. En: Martin,
nerados pueden tener una excitabilidad y con J.H. (Ed.). Neuroanatomía, 2" ed. Prentice Hall,
ducción inestables, dando lugar a fenómenos Madrid 1998; 383-416.
como las fasciculaciones. La destrucción de 9. Martin, J.H. Organización general de los núcle
la motoneurona inferior implica la desapari os de los nervios craneales y del sistema trigé
ción del brazo eferente del arco reflejo y se mino. En: Martin, J.H. (Ed.). Neuroanatomía, 2*
ed. Prentice Hall, Madrid 1998; 353-382.
produce hipo o arreflexia e hipotonía. Tam
10. Duus, P. Brainstem and craneal nerves. En:
bién se producen estos fenómenos si se des Duus, P. (Ed.). Topical diagnosis in neurology,
truye la motoneurona gamma. Si la pérdida 2"“ ed. Thieme, New York 1989; 70-159.
de motoneuronas es intensa y prolongada se 11. Orts Llorca, F. Vías nerviosas. En: Orts Llorca,
origina una atrofia muscular por desuso, con F. (Ed.). Anatomía humana, 6* ed. Científico-
sustitución final del tejido muscular por teji Médica, Barcelona 1985; Vol. II: 489-527.
do fibroso, que da lugar a retracciones. 12. Delmas, A. Médula espinal. En; Delmas, A.
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BIOLOGIA CELULAR
DE LA MOTONEURONA
M.T. Solas Alados y J. Clement Serrano
R ESUM EN
El significado de las señales transportadas por una neurona depende del papel que
desempeña cada una de ellas en el funcionamiento del sistema nervioso como un todo.
En una motoneurona las señales representan órdenes para la contracción de un músculo
determinado, utilizando mecanismos de señalización activos. Todas sus características
celulares están encaminadas a la correcta realización de dicha función. Las motoneuro-
nas deben combinar la información recibida de un conjunto complejo de numerosas
sinapsis y reaccionar, bien originando y conduciendo señales a lo largo de su axón, o bien
permaneciendo en reposo. La motoneurona puede ser considerada como una célula
secretora que libera el neurotransmisor a gran distancia del soma celular, lugar donde se
sintetizan las macromoléculas. Las proteínas estructurales y de secreción se transportan
a lo largo del axón y las dendritas mediante mecanismos de transporte rápido, gracias a
pequeñas vesículas que se desplazan entre los microtúbulos. En todos sus terminales axó-
nicos la motoneurona secreta el mismo neurotransmisor, pero produce tipos diferentes de
proteínas receptoras y las concentra en regiones postsinápticas de su superficie. En cada
una de estas regiones, el estímulo de la célula presináptica provoca la abertura o el cie
rre de un grupo específico de canales, produciendo una variación característica de volta
je que provoca una despolarización.
IN T R O D U C C IÓ N transforma en el encéfalo en percepciones o

----------------------------------- ----------------------- en órdenes para el movimiento. Las unida-
Todos los animales obtienen información des básicas del encéfalo son las células ner-
sobre su entorno a través de receptores sen- viosas, su número oscila alrededor de
soriales. La información conseguida se 100.000 millones y generan comportamien-
38 M.T. Solas Alados y J. Clement Serrano
tos altamente complejos, ya que se comuni LA M O TO N EU R O N A

can entre sí mediante uniones específicas.
Las células nerviosas son células muy es Cada neurona motora inerva muchas fibras
pecializadas que se caracterizan por una musculares distintas. Todas las fibras mus
morfología muy peculiar compartida por culares inervadas por una fibra nerviosa
motora única se denominan unidad motora.
gran parte de ellas. Una neurona típica pre
senta un cuerpo celular o soma que contiene Las motoneuronas tienen cuerpos celulares
grandes, de hasta 80 |jm de diámetro, cuyos
el núcleo, con los genes de la célula y orgá-
núcleos se distinguen por presentar un gran
nulos citoplásmicos (retículo endoplásmico
tamaño y un prominente nucléolo de tipo
liso y rugoso, mitocondrias, etc.). Del cuer
reticular. La mayor parte de la cromatina se
po neuronal nacen habitualmente varias den
encuentra en estado de eucromatina, fina
dritas y un único axón. Las dendritas se divi
mente dispersa, lo que significa que sus cro
den como ramas de un árbol y actúan como
mosomas están desespiralizados, encontrán
aparato receptor de las señales procedentes
dose su DNA implicado principalmente en
de otras células nerviosas. El axón crece a
la síntesis de RNA mensajero. Éste atraviesa
partir de una región especializada denomi
la membrana nuclear por los poros nuclea
nada cono de arranque axónico, es la princi
res, que se encuentran temporalmente abier
pal unidad conductora de la neurona y es
tos, pasando al citoplasma del cuerpo neu
capaz de transmitir las señales eléctricas a
ronal. Los cuerpos de Nissl o sustancia ti-
distancias variables. Muchos de los axones
groide están constituidos por retículo endo
se recubren de una vaina de mielina que se
plásmico rugoso donde se verifica la síntesis
interrumpe a intervalos regulares en los
de la mayor parte de las proteínas neurona-
nodos de Ranvier. Las ramificaciones del les. En las dendritas, los orgánulos necesa
axón de una neurona transmiten las señales rios para dicha síntesis se sitúan preferente
a otra neurona en la región conocida como mente debajo de las espinas. Éstas son pro
sinapsis. Un solo axón puede contactar con longaciones cortas, especializadas en recibir
otras mil neuronas.
mensajes aferentes sinápticos. En los axones
Fisiológicamente las neuronas se dife no se realiza síntesis proteica (Fig. 1).
rencian de otras células por su capacidad Estudios en animales demuestran que du
para transmitir informaciones en forma de rante el esfuerzo funcional de la motoneuro-
impulsos eléctricos de frecuencia e intensi na tiene lugar un cambio en el aspecto de la
dad variables; el impulso nervioso se propa sustancia de Nissl (palidece), que es transito
ga desde la dendrita o el soma hacia el extre rio y desaparece tras la fase de recuperación,
mo del axón. La transmisión del impulso tomando un aspecto similar al que tenía en
nervioso depende de las propiedades diná reposo. Además, durante la sobrecarga fun
micas de las membranas biológicas, así cional de las motoneuronas, las células glia-
como de las proteínas receptoras y trans- les, astrocitos, tienden a agruparse a su alre
ductoras y de los gradientes iónicos que dedor, en un proceso llamado satelitosis.
existan en éstas. La neurona, por tanto, es Entre neuronas y glía en este estado tiene
excitable y puede experimentar cambios rá lugar una transferencia de metabolites.
pidos en el potencial eléctrico a través de su El nucléolo es por lo general único, volu
membrana, debido al flujo de iones produci minoso, esférico y contiene el DNA que
do por la acción de determinadas proteínas codifica específicamente para los RNA de
existentes en la membrana celular que cons los futuros ribo.somas. Tiene dos componen
tituyen los canales y bomba iónicos. tes, uno formado por una estmctura esponjo-
Biología celular de la motoneurona 39
dinal de la dendrita o formando bucles. Las

mitocondrias alteran su forma y número con
tinuamente, dependiendo de numerosos fac
tores como la actividad eléctrica, la síntesis
de proteínas, la catálisis, etc. En el pericarion
son cortas y redondeadas, mientras que en las
dendritas y los axones son finas y alargadas.
Las mitocondrias se hallan en continuo
movimiento por los espacios del citoplasma
que dejan libres los cuerpos de Nissl. En las
dendritas y en el axón también existe un
transporte continuo de mitocondrias.
Los centrosomas aparecen en neuroblas-
tos y se mantienen en las células maduras.
Se comportan como organizador microtubu-
lar, ya que la neurona no tiene capacidad de
división.
En las motoneuronas, como en el resto
de neuronas, aparecen numerosos cuerpos
de inclusión. En el citoplasma aparece un
pigmento llamado lipocromo o lipofuscina,
Figura 1. Esquema de una motoneurona que mues su cantidad aumenta con la edad y se mues
tra el interior del soma. En él podemos encontrar los tra como gránulos densos o dispersos a lo
diferentes orgánulos de que consta, como por ejem largo del soma celular. Las células del recién
plo núcleo, mitocondrias, retículo endoplásmico ru nacido no contienen esta sustancia, que apa
goso y liso, aparato de Golgi, vesículas de secreción
rece en las motoneuronas a partir del sexto
y citoesqueleto.
año de vida, mientras que en la senectud
puede ocupar gran parte del citoplasma neu
sa con un componente granuloso denso y otro ronal. Los estudios histoquímicos y ultraes-
componente filamentoso laxo. En las células tructurales sugieren que los gránulos de
secretoras como la motoneurona, esta porción lipofuscina son una forma de lisosoma.
de DNA se duplica muchas veces, haciéndo Cada motoneurona posee numerosas den
se especialmente prominente al necesitar dritas y da origen sólo a un axón. El número
muchas subunidades ribosomales para sinte de dendritas primarias de una motoneurona
tizar grandes cantidades de proteínas. varía entre 7 y 18; éstas se ramifican dando
Las mitocondrias son granulares o fila lugar a diez o más ramas terminales, por lo
mentosas y aparecen diseminadas por todo el que el número de ramas dendríticas termina
cuerpo celular, las dendritas y el axón, inclu les por célula supera normalmente el cente
so en las ramificaciones y terminales más nar. Se proyectan de forma radial, consi
pequeñas de la neurona. Se encuentran guiendo que el árbol dendri'tico de una
donde existe una actividad metabólica inten motoneurona cubra un área entre 2 y 3 mm
sa, como en la sinapsis y en las terminacio de diámetro y permitiendo que reciba un
nes motoras. Los extremos de las dendritas número elevado de mensajes aferentes.
en crecimiento suelen presentar varicosida Como ya se ha mencionado, cada cuerpo
des llenas de mitocondrias largas, delgadas y neuronal da origen a un único axón a partir de
dispuestas en sentido paralelo al eje longitu una región especializada denominada cono
de arranque o de implantación. El cono de nas no se ha identificado con certeza, pero

arranque y el segmento inicial del axón ocu existen evidencias que indican la im
pan una distancia equivalente al diámetro de plicación del glutamato (1-7).
un soma celular. El cono de arranque se
caracteriza por la ausencia de cuerpos de
Nissl y la distribución de microtúbulos y neu- PR O TE ÍN A S N EU R O N ALES
rofilamentos en fascículos que discurren La información genética del núcleo se trans
paralelos entre sí. El cono de arranque y el cribe a RNA mensajero y se transporta a
segmento inicial del axón funcionan como través de los poros nucleares al citoplasma,
una zona de activación, que integra señales donde producen, con excepción de unas
procedentes de otras células e inicia la señal pocas proteínas codificadas por el genoma
que la motoneurona transmite a las fibras mitocondrial, la mayoría de las macromolé-
musculares. Posteriormente el axón continúa culas de la neurona.
con el segmento inicial rodeado por una vaina Cada motoneurona elabora tres tipos de
de mielina que se conserva hasta su termina proteínas diferentes, que se exponen a conti
ción. Muy cerca del cuerpo celular el axón da nuación.
lugar a una a cinco ramas colaterales, deno
minadas recurrentes porque generalmente si- Proteínas citosólicas
naptan con intemeuronas inhibidoras cuyos
axones proyectan de nuevo a las motoneuro- Se sintetizan y permanecen en el citosol. El
nas. En las cercanías del músculo que va a RNA mensajero para estas proteínas se aso
inervar, el segmento principal del axón da ori cia con los ribosomas libres para formar
gen a una serie de colaterales, variando su polirribosomas o polisomas en el citoplasma
número en función de la unidad motora a la neuronal. Dentro de este grupo de proteínas,
que pertenece el citado axón. El extremo de las más abundantes son las que componen
cada colateral se ramifica formando una arbo- los distintos elementos del citoesqueleto
rización denominada terminal o telodendron, (neurofilamentos, tubulinas, actinas) y sus
que entra en contacto con una fibra muscular proteínas asociadas constituyen al menos el
estriada, constituyendo la placa motora. 25% del total de las proteínas de la neurona.
Cerca de la mitad de la superficie del También se encuentran entre las proteínas
cuerpo y del cono de arranque axónico, así citosólicas gran variedad de enzimas que
como tres cuartas partes de la membrana de catalizan las distintas reacciones metabóli-
las dendritas están cubiertas por terminales cas celulares. Ambos tipos de proteínas se
axónicos, denominados botones sinápticos. sintetizan en el cuerpo neuronal y son trans
Casi todos los botones sinápticos se localizan portadas a las dendritas y el axón mediante
en las ramificaciones dendríticas y sólo el 5% flujo axoplásmico lento.
se sitúa en el cuerpo celular. La mayor parte
de las sinapsis inhibidoras se localizan cerca Proteínas nucleolares y m itocondriales
del soma, mientras que las excitatorias están Se sintetizan también mediante polisomas li
más alejadas, en los extremos de las dendri bres. Nada más terminar su síntesis son
tas. Cada motoneurona recibe de dos a seis transportadas y reconocidas por receptores
contactos de una neurona sensorial aislada y específicos que se sitúan alrededor de los
cada una de éstas puede contactar con otras poros nucleares, permitiendo su paso al inte
500 a 1000 motoneuronas. El neurotransmi- rior del núcleo. Otros receptores que actúan
sor utilizado por las neuronas sensoriales de un modo similar son los encargados de
primarias para contactar con las motoneuro insertar o translocar las proteínas mitocon-
tliiales. No se debe olvidar que la mayor Éste se extiende hasta las dendritas y*el axón
parte de las proteínas mitocondriales están formando las cisternas hipolémicas que se
codificadas por el DNA nuclear. El genoma encuentran directamente debajo de la mem
initocondrial humano contiene aproximada brana plasmática y se continúan con el retí
mente 16.500 nucleótidos y codifica dos culo endoplásmico rugoso. Estas cisternas
moléculas de RNA ribosómico, 22 molécu secuestran Ca’^ y contienen proteínas, por lo
las de RNA de transferencia y 13 cadenas que se ha propuesto que podrían funcionar
polipeptídicas diferentes. como conductores para la distribución de
A la célula en general y en el caso con proteínas por toda la célula.
creto a la motoneurona, le es muy difícil Las proteínas sufren cambios una vez
mantener un sistema genético diferente. sintetizadas o incluso durante su formación;
Durante un tiempo se justificó que las pro tales cambios son muy variables y dependen
teínas que se sintetizaban en el interior de del tipo de proteína que se esté consideran
este orgánulo, al igual que ocurría en los clo- do. Las proteínas citosólicas y sintetizadas
roplastos de células vegetales, eran demasia por polisomas experimentan pocas modifi
do hidrofóbicas para poder llegar desde el caciones, como por ejemplo la fosforilación
citosol hasta su lugar en la membrana mito- de los residuos de serina, treonina o tirosina.
condrial, pero estudios más recientes han Otra variación importante es la adición de
confirmado que subunidades más hidrofóbi ubiquinina a la molécula de Usina, lo que
cas que las sintetizadas en el interior de las representa una forma de marcar las proteínas
mitocondrias tienen origen en el citosol. para ser degradadas por proteasas. Este
Además, si bien los complejos enzimáticos mecanismo supone para la célula un recam
mitocondriales están altamente conservados bio proteico.
a lo largo de la evolución, no está conserva Durante la síntesis y la secreción de pro
do su lugar de síntesis. La diversidad en la teínas de membrana son fuertemente modifi
localización de los genes que codifican pro cadas. Se establecen enlaces disulfuro y se
añaden oligosacáridos durante el procesado
teínas funcionalmente equivalentes en dis
en el retículo endoplásmico rugoso y el apa
tintos organismos hace difícil explicar la
rato de Golgi. Las proteínas de secreción se
ventaja evolutiva de los sistemas genéticos
sintetizan como un precursor de cadena
de dichos orgánulos semiautónomos. Quizá,
larga que va sufriendo cortes secuenciales
siguiendo la hipótesis endosim biótica,
específicos durante su paso por ambos orgá
podríamos postular que el proceso de trans
nulos. Estas modificaciones bioquímicas
ferencia genética de los endosimbiontes al
provocan que las proteínas en las neuronas
núcleo no llegó a completarse del todo, que
se secreten y compartimentalicen de forma
dando un remanente en ellos.
precisa y ordenada. Estos componentes
abandonan el aparato de Golgi en una gran
Proteínas de m em brana y de secreción variedad de vesículas, siendo especialmente
Son sintetizadas en el retículo endoplásmico importantes las vesículas sinápticas y sus
rugoso. En las motoneuronas son muy abun precursores (1,2).
dante, con numerosas cisternas en distribu
ción paralela no constante y se sugiere que
TR A N SPO R TE A X Ó N ICO ___________
las diferencias pueden relacionarse con las
condiciones fisiológicas y patológicas cam Las membranas y las proteínas de secreción
biantes. Asimismo, por todo el cuerpo neu son transportadas activamente. Las moto-
ronal se observa retículo endoplásmico liso. neuronas son células muy polares, pues los
somas y los terminales nerviosos están situa Los sistemas de transporte también pue
dos a gran distancia; así, por ejemplo, en una den diferenciarse según la velocidad del
motoneurona espinal que inerva los múscu tran.sporte de los materiales:
los del pie, la distancia al soma es de alrede
1) Transporte lento: lleva el material del
dor de un metro. Por ello se requiere un
transporte especial de proteínas, tanto de las cuerpo celular hasta el botón terminal a
estructurales, que renuevan las membranas, una velocidad entre 0,2 y 4 mm/día. Sólo
como de los productos de secreción. Debido aparece en sistemas anterógrados.
a que la actividad sintética de la neurona se 2) Transporte rápido; lleva material en
concentra en el pericarion, se requiere un ambas direcciones (es un sistema anterógra
transporte axónico para llevar el material do y retrógrado) a una velocidad de 20-
recién sintetizado a todo el axón. Este trans 400 mm/día.
porte también actúa como una forma de
Los elementos estructurales tales como
comunicación intercelular, llevando molécu
moléculas de tubulina, actina y las proteínas
las e información desde el terminal axónico
que forman los neurofilamentos son trans
hasta el pericarion (Fig. 2).
portadas desde el soma mediante transporte
Según la dirección, se puede clasificar el
transporte en: lento. Lo mismo ocurre con las proteínas de
matriz citoplásmica, calmodulina y las enzi
1) Anterógrado: lleva material desde el soma mas del metabolismo intermediario que se
hacia la periferia.
sintetizan en los ribosomas libres.
2) Retrógrado: lleva material desde la ter Los orgánulos limitados por membrana,
minal axónica y las dendritas hacia el so como el retículo endoplásmico, las vesículas
ma.
sinápticas, las mitocondrias y materiales de
bajo peso molecular, como azúcares, amino
ácidos, nucleótidos, algunos neurotransmi-
sores y Ca^+, son transportados hacia la ter
minal axónica mediante transporte anteró
grado rápido. Estos mismos materiales,
junto a las proteínas y moléculas captadas
por endocitosis en los terminales axónicos,
utilizan un transporte retrógrado rápido para
llegar al pericarion.
El transporte axónico rápido ha sido estu
diado mediante observación directa y con
tinúa utilizando videoam pliaciones de
microscopía óptica; se ha observado que las
partículas grandes se mueven de manera sal
tatoria en ambas direcciones, hacia y desde
Figura 2. Transporte axónico. En e.ste caso la dineí-
el soma neuronal. Se incorporaron aminoá
na lleva unida una vesícula sináptica que está tras
cidos con isótopos radiactivos y al medir la
ladando hacia el final del axón, donde vertirá su
contenido en una sinapsis. Una de las hipótesis so distribución de proteínas marcadas a tiem
bre el movimiento de la dineína es que salta con uno pos diferentes tras la incorporación, el expe
de los extremos de su molécula para volver a con rimento proporcionó información sobre la
tactar con el microtúbulo que la guía, con el consi distribución del transporte. Utilizando estas
guiente gasto de energía. técnicas se demostró que el transporte rápi-
lid depende críticamente de la producción de res. También ,se encargan del manteríTmiento
,\TP con fines energéticos. de la forma neuronal. Ninguna célula tiene
El transporte anterógrado rápido depende una forma fija; el cambio en las motoneuro-
lie los componentes del citoesqueleto. Los nas es particularmente importante y se debe
niicrotúbulos constituyen un camino estable a que la naturaleza dinámica del citoesque
por el que se mueven los orgánulos de forma leto neuronal provoca que las fibras estén
saltatoria. Esto se ha demostrado utilizando alargándose o acortándose constantemente.
sustancias como colchicina y vimentina, que Como se verá más adelante, los microfila-
alteran los microtúbulos y que también mentos y microtúbulos están en flujo conti
interfieren en el transporte rápido. La molécu nuo en la motoneurona y forman, junto con
la responsable del movimiento anterógrado los neurofilamentos, los tres componentes de
rápido es una ATPasa asociada a microtúbu su citoesqueleto (Fig. 3).
los, la cinesina, que puede observarse
mediante microscopia electrónica constitu M icrotúbulos
yendo puentes cruzados entre microtúbulos Son fibras largas formadas por 13
y orgánulos en movimiento. En el transpor protofilam entos que constituyen un haz
te retrógrado rápido, como en el anteró tubular, con un diámetro de 25 a 28 nm. Los
grado, las partículas se mueven a lo largo de protofilamentos se disponen como pares ali
los microtúbulos pero la molécula implicada neados de subunidades de a y p tubulina. La
directamente es un isómero de la dineína; se unidad estructural de los microtúbulos es la
trata también de una proteína ATPasa aso molécula de tubulina, un heterodímero com
ciada a microtúbulos. puesto de dos subunidades a y |3 de peso
El transporte retrógrado sirve como siste molecular aproximado de 50 KDa. Cada
ma necesario de limpieza, pero hay eviden
cias de que informa al soma de lo que suce
de en las prolongaciones axónicas distantes.
Durante el desarrollo se ha estudiado cómo M IC R O TÚ S U L O N E U R O F ILA M E N T O M IC R O FILA M E N TO
8 7-
el factor de crecimiento nervioso, liberado en 9 M o n ó m e ro
las células postsinápticas y captado por los

terminales presinápticos, es transportado F • A c tin a
hasta el soma estimulando el crecimiento .13___ . D i m e ro s

a rro lla d o s ] 5 ,5 m m .
neuronal. Este transporte representa la entra

da al sistema nervioso central de toxinas y
virus a través de los terminales nerviosos.
El transporte dendrítico no se ha estudia C o m p le jo
do tanto como el axónico. En apariencia tiene te tra m é ric o
(P ro tofi la m e n to )
las mismas características y funciones (1,2).
P ro to fila m e n to
Protofibrilla
C ITO ESQ UELETO
DE LA M O TO N EU R O N A
Las proteínas que constituyen el citoesque
leto participan en el movimiento de los orgá
nulos desde una región de la célula a otra y Figura 3. El citoesqueleto de la neurona se compo
sirven para fijar determinados constituyentes a ne principalmente de tres elementos: microtúbulos.
las membranas, como por ejemplo recepto neurofilamentos y microfilamentos.
monómero es capaz de unir dos moléculas de veces más neurofílamentos que microtúbulos
GTP o una de GTP y otra de GDP. Puede en las células nerviosas maduras.
actuar como una GTPasa hidrolizando sólo En procesos neurodegenerativos las pro
uno de los GTP. teínas que constituyen los neurofílamentos se
Los microtúbulos tienen una polaridad modifican, dando lugar a unas estructuras
estructural inherente porque sus subunida- caracten'sticas que se denominan ovillos neu-
des de tubuiina están dispuestas en el polí rofibrilares.
mero con una orientación determinada. Por
ello los dos extremos son diferentes, uno de M icrofílam entos
crecimiento rápido, que se define como
Son los más finos y tienen un diámetro de 3 a
“extremo más” y otro definido como “extre
5 nm. Están formados por una apretada héli
mo menos”. Puede observarse que el prime
ce de monómeros de actina, denominada acti-
ro se alarga al menos a una velocidad tres
na globular o actina G; cada uno puede unir
veces superior al segundo.
se a una molécula de ATP o de ADR Al igual
En los microtúbulos se produce un inter
que los microtúbulos, un filamento de actina
cambio rotatorio de monómero en los extre
es una estructura polar, con un “extremo
mos, como se verá en los microfilamentos,
menos” relativamente inerte y de crecimiento
pero parece que predomina un fenómeno
lento y otro “extremo más” de crecimiento
denominado “inestabilidad dinámica”, con
rápido. La velocidad de polimerización es
sistente en un crecimiento lento o un acorta
distinta en los dos extremos del microfila-
miento rápido de los microtúbulos. Esta
mento y esta diferencia es mucho mayor que
inestabilidad es consecuencia de la hidrólisis
en los microtúbulos. La situación de la actina
retrasada de GTP después del ensamblado
en las células se controla a través de varias
de las subunidades de tubuiina.
proteínas que pueden unirse a ella y bloque
En el axón, los monómeros de tubuiina
ar la polimerización al cubrir el extremo en
que constituyen el polímero están dispuestos
crecimiento, dividiendo el microfilamento o
longitudinalmente, orientados siempre en la
controlando los monómeros de actina dispo
misma dirección. Esta disposición sirve para
nibles. Otras proteínas de unión, asociadas a
especificar la dirección del transporte axóni-
m icrofilamentos, pueden entrecruzar los
co rápido, el anterógrado y el retrógrado.
filamentos o agruparlos en haces. Gran par
Aunque los microtúbulos de las motoneuro-
te de la actina neuronal está asociada a la
nas son largos, no se extienden a lo largo de
membrana plasmática.
todo el axón o de la dendrita y no se continúan
En el axón, los microfilamentos están
con el soma neuronal.
orientados longitudinalmente y se unen a la
membrana a través de proteínas asociadas a
N eurofílam entos la actina, las cuales se consideran periféricas
Son proteínas fibrilares de 10 nm de diámetro, de la membrana. También interaccionan con
muy abundantes en el axón y que se extienden proteínas de la matriz extracelular, por
a lo largo de él, formando su componente cito- medio de proteínas transmembrana denomi
esquelético primario. Están polimerizados y nadas integrinas (1,2).
orientados, mostrando un extraordinario en-
trecruzamiento de los haces a través de puen
CA NALES IÓ N IC O S_________________
tes de proteína, una configuración que propor
ciona una gran resistencia a la tensión en este Las neuronas reciben en sus dendritas y en su
largo apéndice celular. Hay de tres a diez soma celular muchas señales sinápticas exci
tadoras e inhibidoras diferentes que se com pues ocurre a favor del gradiente electroquí
binan, mediante la suma espacial y temporal, mico. La mayor parte de los canales selec
produciendo un potencial postsináptico prin cionan los iones que pueden cruzar la mem
cipal en el soma celular. Para su transmisión brana a través de ellos. Discriminan iones
a larga distancia, la magnitud del potencial según su carga y dentro de ellos son selecti
postsináptico se traduce en frecuencias de vos, permitiendo el paso de un solo ion
descarga de potenciales de acción, mediante fisiológico.
un sistema de canales iónicos presentes en la La propiedad cinética de permeabilidad
membrana del cono axónico. iónica es la conductancia del canal, que se
La comunicación neuronal depende de determina midiendo el flujo iónico que atra
cambios rápidos en el potencial eléctrico a viesa el canal abierto en respuesta a una
través de la membrana plasmática. Las neu fuerza electroquímica impulsora. Esta fuer
ronas y otras células se encuentran polariza za se debe a dos factores, la diferencia de
das desde el punto de vista eléctrico con un potencial eléctrico a través de la membrana
potencial en reposo de -7 0 mV, debido a las y el gradiente de concentración iónica que se
diferencias de concentraciones de iones den establece a ambos lados de la membrana
tro y fuera de la célula. El es más eleva producido por las bombas iónicas de Na*-
do dentro que fuera, mientras que el Na* y el K-^, de Ca-+ y de Cl", entre otras.
C1 son más elevados en su interior. Durante En todos los canales iónicos cada proteí
el potencial de acción, el potencial de mem na tiene dos o más estados conformacionales
brana cambia súbitamente. Estos cambios estables de modo que cada canal tiene al
rápidos son posibles gracias a los canales menos un estado de apertura y uno o dos de
iónicos, proteínas integrales de membrana cierre. Los mecanismos moleculares impli
que se encuentran en todas las células del cados en la activación de los canales son
organismo. En las neuronas y fibras muscu poco conocidos, a excepción de que dicha
lares se encuentran canales que conducen activación se produce en respuesta a varios
iones a velocidades muy elevadas: hasta estímulos e implica un cambio temporal en
100.000 iones por segundo pueden atravesar su estructura. Hay canales pasivos que están
un solo canal, proporcionando un flujo sig abiertos habitualmente y contribuyen signifi
nificativo de corriente iónica que causa los cativamente al potencial de reposo.
cambios rápidos en el potencial de membra Los canales se regulan de tres formas;
na. La suma de todos ellos genera un poten
cial de acción. 1) Por voltaje: canales activados por un
Los lípidos de la membrana son hidrófo cambio de diferencia de potencial.
bos, mientras que los iones situados en el 2) Por transmisores químicos: canales acti
interior y en el exterior celular son hidrófilos vados por ligandos (molécula transmiso
y atraen con fuerza a las moléculas de agua. ra que se une al receptor), llamados neu-
La atracción entre los iones y el agua se pro rotransmisores.
duce porque las moléculas de agua son dipo-
3) Por presión o estiramiento: canales activa
lares; por este motivo los iones se rodean de
dos mecánicamente.
agua atraída electrostáticamente. Debido a
ello, los iones atraviesan la membrana
C anales activ ad o s p o r vo ltaje
mediante las proteínas integrales que consti
tuyen canales iónicos. El estado del canal es marcadamente depen
El tlujo de iones a través de los canales diente del potencial de membrana. La
es pasivo y no requiere gasto de energía. energía para la activación del canal proviene
de un cambio de diferencia de potencial apertura de canales de Na* regulados por

eléctrico a través de la membrana, que oca voltaje permite la entrada de una pequeña
siona un cambio de conformación al actuar cantidad de Na* a favor del gradiente elec
sobre un componente del canal que tiene una troquímico. El flujo de cargas positivas des
carga eléctrica neta. polariza aún más la membrana, por lo que se
La transición entre abertura y cierre en un abren mayor número canales de Na* que
canal regulado por voltaje viene a durar un admiten más entrada de Na*, generando
promedio de unos pocos milisegundos. mayor despolarización de membrana. Este
En estado de reposo, las cargas electrostá proceso continúa de una manera autoampli-
ticas estructurales del canal lo mantienen ficable hasta que el potencial de la región
cerrado y se estabiliza frente a pequeñas determinada de la membrana haya variado
variaciones. Sin embargó, una colisión sufi desde su valor de reposo (aproximadamente
cientemente violenta con otras moléculas -7 0 mV) hasta el potencial de equilibrio del
cargadas puede ocasionar que el canal cam Na* (aproximadamente -i-50 mV). En este
bie de estado. El estado de menor energía punto, la fuerza electroquímica neta impul
depende del potencial de membrana, ya que sora del flujo del Na* es casi cero. La neuro
las diferentes conformaciones tienen diferen na salva este espasmo eléctrico permanente
tes distribuciones de cargas. porque los canales de Na* tienen un meca
Muchos canales activados por voltaje nismo de inactivación automática que hace
pueden entrar en estado refractario (inacti- que los canales se cierren rápidamente cuan
vados) tras ser activados. Existen tres con do incluso la membrana sigue despolariza
formaciones mediante las cuales los canales da. Los canales de Na* no se volverán a
se cierran e inactivan: abrir, quedarán inactivados hasta pasados '*■
1) Cuando la membrana está en reposo varios m ilisegundos después de que el I
(muy polarizada), la conformación de potencial de membrana recupere su valor
menor energía libre y por tanto más esta negativo inicial.
ble es la cerrada. Un potencial de acción sólo puede viajar a
2) Cuando la membrana se encuentra des partir del lugar donde se produce la despola
polarizada, la conformación abierta tiene rización porque la inactivación de los cana
una energía libre menor, por lo que el les de Na* impide que la despolarización se
canal tiene una alta probabilidad de extienda hacia atrás.
abrirse.
Canales de K* regulados p o r voltaje
3) Sin embargo, la energía libre de la confor
mación inactivada es todavía menor (más Además de la inactivación de los canales de
estable), por lo que, después de un corto Na*, en las células nerviosas existe un
periodo de tiempo aleatorio dedicado a segundo mecanismo, los canales de K*, que
este estado abierto, el canal se inactiva. ayuda a que la membrana plasmática recu
pere más rápidamente su potencial negativo
Así pues, la conformación abierta corres
original y así pueda transmitir un segundo
ponde a un estado metaestable que única
impuso. Se abren de forma que el flujo tran
mente puede existir de manera transitoria.
sitorio de Na* es rápidamente contrarrestado
por un flujo de K* que en muy poco tiempo
Canales de Na* regulados p o r voltaje
sitúa a la membrana en el potencial de equi
Los canales iónicos regulados por voltaje son librio, incluso antes de que se haya comple
los responsables de la generación de poten tado la inactivación de los canales de Na*.
ciales de acción en neuronas motoras. La Estos canales de K* responden a los cambios
tic potencial de membrana de modo similar Canales activados m ecánicam ente

a los de Na% pero con una cinética li por estiram iento o por presión________
geramente más lenta, por lo que se les llama La energía necesaria para su abertura pro
canales de K'^ retardados. viene de fuerzas mecánicas que se transmi
ten al canal a través del citoesqueleto.
Canales de Ca^* activados p o r voltaje
Existen factores exógenos, como ciertos
Se inactivan por la propia entrada de Ca^^, que fármacos y toxinas, que pueden alterar los
se une directamente a un sitio específico de lugares de control de la activación de un
reconocimiento en el interior del canal. canal. Algunos se unen al mismo lugar que el
En el mismo caso anterior, el aumento de ligando activador, impidiendo que éste ejerza
Ca’^ puede actuar indirectamente activando su acción. Esta unión puede ser reversible,
una enzima intracelular que inactiva el canal como el bloqueo que produce el curare sobre
mediante la desfosforilación de una de sus el canal nicotínico activado por acetilcolina
proteínas. A altas concentraciones de Ca^^ se en el músculo esquelético. También puede ser
puede producir una inactivación irreversible irreversible, como el bloqueo que produce en
y no específica del canal, por la actividad de el mismo canal el veneno de serpiente a-brin-
enzimas proteolíticas activadas por el propio garotoxina. Hay otras sustancias que actúan
Ca-*. de forma no competitiva, directa o indirecta
En los canales de Na"’, K'" y Ca’+ regula mente, sin interferir en el sitio de unión del
dos por voltaje existe una sorprendente transmisor (1, 2, 6) (Tabla 1).
diversidad estructural y funcional, generada
tanto por múltiples genes como por madura LA M IELINIZA CIÓ N
ción alternativa de los transcritos de RNA Y LO S PO TE N C IA L ES D E A CCIÓ N
producidos a partir de un mismo gen. Sin
embargo, la secuencia de aminoácidos cono La estructura de la vaina de mielina consiste en
cidos de los canales de Na^, K* y Ca^^ mues capas concéntricas que rodean la prolonga-
tra elevados grados de similitud, lo cual
sugiere que todos ellos pertenecen a una
gran superfamilia de proteínas relacionadas Tabla 1. Canales iónicos.
evolutiva y estructuralmente.
Canales catiónicos regulados por voltaje:
C anales activados por ligandos________ - Canal de Na*
- Canal de K+ (tempranos y retardados)
Los ligandos pueden ser neurotransmisores - Canal de Ca-*
u hormonas de la matriz extracelular que les
rodea y que se unen a la cara extracelular del Canales iónicos regulados por neurotransmisores:
canal. También pueden ser segundos mensa - Excitadores:
jeros procedentes del interior celular, que se • Canales catiónicos regulados por
activan por transmisores y actúan en la por acetilcolina
ción citoplasmática del canal. La energía • Canales catiónicos regulados por
liberada por el transmisor al unirse al sitio •serotonina
• Canales catiónicos regulados por
receptor hace que este último abra el canal.
glutamato
Los canales activados por transm isores
entran en estado refractario cuando son - Inhibidores:
expuestos prolongadamente al transmisor, • Canales de cloro regulados por GABA
proceso que se denomina desensibilización. • Canales de cloro regulados por glicina
cion (dendntica o axónica) compuestas por

dos capas bimoleculares de lípidos separa
dos por otra de proteína. Químicamente
cepto ya había sido descrito por Ramón y
Cajal. Surgieron dos escuelas, una fisiológi
ca y otra farmacológica. Cada una de ellas
I
tiene un 70% de lípidos con alta concentra postuló un mecanismo único y diferente para
ción de fosfolípidos y colesterol y un 30% explicar la transmisión sináptica.
de proteínas. Los fisiólogos argum entaron que la
En los axones, la vaina de mielina incre
menta notablemente la velocidad de conduc
transmisión sináptica es básicamente eléctri
ca; la conducción del potencial de acción es
I
ción del potencial de acción. La mielina está resultado del flujo pasivo de corriente desde
formada por las células de Schwann en sis la neurona presináptica a la célula post-
tema nervioso periférico y oligodendrocitos sináptica.
en el sistema nervioso central, ambas células Los farmacólogos mantuvieron que la
gliales. Ambas depositan, una sobre otra, transmisión es química; la neurona presináp
capas de su propia membrana plasmática, tica libera una sustancia química que inicia el
formando una apretada espiral alrededor del flujo de corriente en la célula postsináptica.
axón (con una longitud aproximada de 1 mm
Posteriormente se ha establecido que co
cada una), aislando la membrana de forma
existen ambos tipos de sinapsis. Si bien la
que a su través casi no escapa corriente.
mayoría utilizan transm isores químicos,
La vaina está interrumpida a intervalos
algunas funcionan exclusivam ente por
regulares por los nodos de Ranvier, donde se
medio de la electricidad.
concentran casi todos los canales de Na* del
M ediante m icroscopía electrónica se
axón. Debido a que las porciones de axón
establecieron diferencias morfológicas entre
que están recubiertas por la vaina tienen
ambos tipos de sinapsis. En la sinapsis quí
excelentes propiedades de aislamiento, la
mica no hay continuidad citoplásmica entre
despolarización de la membrana en un nodu
las células. Las células están separadas
lo se transmite de forma pasiva casi inme
mediante un espacio pequeño (20 a 40 |am),
diatamente hasta el nodo siguiente, en un
la hendidura sináptica. Por el contrario, en
proceso denominado conducción saltatoria.
Este tipo de estructura tiene dos ventajas las sinapsis eléctricas existen canales ióni
principales: los potenciales de acción viajan cos especiales, canales de unión íntima, que
más rápidam ente y se ahorra energía se encuentran en la membrana presináptica y
metabólica, ya que la excitación activa postsináptica, y sirven de unión entre ambas
queda reducida a las pequeñas porciones de células.
membrana del nodo de Ranvier (1).
Sinapsis eléctricas
Parte de la corriente iónica pasa a través de
C O M U N IC A C IÓ N ENTRE
los canales de unión que corresponden a
C ÉLULAS NERVIOSAS
zonas de baja resistencia y alta conductan
Y EFE C T O R A S (SINAPSIS)__________
cia, llevan el paso de corriente de carga posi
Las sinapsis son uniones especializadas entre tiva y que despolariza la membrana.
neuronas que facilitan la transmisión de los Mediante microscopía electrónica se obser
impulsos de una neurona a otra. También hay van regiones en que las membranas de dos
sinapsis entre los axones y las células efecto- neuronas se encuentran separadas por un
ras, tales como fibras musculares y células espacio uniforme de unos 2 a 4 nm. Las
glandulares. A comienzos del siglo, Charles uniones de tipo gap median la comunicación
Sherrington introdujo el término cuyo con intercelular al permitir el paso de iones y
otras moléculas hidrosolubles entre los res mucho la concentración de Ca-'^ o baja
pectivos citoplasmas, acoplando las células demasiado el pH intracitoplásmico y, por el
tanto eléctrica como metabólicamente. contrario, estará en conformación abierta
Estudios electrofisiológicos demuestran cuando la concentración de Ca^^ sea baja o
que aplicando un gradiente de voltaje a haya un pH elevado en el interior de la célu
través de las regiones de unión e insertando la. Una pequeña rotación de cada subunidad
electrodos de registro en cada una de las supone el cierre del canal.
células se observa un flujo eléctrico, lo que Cuando se despolariza una célula por un
indicaría que los iones circulan libremente. potencial de acción, las neuronas que estén
Experimentos posteriores demostraron que acopladas eléctricamente por uniones tipo
también pasaban moléculas fluorescentes de gap van a sufrir también despolarizaciones.
hasta 1000 Da. Estos resultados indican un Si esta despolarización excede el potencial
diámetro de poro de 1,5 nm. Después las umbral, los canales de la célula postsinápti-
células acopladas com parten moléculas ca activados por voltaje se abren y generan
pequeñas como iones (que causan la despo un potencial de acción. La transmisión eléc
larización de membrana), azúcares de bajo trica produce una activación rápida y sincro
peso molecular, aminoácidos, nucleótidos y nizada de las células interconectadas, pro
vitaminas, pero no macromoléculas como porcionando una transmisión instantánea y
proteínas, ácidos nucleicos y polisacáridos. bidireccional de la señal (1, 2, 6) (Fig. 4).
Las uniones tipo gap están compuestas
por seis proteínas transmembrana formadas Sinapsis quím icas
por estructuras llamadas conexones. Cuando
los conexones de dos células adyacentes Un cambio en el potencial eléctrico en la célu
están alineados forman un canal acuoso con la postsináptica desencadena la liberación de
tinuo que conecta ambos citoplasmas. Los una pequeña molécula, señal conocida como
conexones entran en contacto de tal manera neurotransmisor, que se almacena en vesícu
que las membranas plasmáticas implicadas las sinápticas rodeadas de membrana y se
se encuentran separadas por una “hendidura” libera por exocitosis. El neurotransmisor
(gap). Cada unión de tipo gap puede contar difunde rápidamente a través de la hendidu
con un grupo de más de varios cientos de ra sináptica y provoca un cambio eléctrico
conexones. Un conexón está compuesto por de membrana en la célula postsináptica
un anillo de seis subunidades proteicas idén mediante un canal iónico regulado por trans
ticas denominadas conexina, cada una de las misor.
cuales tiene 4 a-hélices que atraviesan la Se cree que los neurotransmisores se for
membrana. Las seis conexinas forman un man en el pericarion y se almacenan en las
canal mayor y más permeable que el de las vesículas sinápticas. Sin embargo, en
cinco subunidades de las barreras de neuro- muchas ocasiones parece que el pericarion
transmisores de canales iónicos o que el de produce tan sólo las enzimas necesarias para
cuatro subunidades de los canales iónicos la síntesis que sería catalizada por dichas
regulados por voltaje. Estos canales son es enzimas en los botones terminales (Fig. 5).
tructuras dinámicas que, al igual que los Una vez que el neurotransmisor ha sido
canales iónicos convencionales, son regula secretado, se elimina rápidamente, bien por
bles; pueden sufrir un cambio conformacio- enzimas de degradación específicas de la
nal reversible que cierre el canal en respues hendidura sináptica, bien por recaptación
ta a cambios en la célula. De este modo, (tanto por la terminal nerviosa que los ha
tendrá conformación cerrada si aumenta liberado como por astrocitos que recubren la
U n ió n tipo
C é lu la - 1
Figura 5. Sinapsis química. En la sinapsis se en

cuentran en el interior de un botón sináptico mi-
crotúbulos, vesículas sinápticas que están cargadas
de neurotransmisores y mitocondrias. En la mem
brana postsináptica se encuentran multitud de
receptores del neurotransmisor que se libera. Ro
deando y protegiendo esta interacción de neuronas
Figura 4. Arriba: Disposición habitual de las unio se encuentran los astrocitos.
nes tipo gap en un acercamiento entre dos mem
branas. De este modo los conexones de ambas célu
las contactan entre sí para formar un canal acuoso unión de moléculas de neurotransmisores,
por el que circulan moléculas de bajo peso molecu produciendo así un breve cambio de perme
lar. Abajo: Cambio de conformación del canal.
abilidad en la membrana. Estos canales son
Estará abierto cuando el pH o la concentración de
relativamente insensibles al potencial de
Ca-* sea elevada, y cerrado cuando el pH o la con
centración de Ca-* sea baja. membrana y, por ese motivo, no pueden pro
ducir por sí mismos una excitación autoam-
plificable. En lugar de ello producen cam
sinapsis). La recaptación está mediada por bios locales de permeabilidad y por tanto
varios tipos de proteínas transportadoras de cambios de potencial de membrana, de
neurotransmisores dependientes de Na"^. La intensidad proporcional al número de molé
rápida elim inación asegura la precisión culas de neurotransmisores liberadas en la
espacial y temporal de la señalización de la sinapsis y al tiempo que estas moléculas per
sinapsis: evita que el neurotransmisor afecte sistan en ella. Sólo se puede generar un
a las células vecinas y limpia la hendidura potencial de acción a partir de este lugar si el
sináptica antes de que produzca el nuevo potencial de membrana local se incrementa
pulso de liberación del neurotransmisor. lo bastante para abrir un número suficiente
En las sinapsis químicas los canales ióni de canales catiónicos regulados por voltaje
cos regulados por transmisor se encargan de en la misma membrana de la célula diana.
la rápida conversión de señales químicas Los canales iónicos son selectivos para el
extracelulares en señales eléctricas. Los tipo de ion que dejan pasar, por lo que hay
canales se hallan concentrados en la célula sinapsis químicas excitadoras o inhibidoras.
postsináptica en la región de la sinapsis y se Los neurotransmi.sores, como acetilcolina,
abren transitoriamente en respuesta a la glutamato y serotonina. abren canales catió-
nicos que generan un flujo de Na^ que des para desencadenar un potencial de acción
polariza la membrana postsináptica hacia el cuanto más cerca estén del segmento ini
potencial umbral que dispara un potencial de cial del axón.
acción. Los neurotransmisores inhibidores, - Sinapsis axodendríticas: se dan en dos
con el ácido Y-aminobutírico (GABA) y la zonas, las espinas o en el tallo de las den
glicina, por el contrario, abren canales de dritas. Suelen ser excitatorias. La espina
Cl^, lo cual suprime el disparo y polariza la es una zona de aferencias muy especiali
membrana postsináptica. La concentración zada. Consta de un cuello muy delgado y
de Cl" es mucho mayor fuera que dentro de una cabeza más bulbosa. Cada una de las
la célula. Por ello, la abertura de estos cana espinas tiene como mínimo una sinapsis.
les tenderá a hiperpolarizar la m embrana - Sinapsis axoaxónicas: frecuentemente
al entrar más Cl” cargado negativamente al moduladoras. Afectan la actividad de la
interior de la célula. En este caso, la abertu
postsinapsis neuronal mediante el con
ra de los canales de Cl" hace más difícil des trol de la cantidad de neurotransmisores
polarizar la membrana y, por lo tanto, exci que se liberan desde sus terminales a la
tar la célula.
célula postsináptica próxima.
Los botones sinápticos aparecen rodea
Según su ultraestructura distinguimos:
dos de prolongaciones astrocitarias que aís
lan la sinapsis del resto de zonas adyacentes. - Tipo I: la hendidura sináptica es más
Estos botones no contienen neurofilamentos ancha y la membrana subsináptica es
ni neurotúbulos, pero presentan mitocon- más ancha y más densa; se extiende por
drias y gran abundancia de vesículas sináp- toda el área de contacto.
ticas, generalmente pequeñas y claras, que - Tipo II: es más estrecha y las zonas se
se agrupan contra la membrana presináptica. limitan sólo a algunos puntos. La densi
Con microscopía electrónica las membranas dad subsináptica está menos desarrollada
pre y postsinápticas presentan condensacio y a la asimetría no aparece claramente.
nes densas a los electrones. La densidad pre Y según su función se pueden clasificar en:
sináptica puede visualizarse con una tinción - Excitadoras: la mayor parte localizada en
especial, pudiendo apreciarse su estructura las dendritas.
trabeculada que le da aspecto de rejilla, for
- Inhibidoras: la mayor parte localizada en
mada por espacios hexagonales. Se supone
el soma.
que las vesículas pasan a través de estos
espacios hasta la membrana sináptica y - Moduladoras: la mayor parte localizada
en el axón.
durante la estimulación los contenidos se
vacían en la hendidura sináptica. H a
bitualmente la zona densa de la membrana Transmisión
postsináptica es más ancha y densa que la en la sinapsis neurom uscular
presináptica. En la parte citoplásmica de la Los músculos esqueléticos son inervados
membrana postsináptica aparecen cisternas por grandes fibras nerviosas mielinizadas
marginales del retículo endoplásmico liso (1, que se originan en grandes motoneuronas de
2. 6 , 8 ). las astas anteriores de la medula espinal.
Existen varios tipos de sinapsis según se Cada fibra nerviosa se ramifica muchas
atienda a su localización, estructura o fun veces y estimula entre tres y varios cientos
ción. Según su localización pueden ser: de fibras musculares esqueléticas. La célula
- Sinapsis axosomáticas: son frecuente postsináptica está inervada por un solo axón,
mente inhibidoras y más determinantes aproximadamente en el punto medio de la
fibra muscular, de mode que el potencial de motoneurona se atrofia y muere. Las células
acción se propaga en ambas direcciones. diana suministran factores neurotróficos que
Esta región de unión especializada se deno nutren a las neuronas presinápticas durante
mina placa terminal y la totalidad de ella la formación de las conexiones sinápticas fun-
está cubierta por una o más células de cionales.
Schwann que aíslan esta estructura del La unión neuromuscular se hace visible
medio circundante. con microscopía óptica. En el músculo el
Cuando un axón motor en desarrollo se axón de la motoneurona se ramifica en
acerca inicialmente a su diana (la fibra mus varias terminaciones; cada una forma múlti
cular), ninguno de los dos puede transmitir ples abultamientos con forma de expansio
señales. El cono de crecimiento del axón no nes varicosas que se denominan botones
es semejante a un terminal presináptico sinápticos. Estos penetran hasta una región
maduro pero cuando alcanza la masa mus especializada de la membrana de la fibra
cular se establece una forma primitiva de muscular, la placa terminal, perdiendo su
sinapsis, por lo que el axón debe ser capaz recubrimiento de mielina y quedando sepa
de liberar su neurotransmisor, acetilcolina, rados de dicha membrana unos 50 nm, que
antes de que pueda contactar con la célula constituyen la hendidura sináptica. Cada
postsináptica; ésta debe ser capaz de respon botón sináptico contiene mitocondrias y
der a la acetilcolina antes de que pueda ser vesículas agrupadas alrededor de las zonas
alcanzada por el axón de la motoneurona. activas que se localizan en el lugar de libe
Antes de establecerse la unión neuro ración del neurotransmisor colinérgico y
muscular, los receptores para acetilcolina se penetran mediante profundas depresiones en
distribuyen uniformemente sobre la superfi la superficie de la fibra muscular a través de
cie muscular. Cuando el axón de la moto- los pliegues de unión. En ellos hay gran can
neurona alcanza el músculo, los receptores tidad de receptores colinérgicos. La fibra
se incrementan en la zona de inervación. Se muscular se recubre por una membrana o
redistribuyen difundiéndose por el plano de lámina basal que contiene dichos pliegues y
la membrana e inmovilizándose en el lugar está constituida por una red de tejido conec
sináptico. Además hay un incremento en la tivo, colágeno y glucoproteínas.
síntesis de receptores que se insertan en los El neurotransmisor, la acetilcolina, se
lugares donde se establecen las sinapsis. localiza en el interior de las vesículas sináp
La influencia nerviosa en la distribución ticas y se libera en la zona activa, donde hay
de los receptores se realiza mediante proteí canales de Ca^'^ activados por voltaje que
nas que se liberan en el terminal presinápti dejan pasar el Ca^-" en el terminal por cada
co. Una de estas proteínas, la agrina, causa potencial de acción. El Ca-+ produce la fu
el agrupamiento de los receptores existentes. sión de las vesículas y la membrana de la
Otra, la aria, aumenta el número de recepto zona activa por exocitosis. Cada una de estas
res de la fibra muscular. Además de influir zonas está situada frente a un pliegue de
en su distribución, el terminal de la moto- unión en la célula postsináptica. En ella se
neurona activa cambios en los receptores, agrupan los receptores colinérgicos como un
tiene una vida media más larga, se inmovili enrejado, con una densidad de aproximada
za y cambia sus propiedades eléctricas y su mente 10.000 receptores p o r|jm -(l, 2, 6, 8)
conductancia iónica. (Fig. 6).
La capacidad de un axón motor para El receptor de acetilcolina de la fibra
alcanzar su fibra muscular es esencial para muscular esquelética está compuesto por
su supervivencia. Si la diana está ausente, la cinco polipéptidos transm embrana, dos
y difracción de rayos X, se ha determinado

que las cinco unidades que componen el
receptor de acetilcolina están dispuestas en
forma de anillo, constituyendo un canal
transmembrana lleno de agua que a través de
la bicapa lipídica mantiene un estrecho poro
rodeado por zonas cilindricas de la molécu
la (conformación a-hélice hidrófoba).
En cada uno de los extremos del poro
hay grupos de residuos de aminoácidos car
gados negativamente que ayudan a excluir
iones negativos y facilitan que los positivos
de diámetro menor de 0,65 nm atraviesen el
poro. El transporte consiste fundamental
mente en Na'^, K'^ y algunos Ca^'^. Este canal,
Figura 6. Placa motora. Derecha; Llegada de una a diferencia de los regulados por voltaje,
terminal nerviosa a una fibra muscular para consti tiene una baja selectividad y su corriente a
tuir una placa motora. Los microtúbulos llegan a la
través de ellos depende principalmente de
célula nerviosa, proporcionando vesículas sinápticas
sus concentraciones y de las fuerzas electro
cargadas de neurotransmisores. En la fibra muscular
se observa la disposición de los haces de fibrillas y químicas que los impulsan. Cuando la mem
su interconexión con la membrana plasmática con brana de la fibra muscular se encuentra en su
los túbulos en T, y éstos con el retículo sarcoplásmi- potencial de reposo, el gradiente de voltaje
co. Izquierda: Detalle de la zona de interacción entre equilibra casi totalmente el gradiente de
la membrana neuronal y la célula muscular. concentración de a través de la membra
na. Para el Na'^, por el contrario, el gradien
te de voltaje y el de concentración actúan en
subunidades a y tres diferentes, P, y y 5, la misma dirección, impulsando el ion al
codificados por cuatro genes distintos pero interior de la célula. Esto mismo es válido
de secuencia muy similar, lo que probable para el Ca^”^, pero la concentración extrace-
mente indica que han evolucionado a partir lular del Ca^* es mucho menor que la del
de un gen ancestral común. Cada uno de los Na*, por lo que la del Ca^"" contribuye muy
dos polipéptidos a del pentámero tiene un escasamente a la entrada total de cationes.
lugar de unión a la acetilcolina. Cuando se Por tanto, la abertura de los canales recepto
unen a ellos dos moléculas de acetilcolina, res de acetilcolina provoca un elevado flujo
inducen un cambio de formación que abre el de Na* que causa la despolarización de la
canal. Éste permanece abierto durante apro membrana que da la señal al músculo para
ximadamente 1 ms y después se inactiva. contraerse. La señal procedente del nervio
Posteriormente las moléculas de acetilcolina dispara un potencial de acción en la mem
se disocian del receptor y son hidrolizadas brana de la célula muscular; esta excitación
por una enzima específica, la acetilcolines- eléctrica se transmite rápidamente a través
terasa, que se localiza en las sinapsis y en las de una serie de pliegues membranosos, los
uniones neuromusculares. El receptor re túbulos transversales o túbulos T, y de ellos
vierte a su estado inicial de reposo, es decir, al retículo sarcoplásmico, abriéndose los
cerrado. canales de liberación de Ca’*. Cuando la
Mediante la combinación de distintas concentración de Ca’* aumenta, la tropo-
técnicas de estudio, microscopía electrónica miosina se desplaza ligeramente de tal
esta membrana permitiendo la entrada de

más Na'^, el cual despolariza la membra
na. A su vez, esta despolarización abre
más canales de Na* regulados por volta
je, de forma que se crea una despolariza
ción autopropagante (potencial de
acción) que se extiende por toda la mem
Figura 7. Canal de calcio regulado por acetilcolina. brana plasmática.
El canal está formado por cinco subunidades trans 4 ) La despolarización generalizada de la
membrana, dos subunidades a y una P, y y 5. El li
membrana plasmática muscular activa la
gando (acetilcolina) se une a la subunidad a. Al unir
se la acetilcolina el canal se abre, dejando pasar el ion
abertura de canales iónicos de liberación
calcio. A los pocos milisegundos el poro se cierra. de Ca^'* en regiones adyacentes a la mem
brana del retículo sarcoplásmico, la cual
provoca la liberación al citosol de Ca-*
manera que las cabezas de miosina puedan almacenado en dicho retículo. El incre
unirse al filamento de actina. Para que exis mento de la concentración de Ca^”^ pro
ta interacción de la actina y la miosina se voca la contracción de las miofibrillas de
debe hidrolizar una molécula de ATP (1) la fibra muscular.
(Fig. 7).
La transmisión neuromuscular implica la
activación secuencial de al menos cuatro A L T E R A C IO N E S D E LA
grupos de canales iónicos regulados: M O T O N EU R O N A EN LA ELA
1) Cuando el impulso nervioso llega al ter Las características histopatológicas generales
minal sináptico, se despolariza la mem en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se
brana plasmática. Esta despolarización podrían resumir en varios puntos. Aparece
abre transitoriamente los canales de Ca-* degeneración de grandes motoneuronas de
regulados por voltaje de la membrana. El corteza cerebral, tronco del encéfalo y
Ca^'^ fluye al interior del terminal nervio médula espinal acompañada por focos de
so. El incremento de la concentración de astrogliosis. Se manifiestan cambios que
Ca^'^ en el citoplasma dispara la libera sólo ocurren en la senescencia, incluyendo
ción localizada (exocitosis de vesículas atrofia pigmentaria, acúmulos de lipofuscina
sinápticas) de acetilcolina en la hendidu
y pérdida y fragmentación dendrítica. Junto
ra sináptica.
con alteraciones del pericarion se encuen
2) La acetilcolina liberada se une a sus tran inclusiones citoplásmicas, incluyendo
receptores de la membrana postsináptica cromatólisis, pérdida de gránulos de Nissl,
de la fibra muscular, abriendo transitoria neuronofagia y vacuolización. Se observa
mente los canales catiónicos que se axonopatía proximal y distal con formas o
hallan asociados a estos receptores. El cuerpos esferoidales. Debido a la de
flujo de Na'^ que se genera provoca una generación y la retracción del axón, éste se
despolarización localizada de la mem retrae separándose del miísculo, lo cual va a
brana.
provocar la destrucción de la placa motora y
3) La despolarización de la membrana plas la atrofia muscular. Como consecuencia de
mática de la fibra muscular abre los todo ello se produce la degeneración de los
canales de Na^ regulados por voltaje de tractos motores. La pérdida de motoneuronas
es conocida con el nombre de abiotrofia o ricas en RNA. Observadas con micFoscopia

clying-back (9). electrónica, estas inclusiones pueden tener o
Lo que más llama la atención sobre los no un núcleo central; aparecen agregados de
cambios senescentes en la ELA es la acumu microtúbulos difusos, con un diámetro exte
lación de gránulos de lipofuscina en el peri- rior de 12-15 nm asociadas fuertemente con
carion atrofiado (10). Tales cambios son nor ribosomas y retículo endoplásmico rugoso
males en neuronas motoras de personas de (13).
edad avanzada. También existe la presencia Las inclusiones hialinas o cuerpos de Hi-
de ovillos (11) en el encéfalo y la médula rano fueron descritas por Hirano y cois, en
espinal, pero no aparecen asociados a placas 1967 (15). Son más comunes en casos de
seniles, como sería de esperar en un proceso ELA familiar. Aparecen como sustancia hia
senescente normal. Se ha comprobado que lina con un núcleo central ocasional que se
estos ovillos no están relacionados con pro tiñe básicamente, pero rara vez está lamina
cesos de envejecimiento, aunque tales cam do concéntricamente. Tienen un tamaño de 3
bios pueden aumentar el proceso de la ELA a 5 nm de diámetro, pocas veces se parecen
contribuyendo al fenómeno de la axostasis. a los cuerpos de Lewy y están rodeadas por
Las inclusiones citoplásm icas más una zona clara o halo. Son grandes cuerpos
comunes en la ELA son los cuerpos de esferoidales en la zona proximal del axón,
Bunina, inclusiones basófilas, hialinas y las más prominentes y abundantes en pacientes
hialinas conglomeradas. de ELA con un historial clínico corto. Las
Los cuerpos de Bunina son pequeñas inclusiones hialinas suelen asociarse o apa
inclusiones (2 a 4 ^lm de diámetro) intraci- recer en relación con los cuerpos de Bunina.
toplásmicas eosinófilas refringentes descri Se sugiere una evolución en las inclusiones,
tas por Bunina (12) en tres casos de ELA que sería: inclusiones basófilas—înclusio
familiar, en dos de Guam y en dos esporádi nes hialinas—înclusiones eosinófilas.
cos. Posteriormente, en una revisión de 82 Las inclusiones hialinas conglomeradas
casos de ELA, se encontraron inclusiones en o cuerpos de Lewy fueron descritos por pri
un 67% (55 casos) de los tres subtipos. La mera vez por Schochet y cois, en 1969 (16).
microscopía electrónica nos muestra los La microscopía electrónica demuestra que
cuerpos Bunina como un panal o enrejado; estas inclusiones consisten principalmente
son autofagosomas densamente granulados en una acumulación focal de neurofilamen-
con bordes vesiculares acompañados de grá tos orientados al azar con gruesas estructu
nulos de lipofuscina. Dentro de los espacios ras lineales asociadas con gránulos densos.
vacuolares en forma de enrejado se encuen En la ELA es característica la aparición
tran acumulaciones de neurofilamentos u de axonopatía proximal y distal. En 1968
otros orgánulos granulares o vesiculares. No Carpenter (17) describió por primera vez
están limitados por membrana (13). grandes abultamientos en la zona del axón
Las inclusiones basófilas fueron descri proximal, que denominó cuerpos esferoida
tas por primera vez por Wohlfart y Swank en les. Son cuerpos argentófilos grandes, de
1941. Estas inclusiones varían en forma y ta unos 20 |jm de diámetro, situados en el axón
maño y son mayores que los cuerpos de Bu- de motoneuronas, constituidos por la acu
nina (4 a 16 nm de diámetro). Tienen ten mulación de ovillos entrelazados de neurofi-
dencia a aparecer en motoneuronas de lamentos. A lo largo de estas estructuras se
pacientes afectos de ELA juvenil o en adul han encontrado mitocondrias, vesículas y
tos jóvenes. Fueron descritas en detalle por fragmentos de retículo endoplásmico rugo
Nel.son y Prensky (14) como inclusiones so. En algunos casos los cuerpos csferoida-
%
A
les aparecen en la porción distal del seg tipos de metaloproteinasas, la gelatinasa-A &
mento inicial y en el primer intemodo de (metaloproteinasa 2), secretada por astroci
axones mielinizados. Los patrones de acu tos, y la gelatinasa-B (metaloproteinasa 9),
mulaciones filamentosas en los cuerpos secretada por neuronas. En pacientes con
esferoidales no son específicos de la ELA, ELA se ha observado que la proporción de ge
observándose también en enfermedades latinasa-A es muy baja. En el proceso de la
diferentes tanto en animales de experimenta enfermedad de Alzheimer se degradan fibras
ción como en humanos. Pueden ser induci de colágeno alrededor de los cuerpos ami-
dos cambios similares por inyección en el loides. La gelatinasa-B aumenta en las neu
pericarion de IDPN (P, P’-iminodipropioni- ronas piramidales de la corteza motora y en
trilo), un tóxico procedente de Lathyrus las motoneuronas de la médula espinal en
odoratus. El daño selectivo afecta al trans pacientes con ELA. El aumento de esta pro
porte axónico lento sin modificar el transpor teína, que por alguna razón se encuentra
te axónico rápido retrógrado. Los cuerpos activada, puede provocar la destrucción de
esferoidales en el axón proximal y los cuer la organización de la matriz extracelular, lo
pos de Bunina pueden estar presentes al que posiblemente dará como resultado la
mismo tiempo. desconexión de las sinapsis (18).
El estudio de la ultraestructura de neuro La trombospondina es una glicoproteína
nas cromatolíticas demuestra la dispersión y de matriz extracelular. Un descenso en la
la disminución de las extensas membranas trombospondina y un aumento en sus frag
apiladas del retículo endoplásmico rugoso. mentos proteolíticos en pacientes con ELA
En algunas de estas neuronas existe una puede indicar un aumento de la actividad
anormal acumulación de neurofilamentos de enzimática proteolítica. Con una incontrola
sección igual que de cuerpos densos, gránu- da proteólisis de glucoproteínas sinápticas,
los de lipofuscina y mitocondrias. Existen incluyendo la trombospondina, peligra la
numerosos gránulos eosinófilos que mues integridad sináptica. Ello puede establecer
tran una ultraestructura diferente, aparecien una cascada de situaciones que desembo
do como gránulos lipidíeos, mitocondrias caría en la rotura de la sinapsis neuromuscu
alteradas en acúmulos cristaloides, cuerpos lar, donde la trombospondina es lisada a lo
de Hirano y retículo endoplásmico rugoso largo del progreso de la degeneración de la
desorganizado, así como otras estructuras. mitocondria. Se ha encontrado en el endote-
Se sabe que en el proceso de la ELA se lio, las células gliales, el músculo liso y
altera la matriz extracelular. Aunque los otras células. En los músculos de pacientes
datos son muy escasos, es un hecho de con ELA, comparado con controles, se ha
importancia debido a la repercusión que la hallado un aumento en la deposición de
alteración de distintas proteínas tiene sobre trombospondina (19).
el funcionamiento neuronal. Se ha descrito una reducción en la inmu-
Las metaloproteinasas son una familia de notinción de sinaptofisina en motoneuronas
enzimas con función de colagenasa y gelati- de pacientes con ELA. La sinaptofisina es
nasa. Se ocupan de la degradación y la una proteína que contribuye a mantener
rem odelación de la matriz extracelular unida la sinapsis. Se han encontrado varias
Contienen Zn^* y su acción depende de la alteraciones sinápticas como conglomerados
concentración de Ca^+. Son secretadas por densos de mitocondrias oscuras y vesículas,
neuronas y astrocitos en forma desactivada, acumulación de neurofilamentos y acumula
las serina-proteasas (por ejemplo catepsina- ción de vesículas presinápticas. Los botones
G) y por radicales superóxidos. Existen dos presinápticos fueron separados frecuente
mente por la membrana celular de astrocitos nimiento del axón, como elementos del cito-
que ocupan el espacio dejado desde el botón esqueleto, retículo endoplásmico liso y espe
sináptico y la membrana postsináptica (20). cialmente mitocondrias. Un mecanismo
Se están realizando numerosos estudios similar podría ser una de las causas desenca
sobre la enzima superóxido dismutasa-l denantes de la ELA en humanos (22).
(SOD-I), cuya mutación del gen está rela
cionada con la aparición de la ELA. Es una
enzima antioxidante que destoxifica radicales BIBLIO G R AFÍA __________________
superóxidos desde peróxido de hidrógeno a
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Neuroscience. Exploring the Brain. Willians and
condriales y plasmáticas, enzimas y proteí Wilkins, Canada 1996.
nas estructurales. Los anticuerpos contra la 3. Carpenter, M., Sutin, J. Neuroanatomia huma
SOD-1 reaccionan intensamente con los na, 6‘ ed. El Ateneo, Buenos Aires (Argentina)
cuerpos de Lewy y también con los cuerpos 1990.
esferoidales en neuronas con citoplasma 4. Guyton, A.C. Tratado de fisiología médica. 8*
morfológicamente intacto de la médula espi ed. Interamericana-McGraw Hill, Madrid 1992.
nal. Sin embargo, la SOD-2 reacciona con 5. Kahle, W., Leonhardt, H., Platzer, W. Atlas de
los astrocitos reactivos y la microglia, pero anatomía. Sistema nervioso y órganos de los
para los cuerpos de Lewy es negativa, al sentidos. Omega, Barcelona 1992.
igual que para los cuerpos esferoidales. Los 6. Kandel, E.R., Schwartz, J.H., Jessell, T.M.
cuerpos de Bunina son negativos a la SOD- Principies of neural science, vol. 3. Prentice-
I y la SOD-2. Estos resultados indican que Hall International Inc., USA 1991.
la SOD-1 interviene en la formación de los 7. Kandel, E.R., Schwartz, J.H., Jessell, T.M.
cuerpos de Lewy, especialmente en la ELA Neurociencia y conducta, Prentice Hall, Madrid
familiar, pero no siempre en la formación de 1997.
los cuerpos esferoidales y los cuerpos de 8. Rawn, J.D. La transmisión del impulso nervio
Bunina, mientras que la SOD-2 puede no so y la transducción de señales en los sistemas
intervenir en la formación de estas estructu sensoriales. Vol. II: Bioquímica. Interamericana
ras anormales relacionadas con dicha enfer McGraw-Hill, Madrid 1989.
medad. (21). 9. Cavanagh, J.B. The “dying back " process. Arch
Pathol Lab Med 1979; 103: 659-664.
La acum ulación de neurofilam entos,
10. Mulder, D. W. The clinical syndrome - Whal does
según algunos autores, puede ser la causa de
it tell us o f etiology? International Congress
la disfunción neuronal. Al examinar el trans
ALS, Kyoto Meeting 1987; Abst. 33.
porte axonal de proteínas recién sintetizadas
11. Hirano, A. Progress in the pathology o f motor
en ratón que están sobreexpresando el gen
neuron diseases. En: Zimmerman, H. (Ed.).
humano NF-H, se observaron defectos en Progress in neuropathology. Grune & Stratton.
dicho transporte, no sólo en el de proteínas New York 1973; 2: 181-215.
de los neurofilamentos sino también en otras 12. Bunina, T.L. On intracellular inclusions in fa
proteínas como tubulina y actina. Se ha pro milial amyotrophic lateral sclerosis. A H Neu
puesto que la acurnulación observada de ropathology Psikhit Korsakov 1962; 62: 1293-
neurofilamentos en estos ratones causa 1299.
degeneración axonal por retrasar el transpor 13. Chou, S.M. Pathology o f intraneural inclusions
te de componentes requeridos para el mante in ALS. En: Tsubaki, T , Toyokura. Y, (Eds.).
Amyotrophic lateral sclerosis. University Park cord o f amyotrophic lateral sclerosis patients.
Press, Baltimore 1979; 133-181. J Neurochem 1996; 67( 1): 251 -259. ’>
14. Nelson, J.S., Prensky, A.L. Sporadic juvenile 19. Smirnova, I.V., Festoff, B.W. Alterations in
amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol serum thmmbospondin in patients with amyo
1972; 27: 300-306. trophic lateral .sclerosis. J Neurol Sci 1994; 127;
15. Hirano, A., Kurland, L.T., Sayre, G.P. Familial 207-213.
amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 1967; 20. Sasaki, S., Iwata, M. Ultrastructural study of
16: 232-243. synapses in the anterior horn neurons o f patiens
16. Schochet, S.S., Hardman, J.M., Ludwig, P.P., with amyotrophic lateral sclerosis. Neurosci Lett
Earle, K.M. Intraneuronal conglomerates in 1996; 204: 53-56.
sporadic motor neuron disease: Light and elec 21. Shibata, N., Asayama, K., Hirano, A., Koba-
tron microscopy. Arch Neurol 1969; 20: 548- yashi, M. Immunohistochemical study on supe
553. roxide dismutases in spinal cords from autop-
17. Carpenter, S. Proximal axonal enlargement in sied patients with amyotrophic lateral sclerosis.
motorneuron disease. Neurology 1968; 18: 841- Develop Neurosci 1996; 18:492-498.
851. 22. Collard, J.F., Cóté, P., Julien, J.P. Defective axo
18. Lim, G.P., Backstrom, J.R., Cullen, M.J., Mil nal transport in a transgenic mouse model of
ler, C.A., Atkinson, R.D., Tokés, Z. Matrix me- amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1995;
talloproteinases in the neocortex and spinal 375: 61-64.
NEUROTRANSMISORES,
RECEPTORES Y
SEGUNDOS MENSAJEROS
J .C . L ó p e z -G a r c ía y J . L e rm a
R ESUM EN /. '■
El neurotransmisor excitador por excelencia en el cerebro de los mamíferos es el

ácido glutámico, e l cual desempeña un papel muy importante durante la ontogenia
del sistema nervioso, así com o en procesos com o el aprendizaje y la memoria. Igual
mente, una serie de trastornos patológicos, tales com o la epilepsia, el latirismo y la
esclerosis lateral amiotrófica, están asociados con alteraciones en el funcionamiento
de esta neurotransmisión. La acción del ácido glutámico sobre las células nerviosas
es mediado por una serie de proteínas receptoras específicas. Se ha encontrado que
existen dos grandes grupos de receptores para dicho transmisor; los ionotrópicos,
moléculas que permiten el paso rápido de iones a través de la membrana tras la unión
del ligando, y los metabotrópicos, receptores asociados a la generación de segundos
mensajeros e implicados en la acción lenta del glutamato. Se han identificado far
macológica y molecularmente diversos subtipos de receptores pertenecientes a estos
dos grupos, hallazgo que ha enriquecido significativamente la variedad funcional del
ácido glutámico en la transmisión nerviosa. Aquí revisamos con cierto detalle las
propiedades y las funciones de los diferentes tipos de receptores del glutamato que
se han identificado y proponemos algunas líneas de investigación que aún deben ser
exploradas antes de poseer una compresión total de este sistema de neurotransmisión,
tanto en condiciones normales com o patológicas.
INTRODUCCIÓN ja, llamadas receptores. El neurotransmisor

excitador más importante en el cerebro, el glu
Las células nerviosas se comunican usando
una variedad de mensajeros químicos, llama tamato, actúa sobre diferentes tipos de re
dos neurotransmisores, que son liberados des ceptores. En los últimos años se ha produci
de los terminales nerviosos de una célula y do un avance considerable en el entendi
actúan sobre proteínas de estructura comple miento de las propiedades de los receptores
60 J.C. López-Garci'a y J. Lerma
que posibilitan la transducción de la infor vulsiones generalizadas y daño neuronal, y

mación en las sinapsis excitatorias. Median que su aplicación directa causaba la despo
te el empleo de un conjunto de técnicas di larización de prácticamente cualquier tipo
versas se han identificado algunas de las fun de célula nerviosa (1, 2). A partir de enton
ciones fundamentales de los receptores de ces, el estudio de la participación del gluta
glutamato en el sistema nervioso central. Igual
mato en la comunicación sináptica ha ocu
mente se ha observado que la activación in pado un lugar central en las neurociencias y
controlada de estos receptores puede tener
ha proporcionado conceptos muy importan
efectos deletéreos, generando disfunciones
tes sobre la función cerebral tanto en condi
como la epilepsia y desencadenando la pér
ciones normales como patológicas (3, 4). En
dida de elementos neuronales.
la actualidad sabemos que la mayor parte de
La inducción experimental de muerte ex-
las sinapsis excitadoras son glutamatérgicas
citotóxica en motoneuronas ha sugerido que
y que la acción de este neurotransmisor no
la esclerosis lateral amiotrófíca (ELA) po
sólo es fundamental para la comunicación
dría ser el resultado del daño motoneuronal
neuronal rápida, sino que también participa
inducido por neurotoxinas endógenas y exó-
en cambios plásticos de larga duración que
genas. La alta sensibilidad a los aminoáci
las sinapsis experimentan como respuesta a
dos excitatorios de grupos de motoneuronas
su uso repetido. Más aún, el glutamato no es
espinales podría tener su origen en la expre
importante únicamente para el funcionamien
sión en estas células de ciertos tipos de re
to adecuado del sistema nervioso maduro,
ceptores de glutamato y de moléculas rela
sino que también está involucrado durante la
cionadas con la homeostasis del calcio.
ontogenia en procesos tan diversos como la
El conocimiento molecular de los recep
sinaptogénesis, el crecimiento axonal y la
tores de glutamato, así como las consecuen
migración neuronal, además de desempeñar
cias celulares de su activación, está posibili
un papel importantísimo en el refinamiento
tando la comprensión no sólo del funciona
del patrón de conexiones en diferentes partes
miento de los receptores de glutamato en la
del sistema nervioso. Por último, las altera
comunicación entre las células nerviosas, sino
ciones de la función glutamatérgica parecen
también de los mecanismos de generación
estar relacionadas con la etiología de un
de la epilepsia y la muerte neuronal asocia
gran número de trastornos neurológicos e
da con numerosos síndromes degenerativos.
incluso psiquiátricos. El daño cerebral asocia
El objetivo del presente capítulo es describir
do a procesos agudos como la isquemia, la
las propiedades más sobresalientes de -los
epilepsia y la hipoglucemia o a afecciones
receptores de glutamato, subrayando aque
crónicas como la enfermedad de Alzheimer,
llos aspectos relevantes en la fisiopatología
la corea de Huntington, el latirismo y la
del sistema nervioso.
ELA, parece guardar relación con disfuncio
nes de este sistema de neurotransmisión.
LA N E U R O TR A N SM ISIÓ N Dada la importancia de la transmisión
GLUTAM ATÉRG ICA G O BIER N A glutamatérgica para la función cerebral y las
N U M ER O SO S ASPECTOS implicaciones terapéuticas que se despren
DE LA FU N C IÓ N CER EBRA L den de su comprensión, no es sorprendente
que exista una enorme cantidad de informa
La acción excitadora del aminoácido gluta ción sobre la biosíntesis, el almacenamiento
mato se conoce desde hace cuatro décadas, y la liberación del glutamato sináptico. Sin
cuando se demostró por primera vez que su embargo, el grueso de la investigación abo
administración intracerebral producía con cada al estudio de este sistema de neuro-
Neurotransmisores, receptores y segundos mensajeros 61
transmisión se ha ocupado de las acciones si- diatos y efímeros, sino que su acción pue
nápticas de este aminoácido, particularmen de extenderse a medio y largo plazo.
te en tres frentes:
3) El estudio del papel de los diferentes ti
1) La identificación y la caracterización de pos de receptores en la función cerebral.
sus moléculas receptoras. El descubrimien Si cada tipo de receptor afecta de una ma
to de agonistas y de antagonistas específi nera específica a la transmisión sináptica,
cos de los efectos excitadores del gluta- ¿cómo se refleja esta especificidad en el or
mato estableció inequívocamente la exis ganismo íntegro? Aunque las herramien
tencia de entidades moleculares capaces tas farmacológicas existentes han permi
de interactuar con el aminoácido y permi tido obtener algunas respuestas a esta pre
tió la identificación y la clasificación ini gunta, la generación de organismos modi
ciales de los receptores causantes de su ficados genéticamente (animales que ca
acción sobre las células nerviosas. Más re recen específicamente de algún subtipo
cientemente, la utilización de técnicas de de receptor de glutamato) ha comenzado
biología molecular ha conducido a la clo a tender un puente entre la biología mole
nación de los genes que codifican estas cular y la conducta con resultados fasci
proteínas receptoras, avance que ha per nantes. Más aún, las alteraciones observa
mitido el análisis detallado de su estruc das en estos animales, tales como proble
tura y que ha comenzado a brindar infor mas mnemónicos y cambios en la pro
mación fundamental sobre su funciona pensión a las convulsiones, tienen impor
miento. tancia terapéutica pues servirán como mo
2) La elucidación del papel que desempeñan delos experimentales para la comprensión
los diferentes tipos de receptores en la de condiciones similares en humanos.
fisiología sináptica. La gran variedad de
los receptores de glutamato revelada por
EXISTE UNA GRAN D IV ER SID A D
los estudios farmacológicos y molecula
ENTRE LO S R EC EPTO R ES
res implica necesariamente su diversidad
DE GLUTAMATO____________________
funcional. Aunque en un principio el glu
tamato fue considerado un neurotransmi- Como se ha mencionado, existen dos clases
sor de acción rápida mediada por la acti fundamentales de receptores de glutamato:
vación de receptores ionotrópicos (es de los ionotrópicos, moléculas diseñadas para
cir, canales iónicos), numerosos estudios permitir el paso de iones a través de la mem
indican que su papel no se limita a provo brana tras la unión del neurotransmisor, y
car la despolarización de la neurona post- los metabotrópicos, proteínas que, mediante
sináptica. Por un lado, la presencia de re su interacción con proteínas G, activan cas
ceptores en la terminal presináptica su cadas de segundos mensajeros que transdu-
giere su participación en la modulación cen y amplifican la señal glutamatérgica (Fig.
de la liberación de neurotransmisores. Por 1). Sin embargo, numerosos experimentos
el otro, la existencia de receptores meta- farmacológicos han revelado que esta divi
botrópicos acoplados a diversos sistemas sión es demasiado simplista, pues ambas cla
de transducción de señales y la demostra ses de receptores agrupan a varios subtipos
ción de que la expresión génica neuronal con características funcionales específicas.
puede presentar cambios en respuesta a la Así, se han identificado tres tipos de receptores
acción glutamatérgica, apuntan a que los ionotrópicos: receptores sensibles a AMPA
efectos del glutamato no son sólo inme (a-am ino-3-hidroxi-5-m etil-4-isoxazolpro-
w
62 J.C. López-García y J. Lerma
G LUTAM ATO
^ ^ ^ ^
NMDA AMI*A KAIN A TO niG luK l, 11, III
K XTRACELU LA R
IN TR A C ELU I.A R
NR A 2
SUBIJNIDADES N R l+ ^ ^ ®
NK C 2 m (;iu R l- 8
NR D 2
V____
V ------------- Y
lO N O T R Ó P IC O S M E T A B O T R Ó P IC O S
Figura 1. Los receptores de glutamató se dividen en ionotrópicos (canales iónicos) y metabotrópicos (aco
plados a proteínas G). Los receptores ionotrópicos se subdividen en función de su activación selectiva por los
agonistas NMDA, AMPA y kainato. Por su parte, los metabotrópicos se subdividen con respecto a la homo
logía de sus secuencias en los grupos I, II y III. En la figura se incluyen también los nombres de las subuni-
dades conocidas hasta la fecha para cada uno de los diferentes tipos de receptor y, en el receptor de NMDA,
se indican los diferentes sitios de modulación que se conocen. AdC: adenilato ciclasa; PLC: fosfolipasa C- PA-
poliaminas.
pionato), receptores sensibles a kainato y re fiesto una riqueza estructural cuyo significa
ceptores sensibles a NMDA (A^-metil-o-as- do funcional comienza a dilucidarse.
partato). Igualmente, se han definido tres
grupos de receptores metabotrópicos de glu-
tamato (grupos I, II y III), los cuales, además LO S R EC EPT O R ES DE AMPA
de diferir en su sensibilidad a agonistas y an M E D IA N LA
tagonistas específicos, están acoplados a N E U R O T R A N SM ISIÓ N RÁPIDA
distintos sistemas de transducción de seña Los receptores de AMPA forman canales ióni
les. Es más, la clonación de los genes que cos selectivos al paso de cationes. Mediante
codifican la secuencia de todas estas proteí la utilización de estrategias de clonación por
nas ha confirmado la validez de ambas cla expresión (5) fue posible identificar la pri
sificaciones farmacológicas y ha mostrado mera subunidad correspondiente a un re
que la diversidad de los receptores de gluta- ceptor de esta familia (GluRI). Este trabajo
mato es mucho mayor de lo que se había an abrió la puerta para el aislamiento subse
ticipado. La identificación de más de veinte cuente de tres subunidades adicionales clo
subunidades diferentes (Tablas I y 2) y la nadas por homología (GluR2-R4). Tales pro
observación de que los RNA mensajeros teínas tienen un peso molecular cercano a
correspondientes a algunas de ellas pueden 100 kDa y la expresión de cada una de ellas
ser editados para dar origen a proteínas con conduce a la formación de sitios de alta afi
secuencias alternativas han puesto de mani nidad para la unión de A M PA . M ás aún, los
Tabla 1. Receptores ionotrópicos de glutamato.
Subtipo AMPA Kainato NMDA
Miembros GluRl-R4 GluR5-R7, KAl-2 NRI, NR2A-2D
Agonistas AMPA, quiscuaiato, Kainato, domoato, NMDA, ibotenato,

kainato quiscuaiato quinolinato
Coagonistas Glicina
Otros moduladores Ciclotiazida Concanavalina A Mg^*, Zn-*, poliaminas
Antagonistas CNQX, DNQX CNQX, DNQX APV, CPP

competitivos NBQX NS-102
Antagonistas GYKI 52466, Fenciclidina

no competitivos GYKI 53655 Ketamina, MK-801
Abreviaturas definidas en el texto.
Tibia 2. Receptores metabotrópicos de glutamato.
Grupo I Grupo II Grupo III
Miembros mGluRl, mGluR5 mGluR2, mGluR3 mGluR4, mGluRó

mGluR7, mGluRS
Proteína G GVG„, 0^ G/G„ G/Go
Sistema efector Activación de PLC Inhibición de AdC Inhibición de AdC
Agonistas Quiscuaiato, ACPD, Quiscuaiato, ACPD, L-APB

DHPG DCG-IV, L-CGG-I
Antagonistas 4CPG, MCPG MCCG, MCPG MAP4
Abreviaturas definidas en el texto.
complejos homoméricos de cualquiera de es 16 ms. Por su parte, la conductancia unitaria

tas cuatro subunidades forman canales que de los canales formados por estos receptores
poseen propiedades cinéticas dependientes es muy variable, pero la mayoría de los estu
del tipo de subunidad expresada, pero simi dios han encontrado valores inferiores a 10 pS.
lares en todos los casos a las observadas en Se ha propuesto que los receptores fun
neuronas (4). La activación de estos canales cionales de AMPA poseen una composición
es muy rápida y la corriente iónica alcanza tetramérica (6). Es decir, un canal funcional
un máximo entre 1 y 4 ms. De la misma for está compuesto de cuatro subunidades. La
ma, estos receptores se desensibilizan rápi estructura primaria de las subunidades clo
damente, siguiendo cinéticas monoexponen- nadas sugiere una disposición topológica en
ciales con constantes de tiempo de entre 2 y la que el segmento N-terniinal se localiza
64 J.C. López-Garci'a y J. Lerma
extracelularmente (7) y se encuentra separa El efecto de la arginina tiene un carácter do

do del C-terminal intracelular por tres regio minante, pues los heterómeros compuestos
nes transmembranales (llamadas M I , M3 y por cualquier subunidad junto con GluR2
M4) y por un segmento hidrofóbico (M2) tampoco son permeables a cationes divalen-
que no atraviesa completamente la membra tes. Tal observación ha llevado a la conclu
na plasmática, sino que forma una asa corta sión de que esta proteína participa en el en
dentro de ella (Fig. 2). Por analogía con lo samblaje de la mayor parte de los receptores
sugerido, para algunos canales sensibles al de AMPA presentes en neuronas. Curiosa
voltaje se cree que esta asa constituye la mente, el gen de GluR2 codifica una gluta
pared del canal. Los canales homoméricos mina en esa posición. Sin embargo, la desa-
compuestos por las subunidades G luR l, R3 minación enzimática del nucleótido corres
o R4 son permeables al calcio, mientras que pondiente en el RNA mensajero hace que el
los homómeros de GluR2 y la mayor parte anticodón conrespondiente codifique para ar
de los receptores de AMPA nativos (aparen ginina (9). Esta conversión, denominada edi
temente heteroméricos) únicamente lo son a ción del RNA, es uno de los ejemplos más
cationes monovalentes (8). Esta diferencia sobresalientes de regulación postranscrip-
obedece a la presencia de un residuo de argi- cional observado en vertebrados. Se supone
nina en el segmento M2 de GluR2 cuya po que el bajo grado de expresión de GluR2 en
sición está ocupada por una glutamina en el las motoneuronas espinales hace que la per
resto de las subunidades (sitio denominado meabilidad del receptor de AMPA al calcio
Q/R). La presencia de aquel aminoácido esté incrementada en estas neuronas, lo que
supone un obstáculo para el paso del calcio. las hace más sensibles a las acciones tóxicas
Canal iónico
■N H ,
" Sitio R/G

AA
Mmm.
' Silio Q/R/N r
Sitio I/V ^ COOH
Silio Y/C -COOH
Figura 2. Topología de los receptores de glutamato. A: Los tres tipos de receptores ionotrópicos poseen tres
dominios transmembranales (1, 3 y 4) y un .segmento hidrofóbico que se introduce en la membrana de mane
ra incompleta (2) formando la pared del canal iónico. El sitio de unión del glutamato está formado por ami
noácidos de la región N-terminal y del asa entre el tercer y el cuarto dominio transmembranal. También se
muestra la posición de los diferentes sitios modificados por la edición y el procesamiento alternativo de los
RNA mensajeros que codifican estos receptores y que se discuten en el texto. B: Los receptores metabotrópi-
cos poseen siete dominios transmembranales análogos a los observados en otras familias de receptores aco
plados a proteínas G. El sitio de unión del glutamato está formado exclusivamente por aminoácidos del seg
mento N-terminal. C: La disposición en el plano de la membrana de las subunidades que conforman un recep
tor ionotrópico revela que se trata de un tetrámero en el que el segmento hidrofóbico M2 se ubica hacia el
centro de la molécula formando el poro del canal.
desencadenadas por el calcio, asociadas a la más rápida, menor sensibilidad a la ciclotia-

activación excesiva de este tipo de recepto zida y que predomina en el cerebro adulto
res de glutamato (10). (12, 13). Por otra parte, la cinética de desen
El sitio de unión del glutamato en los sibilización de los receptores de AMPA tam
receptores de AMPA está formado por ami bién está regulada por la edición de su RNA
noácidos, tanto del segmento N-terminal co mensajero en otro sitio cercano a este “cas
mo del asa existente entre los segmentos M3 sette”, denominado R/G. La sustitución por
y M4, los cuales forman una estructura bilo- glicina de la arginina normalmente presente
bular análoga a la observada en algunos trans en esta posición desacelera la desensibiliza
portadores bacterianos de aminoácidos (Fig. ción del receptor (14). Por último, existe un si
2). Este sitio no es sensible únicamente a tio sensible a 2,3-benzodiacepinas como GYKI
AMPA y a glutamato, sino también a otros 52466 y GYKI 53655, antagonistas no com
agonistas como el quiscualato y el kainato, y petitivos de los receptores de AMPA. Aun
a antagonistas competitivos como las quino- que se ha propuesto que esta región se en
xalinodionas 6-ciano-7-nitroquinoxalino-2,3- cuentra en la vecindad del sitio sensible a la
diona (CNQX) y 6,7-dinitroquinoxalino-2,3- ciclotiazida, su localización exacta no se co
diona (DNQX). En la enfermedad autoinmu- noce pero tiene una importancia farmacoló
nitaria conocida como encefalitis de Ras gica cardinal, pues la inhibición producida
mussen se ha demostrado que se desarrollan por aquellos fármacos es completamente
anticuerpos contra una secuencia específica selectiva para este tipo de receptores y ha
del segmento N-terminal. La unión de este permitido establecer una disociación clara
anticuerpo a los receptores de AMPA es ca entre los receptores de AMPA y los de kai
paz de activarlos eficazmente de forma pro nato (15), como se discutirá más adelante.
longada, lo cual se traduce en la aparición de Una serie de estudios inmunocitoquími-
convulsiones intratables (11). cos ha demostrado que las diferentes subu-
Además del sitio de unión del agonista, nidades de receptores de AMPA y de NMDA
los receptores de AMPA poseen sitios de mo se localizan preferencialmente en dendritas
dulación sensibles a fármacos que alteran las y en cuerpos neuronales, particularmente en
propiedades cinéticas del canal. Así, la re riquecidos en la densidad postsináptica (3,
gión extracelular cercana a M4 es sensible a 4). Sin embargo, los receptores de AMPA
pirrolidonas como el aniracetam y a benzo- son los principales causantes de la acción
tiadiazinas como la ciclotiazida, moléculas postsináptica del glutamato pues, como se
que reducen la desensibilización del recep discutirá, los receptores de NMDA se en
tor y que se han propuesto como posibles cuentran mayoritariamente bloqueados por
agentes terapéuticos para problemas cogniti- magnesio al potencial de reposo de la mem
vos dada su capacidad de prolongar la dura brana. Más aún, la velocidad de activación
ción del estímulo glutamatérgico (4). El pro de los receptores de AMPA, mucho más rá
cesamiento alternativo de los RNA mensaje pida que la observada para los de NMDA, es
ros de los receptores de AMPA conduce a la apropiada para que actúen como sensor rápi
generación de dos isoformas que incluyen do, puesto que la concentración del neuro-
en cada caso un “cassette” específico de 38 transmisor en la hendidura sináptica decae
aminoácidos (cuyas secuencias varían sólo en pocos milisegundos. A pesar de que la de
en nueve posiciones). Estas isoformas se de sensibilización de los receptores de AMPA
nominan “flip”, présente principalmente en también es rápida, se ha propuesto que la
el cerebro en desarrollo, y “flop”, la forma culminación de la respuesta en casi todas las
que exhibe por lo general desensibilización sinapsis glutamatérgicas está dictada por la
disociación del transmisor y por la activa LO S R EC EPT O R ES D E KAINATO

ción y la inactivación mucho más lentas de M O D U L A N PR ESIN Á PTIC A M EN TE
los receptores de NMDA. Sin embargo, hay LA L IB E R A C IÓ N
que recordar que la cinética de desensibili DE N EU R O TR A N SM ISO R E S
zación de los receptores de AMPA depende
de las subunidades que lo constituyen, por lo Los receptores de kainato son canales iónicos
que en algunos casos este proceso puede te permeables a cationes con propiedades muy
ner una participación más relevante en el con similares a las de los receptores de AMPA.
trol de la duración de la respuesta sináptica. Además de que el kainato funciona como
La existencia de diversos tipos celulares agonista de estos dos tipos de receptores, la
que carecen de GluR2, principalmente neu afinidad por glutamato, la conductancia uni
ronas inhibitorias, y la observación subse taria del canal y las velocidades de activa
cuente de que sus receptores de AMPA son ción y de desensibilización de ambas clases
permeables a calcio, han llevado a la bús poseen valores muy comparables (3, 4). Es
queda de algún significado fisiológico para tas semejanzas dificultaron durante mucho
éstos. Aunque no se ha obtenido ninguna so tiempo una separación categórica entre los
lución satisfactoria a este problema, la gene dos grupos de moléculas receptoras, la cual
ración de un ratón que carece específica sólo pudo establecerse tras la clonación de los
mente de GluR2 sugiere algunas posibilida genes que codifican los receptores de kainato.
des (16). El análisis de procesos de plastici En la actualidad se conocen cinco subu
dad en el hipocampo de estos animales mu- nidades de este tipo de receptor, GluR5-R7,
tantes ha mostrado que la eficacia de sus K A 1 y KA2, clonadas por su homología con
sinapsis glutamatérgicas sobre células exci los receptores de AMPA (18, 19). El peso
tadoras se potencia mucho más en respuesta molecular de las diferentes subunidades de
a estimulación repetitiva que en ratones que los receptores de kainato es de aproximada
no han sufrido la modificación genética. Si mente 100 kDa y su expresión en sistemas
este fenómeno ocurriese también en condi heterólogos conduce a la expresión de sitios
ciones normales, cuando la célula postsináp- de mediana o alta afinidad para la unión de
tica es inhibidora y no expresa GluR2 (como kainato. Sin embargo, y a diferencia de lo
en el hipocampo), este mecanismo podría observado para los receptores de AMPA, no
aumentar la eficacia de la neurotransmisión todas las subunidades forman canales funcio
inhibidora y funcionar como un freno a la nales cuando se expresan por separado. Así,
excitación recurrente asociada a actividad KAl y KA2 no dan lugar a canales homo-
epileptiforme que se observa comúnmente méricos a pesar de que estas subunidades
en esta región del cerebro. Por otra parte, se generan los sitios de unión de más alta afini
ha observado que la expresión de GluR2 en dad para el agonista. La observación de que
el hipocampo disminuye durante episodios la coexpresión de KA2 altera las propieda
de isquemia (17) y que la respuesta sinápti des cinéticas de los canales homoméricos
ca subsecuente ocurre a través de receptores formados por GluR5 o GluRó (20) y la coe
de AMPA permeables al calcio. Si se consi xistencia de las diferentes subunidades den
dera que el aumento excesivo de la concen tro de una misma célula (21) sugieren que
tración intracelular de dicho catión está im los receptores nativos son complejos hete-
plicado en el daño neurotóxico, este fenó roméricos.
meno puede contribuir a la sensibilidad tan Dada la homología relativamente alta de
marcada de esta área del sistema nervioso a su secuencia con la de los receptores de AMPA,
la carencia de oxígeno. no es sorprendente que el modelo tetraméri-
co propuesto para los receptores de kainato empieza a ser superada con el desarrollo de
sea muy similar al de aquéllos (Fig. 2), aun antagonistas selectivos para los receptores
que con algunas diferencias que merecen de AMPA (15).
señalarse. Por ejemplo, aunque el sitio Q/R A pesar de que la existencia de recepto
del segmento M2 también existe en los re res de kainato en las neuronas está bien do
ceptores de kainato, su papel en el control de cumentada, el bloqueo simultáneo de los re
la permeabilidad al calcio no está del todo ceptores de AMPA y de NMDA elimina por
claro, pues aunque algunos autores han en completo la corriente sináptica en casi todas
contrado que la presencia de una glutamina las conexiones glutamatérgicas, por lo que
en esta posición se traduce en una mayor se ha desconocido durante mucho tiempo la
f>ermeabilidad a cationes divalentes (22), función de los primeros (18, 19). De hecho,
otros han comunicado lo contrario (23). Por hasta hace poco se habían registrado co
otra parte, existen dos sitios adicionales lo rrientes con las propiedades del receptor de
calizados en el segmento M I y que también kainato únicamente en el sistema nervioso
pueden editarse en ciertas subunidades del periférico, en concreto en los ganglios de la
receptor de kainato (Fig. 2), pero no en las raíz dorsal (26). Recientemente se ha obser
del receptor de AMPA (23). Aunque estos vado que es posible evocar respuestas sináp-
dos sitios han sido igualmente implicados en ticas resistentes al antagonismo de los otros
la regulación del paso de calcio, las eviden
tipos de receptores de glutamato en neuro
cias que apoyan esta idea no son definitivas.
nas centrales bajo circunstancias particula
El sitio de unión del kainato en sus
res (27, 28). Así, la estimulación a alta fre
receptores está formado por aminoácidos en
cuencia de las fibras musgosas del hipocam
posiciones homólogas a las descritas para el
po, una de las vías con el mayor número de
receptor de AMPA. Además del kainato y
sitios de unión de kainato, está acompañada
del glutamato, el domoato, contaminante de
por la aparición de una corriente de desarro
algunos moluscos cuya ingestión produce
llo lento en la célula postsináptica aun en
epilepsia y amnesia anterógrada (24), es un
presencia de GYKI 53655 y del antagonista
agonista muy potente para esta clase de re
ceptores. Curiosamente, a pesar de que el recep de los receptores de NMDA 2-amino-5-fos-
tor de AMPA es sensible al kainato, el AMPA fonovalerato (APV). Más aún, esta corriente
sólo es capaz de activar a homómeros for está ausente en ratones mutantes que care
mados por GluR5 y únicamente a concentra cen de la subunidad GluR6 (29). Tales ob
ciones muy elevadas. Por otro lado, hay muy servaciones han sido interpretadas como
pocas diferencias entre los dos tipos de re evidencia de la existencia postsináptica de
ceptores con respecto a su sensibilidad a an los receptores de kainato. Sin embargo, la ci
tagonistas competitivos. CNQX y DNQX nética tan lenta de esta corriente es sorpren
son capaces de competir por el sitio del kai dente dadas las velocidades de activación y
nato con una eficacia similar a la comunica desensibilización de este tipo de receptores,
da para los receptores de AMPA. La molé aunque es posible que la existencia de otras
cula NS-102 muestra cierta selectividad por subunidades desconocidas o de otras proteí
los receptores de kainato, pero también afec nas postsinápticas modifiquen las constantes
ta significativamente a las respuestas media cinéticas del receptor. Una explicación alter
das por AMPA (25). En definitiva, no existe nativa de la cinética de esta corriente es que
ningún antagonista específico para los re se debie.se a la activación de receptores
ceptores de kainato, carencia que ha limita extrasinápticos por el glutamato que, al acu
do el estudio de la función de éstos pero que mularse con la activación repetitiva, difunde
más allá de la hendidura sináptica (19). La siva, la liberación de glutamato reduciría pro
función fisiológica de la activación mediada fundamente la eficiencia de las neuronas in
por receptores de kainato está por demostrar, hibidoras, dando lugar a la aparición de la
pero sin duda añade grados de libertad a la actividad epileptiforme tan característica de
integración sináptica. esta región del cerebro. De hecho, tres ob
Otra función de los receptores de kainato servaciones independientes sugieren la par
descrita muy recientemente no requiere su ticipación de los receptores de kainato en el
participación postsináptica. Se ha encontra origen de fenómenos epilépticos: primero, la
do que la liberación del neurotransmisor de administración intrahipocámpica de kainato
term inales hipocám picas inhibidoras se a dosis bajas induce un patrón de descargas
reduce en presencia de kainato mediante una similar al status epilepticus (30); segundo,
acción presináptica (30). Aunque queda por los ya mencionados animales sin GluRó tie
definir el origen del glutamato que podría ac nen una menor propensión a desarrollar con
tivar a los receptores de kainato in situ, una vulsiones en respuesta a la administración
posibilidad muy interesante es que provenga de kainato (29); y tercero, ciertas variantes
de sinapsis glutamatérgicas vecinas desde alélicas de GluR5 han sido asociadas a una
donde difunde tras su liberación (Fig. 3). De mayor propensión a la epilepsia tipo pequeño
ser así, es posible proponer un modelo fun mal en humanos (31). Así, los receptores de
cional en que la activación de las vías exci kainato son un blanco potencial para el desa
tadoras del hipocampo contaría, en primera rrollo de fármacos antiepilépticos.
instancia, con un mecanismo de retroalimen- Sea cual sea el origen del glutamato que
tación positiva que aumentaría el “contras actúa sobre los receptores presinápticos de
te” entre las entradas excitadoras e inhibido kainato, el estudio de éstos ha arrojado un
ras. Sin embargo, si la activación fuese exce hallazgo sobresaliente en el campo de la fi
Hipocampo
Figura 3. La liberación de glutamato de terminale.s hipocámpicos excitadores puede afectar la eficacia de las
sinapsis inhibitorias (GABAérgicas) mediante la activación presináptica de receptores de kainato. En este
modelo, el neurotransmisor tendría que difundir más allá de los contmes del espacio sináptico (flechas), por
lo que posiblemente requiera de la activación de las fibras glutamatérgicas a frecuencias altas. De manera
similar, la activación de los receptores postsinápticos de kainato necesita de la estimulación a alta frecuencia
de las aterencias excitadoras, lo que ha llevado a proponer una localización extrasináptica para aquéllos.
siología neuronal: el descubrimiento de que sistema visual, y su presencia es in d i^ n s a -

un receptor ionotrópico necesita para su fun ble en diversas formas de plasticidad sináp-
cionamiento la participación de una proteína tica aparentemente relacionadas con algunos
G (32). En otras palabras, la modulación que tipos de memoria.
el kainato ejerce sobre la neurotransmisión Los receptores de NMDA forman cana
inhibidora no parece requerir el paso de iones les catiónicos con una topología similar a los
a través del canal sino que, sorprendente otros dos tipos de receptores ionotrópicos de
mente, es sensible a la toxina pertúsica, la glutamato que se han discutido (Fig. 2), pero
cual bloquea proteínas G, y es ocluida por la con constantes cinéticas de activación e inac
activación de la proteincinasa C. Aún no se tivación mucho más lentas. Por ejemplo, la ac
ha definido si la interacción del receptor con tivación máxima de los receptores de NMDA
la proteína G es directa o mediante una pro ocurre en tomo a 10 ms después de la libe
teína adaptadora, pero al margen de ello los ración del transmisor y su desensibilización
resultados constituyen la primera demostra es mucho más lenta (Fig. 5). Por su parte, la
ción de un fenómeno de esta clase, lo que conductancia unitaria del canal iónico de
impulsará la búsqueda de mecanismos homó este tipo de receptores difiere claramente y
logos en otros tipos de receptores ionotrópi- se sitúa entre los 40 y los 50 pS. Sin embar
cos y modificará profundamente nuestra go, en este aspecto, la principal característi
concepción de la función de éstos en el sis ca de los receptores de NMDA es su alta
tema nervioso. permeabilidad al calcio (33). En las cinco
subunidades de receptores de NMDA clona
dos hasta la fecha (N Rl y NR2A-2D), el
LOS R EC EPTO R ES D E NM DA sitio Q/R del segmento M2 está ocupado por
FU N C IO N A N CO M O D ETEC TO R ES una asparagina (N), un aminoácido no car
DE C O IN C ID EN C IA gado y con propiedades bioquímicas simila
res a la glutamina (Q). Predeciblemente, la
De entre todos los tipos de receptores para sustitución de esta N por una arginina (R)
glutamato, los sensibles a NMDA han reci elimina la permeabilidad al calcio. Más aún,
bido la mayor atención experimental por va este sitio también está involucrado en el blo
rias razones, pero especialmente por su sig queo por magnesio que los receptores de
nificado fisiopatológico tan evidente (3, 4). NMDA sufren al potencial de reposo y que
Por un lado, su alta permeabilidad al calcio se ha mencionado brevemente en un aparta
tiene implicaciones importantes, tanto para do anterior. La sustitución de N por Q no
la señalización intracelular como para los sólo abóle el bloqueo por magnesio, sino que
efectos neurotóxicos del glutamato. La ele da lugar a un receptor permeable a dicho
vación de la concentración de calcio intrace catión (34).
lular activa una serie de segundos mensaje El sitio de unión del glutamato en los re
ros y de proteincinasas que modifican la ceptores de NMDA tiene la misma estructu
funcionalidad de la célula (Fig. 4) y que pue ra bilobular que en los receptores de AMPA
den conducir a cambios en la expresión gé- y de kainato, y también está formado por ami
nica e incluso a la muerte neuronal en casos noácidos del segmento N-terminal y del asa
extremos. Por otro lado, su participación du entre M3 y M4 (Fig. 2). La afinidad de este
rante el desarrollo del sistema nervioso es sitio por el glutamato es mucho mayor que
necesaria para la eliminación y el refina la observada en los otros receptores ionotró
miento de conexiones, especialmente en el picos. Además del neurotransmisor endóge-
I’otenciíil kk- .icci(')n
dón“ de “ "duce a la activación de una gran variedad de sistemas de transduc

S o det "1° P“ ‘^‘"ápticos. Por un lado, la despolarización de la espina dendn'tica, pro
ducto de la activación de los receptores de AMPA, permite la activación de los receptores de NMDA El ral-
.0 que entra a través de éstos estimula la fosforilación de una serie de moléculas sinápticas mediante la acd-
inTÍm , 7 ^ dependiente de calcio y calmodulina (CaMK), e igualmente
a f r o l S a r PLA , 7 <AA), supuesto mensajero retrógrado, mediante la activación de
Hñ H f f ?• metabotrópicos del grupo I están acoplados a la activa-
e T m u !a c ió r d f ¿ ? .r e ín " îacilglicerol (DG) asociada a la
re ÚTtame de l , de PKC. El fosfatidilinositol trifosfato (IP3), otro producto
resultante de la estimulación de PLC, estimula la liberación de calcio del retículo endoplasmático (RE)
aumentando aun mas la actividad de la PKC, Los receptores metabotrópicos de los grupos II y III están acó
piados a la inhibición de la síntesis de AMP cíclico (cAMP) por la adenilato ciclasa (a S c ) mediante su i n tl
Q uilos Iro ^ ^“ bsecuente en la actividad de la proteincinasa A (PKA). Dado
T e ta h L n mnofopicos de glutamato son sustratos de PKA. la activación de los receptores
T n a tl m de aquéllos. PKA y PKC también desempeñan
lo aue ¿ 1 H el terminal presináptico pues son capaces de fosforilar canales de potasio y de calcio
lo que se traduce en modificaciones de las características del potencial de acción y del proceso de fusión de
se reduce, la r e p lr iz a !
aum/n^Í r r h >° que permite una mayor entrada de calcio y un
(I T t ^ L el e fÍ ^^ducción de las corrientes sinápticas de calcio
e l¿ s p r ^ e s o Í por el balance final de todos
no y del NMDA, los ácidos iboténico y qui- ga alucinógena que produce un estado simi
nolínico son buenos agonistas del receptor, lar a la esquizofrenia (35). también son anta
mientras que el APV y el carboxipiperazinii- gonistas del receptor de NMDA aunque su
propilfosfonato (CPP) son sus antagonistas acción no es competitiva, sino que bloquean
competitivos más específicos. El anestésico la permeación iónica al interaccionar con un
ketamina, el MK-8ÜI y la fenciclidina. dro sitio específico dentro del canal iónico. Igual-
del canal, sino que es necesaria la presencia

de un coagonista, la glicina (36), un aminoá
cido que no es liberado de las sinapsis gluta-
matérgicas pero cuya concentración extrace-
lular es lo suficientemente alta para saturar
al receptor en condiciones normales. Aun
que originalmente se creía que la glicina era
un modulador alostérico del receptor, actual
mente se sabe que su presencia es totalmen
te indispensable (37). Así, la aplicación de
antagonistas competitivos de la unión de gli
cina, tales como el ácido 7-clorokinurénico
o la pirrolidona HA-966, inhiben completa
mente el paso de corriente a través del re
ceptor. Además, la expresión de N Rl no con
duce a la aparición de canales homoméricos.
Igualmente, las subunidades NR2A-2D no
son capaces de formar canales homo o hete-
roméricos funcionales. En cambio, la coex
presión de cualquiera de éstas con N R l da
lugar a receptores muy parecidos a los pre
sentes en células nerviosas debido a que los
de NMDA es más lenta que la de los receptores de
AMPA. A: Los receptores de AMPA y de NMDA sitios de unión de la glicina y del glutamato
coexisten en la misma espina dendrítica y el gluta- se encuentran en subunidades separadas: el
mato liberado es capaz de interaccionar con ambos primero en N R l y el segundo en NR2A-2D.
tipos de moléculas. B: La respuesta de los recepto Este requerimiento de dos agonistas diferen
res de AMPA registrada en presencia de APV es tes para el funcionamiento de un canal acti
muy rápida y decae monoexponencialmente con vado por ligando no tiene equivalente alguno
una constante de tiempo de 7,6 ms. Por su en otras familias de receptores ionotrópicos.
parte, la respuesta de los receptores de NMDA, Como ya se ha mencionado, los recepto
obtenida en presencia de GYKI53655 y en ausencia
res de NMDA se colocalizan postsináptica-
de magnesio, alcanza su amplitud máxima mucho
más tarde y decae muy lentamente (Xj^j=165 ms), de
mente con los de AMPA, por lo que influyen
manera que 50 ms después del inicio de la respues en la despolarización inducida por la libera
ta, el 83% de la corriente sináptica fluye todavía a ción de glutamato. También se ha señalado
través de los receptores de NMDA. que su participación es muy limitada debido
a que el receptor está normalmente bloquea
do por el magnesio presente en el líquido
mente, este receptor posee un sitio de modu extracelular. Una característica importante
lación por cinc, metal muy abundante en cier de este bloqueo es su dependencia del poten
tas sinapsis, y un sitio sensible a poliaminas cial de membrana (38, 39). Así, la hiperpo-
(Fig. 1). La importancia fisiológica de estas larización de la neurona postsináptica favo
dos regiones de la molécula aún no ha sido rece la obstrucción del canal por magnesio
dilucidada. mientras que su despolarización expulsa a
La activación del receptor de NMDA re este catión del poro, permitiendo el paso de
quiere dos ligandos. La unión de glutamato corriente. Este fenómeno tiene implicacio
al receptor no es suficiente para la abertura nes profundas. En primer lugar, considérese
lo que ocurre durante un evento sináptico cidencia en procesos de plasticidad sináptica

aislado: la pequeña despolarización causada posiblemente relacionados con la formación
por la unión del transmisor a los receptores de ciertos tipos de memoria. Por ejemplo, la
de AMPA disminuye ligeramente el bloqueo activación repetitiva de las sinapsis hipo-
de los receptores de NMDA, los cuales, apro cámpicas, particularmente en la región C A 1
vechando su mayor afinidad por el glutama- ocasiona una potenciación de la respuesta
to, permanecen activados durante más tiem sináptica que puede durar semanas. Este fe
po. Sin embargo, aun bajo estas condiciones,
nómeno, conocido como potenciación per
su contribución a la respuesta sináptica es durable o de larga duración, depende de la
muy pequeña porque el magnesio continúa activación de receptores de NMDA (42). El
obstruyendo parcialmente el canal. Por otra hipocampo desempeña un papel importante
parte, cuando la misma célula dispara repe durante el aprendizaje de tareas de memoria
titivamente en un lapso corto o cuando espacial y se ha observado que la adminis
varias sinapsis activan simultáneamente la tración de APV interfiere con la adquisición
misma neurona postsináptica, la despolariza de éstas (43). Así, animales que carecen de
ción es mucho mayor, el magnesio abando las subunidad N R l exclusivamente en CAI
na definitivamente la boca del canal y la per no exhiben potenciación de larga duración y
meabilidad de la membrana debida a los re son incapaces de aprender tareas que requie
ceptores de NMDA aumenta significativa ren memoria espacial (44). Estas observa
mente. En otras palabras, los receptores de ciones constituyen una evidencia sólida de
NMDA dotan a las neuronas de capacidad que la plasticidad sináptica dependiente de
para detectar la simultaneidad de la activi receptores de NMDA en el hipocampo es
dad sináptica en diferentes puntos de su ár necesaria para la representación del espacio
bol dendrítico.
y la modificación de ésta en función de la
El sistema nervioso usa de diferentes experiencia. Hay que tener en cuenta que los
maneras esta propiedad de los receptores de mapas espaciales con los que los roedores
NMDA. Durante el desarrollo del sistema recuerdan su entorno es equivalente a la lla
visual, por ejemplo, la formación de colum mada memoria explícita (memoria de he
nas de dominancia ocular en la corteza cere chos y datos) en los humanos.
bral necesita de la intervención de este tipo Finalmente, el funcionamiento anormal
de receptores (40). Esto tiene lugar porque de los receptores de NMDA tiene consecuen
durante el proceso de detección las neuronas cias deletéreas para la fisiología neuronal.
de un mismo ojo disparan de manera sincró La acumulación excesiva de calcio intrace-
nica, fortaleciendo sus conexiones con la lular asociada a la aplicación directa de ago
célula cortical y debilitando las procedentes nistas de este tipo de receptores desencade
del otro ojo. La administración de MK-801 na una cadena de reacciones que culminan
evita esta segregación, mientras que la pre en la muerte de la célula (3, 4). Este efecto
sencia de NMDA afina la separación entre neurotóxico no se restringe a ese tipo de
una columna y otra. Observaciones simila manipulaciones farmacológicas sino que se
res se han llevado a cabo en el núcleo del ha observado en modelos animales de isque
trigémino de la rata, donde la participación mia, de hipoglucemia y de epilepsia, casos
de los receptores de NMDA es necesaria en los que el bloqueo de los receptores de
para la formación de los “barriles” sensoria NMDA previene significativamente el daño
les que reciben información procedente de neuronal poniendo de manifiesto el poten
las vibrisas (41). Igualmente, el sistema ner cial terapéutico de los antagonistas de este
vioso maduro utiliza esta detección de coin tipo de receptores.
LOS R EC EPTO R ES pero su homología con ellos es bastante ba

M ETABO TRÓPICOS ja, por lo que se les considera grupos inde
M EDIAN LO S EFECTOS pendientes desde el punto de vista evolutivo
LENTOS DEL GLUTAM ATO________ (Fig. 2). El segmento N-terminal de los re
ceptores de glutamato es muy largo y se lo
A diferencia de los receptores ionotrópicos
caliza extracelularmente, formando el sitio
de glutamate, los receptores metabotrópicos
de unión para el neurotransmisor. A pesar de
no están acoplados directamente al paso de
las diferencias radicales entre las secuencias
iones a través de la membrana sino a la acti
de los receptores ionotrópicos y los metabo
vación o a la inhibición de cadenas de se
trópicos, la estructura bilobular del sitio del
gundos mensajeros mediante su interacción
glutamato se conserva entre ambos grupos
con proteínas G (Figs. 1 y 4). Esta diferencia
de moléculas (48). Por su parte, el segmento
fundamental tiene varias implicaciones para
C-terminal está localizado intracelularmente
la función de este tipo de receptores. Por un
y parece involucrado en regular la eficacia
lado, el requerimiento de moléculas inter del receptor, pues variantes naturales con un
mediarias (proteínas G, cinasas, etc.) para C-terminal truncado producen respuestas de
que la unión de glutamato ejerza su efecto menor potencia para ciertos agonistas (49).
ralentiza el proceso de señalización mediado Al margen de esta observación, el sitio de
por los receptores metabotrópicos. Por el interacción entre los receptores y las proteí
otro, los efectores involucrados tras la acti nas G no ha sido definido con precisión. El
vación del receptor amplifican y prolongan alto grado de homología de la primera y la
la duración de la señal glutamatérgica, pues tercera asas intracelulares entre las diferen
su función es catalizar reacciones covalentes tes subunidades sugiere que aquéllas pueden
de recambio lento en un gran número de sus influir en este sentido. Sin embargo, la segun
tratos específicos. Así, la neurotransmisión a da asa intracelular y la región adyacente al
través de receptores metabotrópicos de glu séptimo dominio transmembranal de mGluRl
tamato ocurre en una escala de tiempo más parecen especificar dicha interacción para
lenta y más duradera que la de los receptores esta subunidad en particular (50).
ionotrópicos. En contraste con los receptores ionotró
La primera evidencia en favor de la exis picos, la comprensión de los receptores me
tencia de receptores de glutamato acoplados tabotrópicos de glutamato está en un primer
a proteínas G fue la observación de que el estadio por varias razones. En primer lugar,
metabolismo de fosfoinosítidos aumentaba las herramientas farmacológicas disponibles
en presencia de ácido glutámico en ciertos ti para su estudio son muy limitadas y carecen
pos neuronales (45). La utilización de un sis en su mayor parte de la especificidad nece
tema de expresión en el cual fue posible de saria para disociar los efectos de las diferen
tectar un cambio bioquímico similar condu tes subunidades in vivo. En segundo, la de
jo a la clonación del primer receptor meta- mostración de que determinado tipo de re
botrópico de glutamato, mGluRl (46, 47), ceptor utiliza un cierto sistema de transduc-
cuya secuencia fue usada como cebo para el ción de señales en sistemas heterólogos no
aislamiento subsecuente de los otros siete implica que el mismo sistema participe en
miembros de la familia conocidos hasta la células nativas dada la gran variedad de pro
fecha (mGluR2-R8), Estas ocho proteínas teínas G y de efectores presentes en éstas. A
poseen las siete regiones transmembranales pesar de tales limitaciones, ha sido posible
características de otros receptores metabotró distinguir tres grupos de receptores metabo
picos (adrenérgicos, muscarínicos y otros) trópicos, definidos por la homología de sus
w
secuencias, su sensibilidad a agonistas rela III son insensibles al ACPD pero son activa
tivamente específicos y el sistema de segun dos selectivamente por el 2-amino-4-fosfono-
dos mensajeros con el que se acoplan (3, 4, butirato (APB), análogo estructural del gluta
48). El grupo I incluye a mGluRl y R5, mo mato. Aunque se ha propuesto que el deriva
léculas acopladas a la activación de la fosfo- do a-metilado del APB (MAP4) es un anta
lipasa C, a la movilización del calcio intra- gonista selectivo del grupo III, su uso en el
celular y a la activación de la proteincinasa estudio de los receptores metabotrópicos no se
C (Fig. 4 y Tabla 2). Dependiendo del tipo ha generalizado.
de célula en que se ha estudiado, la acción El papel de los receptores metabotrópi
de los receptores del grupo I oscila desde cos de glutamato en la función neuronal es
una sensibilidad parcial a la toxina pertúsica muy heterogéneo. Por un lado, regulan la ex
hasta ser prácticamente insensibles. Por lo citabilidad de las células nerviosas mediante
tanto, se ha propuesto que estos receptores su acción indirecta sobre canales catiónicos,
pueden estar acoplados tanto a proteínas de principalmente de potasio (Fig. 4). Cuando
la familia G / Gg como a proteínas G . éstos se cierran, las neuronas tienden a des
Además de su sensibilidad al glutamato, polarizarse, a aumentar su frecuencia de dis
estos receptores también son activados por paro y la duración de sus potenciales de
el quiscualato y por el ácido 1-aminociclo- acción es mayor (51). Por otra parte, este ti
pentano-l,3-dicarboxílico (ACPD), pero su po de receptores es capaz de reducir la libe
agonista más específico es la 3,5-dihidrofe- ración de neurotransmisores mediante su ac
nilglicina (DHPG). No se conoce ningún ción sobre terminales excitadores e inhibido
antagonista específico de este grupo de res (Fig. 4), comportándose de manera simi
receptores, aunque otros análogos de la lar a los receptores de kainato, como se ha
fenilglicina, como la 4-carboxifenilglicina descrito anteriormente (52, 53). Sin embar
(4CPG), y su derivado a-metilado (MCPG), go, las acciones mejor entendidas de los re
actúan preferentemente sobre mGluRl y ceptores metabotrópicos son postsinápticas.
mGluR2. En la retina, por ejemplo, la información vi
Los receptores del grupo II (mGluR2 y sual es segregada en dos poblaciones de cé
R3) y del grupo m (mGluR4 y R6-R8) están lulas bipolares, ON y OFF. La conexión
acoplados negativamente a la cadena de se entre los fotorreceptores y estos dos tipos de
ñalización de la adenilato ciclasa. Su activa células es glutamatérgica. Se ha observado
ción inhibe la formación de AMP cíclico de que las células OFF responden al glutamato
manera muy sensible a la toxina pertúsica, utilizando receptores de AMPA, mientras
observación que implica la participación de que las células ON expresan mGluRó. En res
proteínas G/Gg (Fig. 4 y Tabla 2). La inhibi puesta a la luz, los fotorreceptores reducen
ción de la adenilato ciclasa por los recepto su liberación de transmisor, lo que resulta en
res del grupo II es más potente que la media una disminución de la actividad de las célu
da por los del grupo III. Sin embargo, la las OFF pero en una intensa activación de
principal diferencia entre los dos grupos ha las células ON. Este efecto se debe a que
sido establecida farmacológicamente. Ade mGluRó está acoplado en las células bipola
más de su sensibilidad al glutamato, al qui.s- res a una fosfodiesterasa encargada de hi-
cualato y al ACPD, los receptores del grupo drolizar GMP cíclico. Cuando la fosfodies
II también son sensibles a una serie de car- terasa está inactiva, aquel segundo mensaje
boxiciclopropilglicinas; DCG-IV y L-CGG- ro se acumula y activa canales catiónicos
I los activan, mientras que MCCG los blo que producen la despolarización de las célu
quea. Por su parte, los receptores del grupo las ON. lo que explica la activación de éstas
en ausencia del neurotransmisor. De manera han revelado un papel modulatorio para este
recíproca, la ausencia de luz tiene el efecto tipo de receptores en la potenciación de la
contrario y la liberación de glutamato con neurotransmisión en la región CAI (61).
duce a la activación de la vía OFF y la inac
tivación de la vía ON (48, 54). Esta segrega
ción de la información es fundamental para C ONCLUSIO NES____________________
la detección del contraste y de cambios de En el plazo de cuarenta años, el glutamato
iluminación durante la estimulación visual y ha pasado de ser ignorado como candidato a
la participación de mGluRó en el proceso ha neurotransmisor por tratarse de una molécu
sido corroborada en ratones mutantes que ca la ubicua, sin especificidad alguna, a con
recen selectivamente de este subtipo de re vertirse en la pieza central del mayor siste
ceptor (55). ma de comunicación intemeuronal del cere
Los receptores metabotrópicos de gluta bro de los vertebrados. A pesar de los avan
mato también participan en algunos fenóme ces sustanciales en su estudio, algunos de los
nos de plasticidad sináptica, particularmente cuales se han cubierto en este capítulo, aún
en la corteza cerebelar. La activación si quedan algunos problemas por resolver y
multánea de las fibras trepadoras y las para que serán objeto de investigación exhaustiva
lelas conduce a una reducción duradera de la en un futuro inmediato. En primer lugar, la
potencia de la sinapsis entre éstas y las célu determinación de la estructura de los recep
las de Purkinje. Este cambio plástico, cono tores de glutamato basada en el análisis fun
cido como depresión de larga duración (48, cional de cambios puntuales de su secuencia
56) y que parece estar implicado en el apren ha dado muchos frutos, pero todavía se halla
dizaje de ciertas formas de condicionamien a la espera de resolución cristalográfica. La
to pavloviano, requiere para su inducción de purificación de cristales de alguno de los
la despolarización de la célula de Purkinje y receptores y la obtención de su patrón de
de la coactivación de los receptores meta difracción de rayos X (62) brindará la es
botrópicos y los de AMPA (57). Además, la tructura definitiva de estas proteínas, lo que
depresión de larga duración es sensible a la permitirá, entre otras cosas, el desarrollo
acción de la toxina pertúsica y es bloqueada racional de fármacos específicos para cada
por inhibidores de la proteincinasa C (58). subtipo de receptor.
Estas observaciones, junto con la localiza En segundo lugar, el análisis genético de
ción postsináptica de mGluRl en los contac la función de los receptores de glutamato ha
tos entre las fibras paralelas y las células de mostrado su gran utilidad pero también sus
Purkinje (47), sugieren que dicho subtipo de limitaciones. Por ejemplo, animales sin NRl
receptor metabotrópico participa activamen o 2B no sobreviven más allá de unas cuantas
te en la generación de la depresión sináptica. horas, con lo que muchas de las conclusio
La generación de un ratón carente de mGluR 1 nes referentes a la función de estas molécu
e incapaz de mostrar depresión de larga du las se vuelven necesariamente triviales (40,
ración ha corroborado la validez de esta idea 63, 64). Igualmente, los ratones sin NR2C o
(59). Igualmente, los receptores metabotró 2D no muestran ninguna alteración fenotípi-
picos de glutamato también están involucra ca (65, 66), posiblemente porque otros
dos en fenómenos plásticos en el hipocampo. miembros de la familia son capaces de com
Animales carentes de mCluR2 tienen de pensar su carencia. En este sentido, la elimi
ficiencias análogas en la formación de de nación selectiva de NRl en la región CAI
presión de larga duración en las fibras mus del hipocampo, ejemplo discutido anterior
gosas (60), mientras que ratones sin mCluR5 mente (43), muestra el camino a seguir y la
aplicación de dicha metodología a otros re 6. Rosenmund, C., Stern-Bach, Y., Stevens, C.F
ceptores de giutamato constituye uno de los The tetrameric structure o f a glutamate receptor
retos en este campo. channel. Science 1998; 280: 1596-1599.
Por último, si bien se ha propuesto que el 7. Hollmann, M., Maron, C., Heinemann, S. N-gfy.
giutamato participa en condiciones neurode cosylation site tagging suggests a three trans
generativas como la enfermedad de Alzhei membrane domain topology fo r the glutamate
receptor C luRI. Neuron 1994; 13: 1331-1343.
mer, la corea de Huntington y la ELA (10,
8. Hollmann, M., Hartley, M., Heinemann, S. Ca^*
67), e incluso se han encontrado alteraciones permeability o f KA-AMPA-gated glutamate chan
en la transmisión glutamatérgica asociadas a nels depends on subunit composition. Science
ellas, aún no se ha establecido de manera 1991; 253: 1028-1031.
definitiva una relación causal entre estas al 9. Sommer, B., Kohler, M., Sprengel, R. y cols.
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11
PATOLOGIA
CLINICA
J. Pardo y M. Noya
RESUMEN
Los síntomas y signos de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) derivan de la degenera
ción progresiva de la motoneurona superior e inferior a distintos niveles (córtex motor,
protuberancia, bulbo raquídeo y asta anterior medular). Su conocimiento es primordial de
cara al diagnóstico de la enfermedad, dado que no se dispone de ningún marcador
diagnóstico y éste deberá establecerse con bases puramente clínicas. La coexistencia de
un síndrome de neurona motora superior con síntomas y signos de afectación de neuro
na motora inferior, de carácter progresivo, en ausencia de signos de afectación de otras
estructuras del sistema nervioso, sentarán los pilares diagnósticos clínicos de la enfer
medad. Sin embargo, esta afectación dual no siempre estará presente, lo que dificultará
su diagnóstico, sobre todo en las fases iniciales. A continuación se analizarán los sínto
mas y signos dependientes de la afectación de neurona motora inferior y superior en la
médula espinal, las características clínicas de la afectación bulbar, otros síntomas de la
ELA (respiratorios, pérdida de peso, fatiga) y aquellos signos considerados como atípl
eos (alteraciones sensitivas, demencia, parkinsonismo, parálisis oculomotoras, altera
ciones esfinterianas y alteraciones del sistema nervioso autónomo). Por último se descri
birán las formas más frecuentes de presentación clínica de la enfermedad.
AFECTACIÓN DE LA Debilidad
M O TO N EU R O N A IN FER IO R
La pérdida de fuerza muscular constituye
Los síntomas y signos derivados de la dege una manifestación cardinal de la ELA. Se
neración de las neuronas motoras del asta debe a la pérdida de unidades motoras se
anterior en la médula espinal incluyen debi cundaria a la degeneración de la neurona
lidad, atrofia muscular, hipo/arreflexia, motora inferior y aparece cuando se han
hipotonía o flacidez, fasciculaciones y perdido más del 50% de las motoneuronas
calambres musculares (Tabla 1). (1). La debilidad no se acompaña de altera-
82 J. Pardo y M. Noy a
Tabla 1. Síntomas y signos de afectación de motoneurona inferior y superior.
Motoneurona inferior Motoneurona superior
Debilidad (acentuada) Debilidad (leve)

Atrofia muscular (acentuada, precoz) Atrofia muscular (leve, por desuso)
Hiporreflexia o arreflexia Hiperreflexia, clonus
Hipotonía Espasticidad
Fasciculaciones Pérdida de destreza
Calambres musculares Reflejos patológicos (signo de Babinski)
ciones sensitivas, es casi siempre focal al ximal y distal de las extremidades superiores
inicio y se extiende progresivamente a mús e inferiores, el cuello y el tronco, es conve
culos vecinos. Los diversos patrones de niente evaluar determinadas actividades que
afectación muscular en extremidades supe requieren la participación de varios grupos
riores e inferiores se describen con mayor musculares, como levantarse o sentarse en
detalle en las formas de inicio de la enfer una silla y caminar.
medad. El grado de debilidad muscular se
cuantifica generalmente con la escala del A tr o fía m u s c u la r
British M edical Research Council (2) o va Es consecuencia de la pérdida progresiva de
riantes de la misma, como es la subdivisión neuronas motoras y, según Wohlfart, apare
del grado 4 en 4, 4- y 4+ para indicar movi cería cuando se han perdido más del 30% de
lidad contra una resistencia ligera, moderada las motoneuronas del asta anterior (6).
y fuerte, respectivamente (Tabla 2). Deter Clínicamente se traduce en la disminución
minaciones más reproducibles se obtienen del volumen y el tamaño de los músculos
con la medida de la contracción voluntaria afectos. Suele iniciarse en la parte distal de
máxima isométrica (3), de la fuerza muscu las extremidades. En las extremidades supe
lar isocinética (4), o con la ayuda de un sim riores, la atrofia del músculo primer interó
ple dinamómetro portátil (5). Además de la seo dorsal produce un marcado hundimiento
valoración individual de la musculatura pro- en la cara dorsal de la mano, entre los dos
Tabla 2. Escala modificada del Medical Research Council para la gradación de la fuerza muscular.
Grado Hallazgos exploratorios
0 Ausencia de contracción muscular

1 Ligeros signos de contracción
2 Movilidad activa eliminando la gravedad
3 Movilidad activa contra gravedad
4- Movilidad activa contra gravedad y resistencia ligera
4 Movilidad activa contra gravedad y resistencia moderada
4+ Movilidad activa contra gravedad y resistencia fuerte
5 Fuerza muscular normal
Clínica 83
Figura 1. Marcada atrofia muscular en ambas manos en una paciente con ELA de inicio espinal en las extre
midades superiores. Se evidencia la posición del pulgar en el mismo plano que el resto de los dedos (A) y una
llamativa amiotrofia del primer músculo interóseo dorsal (B).
primeros metacarpianos (Fig. 1). La atrofia versias, se cree que surgen de una hiperexci-
progresiva del resto de musculatura intrínse tabilidad de los axones motores distales (8,
ca de la mano, junto con la debilidad de la 9). Pueden ser observadas, palpadas y a
musculatura extensora de los dedos, da lugar veces escuchadas mediante un estetoscopio.
a una “mano en garra”. Aunque aparente Es importante disponer de una buena ilumi
mente simule una afectación de nervio cubi nación para visualizarlas (preferentemente
tal, se podrá comprobar que la afectación es con una luz oblicua) y su aparición se puede
más difusa. En las extremidades inferiores, facilitar percutiendo ligeramente el músculo
la atrofia del músculo tibial anterior produ o con el enfriamiento. Son difíciles de obje
cirá un ángulo prominente de la tibia. tivar en personas obesas o en músculos pro
fundos, situaciones en que el estudio elec-
H ipo/arreflexia tromiográfico será de gran ayuda, así como
en casos en que la inspección clínica ofrez
Se debe a la contracción muscular deficitaria ca dudas en la diferenciación con temblor o
por la pérdida de unidades motoras activas. mioquimias. Aunque las fasciculaciones
están presentes en casi todos los pacientes
H ipotonía o flacidez m uscular con ELA no son patognomónicas, pudiendo
Traduce la disminución o pérdida de la resis aparecer en otras situaciones de afectación
tencia del músculo normal a la manipulación de la neurona motora inferior como en la
pasiva, estando el músculo inerte y flácido. poliomielitis, la siringomielia, las radiculo-
patías o las neuropatías periféricas axonales,
e incluso en personas sanas. En este último
Fasciculaciones
caso se suelen designar como fasciculacio
Son contracciones musculares involuntarias nes benignas, ya que no se acompañan de
breves, arrítmicas e indoloras, a menudo otros signos de afectación de neurona moto
percibidas también por el enfermo, que se ra inferior como atrofia o debilidad muscu
objetivan en el músculo en reposo como lar. En la ELA es raro que aparezcan de
resultado de la contracción espontánea de un forma aislada, sin atrofia ni debilidad, y sue
grupo de fibras musculares dependientes de len desaparecer en las fases finales de la
una sola unidad motora (7). Aunque su ori enfermedad, cuando el proceso de regenera
gen todavía es objeto de múltiples contro ción axonal disminuye o desaparece.
84 J. Pardo y M. Noya
Calambres musculares D ebilidad m uscular

Son contracciones musculares involuntarias, A diferencia de la pérdida de fuerza muscu
prolongadas y dolorosas, a veces asociadas a lar objetivada en la afectación de la neurona
una postura anómala de la articulación afec motora inferior, en la lesión de la neurona
ta. Se suelen aliviar mediante maniobras de motora superior será menos acentuada debi
estiramiento del músculo. Electromiográfi- do a la preservación de unidades motoras. Se
camente se traducen por descargas sincróni afectan más la musculatura extensora de
cas de unidades motoras que baten a altas extremidades superiores y la musculatura
frecuencias, lo cual ayuda a diferenciarlos flexora de extremidades inferiores.
de la contractura muscular, que es electro-
Pérdida de destreza
miográficamente silente. Son una manifesta
ción inicial frecuente en la ELA y tienen un Se objetiva explorando la habilidad del
elevado valor diagnóstico cuando son re paciente para realizar acciones repetitivas
cientes, frecuentes y difusos (10). Pueden rápidas como maniobras de prono-supina-
aparecer en reposo, por la noche o tras el ción de la mano, contar dedos o golpeteo
ejercicio. Suelen afectar más a menudo a las repetitivo de la punta del pie contra el suelo.
pantorrillas y los pies, pero también pueden
ocurrir en muslos, brazos, manos, abdomen, Espasticidad
cuello y mandíbula. Aunque se discute su También se conoce como hipertonía pirami
mecanismo de producción, parece que, al dal y se debe a una hiperexcitabilidad de las
igual que las fasciculaciones, puede estar motoneuronas del asta anterior medular, con
relacionado con fenómenos de reinervación exageración de los reflejos tónico y fásico
e hiperexcitabilidad de los axones motores de estiramiento. Predomina en los músculos
distales y también desaparecen en estadios antigravitatorios. Cuando se traccionan pasi
avanzados de la enfermedad. vamente, estos músculos ofrecen una resis
tencia que se intensifica con el movimiento
hasta un determinado punto en que la resis
AFEC TA C IÓ N D E LA tencia se desvanece (fenómeno de la “nava
M O TO N EU R O N A SUPERIO R ja de muelle”). Si proseguimos con la exten
sión del músculo, se producirá el mismo
La pérdida progresiva de neuronas motoras
fenómeno. En la ELA, la hipertonía es gene
superiores se manifiesta clínicamente por
ralmente más acentuada en las extremidades
debilidad, pérdida de destreza, espasticidad, inferiores.
hiperreflexia y reflejos patológicos (Tabla
1). En la ELA, la afectación de la neurona H iperreflexia
motora superior es más difícil de objetivar
Se explica por el mismo fenómeno que la
que el síndrome de neurona motora inferior.
espasticidad. La hiperreflexia .se manifiesta
De hecho, se han descrito pacientes con alte
por la brusquedad de la respuesta al golpear
raciones histopatológicas en la vía corticoes-
el tendón del músculo con el martillo de
pinal sin ningún signo de afectación de la reflejos, por la posibilidad de desencadenar
neurona motora superior (10). En general la el reflejo golpeando en puntos alejados del
hiperreflexia será mucho más frecuente que tendón (aumento del área de provocación),
la espasticidad y el signo de Babinski. por la sumación de otros grupos musculares
Clínica de la ELA 85
a la respuesta o porque la respuesta sea repe inferior (reflejo de triple retirada). Otros
titiva y persistente (clonus). reflejos de equivalente significado son el de
La existencia de hiperreflexia en una Chaddock (tras estimulación del borde late
extremidad con debilidad, amiotrofia y fas- ral del pie), el de Oppenheim (deslizamiento
ciculaciones es virtualmente patognomónica fírme a lo largo de la espinilla de los nudillos
de ELA (11, 12). Sin embargo, en ocasiones de los dedos índice y medio del examinador,
será difícil establecer con claridad la exis empezando por debajo de la rodilla y bajan
tencia de hiperreflexia u otros signos de do el estímulo poco a poco al tobillo), el de
afectación de neurona motora superior en un Gordon (presionando los músculos de la
paciente con avanzados signos de afectación pantorrilla), el de Stransky (consiste en sol
de neurona motora inferior, debido a varias tar rápidamente el quinto dedo del pie tras su
razones. Puede que exista ya un número abducción lenta y vigorosa durante uno o
insuficiente de unidades motoras que logren dos segundos) y el de Gonda (similar al
mantener el arco eferente (motor) del reflejo anterior, pero tras una flexión y tracción
muscular, pero también puede ocurrir que el simultáneas del tercero o cuarto dedos).
paciente no tenga una forma típica de ELA, Curiosamente, la respuesta plantar extensora
sino otras formas de enfermedad de neurona sólo está presente en aproximadamente la
motora que cursan con afectación exclusiva mitad de los pacientes con ELA (11, 15).
de neurona motora inferior (atrofia muscular Otro reflejo patológico que aparece tras la
progresiva, atrofia muscular espinal heredi estimulación plantar es la precipitación de
taria u otras enfermedades neurológicas aso contracciones repetitivas en el músculo ten
ciadas a alteración difusa del asta anterior sor de la fascia lata, en la parte lateral del
medular). Otras veces, los reflejos muscula muslo. Tiene la misma significación clínica
res pueden parecer “vivos”, sobre todo en un que el signo de Babinski y es de gran utili
contexto de debilidad y amiotrofia, aunque dad en casos de parálisis de los músculos
no llegue a existir una verdadera hiperrefle extensores de los dedos del pie (16).
xia y tampoco se objetiven respuestas plan En las extremidades superiores buscare
tares extensoras ni clonus. Esta situación fue mos la aparición del signo de Hoffman: tras
denominada “ELA con probables signos de soltar rápidamente el dedo medio después de
neurona motora superior” (13, 14), termino realizar una flexión forzada de la articula
logía que hoy se considera incorrecta. ción interfalángica distal se produce una fle
La abolición de reflejos cutáneos (abdo xión y aducción refleja del pulgar ipsilateral.
minales, cremastérico y cutaneomuscula- Lo mismo ocurre tras golpear la cara palmar
res), típicos de la afectación de la neurona de la última falange del dedo medio (signo
motora superior, no suele observarse en los de Tromner). Cuando estos reflejos aparecen
pacientes con ELA. junto a otros signos de afectación de neuro
na motora superior o en un solo lado deben
considerarse como patológicos. Sin embar
Reflejos patológicos
go, en caso de ser bilaterales pueden no ser
Son aquellos que indican una disfunción (no significativos, ya que se han descrito en
necesariamente orgánica) del sistema ner sujetos jóvenes con ansiedad (16).
vioso. El signo de Babinski es uno de los
más destacados del síndrome de afectación
de neurona motora superior y representa el AFECTACIÓN BULBAR _____________
componente más distal de la respuesta sinér- La afectación bulbar ocurre en casi todos los
gica nociceptivo-flexora de la extremidad pacientes con ELA y tiene marcadas impli-
como "paralysie musculaire progressive de

Tabla 3. Síntomas de afectación bulbar.
la langue, du voile du palais et des lévres",
- Trastornos de fonación (voz nasal) este síndrome se conoce también como
“parálisis labio-facio-gloso-faringo-larín-
- Disartria
gea”.
- Disfagia
Se caracteriza por una dificultad progre
- Sialorrea
siva para articular palabras, tragar, masticar
- Risa y llanto espasmódicos y para la fonación. La alteración en la arti
culación de palabras (disartria) y los trastor
nos de fonación suelen ser los síntomas ini
caciones pronosticas. La afectación de la
ciales, y a menudo son referidos por la fami
musculatura bulbar es progresiva y, como
lia del paciente sin que éste haya percibido
sucede en otros territorios, la clínica vendrá
la alteración. El habla se vuelve espesa, con
dada por una combinación de signos y sínto
escasa entonación, generalmente con tono
mas dependientes de la afectación de moto-
nasal, siendo cada vez más dificultosa, lo
neurona superior e inferior (Tabla 3). En
que propicia que el paciente evite la utiliza
algunos pacientes se observa una afectación
ción de frases largas. Se van afectando pro
predominante o exclusiva de una u otra
gresivamente la articulación de vocales y
motoneurona en algún momento de la evo
consonantes. En estadios avanzados, el
lución, por lo que se describirán por separa
paciente sólo será capaz de emitir ruidos
do (Tabla 4).
ininteligibles hasta llegar a la anartria y
afonía (18). De forma concomitante o suce
Afectación de la m otoneurona inferior
siva, el enfermo referirá alteración de la
(parálisis bulbar flácida)
deglución. Será incapaz de sacar la lengua o
La degeneración progresiva en el bulbo movilizar los alimentos en la cavidad bucal
raquídeo y la protuberancia de los núcleos y hacia la faringe. Debido a la dificultad
de los pares craneales V (trigémino), VII para tragar, tendrá que recurrir a llevar el ali
(facial), IX (glosofaríngeo), X (vago) y XII mento a la faringe con la mano o inclinar la
(hipogloso), que controlan la articulación de cabeza hacia atrás (19). Existe también afec
palabras, la masticación y la deglución, da tación de la musculatura masticatoria y en
lugar a la denominada parálisis bulbar fláci etapas finales hay caída de la mandíbula, el
da o parálisis bulbar progresiva. Descrita ya paciente tiene que mantenerla con la mano.
en 1860 por Duchenne de Boulogne (17) Como ocurre generalmente en todas las dis-
Tabla 4. Diferencias entre la parálisis bulbar flácida (lesión de motoneurona inferior) y espástica
(lesión de motoneurona superior).
Síntomas y signos Parálisis bulbar flácida Parálisis bulbar espástica
Debilidad Grave Leve-moderada

Atrofia lingual Presente Ausente
Fasciculaciones linguales Presentes Ausentes
Reflejo mandibular Ausente Exaltado
Reflejo y llanto espasmódicos Ausentes • Presentes
Motilidad facial “emocional” Abolida Preservada
fagias de causa neurogénica, la principal detenimiento, ya que el hallazgo de una leve

alteración es la deglución de líquidos. La debilidad en musculatura facial es a veces la
falta de cierre de las coanas por debilidad única manifestación inicial de la afectación
del paladar blando facilitará la regurgitación bulbar (21). Se analizará la fuerza para
nasal. Las neumonías por aspiración y la cerrar los ojos, la prominencia de los surcos
caquexia serán complicaciones inevitables si nasogenianos, la capacidad para silbar o reír
no se toman las medidas oportunas (sonda y en ocasiones el único dato objetivo será el
nasogástrica, gastrostomía endoscópica per- signo de Souques (no se ocultan las pestañas
cutánea). El cierre defectuoso de los labios y al cerrar con fuerza los ojos). La afectación
la alteración de la deglución, junto a una suele ser bilateral (22). En raras ocasiones se
posición cefálica de anteflexión por debili visualizarán fasciculaciones (18). La disfun
dad de la musculatura extensora del cuello, ción motora de los pares craneales IX y X
motivarán una constante pérdida de saliva (nervios glosofaríngeo y vago) se comprue
(sialorrea), tan molesta como embarazosa ba con la observación de la elevación bilate
para el paciente. Existe también afectación ral del paladar tras pedirle al paciente que
de la musculatura respiratoria, que producirá diga “ah”. Se comprobará también la inte
disnea, debido a la afectación del diafragma gridad del reflejo faríngeo en ambos lados.
y de los músculos respiratorios accesorios. La determinación de los músculos afectos en
La parálisis de las cuerdas vocales puede caso de disartria es más difícil de establecer,
producir asfixia. Otro problema, a menudo ya que generalmente será el resultado de una
infravalorado, es el laringoespasmo, desen afectación mixta de la neurona motora supe
cadenado por los accesos de tos, la exalta rior (disartria espástica o pseudobulbar) y de
ción del reflejo nauseoso o aspiraciones a la neurona motora inferior (disartria fláci-
laringe. Clínicamente se caracteriza por un da). Por ello, a menudo deberá recurrirse a
fuerte estridor inspiratorio que causa una un logopeda, que también podrá cuantiflcar
grave afectación transitoria del habla y de la el grado de disfonía. La debilidad de las
deglución. Aunque clásicamente se creía cuerdas vocales tendrá que valorarla un oto-
que no suponía un peligro vital, se han rrinolaringólogo. La existencia de disfagia
com unicado casos de muerte súbita en se podrá com probar a la cabecera del
pacientes con ELA tras episodios de laringo paciente si se le observa mientras come o
espasmo (20). bebe. Una valoración más exhaustiva reque
La exploración de la musculatura bulbo- rirá un estudio videofluoroscópico con papi
protuberancial incluirá, como se ha señala lla de bario. El XI par craneal (nervio espi
do, el estudio de la función motora depen nal o accesorio) contribuye a la inervación
diente de los pares craneales V, VII, IX, X, de la musculatura laríngea mediante las raí
XI y XII. La afectación motora del V par ces craneales que parten del núcleo ambiguo
(nervio trigémino) dará lugar a debilidad de en la protuberancia. Sin embargo, la inerva
la abertura y cierre de la mandíbula, que ción de músculos trapecio y esternocleido-
podrá estar desviada hacia un lado debido a mastoideo parte de las raíces cervicales C 1 a
la debilidad ipsilateral del músculo pterigoi- C5. La afectación de estos músculos (sobre
deo. En casos avanzados se observa una todo del esternocleidomastoideo, que se
marcada atrofia de músculos maseteros y afecta más precozmente y con mayor fre
temporales, que junto a la afectación del cuencia en la ELA) puede ayudar al
resto de la musculatura facial producirá una diagnóstico diferencial con una mielopatía
facies hundida o emanciada. La exploración cervical espondilótica con radiculopatía. que
del nervio facial (VII par) se realizará con no suele afectar a raíces tan altas. El XII par
de diversas causas. Su manifestación más

característica es la existencia de llanto o risa
espasmódicos, que aparecen sin desencade
nante claro. Se cree que se deben a la desin
hibición del control límbico sobre los mús
culos de la vocalización (24). El síndrome se
completa con la presencia de debilidad en
musculatura facial inferior y dificultad para
hablar y tragar, sin evidencia de atrofia en
faringe, laringe, paladar blando ni lengua.
En la exploración neurológica, una vez
Figura 2. Amiotrofia lingual en un paciente con
ELA de inicio bulbar.
excluida la existencia de signos de neurona
motora inferior (incluso mediante apoyo
electromiográfico), será primordial buscar
craneal (nervio hipogloso) inerva la muscu
signos de afectación de neurona motora
latura lingual. Los signos de afectación de
motoneurona inferior en la lengua son debi superior, como una hiperrefiexia del reflejo
lidad, atrofia y fasciculaciones (Fig. 2). Sin mandibular, exaltación del reflejo faríngeo,
embargo, en la etapa inicial de la afectación peribucal o palmomentoniano. La motilidad
bulbar puede no existir ninguno de estos sig facial del control emocional suele estar pre
nos e incluso la electromiografía tampoco servada (al contrario que en la parálisis bul-
aportará datos concluyentes de denervación bar flácida). Otros datos de ayuda son la len-
(fibrilaciones), lo que dificulta enormemen tificación de m ovim ientos linguales en
te la valoración de tales pacientes. Las fasci ausencia de atrofia y fasciculaciones, así
culaciones linguales se apreciarán mejor como la ausencia de elevación del paladar
con la lengua en reposo, con el paciente en en el test de activación voluntaria (decir
decúbito supino, la boca entreabierta y “ah”) en presencia de una correcta y rápida
buena iluminación. Para algunos autores elevación del paladar al explorar el reflejo
(17) serían auténticas fibrilaciones, ya que faríngeo (2 1).
éste es el único músculo que permitiría su
visualización al estar únicamente recubierto
O TRO S SÍN T O M A S Y SIGNOS
por una fina capa de epitelio. Se ordenará
también al paciente que saque la lengua y la
desvíe hacia ambos lados (sin y contra resis Síntom as respiratorios
tencia, que puede aplicarse con un depresor
lingual). Son consecuencia de la debilidad en la mus
culatura respiratoria y ocurren en la mayoría
de pacientes con ELA. Las complicaciones
A fectación de la m otoneurona superior
respiratorias representan la primera causa de
(parálisis bulbar espástica
o parálisis pseudobulbar) morbilidad en estos pacientes y la insufi
ciencia respiratoria es la causa más frecuen
Se debe a la lesión bilateral de las vías corte de muerte (25). Los signos de disfunción
ticobulbares, que transcurren entre las neu respiratoria incluyen disnea (sobre todo en
ronas motoras superiores y los núcleos bul- decúbito supino y tras esfuerzo físico), arti
boprotuberanciales que controlan el habla, culación de frases cortas y debilidad del
masticación y deglución. Puede observarse habla, taquipnea, utilización de musculatura
también en lesiones hemisféricas bilaterales respiratoria accesoria y debilidad para la tos
y la inhalación. Los síntomas relacionados mostrar decrementos en la estimulación

con la hipercapnia suelen ser sutiles al inicio repetitiva y tener una respuesta inicial favo
(cefalea matutina, alteraciones del sueño rable al tratamiento con anticolinesterásicos.
nocturno e hipersomnia diurna). En la ex Sin embargo, esta última es típicamente
ploración física se buscará la posible exis transitoria y el deterioro progresivo permi
tencia de una respiración paradójica que tirá realizar el diagnóstico pertinente.
indica un fallo del diafragma (con el pacien
te en decúbito supino, el abdomen se hunde
en vez de elevarse). Aunque las alteraciones SIGNOS Y SÍNTO M AS ATÍPICOS
respiratorias suelen producirse durante el DE LA ELA__________________________
curso de la enfermedad, agravándose en los La ELA se define clásicamente como una
estadios finales, se han descrito varios enfermedad degenerativa que afecta exclusi
pacientes que presentaron insuficiencia res vamente a la neurona motora, por lo que la
piratoria como forma de inicio de la enfer evidencia clínica de afectación de otros sis
medad (26, 27). temas (alteraciones sensitivas, autonómicas,
cognitivas, oculares, esfinterianas o extrapi-
Pérdida de peso ramidales) excluiría a priori el diagnóstico.
Aunque excepcionalmente se ha descrito Según la clasificación actual, estos casos se
como forma de inicio de la ELA, la pérdida consideran como “variantes de ELA” (29)
(Tabla 5).
de peso suele ser más frecuente en los esta
dios finales de la enfermedad, debido a la
pérdida de masa muscular secundaria a la A lteraciones sensitivas
atrofia neurogénica y al déficit de ingesta La preservación de la sensibilidad es uno de
alimenticia producida por la disfagia. Otro los hallazgos clínicos indispensables para el
tipo de pérdida de peso que puede ocurrir en diagnóstico de ELA. Sin embargo, aunque
fases más iniciales es la denom inada no se evidencien alteraciones objetivas de la
“caquexia de la ELA”. Es un síndrome infre sensibilidad, hasta un 25% de los pacientes
cuente en donde la pérdida de peso no puede pueden referir síntomas sensitivos como
explicarse por la atrofia muscular ni la dis dolor o parestesias en extremidades superio
fagia. Su causa es desconocida y afecta ini- res o inferiores (30). Muy ocasionalmente
cialmente a la grasa subcutánea y peritoneal los dolores pueden llegar a ser intensos. Pese
(28, 15). a la negatividad de trastornos clínicos obje
tivos de la sensibilidad, se han descrito de
Fatiga ________________________ forma ocasional alteraciones de la sensibili-
Algunos pacientes con ELA refieren una
clara fatiga para realizar tareas motoras,
como es el aumento de la disartria tras Tabla 5. Síntomas y signos atípicos de la ELA.
hablar unos minutos o un empeoramiento de
- Alteraciones sen.sitiva.s
la debilidad tras caminar un cierto recorrido.
Cuando los síntomas se limitan al territorio - Demencia
bulbar, sin evidencia de signos de afectación - Parkinson
de neurona motora inferior, el diagnóstico - Parálisi.s oculoniotora.s
diferencial con la miastenia autoinmune a
- Alteraciones esfinterianas
veces es dificultoso (23). Los pacientes con
- Alteraciones del sistema nervioso autónomo
ELA, al igual que los miasténicos, pueden
dad en pruebas electrofisiológicas como el visual y generación de palabras, compatible

termotest cuantitativo (3 1, 32) o los poten con una disfunción del sistema frontal (41).
ciales evocados somatosensoriales (33, 34).
Incluso en estudios anatomopatológicos se Parkinson
hallaron alteraciones en columnas posterio
El com plejo ELA-Parkinson es todavía
res, ganglios dorsales y nervios surales (35-
menos frecuente que la asociación ELA-
37). La abolición de la sensibilidad vibrato
demencia (42). Generalmente los síntomas
ria en ancianos con ELA ha de considerarse
de bradicinesia, temblor y rigidez preceden a
un hallazgo normal relacionado con la edad.
los de la ELA, aunque pueden ocurrir
La rareza de úlceras de decúbito en estos
simultáneamente. Las características clíni
pacientes, pese a la pérdida de peso y al posi
cas de este complejo no se diferencian de la
ble confinamiento a una silla de ruedas o al
clínica habitual de ambas entidades y el par
encamamiento, se ha relacionado en parte
kinsonismo suele responder a la levodopa
con la preservación de las fibras sensitivas.
(40). Existen escasos estudios histopatológi-
cos del complejo ELA-Parkinson. En el caso
D em encia
descrito por Greenfield y Mattheus (43) se
La presencia de un síndrome de demencia en evidenció una marcada pérdida neuronal y
pacientes con ELA (38, 39) es infrecuente gliosis en globo pálido, sustancia negra y
(entre el 2% y el 5%). Estos casos muestran asta anterior medular, con presencia de ovi
una clínica de ELA típica, a la que se super llos neurofibrilares en la médula espinal.
pone una alteración progresiva de las fun
ciones cerebrales superiores del tipo de las Dem encia y Parkinson
dem encias degenerativas prim arias, que El complejo ELA-Parkinson-demencia es
suele iniciarse por pérdida de memoria típico de la isla de Guam y de otras islas del
reciente. El paciente puede presentar inicial pacífico occidental. En este síndrome, la
mente una u otra alteración, apareciendo sín prevalencia de demencia y Parkinson en
tomas del otro proceso al cabo de uno o dos pacientes con ELA es mucho más elevada
años. En los estudios necrópsicos se eviden (38%). Los hallazgos anatomopatológicos
cian las alteraciones corticales y subcortica- son diferentes de los habitualmente encon
les presentes en casos de ELA típica, sólo trados en pacientes con ELA. La pérdida
que en un grado más avanzado en los neuronal y la gliosis se acompañan de mar
pacientes que también presentan demencia, cada degeneración neurofibrilar, sobre todo
con cambios degenerativos y pérdida de en el córtex frontotemporal, el hipocampo,
neuronas y gliosis en el córtex frontotempo- la sustancia negra, el locus coeruleus y el
ral. No suelen observarse las típicas placas núcleo dentado. También se evidencia dege
neuríticas ni los ovillos neurofibrilares pre neración granulovacuolar en las células pira
sentes en la enfermedad de Alzheimer y midales del asta de Ammon. La asociación
tanto los cuerpos de Pick como la degenera de formas típicas de ELA con demencia y
ción granulovacuolar están ausentes (40). Parkinson también se ha comunicado fuera
En un reciente estudio de 146 pacientes con de estas islas, aunque de forma muy esporá
ELA se vio que, aunque sin llegar a un grado dica (43-45). En estos casos, los tres síndro
de demencia, hasta un 35% de estos enfer mes suelen aparecer con una separación de
mos presentaba alguna alteración neuropsi- pocos años entre sí y presentan una clínica
cológica, sobre todo para la resolución de similar a la esperada para cada entidad. Los
problemas, capacidad de atención, memoria cambios histopatológicos se asemejan a los
descritos para los complejos ELA-demencia vedad y la localización de los cambios dege
y ELA-Parkinson. nerativos en las motoneuronas del tronco
cerebral y la médula espinal, sin olvidamos
Parálisis ocuiom otoras de la afectación del córtex motor y las vías
La musculatura extraocular casi nunca se corticobulbares y corticoespinales. Sin
afecta en la ELA. Existen descripciones embargo, el comienzo suele ser focal, en las
excepcionales de algunos pacientes con extremidades superiores o inferiores (inicio
oftalmoplejía, sobre todo en casos de super espinal), o bulbar. En la mayoría de los
vivencia prolongada mediante ventilación casos los primeros síntomas se deberán a la
mecánica (46-48). En la autopsia se confir afectación de la neurona motora inferior y
ma una pérdida neuronal en los núcleos de girarán en torno a la debilidad, que el
los pares craneales III, IV y VI. Otra minoría paciente podrá referir de diferentes maneras.
de pacientes con ELA presenta diversas alte La forma de inicio espinal es la más fre
raciones visuales como lentificación de cuente (Tabla 6), con aparición de síntomas
movimientos sacádicos y parálisis de la dependientes de la afectación de neurona
mirada vertical (49), e incluso se han descri motora inferior en extremidades superiores
to casos con nistagmo (50). (40% a 60%) o inferiores (20%). En las
extremidades superiores el comienzo es dis
A lteración de esfínteres tal y asimétrico en la mayoría de los casos
(84%), con un patrón típico de afectación
Las alteraciones esfinterianas urinarias y
que se inicia con debilidad en la musculatu
anales están típicamente ausentes en la
ra intrínseca de la mano, seguida de pérdida
ELA, dada la integridad de las neuronas
de fuerza para la dorsiflexión de la muñeca
motoras del núcleo de Onuf en la médula
y los dedos de la mano. El bíceps braquial,
sacra que controla la musculatura de los
el deltoides y el infraespinoso se suelen
esfínteres vesicouretral y anal, así como la
afectar antes que el tríceps (23). Desde la
musculatura del suelo de la pelvis (51, 52).
aparición de los primeros síntomas, se
Sin embargo, se han descrito alteraciones
observa una atrofia de la eminencia tenar y
urinarias (incontinencia o retención, gene del primer interóseo dorsal que acabará pro
ralmente de escasa intensidad) en un 5% a duciendo una “mano de simio”, en la que el
17% de los pacientes con ELA (53, 54). pulgar se sitúa en el mismo plano que el
resto de los dedos. El progreso de la amio-
A lteraciones
trotla y la debilidad llevará a una “mano en
del sistem a nervioso autónom o
El sistema nervioso autónomo suele estar
clínicamente respetado en la ELA, aunque
Tabla 6. Formas de presentación clínica según
en algunos pacientes se han descrito altera
la localización de la debilidad.
ciones en la frecuencia cardiaca, hipotensión
ortostática, alteración de la motilidad gastro-
Frecuentes:
esofágica y función sudomotora (55-57). - Forma espinal (extremidades superiores
o inferiores)
- Forma bulbar
FO R M A S DE Infrecuentes:
PR ESEN TA C IÓ N CLÍNICA__________ - Forma hemiparética (variante de Mills)
- Comienzo generalizado
No existe un patrón de inicio característico
- Forma pseudopolineurítica
de la enfermedad. Este dependerá de la gra
Otros síntomas infrecuentes de presenta

Tabla 7. Síntomas infrecuentes de presentación
cUnica.
ción clínica (59) son insuficiencia respirato
ria, fatiga, pérdida de peso, calambres mus
- insuficiencia respiratoria culares, fasciculaciones, dolor o parestesias
- Fatiga (Tabla 7).
- Pérdida de peso
- Calambres musculares BIBLIO G R A FÍA _______________
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FORMAS EVOLUTIVAS
J.A, Salazar y J. Bautista Lorite
RESUMEN
La evolución clínica de la ELA es muy variable y la supervivencia media de los pacien
tes que la padecen se establece en tomo a los 4 años, con ligeras oscilaciones según los
diferentes estudios publicados. Se considera que deben morir hasta un 30% de las neu
ronas motoras antes del desarrollo de los síntomas, por lo que generalmente se acepta una
fase preclímca de la enfermedad que puede durar años. Se han identificado diversas
variables que influyen en la evolución de la ELA; entre ellas, suponen un peor pronósti
co la afectación bulbar o el inicio en edades tardías. Por otra parte, la duración y la gra
vedad de la ELA están claramente relacionadas con el intervalo de tiempo comprendido
entre el comienzo de la enfermedad y el momento en que se establece el diagnóstico,
siendo éste más corto cuanto más rápida es la progresión de la enfermedad. Las formas
familiares tienen, en general, mejor pronóstico que la forma esporádica, pero también son
muy variables.
INTRODUCCIÓN variable, de pocos meses a varios años, con

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una duración media, según distintos autores,
de 3 años.
una enfermedad neurológica progresiva, de
causa aún desconocida y pronóstico unifor El conocimiento de la historia natural de
memente fatal. Su forma habitual de co la ELA aplicando criterios diagnósticos uni
mienzo es la debilidad muscular, que apare formes (1), así como de la evolución y pro
ce de forma asimétrica y se acompaña de gresión de los síntomas, junto al reconoci
atrofia muscular y signos piramidales en la miento de las diferentes formas de presenta
exploración. Los síntomas progresan con el ción, van más allá del interés puramente
empeoramiento de los grupos musculares nosoiógico, ya que pueden permitir;
previamente afectos y con la aparición de - Información correcta al paciente y fami
síntomas similares en nuevos segmentos del liares sobre expectativas de vida, calidad
neuroeje. La evolución de la enfermedad es de la misma, etc.
96 J.A. Salazar y J. Bautista Lorite
diante un tensiómetro electrónico conectado

_ Tratamiento precoz ante la toma de deci
a la mesa de exploración; flexión y exten
siones. sión de hombro, codo, cadera, rodilla, y dor-
- Tratamiento individualizado.
siflexión de tobillo; y fuerza de empuñadu
- Evitar errores diagnósticos (2).
ra, medida con un dinamómetro. La escala
_ Valoración adecuada y admisión en ensa
se pasa en una hora, ha sido comprobada su
yos clínicos de nuevos fármacos.
fiabilidad en distintos estudios (5, 6), pero
Este capítulo trata sobre las diferentes tiene el inconveniente de los aparatos nece
escalas propuestas para cuantificar el cuadro sarios para su realización y, probablemente,
clínico de la ELA, sobre su evolución y los no sea la más adecuada para el seguimiento
diferentes factores que influyen a la hora de de un gran número de enfermos.
establecer un pronóstico. En 1987, Appel y cois. (7) publicaron
una nueva escala, dividida igualmente en
varios grupos; función bulbar, valorada por
ESC A L A S D E EVALUACIÓN el habla y la deglución, que se puntúa en
EN LA EL A __________________ _ cinco grados de gravedad; función respirato
Tradicionalmente los métodos de evaluación ria, valorada por la capacidad vital forzada;
de los pacientes con ELA incluían la explora la fuerza muscular se valora de forma ma
ción neurológica convencional, el examen nual, con los grados del Medical Research
manual detallado de la fuerza muscular y la Council, mediante el examen del deltoides,
clasificación en grados. Pronto se vio la nece bíceps, tríceps, extensión y flexión de muñe
sidad de desarrollar técnicas fiables para ca, extensión y flexión de los dedos de la
medir el deterioro muscular en estos pacien mano, iliopsoas, cuádriceps, dorsiflexión y
tes. En 1974 Norris y cois. (3) propusieron flexión plantares, y extensión y flexión del
una escala de valoración en un ensayo te primer dedo del pie; se exploran ambas par
rapéutico con guanidina; fue posteriormente tes del cuerpo y se suma el total de los pun
criticada por ser poco sensible a pequeños tos. Asimismo, se mide la fuerza del puño
cambios, valorar funciones poco afectas en la con un dinamómetro y la pinza entre pulgar
FT A. como los trastornos esfinterianos, y no e índice. La función muscular de las extre
incluir estudios de la función respiratoria. midades inferiores se valora con el acto de
En 1986, el grupo de Munsat propuso el levantarse de una silla, del supino, caminar,
Tufts Quantitative Neuromuscular Exam la necesidad de ayuda ortopédica, el ascenso
(TQNE) (4) como la escala más adecuada y descenso de escalones. La función muscu
para el seguimiento de los enfermos de lar de miembros superiores se valora con la
capacidad para vestirse y comer, la propul
ELA. El TQNE consta de 29 apartados,
divididos en cinco partes; función pulmonar, sión de la silla de ruedas, la elevación de
hombros, la colocación de pinzas y bloques
medida con la capacidad vital forzada y la
en un tablero. Se cronometran todas las fun
ventilación voluntaria máxima; función oro-
ciones y se puntúan al respecto. El máximo
faríngea, examinada mediante la medición
de incapacidad, una vez sumados todos los
cronometrada de la producción de sílabas;
bloques, se sitúa en 164 puntos, y la norma
actividades motoras cronometradas, en que
lidad en 30 puntos. El tiempo empleado en
la destreza manual se examina mediante la
velocidad al marcar un número telefónico, pasar la escala es de 20 minutos.
En el estudio de valoración de la escala se
caminar 15 pies o colocar clavijas en un
examinaron 51 pacientes que demostraron
tablero; fuerza isométrica máxima, en la que
resultados muy dispares, con diferencias de
se examinan nueve grupos musculares me
Formas evolutivas 97
hasta veinte veces entre los cursos más lentos puntos de la muy aceptada escala de "valora
y rápidos. En un año, el 19% tuvo un curso ción unificada de la enfermedad de Parkinson
lento con cambio de menos de 13 puntos; el (UPDRS), y construyeron un sistema de pun
47% evolución intermedia, con cambios entre tuación de 10 grupos {ALS-Functional Rating
13 y 48 puntos, y el 34% curso rápido, con Scale) que incluye valoración del habla, sali
más de 48 puntos. Como cabe esperar por la vación, deglución, escritura manual, uso de
variabilidad de la afectación muscular en la cubiertos o utensilios de gastrostomía, vesti
ELA, la puntuación total de la escala es más do e higiene, giro en la cama, caminar, subir
adecuada que la de cualquiera de los subgru- escaleras y respiración. La puntuación va de
pos, ya que hay pacientes con gran deterioro O (el paciente es incapaz de hacer la tarea) a 4
bulbar y escaso deterioro de la fuerza en (función normal).
miembros o al contrario. En su estudio de 75 pacientes, los autores
Jablecki y cois. (8) describieron en 1989 comprobaron una buena correlación con la
una nueva escala con el propósito de cuanti- fuerza muscular medida por dinamometría
ficar la discapacidad en la ELA, analizar las isométrica, así como con las pruebas de fun
distintas variables clínicas, su relación con ción pulmonar y las actividades cronometra
la supervivencia y, como novedad, presentar das, tanto en las valoraciones iniciales como
un sistema predictivo del tiempo de supervi en el deterioro del paciente. Por su facilidad
vencia a partir de una única evaluación. de empleo puede ser un instrumento muy
Su escala se compone de 12 áreas que útil en la selección de gran número de enfer
valoran habla, deglución, disnea, deambula mos para ensayos clínicos, como medida
ción y extremidades superiores e inferiores; funcional cuando el examen muscular no
en el examen de extremidades se puntúa la puede hacerse directamente o como comple
fuerza muscular, medida manualmente (del mento a la miometria.
toides, bíceps, flexor de pulgar, primer
interóseo dorsal, iliopsoas, cuádriceps, tibial
EV O LU CIÓ N NATURAL
anterior y tibial posterior) y la inspección de
D E LA EL A ESPO R Á D IC A
calambres o fasciculaciones. El valor máxi
mo de incapacidad es de 40 puntos. Los
autores calculan el ritmo de progresión divi ¿Existe una fase preclínica en la ELA?
diendo la puntaación total de la escala por el
Algunos autores opinan que en la ELA
tiempo de duración de la enfermedad. El
puede existir una fase preclínica, con altera
tiempo estim ado de supervivencia se
ciones patológicas pero sin síntomas (11,
hallaría con la fórmula;
12). Esta presunción, que carece de marca
Q: 40-ELA puntuación total/ELA dores neurofisiológicos, bioquímicos o neu-
ritmo de progresión ropatológicos que la sustenten, sí tiene
Usando un modelo de regresión lineal, se modelos teóricos e interesantes observacio
construye una tabla que permite hallar los nes clínicas de apoyo. Al igual que en la
percentiles de supervivencia, conociendo la enfermedad de Parkinson (otra enfermedad
edad y el valor Q. del adulto mayor de 50 años), se considera
Una novedad con respecto a los sistemas que en la ELA deben morir al menos un 30%
anteriores es la escala propuesta por el grupo de las neuronas motoras antes del desarrollo
que desarrolló el ensayo de tratamiento con de los síntomas. Fleet y Watson (13) publi
factor neurotrófico ciliar (9). Partiendo de caron en 1986 la historia de un paciente
una escala previa (10), añadieron algunos diagnosticado de enfermedad de motoneuro-
na cuatro años después del inicio de sus sín - En ocasiones el proceso se inicia con sín
tomas; inicialmente, en 1980, el paciente se tomas que indican pérdida de motoneu-
quejó de calambres y saltos musculares en ronas (fasciculaciones, calambres, falta
piernas, que después se extendieron al resto de resistencia) que pueden enmascararse
del cuerpo. En los primeros exámenes, los o compensarse durante años.
médicos observaron abundantes fascicula- - Puede haber fases de enlentecimiento o
ciones pero el paciente no mostraba debili freno de la progresión que dependen de
dad, atrofia ni ninguna otra anomalía en la la capacidad de reinervación de las moto-
exploración neurológica; el electromiogra- neuronas restantes.
ma mostraba, además de las fasciculaciones,
La posibilidad de identificar a los sujetos
ondas positivas, fibrilaciones y un patrón que van a padecer la enfermedad antes de la
interferencial pobre; la biopsia de músculo aparición de la debilidad muscular será de
deltoides ya presentaba atrofia por denerva- suma importancia, sobre todo si comienzan a
ción. No fue hasta 1984 cuando el paciente usarse fármacos cuya mayor eficacia teórica
se quejó de menos fuerza muscular y apare se da en los estadios precoces del proceso.
ció evidente atrofia.
En 1988 Swash e Ingram (12) comunica E volución clínica de la ELA
ron el caso de un paciente diagnosticado de
Existen multitud de trabajos que estudian,
ELA a los 42 años de edad. En los dos años
en mayor o menor número de casos, la evo
anteriores a la aparición de la debilidad mus
lución de la ELA. La mayoría de los autores
cular se había quejado de calambres fre
coinciden en el patrón característico de debi
cuentes al hacer ejercicio y, curiosamente, al lidad focal asimétrica, que progresa tanto en
menos 6 años antes, había presentado fallos la región inicialmente afecta como en otras
al realizar trabajos físicos que previamente vecinas o distantes. Por regla general, los
hacía bien (correr cargado con una mochila); pacientes tienen un patrón de evolución de
sorprendentemente superaba sus fallos con la enfermedad bien establecido (11): a partir
sesiones extraordinarias de entrenamiento, de síntomas iniciados en una región corporal
que cada año se hicieron más frecuentes concreta, los enfermos notan afectación de
hasta resultar inútiles. Otro de sus pacientes, otras partes del cuerpo, y esa progresión
diagnosticado a los 34 años, presentó debili refleja la lesión de regiones anatómicamente
dad de una mano a los 29 años, que perma contiguas a la medula espinal (segmentos
neció estable; dos años más tarde mostró cervicales a otros segmentos cervicales,
debilidad en un pie, que incluso mejoró en lumbares a lumbares), antes que un deterio
los meses siguientes hasta que otros dos ro en sentido rostral o caudal a lo largo del
años después apareció un cuadro progresivo neuroeje. Así, si un paciente comienza con
de debilidad y atrofia generalizadas. síntomas unilaterales de brazo o pierna, apa
Las historias de estos pacientes son ilus recerán antes síntomas del mismo nivel que
otros a nivel bulbar. Por la misma razón, los
trativas de hechos e incógnitas sobre la
enfermos con comienzo en brazos desarro
enfermedad de la motoneurona:
llarán síntomas bulbares más rápidamente
- Se desconoce cuándo empieza la enfer que los de comienzo en piernas.
medad, que puede estar presente de En su serie de 547 enfermos de comien
forma diseminada, como demuestran los zo espinal y 155 de inicio bulbar, Brooks
electromiogramas, sin que aparezca de (11) demostró también la existencia de dife
bilidad muscular. rencias topográficas en el deterioro de la
tuerza muscular. De forma resumida, se no tuvieron afectación de 3 miembros; en 13

puede concluir que los músculos flexores se pacientes hubo falta de afectación de dos
debilitan antes y de forma más intensa que miembros, y en dos un miembro no afecto.
los extensores, tanto en brazos como en pier Según estos datos, en un número significati
nas, y que hay un predominio de la debilidad vo de pacientes hay partes del cuerpo respe
distal sobre la proximal. tadas por la ELA al cabo de 3 años.
Caroscio y cois. (14) analizaron en 1987 Los mismos autores también estudiaron
una serie de 324 pacientes, con edades com el curso de 28 enfermos con un periodo de
prendidas entre 50 y 70 años (media 57 seguimiento entre 22 y 107 meses. Determi
años) y una relación 1,5:1 entre varones y naron la progresión mediante la representa
mujeres. El síntoma inicial fue generalmen ción de valores espinales (suma de resulta
te debilidad insidiosa de comienzo focal; dos de fuerza manual, en escala 0-5, de 13
rara vez los pacientes se quejaron de fasci- parejas de músculos) con revisiones cada 3
culaciones o calambres como primeros sín meses. En 26 de los 28 pacientes hubo un
tomas. En el análisis más detallado de 269 deterioro lineal, pero en 7 de 28 (25%) se
pacientes, el primer síntoma fue de comien alcanzó una estabilización que duró un nu'ni-
zo buibar en el 25,3%, en miembros supe mo de 9 meses.
riores en el 31,6%, en miembros inferiores En cuanto a la supervivencia, no encon
en el 36,1%, fascicuiaciones en el 5,5% y traron diferencias con respecto a la forma de
calambres en el 1,5%. Durante la explora inicio, bulbar o en miembros; sí hallaron que
ción se observa que un 31 % no presenta sig la supervivencia disminuía con mayores
nos de afectación bulbar, lo que indica que edades de comienzo y que en los hombres,
no es un hecho universal en la enfermedad y independientemente de la edad de inicio, la
que en el 50% la respuesta plantar no es duración de la enfermedad era algo más
extensora (indiferente el 26%, flexor el corta.
24%). Al esmdiar el patrón de diseminación En 1988, Munsat y cois. (5) estudiaron
de la enfermedad a lo largo del tiempo en mediante el TQNE a 50 enfermos durante
101 de sus enferm os, encontraron los una media de 67 meses; 10 pacientes mos
siguientes datos: traban comienzo bulbar, 24 comienzo en
- En 29/30 con comienzo en pierna dere brazos y 16 en piernas. Encontraron que la
cha el siguiente miembro afecto fue la función bulbar se deterioró más lentamente
pierna izquierda. que la función respiratoria, la destreza
- En 15/21 con comienzo en brazo dere manual y la fuerza del brazo; la fuerza de la
cho, se afectó después el izquierdo. pierna se deterioró más lentamente que la
del brazo; no hubo diferencias en cuanto a
- En 10/21 de inicio bulbar la siguiente
edad, sexo y región de comienzo para los
afectación fue de brazo derecho.
ritmos de deterioro. En 11 de los 50 enfer
Todos estos hallazgos apoyan el patrón mos se mantuvo la función bulbar, lo que
de diseminación característico en estructuras apoya la idea de que la ELA es un proceso
del mismo nivel segmentario. regional que puede respetar el bulbo hasta
En 82 de los 101 pacientes el seguimien fases muy tardías.
to fue superior a 12 meses, con una media de La serie de Norris (15) es destacable por
31 meses. Durante dicho periodo, tres de el gran número de pacientes (708, el 59,3%
ellos sólo tuvieron síntomas bulbares sin varones) y el tiempo de seguimiento (un
afectación de miembros, 15 (18%) afecta mínimo de 5 años). Incluye tanto casos
ción de miembros sin síntomas bulbares, 2 esporádicos como fam iliares (7%). La
supervivencia estaba entre 5 y 390 meses, El método de estudio de Ringel y cois.

con una media de 36,5 meses. En 28 casos (17) es una ampliación, con datos de labora
(23 varones) el curso de la enfermedad fue torio y neurofisiológicos, del TQNE. En su
aparentem ente benigno, con progresión serie de 167 pacientes encontraron una
estancada tras 5 años; otro 5% de casos ter supervivencia media de 4,0 años y un ritmo
minó con parálisis grave pero mantuvo un de deterioro muy variable; este ritmo de pro
curso largo. En cuanto al lugar de comienzo gresión fue similar en hombres y mujeres y
de los síntomas, estudiaron a los pacientes no encontraron relación con la edad. Sí fue
según si su supervivencia era corta o larga; evidente que el deterioro de la función pul
así, entre los que vivían menos de 18 meses, monar estaba claramente relacionado con la
el 30,8% tuvo inicio bulbar; por el contrario, muerte. Ante este hallazgo, definieron cinco
entre los que vivieron más de 100 meses grupos de deterioro pulmonar: función pul
sólo había un 6,2% de inicio bulbar. Estas monar alta y deterioro rápido, función baja y
cifras no se modificaban al hacer la correc deterioro rápido, deterioro moderado, dete
ción por edades. En el análisis estadístico rioro lento, no deterioro. En el tiempo de
encontraron dos factores de riesgo indepen seguimiento, hasta 2 años, la mortalidad fue
dientes para la mortalidad: edad avanzada y significativamente más alta entre los del pri
comienzo bulbar. mer grupo (55%) que en los que no sufrían
El trabajo de Eisen y cois. (16) se centra deterioro pulmonar (16%).
sobre todo en resolver la incógnita de si la La serie de Haverkamp es muy amplia
forma de comienzo y la edad son factores (18). Utilizando la escala descrita en 1987
pronóstico de mortalidad. Para ello, han (7), estudian a 831 pacientes, con predomi
seguido a 138 pacientes desde el inicio de la nio masculino de 1,7:1, que se iguala por
enfermedad hasta el fallecimiento. La dura encima de los 70 años (1:1). En el 25% de
ción media de la enfermedad fue de 3,6 años los casos hubo síntomas bulbares de inicio,
(DE 3,1). La supervivencia para los menores que se incrementaron hasta el 43% por enci
de 40 años fue de 8,1 años, significativa ma de los 70 años, sobre todo en mujeres.
mente más larga que en los grupos de edad En el 67,6% el inicio se presentó con sínto
de 41-55 y 56-65 años. Los pacientes con mas motores (47,7% en brazos, 46,5% en
inicio bulbar (17,4%) tuvieron una duración piernas, 5,8% en ambas), de los que el 73%
de la enfermedad de 2,3 años (4,0 los no bul- fueron de inicio distal; en el 3,9% con sínto
bares), pero cuando se corregían las cifras mas sensitivos inespecíficos (dolor, tirantez,
con la edad las diferencias no eran significa hormigueo), y en el 3,6% con síntomas
tivas. motores y sensitivos. Las puntuaciones par
Concluyeron, por tanto, que sólo la edad ciales de la escala no se correlacionaron con
de comienzo es un factor pronóstico rele el progreso global de la enfermedad. Así,
vante. Dado que el número de motoneuronas mientras el 3%, 14% y 7,4% de los enfermos
disminuye con la edad y que la muerte neu tenían, respectivamente, parciales bulbares,
ronal puede ocurrir años antes del desarrollo de pierna o brazo que contribuían a más del
de los síntomas, es razonable pensar que la 30% del total, menos del 18% de los enfer
mayor supervivencia en sujetos jóvenes no mos tuvieron una escala parcial que se man
depende de que se trate de una enfermedad tuvo como predominante a lo largo de tres
con características diferenciadas, sino de exámenes. Los factores que se relacionaron
que los jóvenes tienen mayor reserva de con una supervivencia más corta fueron la
motoneuronas ante una agresión aún desco edad, la rapidez de caída de la curva de dete
nocida. rioro. la curva de deterioro respiratorio y la
puntuación total de la escala. Por el contra enfermos) las formas de inicio bulbar son de
rio, el retraso diagnóstico, es decir, el tiem peor pronóstico que las de inicio distal,
po entre el primer síntoma y el examen incluso después de ajustar los datos por eda
médico, fue un indicador significativo de des, aunque la edad avanzada también es un
mayor supervivencia: a mayor retraso, más dato independiente de mal pronóstico.
duración de la enfermedad. En nuestro país existen dos estudios
La localización de los primeros síntomas importantes sobre la evolución de la ELA.
también se relacionó con la supervivencia López-Vega y cois. (24), en su análisis de 62
pero sólo en virtud de la edad, dado que los enfermos, se centraron más en los datos epi
mayores desarrollan más a menudo síntomas demiológicos que en los del seguimiento. En
bulbares. Los autores insisten en que es poco su serie merece destacarse el alto número de
importante dónde aparece el primer síntoma casos bulbares (36%) y las largas supervi
ya que sólo el 7,5% de los que presentan sín vencias alcanzadas por un número importan
tomas bulbares de inicio son predominante te de pacientes: el 18% estaban vivos a los 5
mente bulbares (es decir, el subtotal bulbar años y el 6 % a los 10 años.
de la escala es más del 25% del total); igual Martí-Fábregas y cois. (25) publicaron
mente sólo el 18,5% de los de inicio en pier en 1996 un estudio prospectivo de 71 enfer
nas y el 6,3% de los que comienzan con sín mos, reunidos a lo largo de 6 años y segui
tomas en miembros superiores mantienen dos trimestralmente hasta la muerte o el fin
ese predominio en exámenes siguientes. del estudio; el seguimiento medio fue de
Varios estudios realizados en Europa 13,6 meses; el 70% iniciaron la enfermedad
muestran datos discordantes entre sí y con en extremidades y casi el 30% con síntomas
las series previamente reseñadas en cuanto a bulbares. Un 25% de los enfermos sobre
la influencia de la forma de comienzo en el vivía a los 5 años de inicio de la enfermedad.
pronóstico. Khristensen y cois. (19) confir En su análisis, la edad de inicio fue un fac
maron en 186 pacientes un predominio de tor pronóstico decisivo en la supervivencia,
formas espinales en las edades más jóvenes más larga en los inicios más tempranos, sin
y mejor pronóstico que en las avanzadas. La influencia de los antecedentes familiares ni
media de supervivencia fue corta (12 meses) de la forma clínica de comienzo, bulbar o
comparada con otros estudios; es más corta espinal. Recomiendan, con lógica, que en
en los inicios bulbares, pero sólo por el pre los ensayos clínicos terapéuticos los grupos
dominio en edades avanzadas. de pacientes se emparejen por edad u otros
Por el contrario, Tysnes y cois. (20, 21) factores pronóstico.
mantienen que el pronóstico es peor en las El último trabajo sobre evolución y
formas bulbares, con independencia de la pronóstico en la ELA se ha realizado con
edad de comienzo. En su serie de 148 pacien 245 enfermos del grupo placebo del ensayo
tes hay un gran número de formas bulbares con factor neurotrófico ciliar (26). Entre las
comparadas con otros estudios (69 bulbares, variables analizadas, se encontró que la
79 espinales) y, además de la forma clínica, menor supervivencia se asociaba con la edad
encuentran que los datos de peor pronóstico avanzada, la baja capacidad vital forzada,
son la edad, el corto intervalo entre el inicio las cifras bajas de cloruro sérico al inicio del
y el diagnóstico, y las formas de predominio estudio (reflejo del grado de acidosis respi
de neurona motora inferior (con mejor evo ratoria), el intervalo más corto entre el inicio
lución de las formas casi puramente espásti- de los síntomas y la consulta médica, y la
cas). Otros autores llegan a conclusiones mayor pérdida de peso en los dos meses pre
similares (22, 23). En la serie francesa (158 vios al estudio. A la luz de esos datos, pos-
tulan que la posibilidad de supervivencia de de las familiares, la de transmisión autosó-

un paciente en un intervalo dado está en fun mica dominante es la más frecuente. Desde
ción del valor de la capacidad vital forzada hace unos años se conoce que entre el 15%
al comienzo de dicho intervalo. y el 2 0 % de los casos de transmisión domi
Tradicionalnente la muerte de los pacien nante presentan alteraciones en el gen que
tes con ELA se atribuye al fracaso respirato codifica la enzima CuZn superóxido dismu-
rio neuromuscular o a las complicaciones de tasa (29), sin que el 80% restante tenga un
la afectación bulbar y la inmovilización (27). locus aún definido.
Sin embargo, en un estudio de autopsias de La mayor parte de los estudios de ELA
19 fallecidos por ELA (14), se encontró que familiar son anteriores al conocimiento del
sólo en 8 de los casos existía una neumonía gen defectuoso mencionado.
como causa del fallecimiento, mientras que Ya en 1976, Horton y cois. (30) estudiaron
en los 11 restantes el paro cardiorrespiratorio 14 familias e identificaron tres diferentes ti
se atribuyó a muerte hipóxica o a arritmias pos evolutivos; en dos de ellos el curso era
cardiacas sin lesión coronaria. Otros autores rápido, de menos de 5 años, y se diferencia
han encontrado, igualmente, números signi ban en que, a igualdad de síntomas, un grupo
ficativos de muertes súbitas en su serie (19). de enfermos presentaba degeneración de co
Aunque por definición la ELA es una lumnas posteriores, vías espinocerebelosas y
enfermedad de curso progresivo, es necesa columna de Clarke. En el tercer grupo la
rio comentar la existencia de síndromes que supervivencia era más larga, hasta más de 20
la imitan y revierten de forma espontánea. En años, pero las lesiones anatomopatológicas
1991, Tucker y cois. (28) publicaron 4 de eran similares.
tales casos, todos con fasciculaciones dise Mulder y cois. (31) estudiaron 72 familias
minadas y debilidad asimétrica, 3 con atrofia con 329 miembros afectos; 103 de tales pa
muscular y 2 con hiperreflexia y signo de cientes (56 hombres y 47 mujeres) se exami
Babinski. Los estudios neuroñsiológicos naron exhaustivamente en la Clínica Mayo.
presentaban patrones neurogénicos, de distri En la mayoría de casos el patrón de transmi
bución Vciriable. Todos los pacientes empe sión era autosómico dominante. La edad me
zaron a recuperarse a los 4 meses y lo hicie dia de comienzo de los síntomas fue de 48,8
ron por completo entre los 5 y los 12 meses. años para las mujeres y de 47,9 años para los
Los autores no encontraron alteraciones hombres, cifras 10 años más bajas que la
de laboratorio ni historia de exposición a media de comienzo para la ELA esporádica.
tóxicos que justificase el cuadro clínico; es La supervivencia media fue de 2,4 años, con
lógico pensar que los síntomas se debían a límites de 4 meses a 36 años, no alterados
una alteración funcional, no estructural, del por edad o sexo. El tiempo de supervivencia
sistema motor, probablemente exógena, no sí se modificaba según el sitio de comienzo
identificable por los medios disponibles. de los síntomas: los que comenzaban en
miembros superiores (23 pacientes) mostra
ban supervivencias más largas que los de ini
EV O LU CIÓ N cio en piernas (48 enfermos) o bulbo (29).
DE LA EL A FAM ILIAR Todos los pacientes mostraban hiperreflexia,
salvo cuando los miembros estaban muy
Form as dom inantes atróficos; también ocurría así con los reflejos
aquíleos, ausentes en 19 sujetos de forma
La ELA familiar supone aproximadamente unilateral y bilateral en otros 23. Encontraron
el 10% de todas las formas de ELA. Dentro trastornos sensitivos menores en el 2 0 % de
los casos y demencia en el 7%, lo que sugie casos familiares bien documentados la rela
re que los cambios anatómicos en la ELA ción hombre;mujer era de 0 , 8 : 1; sumando los
familiar pueden no estar limitados a neurona datos obtenidos de familiares, pasaba a
motora inferior y superior (30). 1,06:1, todavía por debajo de los esporádicos
Compararon sus pacientes con otros afec (1,6:1). De su serie sólo son rigurosamente
tos de ELA esporádica (32) y de ELA de las familiares el 5% del total, que sube al 10% si
Islas Marianas; en las tres formas, la esencia se consideran los casos con información
de la enfermedad es la debilidad focal y la indirecta. Los autores consideran que la edad
atrofia, que se extiende a otras regiones, res más precoz de aparición podría deberse al
petando los músculos oculomotores y los fenómeno de mayor vigilancia en familias
esfínteres. La debilidad de inicio en piernas afectas; sin embargo, si se tiene en cuenta la
se daba más frecuentemente en las formas fa menor duración de la enfermedad debe con
miliares que en las otras dos. Los síntomas siderarse que es un fenómeno independiente.
sensitivos menores se dieron en las tres for En la serie de Norris (15) los casos fami
mas en porcentajes similares, alrededor del liares representan el 7%, con una edad media
25%. La supervivencia fue menor en las for de comienzo de 52,1 años (57,8 años en las
mas familiares pero no estaba asociada a la formas esporádicas). Existe un marcado pre
edad, al contrario que en la forma esporádi dominio masculino en el grupo de edad entre
ca, de peor pronóstico por encima de los 65 25 y 44 años (4,5:1), que se invierte entre los
años. Según estos datos, algunas característi 65 y 74 años (mujeres 1:varones 0,6). La
cas clínicas pueden llevar a la sospecha de supervivencia media es de 41 meses (entre 6
ELA familiar; comienzo precoz, sexo feme y 293 meses) en los casos familiares, más
nino, menor supervivencia, inicio más fre larga que en los esporádicos (36,5 meses) y
cuente en piernas y posibilidad de ausencia que en otras series (19).
precoz y persistente de los reflejos aquíleos. El descubrimiento de la asociación de
En 1988 Smith y cois. (42) estudiaron las casos de ELA familiar con mutaciones del
diferencias evolutivas entre la ELA esporádi gen que codifica la CuZn superóxido dismu-
ca y la familiar. De entre 580 casos, encon tasa (SO D l) ha provocado un aluvión de
traron 2 0 familias con más de un miembro publicaciones que analizan no sólo las muta
afecto. En 16 de las 20 familias se evidenció ciones del gen sino sus correspondientes fe
transmisión de padres a hijos, lo que sugiere notipos. La variedad de datos y las diferen
transmisión autosómica dominante; en tres cias geográficas en las distintas mutaciones
familias sólo había afectación de otros hacen aconsejable la cautela y la necesidad
parientes y en una, de gemelos. En su estudio de esperar un tiempo prudencial hasta que se
la edad de comienzo era menor que en los consoliden las distintas aportaciones.
casos esporádicos (52 años frente a 56) y la La edad de comienzo, gravedad y dura
supervivencia más corta ( 1,1 año frente 2 ,6 ). ción de la enfermedad, el sitio de inicio y la
Se dispuso de historias detalladas en 27 presencia o ausencia de signos de neurona
casos y con menos detalles en otros 37, con motora superior son muy variables entre dis
información obtenida del propositus. Los tintas familias e incluso dentro de la misma
sitios de comienzo de los síntomas no alcan familia en los casos de mutaciones del gen
zaron diferencias significativas entre los SODl (29). Como ejemplo extremo cabe
casos familiares y los esporádicos: en pier señalar uno de los pacientes de Robberech
nas, en el 37% en ambos; en brazos, 44% de ( 3 3 ), que presentó una forma focal de la
esporádicos y 48% de familiares; en bulbo, enfermedad en extremidad superior y de
19% esporádicos y 15% familiares. En los curso aparentemente no progresivo al cabo
de 9 años, mientras que su padre desarrolló dolorosas de años de duración, hallazgos en

la enfermedad de forma generalizada y consonancia con la teoría de Swash e
murió al año del comienzo. Ingram de un periodo clínico de tolerancia
Más recientemente Andersen y cois. (34) de la enfermedad y compensación (12). En
analizaron 451 muestras de sangre en pa cuatro de estos pacientes se encontró una
cientes con ELA, de las que 355 pertenecían ataxia ligera, sospechosa de afectación de
a pacientes con formas esporádicas y 72 (de cordones posteriores o cerebelo.
51 familias) a casos familiares (16,9%). Los pacientes con la mutación Gly-
Encontraron mutaciones en el gen SOD l en 127insTGGG tuvieron diferentes sitios de
44 pacientes (10,3% de los casos). comienzo y curso de la enfermedad entre 30
En cuatro pacientes con la mutación y 41 meses.
Ala4Val la enfermedad de inicio y el curso En los pacientes analizados, las formas
fueron muy rápidos, con una media de de inicio bulbar son poco frecuentes, al igual
supervivencia de 0,9 años en comparación que el desarrollo de franca espasticidad.
con 14,2 años en los enfermos con la muta
ción Asp90Ala. En uno de estos pacientes el Form as recesivas
inicio de los síntomas fue tan rápido que los
médicos pensaron, antes de que el empeora La ELA familiar recesiva es una enfermedad
miento hiciera claro el diagnóstico, que se muy poco frecuente y los únicos estudios
trataba de un ictus isquémico. detallados proceden de familias tunecinas
La mutación Vall4Gly fue encontrada en con alta consanguinidad (35). La edad
un único miembro de una familia, con sínto media de comienzo es de poco más de 12
mas de inicio en miembros inferiores, prece años, con límites entre 3 y 25 años. Se dis
didos durante meses por sensación de can tinguen tres variantes:
sancio, dolorimiento y rigidez en piernas. La - Tipo 1: Es el más frecuente; 17 casos
enfermedad permaneció limitada a piernas pertenecientes a 10 familias, 11 familia
durante 10 meses. res y 6 aislados. El cuadro se inicia por
Los dos pacientes con la mutación debilidad y am iotrofia de inicio en
Asp76Tyr tuvieron cursos clínicos distintos: manos y pies, y muy lento empeoramien
en uno la enfermedad fue de inicio y predo to; se añade un cuadro piramidal mode
minio bulbar hasta la muerte 15 meses des rado y la afectación bulbar es muy tardía.
pués; en el otro, se inició en la pierna dere La edad media de comienzo fue de 17,6
cha y evolucionó de forma muy lenta, con años para los casos aislados y 10,6 años
afectación de la otra pierna tres años des para los familiares. Todos los pacientes
pués, de los miembros superiores siete años estaban vivos en el momento del estudio,
más tarde y de síntomas bulbares a los 14 siendo la media entre el comienzo y el
años del inicio. último examen de 12 años (2-28).
La mutación Asp90Ala se demostró en - Tipo 2: Ha sido descrito en 14 casos per
34 pacientes, que compartían con otros diez tenecientes a 6 familias, 3 aislados y 11
familiares un fenotipo característico y bas familiares. Cursa con debilidad y atrofia
tante uniforme. Los síntomas consisten en marcada de piernas y gran espasticidad,
debilidad distal de miembros inferiores, de con abolición frecuente de aquíleos. No
inicio asimétrico y progresión ascendente de hay afectación bulbar. La edad de inicio
forma muy lenta. En la mayor parte de estos media es de 14,2 años (6-25).
casos existe una fase preparética caracteriza - Tipo 3: Se caracteriza por un síndrome
da por mialgias. calambres y parestesias pseudobulbar muy importante, con risa y
llanto incontrolados, que casi conduce a crado diferentes factores que pueden incidir
la anartria; se asocia a paraplejía espásti- en el pronóstico de la ELA (Tabla 2). En
ca. La afectación de segunda motoneuro- cuanto a la edad de inicio de la enfermedad,
na es muy escasa y muy tardía, pero bien existen diferencias significativas en el
documentada por la presencia de atrofia,
pronóstico entre grupos de diferente edad;
fasciculaciones y alteraciones de dener-
en los pacientes más jóvenes la duración de
vación en los casos en que se realizó
la enfermedad es mayor (14, 15), con mayor
electromiograma. Se han publicado 12
supervivencia a los 5 años.
casos pertenecientes a una familia muy
numerosa. La edad de inicio es de 6,5 Probablemente el sexo no influya en el
años de media, con un comienzo pseudo pronóstico de la ELA, ya que existen contra
bulbar en 6 de los 12 casos y el resto dicciones en los datos obtenidos de las dife
como trastorno de la marcha. rentes series: la mujer vive más que el hom
bre (14) o al contrario (15, 25).
Se ha demostrado ligamiento genético
El inicio bulbar de la ELA tiene peor
del tipo 3 con el cromosoma 2q33, pero el
pronóstico que las formas espinales (19-21),
análisis de las familias con el tipo 1 no lo
presentan ni tampoco con el gen de la SODI tanto en la duración media de la enfermedad
(cromosoma 2 1 q 2 1 ), lo que demuestra la como en la supervivencia a los 5 años. Sin
heterogeneidad genética de la ELA recesiva. embargo, otros autores no encuentran dife
rencias pronósticas entre pacientes con ini
cio bulbar o espinal (14, 24) o en las formas
PRO NÓ STICO D E LA ELA__________ pseudopolineuriticas, donde las diferencias
La duración de la ELA es variable (entre 27 no son significativas. También muestran una
y 43 meses), dependiendo de la serie anali mayor supervivencia las formas espásticas
zada. La supervivencia a los 5 años es del cuando se comparan con las formas predo
25% como media (Tabla 1). Se han involu minantemente atróficas ( 2 1 ).
'Ribla 1. Estudif» pronóstico de la ELA.
Duración Límites Supervivencia Supervivencia

Autores Casos media (meses) (meses) a los 5 años a los 10 años
Mulder y cois. (31) 100 _ 20 10
Khristensen y cois. (19) 118 31 _ 19 8
Mukai y cois. (37) 273 34 _ _ _
Gubbay y cois. (38) 318 36 - 39 16
Uebayashi (39) 768 - - 13 _
Kondo y Hemmi (40) 379 42 4-464 20 8

Jokelainen (41) 157 32 - _ _
Norris y cois. (15) 708 37 5-390 _ _
Smith y cois. (42) 166 36 12-216 39 13

Caroscio y cois. (14) 388 52 6-192 _ —
Eisen y cois. (16) 138 43 - - -

Tabla 2. Factores que pueden sugerir un mejor estimulación repetitiva (36), o concentracio
pronóstico en la ELA (43).
nes bajas de cloruros en el suero (9 ).
No se ha demostrado un valor pronóstico
Pacientes más jóvenes (edad <35-40 años) en el análisis de otros factores como la pre
sencia o no de demencia, síntomas sensiti
Tipo de ELA vos o trastornos de esfínteres.
- Inicio espinal (brazos o piernas)
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1
EL PROCESO DIAGNOSTICO
C . C e r v e r a R a d íg a le s, F. G r a u s R ib a s y A . C er v e r a Á lv a re z
R ESUM EN
El diagnóstico de la ELA se basa en criterios chnicos y de electromiografía. En formas

de inicio braquial distal deben considerarse procesos centromedulares, mielopatía cervi-
coartrósica, amiotrofia focal, neuropatías motoras con bloqueos de conducción, hemo-
patías, virasis, síndrome postpoliomielítico y síndromes paraneoplásicos. En la forma de
inicio bulbar debe hacerse diagnóstico diferencial con el síndrome de Kennedy, la pará
lisis idiopática del hipogloso, etc. Si la alteración es de la primera motoneurona deben
descartarse las causas de síndrome pseudobulbar. Las formas de inicio crural deben dis
tinguirse de las polineuropatías, multineuropatías (vasculitis), síndrome postpoliomielíti
co y amiotrofias espinales. En casos de predominio de primera motoneurona debe des
cartarse latirismo, paraplejia espástica familiar, adrenoleucomieloneuropatía, HTLV-2,
paraparesia espástica tropical, etc. Las formas de segunda motoneurona se deben dife
renciar de amiotrofias espinales, polineuropatías axonales, así como de algunas mio-
patías. Los casos familiares se han de distinguir de algunas enfermedades metabólicas,
como el déficit de hexosaminidasa A. No existen marcadores diagnósticos exclusivos de
la enfermedad. En este capítulo se revisa el proceso diagnóstico, que debe seguirse a par
tir de las diferentes formas de presentación de la enfermedad, indicando las pruebas
diagnósticas más adecuadas para el diagnóstico diferencial con otras entidades.
IN T R O D U C C IÓ N mente la confirmación precoz del diagnósti

co. El objetivo de este capítulo es orientar el
El diagnóstico de la esclerosis lateral proceso que se ha de seguir para diagnosti
amiotrófica (ELA) se basa, fundamental car una ELA, partiendo de los signos y sín
mente, en datos clínicos y electromiográfi- tomas por los que habitualmente consultan
cos. La carencia de datos objetivos o de los enfermos. Es un capítulo que podría
marcadores específicos dificulta enorme denominarse “del síntoma al diagnóstico” y
110 C. Cervera Radigales, F. Graus Ribas y A. Cervera Alvarez
se divide según las diferentes formas de pre FORMAS DE

sentación de esta enfermedad o de los sínto PRESENTACIÓN CLÍNICA
mas típicos que son motivo de consulta al
inicio de ésta.
Forma braquial distal
El diagnóstico de ELA se puede estable
cer según los criterios de El Escorial (1). Sin La forma de inicio más frecuente en la ELA
embargo, en las primeras fases de una enfer es la braquial distal o forma común. Los sín
medad de motoneurona no es posible más tomas iniciales más corrientes son la debili
que catalogar la enfermedad como posible, dad para efectuar la oposición del pulgar y
según dichos criterios. En estos casos se la amiotrofia de los interóseos (2 ). Rápida
mente aparece atrofia de la eminencia tenar,
deben poner en marcha argucias diagnósti
aunque la mano de Aran-Duchenne, carac
cas y exploraciones complementarias que,
terística de la ELA, también puede observar
junto a los datos clínicos y neurofisiológi-
se en otras entidades (Tabla 1).
cos, permitan descartar, confinar o, lo más
Por su frecuencia, se deben descartar la
probable, seguir manteniendo la presunción
siringomielia o las lesiones intramedulares
de ELA antes de emitir un diagnóstico de secundarias a traumatismos, tumores, hemo
certeza y, por ello, un pronóstico tan rragias, etc. En estas entidades no siempre
sombrío. existen trastornos sensitivos clínicamente
Tibia 1. Estudio diagnóstico en pacientes con ELA de inicio en la mano.
Síndromes Estudio diagnóstico Comentario
Síndromes centromedulares: Resonancia magnética La resonancia magnética es muy

siringomielia, tumores informativa en estos procesos
centromedulares, hematomielia, etc.
Amiotrofia focal de Hirayama Resonancia magnética, Electromiograma: lesión focal,

electromiograma sin tendencia a generalizar
Edad juvenil
Casi siempre varones
Neuropatía motora con bloqueos Electromiograma, Respuesta terapéutica

anticuerpos antigangliósido,
IgM
Afectación de segunda motoneurona Detección de linfomas Afectación exclusiva de segunda

asociada a linfomas motoneurona
Síndrome pospoliomielítico Electromiograma Antecedentes conocidos de

poliomielitis
Menos agresiva que EL.A
Sin afectación de la primera
motoneurona
El proceso diagnóstico 111
manifiestos. Será necesario, por ello, efec El VIH y otros virus pueden asóciar sín
tuar exploraciones de neuroimagen, funda dromes semejantes a la ELA (1), por lo que
mentalmente resonancia magnética nuclear, se pueden determinar serologías de dichos
y electrofisiológicas. virus en el rastreo de una enfermedad de
Más raramente, trastornos semejantes motoneurona siempre que se tengan sospe
pueden observarse en la enfermedad cervi chas fundadas de infección, aunque no es
cal artrósica. En este caso, la exploración necesario efectuarlos de forma rutinaria.
diagnóstica idónea es la neuroimagen, tomo- En los periodos iniciales de un síndrome
grafía axial computarizada o resonancia paraneoplásico pueden aparecer alteraciones
magnética nuclear. clínicas que simulan una ELA, pero la rare
La amiotrofia focal de Hirayama (3) pro za de esta situación y las diferencias entre
duce síntomas semejantes a los que presenta ambas entidades no exige protocolizar el
la ELA común en su inicio. La evolución clí
rastreo de una neoplasia.
nica y la electrofisiología son las que indi
El síndrome pospoliomielítico puede, en
carán la existencia de una lesión focalizada
una primera fase, evocar una agresividad
sin tendencia a la progresión. Además apa
sospechosa de ELA. Por supuesto, no exis
rece en varones jóvenes, lo que puede ser
tirá alteración de primera motoneurona. El
indicativo de esta entidad. Por el contrario,
estudio neurofisiológico demostrará signos
los estudios de neuroimagen tienen un valor
de denervación activa en zonas donde no
fundamentalmente académico.
La neuropatía motora con bloqueos existía clínica previa. Sin embargo, los sig
puede presentarse con alteraciones semejan nos de poliomielitis antigua con trastorno de
tes a la ELA de inicio común, pero sin afec los reflejos profundos en algunas áreas y la
tación de la primera motoneurona. Esta enti presencia de amiotrofia de distribución irre
dad carece de la agresividad de la ELA y gular (normalmente ya conocida por el en
tiene una evolución mucho más lenta. En fermo) permitirá sospechar esta entidad.
ocasiones aparecen síntomas sensitivos,
aunque de forma discreta. Los estudios elec- Form as proxim ales de extrem idades
trofisiológicos demostrarán la existencia de
Algunas enfermedades de los músculos pue
bloqueos de la conducción y, aunque puedan
den entrar en el diagnóstico diferencial de la
observarse alteraciones de la vertiente sensi
ELA (Tabla 2). La polimiositis se manifiesta
tiva, son siempre muy leves en comparación
con debilidad de cinturas, sobre todo la esca-
con la motora. En estos casos se deben estu
pular. La electromiografía suele mostrar
diar los anticuerpos antigangliósido IgM.
fibrilación. No es raro que en la ELA exista
Situaciones semejantes se observan en el
un aumento de las enzimas musculares.
transcurso de enfermedades que cursan con
gammapatías monoclonales, como la macro- Pueden observarse elevaciones de la creatin-
globulinemia de Waldenstrom. cinasa de cuatro a cinco veces la cifra máxi
En enfermos que padecen linfomas se ma normal. Esta alteración se achaca a la
puede observar, aunque raramente, una propia amiotrofia neurogénica. Las formas
enfermedad sistémica de la segunda neurona de inicio de la ELA en cinturas, fundamen
motora sin alteración de la vía piramidal. talmente la escapular o de Vulpian-Bemhard,
Esto obliga a efectuar un rastreo para el son las que pueden plantear problemas
diagnóstico diferencial cuando en una ELA diagnósticos con dichas miopatías. Es nece
los fenómenos motores iniciales sean exclu saria una exploración neurofisiológica con
sivamente de segunda motoneurona. cienzuda para evitar la biopsia muscular que.
con ELA de Inicio en las extremidades, forma proximal o de
Síndrome Estudio diagnóstico Comentario

Miopatías inflamatorias Electromiografía, La biopsia es diagnóstica
creatincinasa, La creatincinasa puede estar
biopsia muscular elevada en la ELA
Miopatías por hipo o hipertiroidismo Electromiografía, El estudio de las hormonas

estudio hormonal tiroideas debe incluirse en el
protocolo diagnóstico de la ELA
Miastenia gravis Electromiografías La prueba del edrofonio puede

repetitivas, fibra simple, ser positivo en la ELA
anticuerpos antirreceptor jitter puede estar alterado en
de acetilcolina la ELA
Amiotrofia espinal progresiva Electromiografía, En general, se da en pacientes

estudio genético más jóvenes que en aquéllos con
ELA y no existe alteración de la
primera motoneurona
mediante técnicas histoquímicas, demos- ma puede mostrar alteraciones del jitter muy
trana la existencia de una atrofia neurógena. parecidas a la miastenia.
También debemos considerar las enfer
medades tiroideas. El hipotiroidismo es una Form a crural
entidad a considerar en el diagnóstico dife
rencial de la ELA, por lo que debe incluirse Las formas crurales se denominan de Pierre
el estudio hormonal del tiroides en su proto Marie-Patrikios o pseudopolineuríticas. Ge
colo diagnóstico. Más raramente, en el hipo neralmente se inician por pérdida de fuerza
tiroidismo es posible observar procesos de la extensión dorsal de un pie. Son clara
subagudos de debilidad de extremidades mente asimétricas y no se acompañan de
conformando la tetraparesia basedowiana, trastornos sensitivos. Al principio se pueden
que tam bién deben descartarse. En el abolir los reflejos aqufleos, por lo que es
diagnóstico inicial de una paresia hipertiroi- lógico hacer el diagnóstico diferencial con
dea pueden existir pocos datos que hagan las polineuropatías (Tabla 3). Ya que la asi
sospechar la endocrinopatía. metría es más característica de las multineu-
La miastenia gravis normalmente no ropatías, deberán descartarse las multineuri-
ofrece dificultades diagnósticas en las for tis y, por ello, las vasculitis, conectivopatías,
mas generalizadas, pero sí en las bulbares. crioglobulinemias, algunas hemopatías con
No debe olvidarse que en estos casos la gammapatía monoclonal, VIH, etc.
prueba del Edrofonio es engañosa, ya que El síndrome pospoliomielítico también
puede ser positiva en la ELA. Asimismo, el debe ser considerado en el diagnóstico dife
estudio de fibra simple en el electromiogra- rencial de esta fase precoz. Más adelante.
Hnbla 3. Estudio diagnóstico en pacientes con ELA de inicio cnirai.
Síndrome Estudió diagnóstico Comentario
Mononeuritis múltiple Descartar conectivopatías, va.sculitis, Se debe realizar el diagnóstico

gammapatías monoclonales, diferencial en las primeras fases
crioglobulinemia, VIH, etc. de la ELA
Síndrome pospoliomielitis Electromiografía El diagnóstico diferencial se

tendrá en cuenta, sobre todo
en las fases iniciales
Polineuropatías Electromiografía, estudio analítico, En formas más evolucionadas

rastreo genético y estudio genético con tendencia a la afectación
molecular bilateral
Amiotrofias espinales distales Electromiografía Es de afectación simétrica,

pero puede presentar
dificultades diagnósticas.
Menos agresivas
cuando la afectación es bilateral, debe dife cia no es rara si se tiene en cuenta la canti
renciarse de las polineuropatías, en especial dad de músculos requeridos para realizar
de las genéticamente determinadas sensiti- tales funciones de forma correcta. Los pa
vomotoras, fundamentalmente las de tipo cientes con ELA que presentan afectación
axonal. También, en esta fase, debe diferen bulbar suelen notar inicialmente defectos en
ciarse de las amiotrofias espinales distales la articulación de palabras cuyas consonan
crurales. tes precisen una pronunciación lingual
El estudio clínico evolutivo y el estudio (como la r) o palatina (como la g). Si hay un
electromiográfico deben ir dirigidos a de predominio de afectación pseudobulbar la
mostrar la presencia de signos y síntomas de fonación se hará irregular, con grandes
afectación de segunda motoneurona a otro variaciones de intensidad, siendo, a veces,
nivel lesional superior. Esto permitirá poten difícil de diferenciar de la palabra escandida
ciar la sospecha de ELA. Cuando existen del paciente con afectación cerebelosa. Es
signos evidentes de alteración de primera probable que el paciente refiera síntomas de
motoneurona asociados a los de la segunda, labilidad emocional con episodios incontro
el diagnóstico de ELA forma crural queda lados de risa o, más frecuentemente, de llan
suficientemente claro. to sin relación con una circunstancia externa
que lo justifique.
Además de los trastornos fonatorios, es
Form as de presentación bulbar
frecuente la dificultad en la masticación y en
Alrededor de un 25% de los pacientes con la deglución, aunque son de aparición más
enfermedades de motoneurona se presentan tardía. La deglución es, inicialmente, más
con síntomas de la región bulbar y proble fácil para sólidos. Los líquidos pueden ser
mas de fonación y disfagia (4). Esta inciden regurgitados por la nariz. Si la afectación es
pseudobulbar, lo más afectado es el inicio de estudios apropiados para llegar a un

la deglución y el paciente presenta paroxis diagnóstico definitivo (Tabla 4). Si los sínto
mos de tos y disnea por paso de partículas de mas son producidos por una afectación
alimento al tracto respiratorio. La disfagia mixta, bulbar y pseudobulbar, es posible
como forma de presentación aislada es poco aproximarse al diagnóstico de ELA. En
habitual en los pacientes con ELA; es más algunos casos la exploración inicial no
característico de miopatías inflamatorias. demuestra de forma convincente la afecta
Con mucha menor frecuencia los primeros ción de motoneurona inferior al no obser
síntomas que observa el paciente son la atro varse atrofia lingual, fasciculaciones ni abo
fia lingual o fasciculaciones en la muscula lición del reflejo nauseoso o del maseterino.
tura perioral o de la lengua. Sin embargo, antes de considerar que el
La recogida de datos de la historia perso paciente presenta un síndrome puramente
nal o familiar del paciente puede ser crucial pseudobulbar será necesario un estudio elec-
para orientar el diagnóstico. Los anteceden tromiográfico para descartar de forma defi
tes serán particularmente decisivos en los nitiva la afectación de motoneurona inferior
casos de motoneurona familiar. Dos síndro Esta secuencia deberá efectuarse de manera
mes de motoneurona hereditarios presentan seriada, pues la evolución hace variar las
afectación bulbar; uno de ellos, la parálisis manifestaciones clínicas. De todas las enfer
bulbar progresiva juvenil de Fazio-Londe, medades que se presentan con afectación
no presenta problemas de diagnóstico dife pseudobulbar, la de etiología vascular por
rencial con la ELA, dada la diferencia en la infartos lacunares múltiples es la que, con
edad de aparición. En cambio, la forma más frecuencia, se puede confundir inicial
hereditaria de Kennedy (5), ligada al cromo mente con una ELA. La historia de episo
soma X, suele manifestarse en la cuarta o dios de deterioro agudo y los antecedentes
quinta década de la vida y puede complicar de factores de riesgo vascular pueden hacer
el diagnóstico diferencial con la ELA. Como sospechar este diagnóstico, que se deberá
señala Arbizu, los pacientes presentan de confirmar por los hallazgos de la resonancia
forma prominente, aunque no inicial, paráli magnética nuclear.
sis bulbar con fasciculaciones importantes y La presentación de una ELA como un
evidentes en la musculatura de la mitad infe proceso puro pseudobulbar es poco frecuen
rior de la cara. Es probable que la enferme te y solamente puede considerarse como un
dad no sea reconocida en ausencia de histo diagnóstico por exclusión de otras entida
ria familiar clara. Por ello, es importante des. Recientemente se ha sugerido que pa
tenerla en cuenta en cualquier paciente cientes con formas de ELA tipo esclerosis
varón con afectación de segunda motoneu lateral primaria podrían asociarse a cáncer
rona, síntomas claros de parálisis bulbar, de mama (6 ). Sin embargo, la evidencia pre
ausencia de afectación pseudobulbar o pira sentada no justifica tener que descartar una
midal y presencia de problemas endocri- neoplasia de forma rutinaria en los pacientes
nológicos como esterilidad, ginecomastia o con ELA o esclerosis lateral primaria.
diabetes. En estos casos estaría indicado Las diferentes etiologías que pueden pre
hacer un estudio genético para confirmar la sentarse por una afectación de motoneurona
enfermedad. inferior predominante o exclusivamente bul-
El proceso diagnóstico continúa con la bar no suelen confundirse con la ELA o son
exploración neurológica, que confirma la identificadas con estudios radiológicos,
sospecha de afectación bulbar o pseudobul siempre indicados en estas formas de pre
bar y establece signos guía que indican los sentación. En aquellos pacientes con estu
Tabla 4. Estudio diagnóstico en pacientes con ELA y presentación buibar o pseudobulbar.
Síndrome Estudio diagnóstico Comentario
Parálisis pseudobulbar Resonancia magnética Antecedentes de accidentes

Infartos lacunares va.sculares cerebrales
Esclerosis múltiple Factores de riesgo vascular
Afectación de otras áreas
del sistema nervioso central
Lesiones estructurales Resonancia magnética Afectación de otras áreas

Amold-Chiari del sistema nervioso central
Tumores de tronco
Procesos meníngeos Punción lumbar Afectación de otras áreas

Encefalomielitis paraneoplásica Anti-Hu Afectación de otras áreas

Kennedy Estudio genético Historia familiar ligada al sexo
Guillain-Barré Electromiografía Perfil evolutivo
Miastenia gravis Electromiografía, anticuerpos Perfil evolutivo

antirreceptor de acetilcolina Afectación ocular
Miopatías y signos neurógenos

en el electromiograma
Hipertiroidismo Hormonas tiroideas Síntomas sistémicos
Miopatías inflamatorias Biopsia muscular Títulos elevados de creatincinasa
dios radiológicos negativos se precisará de carcinomatosas, se presentan con afectación

otras exploraciones para realizar el diagnós predominante bulbar (7).
tico diferencial. De forma excepcional, la En ocasiones una afectación bulbar es la
encefalomielitis paraneoplásica puede pre forma de presentación del síndrome de
sentarse como una afectación de motoneuro- Guillain-Barré. A diferencia de la ELA, la
na, aunque lo más probable es que en la evolución será más rápida y la parálisis de la
exploración se observe afectación de otras musculatura facial y orofaríngea predomi
áreas del sistema nervioso. En casos de sos nará sobre la afectación lingual, que es
pecha, la determ inación de anticuerpos excepcional. El estudio electromiográfico
anti-Hu es crucial para orientar el diagnósti será decisivo de cara al diagnóstico ( 8 ).
co. La punción lumbar está indicada si se La parálisis aguda idiopática del hipo-
sospecha un proceso meníngeo. Raramente gloso también obliga al diagnóstico diferen
las meningitis crónicas, particularmente las cial con la ELA bulbar. El e.studio radiológi-
CO e s n e g a t i v o y s ó l o l a e v o l u c i ó n c l í n i c a y atincinasa sérica indicarán la necesidad de

e l e le c tr o m io g r a m a n o s s e rv irá n e n e l d e s - practicar una biopsia muscular ( 10).
p is ta je d e e s ta e n fe rm e d a d . En algunos tipos de distrofias muscula
La afectación bulbar en ocasiones plan res, como la distrofia miotónica y la distro
tea el diagnóstico diferencial con la miaste- fia oculofaríngea, la afectación bulbar forma
nia gravis, fundamentalmente cuando ésta parte del espectro clínico de la enfermedad,
no se asocia a trastornos de la motilidad ocu pero la evolución, los antecedentes familia
lar. La recogida en la historia clínica de res y la presencia de signos asociados harán
datos significativos de! empeoramiento de que, en general, no se planteen dificultades
los síntomas a lo largo del día, sobre todo en el proceso diagnóstico con la ELA de pre
después de conversaciones prolongadas o sentación bulbar.
durante las comidas, hará que se plantee este
diagnóstico, que podría confirmarse con el Form as piram idales
estudio electromiográfico y la detección de
anticuerpos contra receptores de acetilcolina En ocasiones la forma de presentación de
en suero. Debe recordarse que la prueba del una ELA es de primera motoneurona exclu
edrofonio puede ser positiva en la ELA bul- siva o, por lo menos, predominante. En la
bar y que el estudio electromiográfico puede esclerosis lateral primaria, el déficit, de ini
presentar importantes alteraciones del jitter. cio unilateral, es exclusivo de primera moto-
En la evaluación de pacientes con sínto neurona. El diagnóstico de la esclerosis late
mas bulbares se ha de considerar la posibili ral primaria es complejo y, desde el punto de
dad de algunas miopatías. En varias, el estu vista clínico, sólo de sospecha. Los datos
dio electromiográfico presenta cambios su clínicos de afectación supramedular, confor
gestivos de afectación neurógena, como fi- mando una hemiparesia espástica completa,
brilación y ondas positivas. pueden corroborarse con los reflejos polico-
Por otra parte, en pacientes con hiperti- mentonianos o con el blink reflex, que es
roidismo se han descrito casos de disartria y inagotable en el lado afecto. El electromio
disfagia. En este caso, la exploración neu- grama presenta una falta de acomodación
rológica no detectará signos de atrofia ni del primer componente.
fasciculaciones linguales, si bien estos sig Los estudios de neuroimagen, como la
nos pueden observarse en otros músculos resonancia m agnética nuclear, muestran
del cuerpo. La determinación en suero de datos que pueden hacer sospechar una escle
hormonas tiroideas estará indicada en casos rosis lateral primaria ( 11 ), como zonas que
seleccionados, pero no es necesario hacerlo equivalen a una degeneración walleriana
de forma rutinaria en pacientes con sospecha secundaria a la muerte de las neuronas
de ELA bulbar (9). motoras superiores. También puede verse
Algunos pacientes con miopatías inflama atrofia del córtex motor. Sin embargo, estos
torias, particularmente miositis con cuerpos datos, aunque se observen en ausencia de
de inclusión, pueden manifestar síntomas de alteración de la segunda motoneurona
disfagia o disartria. La exploración neurológi- mediante la electromiografía, son sólo de
ca no revela atrofia lingual pero sí, en cam valor académico. Existen criterios diagnósti
bio, debilidad de la musculatura del cuello o cos para la esclerosis lateral primaria ( 12 ),
de cinturas. Es posible que el estudio electro- pero tan sólo la anatomía patológica puede
miográfico presente signos sugestivos de ser demostrativa de esta enfermedad.
denervación, pero la sospecha clínica de mio- Otras entidades que deben descartarse
patía inflamatoria y las cifras elevadas de cre- son los cuadros de para o hemiespasticidad
por latirismo, paraparesia espástica tropical, ELA fam iliar

HTLV-2, adrenoleucomieloneuropatía, para-
En general, la ELA familiar no presenta
plejia espástica familiar dominante o recesi excesivos problemas diagnósticos, especial
va, etc. mente en los casos, más frecuentes, de
herencia autosómica dominante. Sin embar
Formas puras o predominantes go, ante una enfermedad sistematizada de
de segunda motoneurona ambas m otoneuronas, con antecedentes
Las formas de inicio exclusivo de segunda familiares, deben descartarse enfermedades
motoneurona también pueden dificultar el metabólicas, como el déficit de hexosamini-
diagnóstico. Las formas de inicio braquial da.sa (13).
proximal deben distinguirse de las amiotro-
fias espinales progresivas, pero también del SIGNOS Y SÍNTOM AS (Tabla 5)
síndrome de Kennedy cuando coexiste gine-
comastia. Las formas de inicio distal deben
Enzim as m usculares
distinguirse de las amiotrofias espinales dis
tales, las amiotrofias secundarias a neuro Las enzimas musculares, en especial la crea-
patía hereditaria sensitivomotora, en espe tincinasa, pueden estar elevadas en la ELA.
cial las de tipo II y, ocasionalmente, las mio- No es infrecuente que la creatincinasa se
patías distales y las miopatías distróficas eleve tres, cuatro o incluso cinco veces la
tipo escápulo-peroneas. La arreflexia y el cifra normal. Este aumento se produce por la
predominio distal (por ejemplo en las extre destrucción muscular debida a la atrofia
midades inferiores) de la enfermedad de neurógena. Por ello, ante de la sospecha de
Steinert no ofrecen, en general, dificultades otras enfermedades como las miopatías, fun
diagnósticas. damentalmente las inflamatorias, se tendrá
Tabla 5. Valor de algunos signos y síntomas en pacientes con ELA.
Signos y síntomas Datos que se obtienen Comentario
Creatincinasa Aumento moderado (4-5 Se eleva también en el síndrome postpoliomielítico,

veces la cifra máxima normal) amiotrofias neurógenas agresivas, miopatías, etc.
Reflejos Policomentoniano Área de provocación aumentada: braquial,

torácica, etc.
Maseterino Difícil de valorar

Puede significar lesión piramidal supramedular
Calambres Frecuentes en la ELA Frecuentemente benignos

En zonas anormales {tórax, abdomen, espalda, cara,
etc.) pueden ser sospechosos de
denervación agresiva
Fasciculaciones Frecuentes en la ELA Si son muy importantes pueden significar una

enfermedad muy agresiva
en cuenta el aumento de la creatincinasa. está presente, sino que incluso puede ser
Recuérdese que en el electromiograma de muy vivo en las personas mayores.
estos procesos se halla fibrilación, lo que
explicaría que en la biopsia de algunos C alam bres
enfermos con ELA bajo la sospecha de poli-
miositis se haya encontrando atrofia por Los calambres musculares son tan frecuen
denervación. En el síndrome pospoliomielí- tes en las personas normales que, muy a
tico existe una elevación de la creatincinasa menudo, no son relatados por los pacientes
similar a la de la ELA (14). afectos de ELA más que cuando se les pre
gunta directam ente por ellos durante la
Reflejos anamnesis. La valoración de los calambres
debe ser cuidadosa por lo frecuente de su
Un problema frecuente en las formas de aparición en personas sanas y en procesos
ELA de inicio en las extremidades es la neurogénicos o de otra índole. Sin embargo,
valoración de otras afectaciones, en especial su presencia en lugares poco comunes como
supramedulares. La presencia de signos de el abdomen, la espalda, la parte anterior del
alteración de segunda motoneurona, como tórax (intercostales, etc.), la cara (músculos
fasciculaciones mentonianas, áreas de atro de la masticación y otros), el cuello, etc.,
fia en esta misma localización, o bien pre debe ser considerada patológica y muy sos
sencia de afectación de la lengua, son signos pechosa de ELA (14).
muy aclaratorios. Se observan calambres en numerososs
En cambio, la búsqueda de signos de procesos denervatorios, como amiotroflas
lesión de primera motoneurona es más com espinales, polineuropatías y neuronopatías,
plicada. Una metodología clínica para eva en procesos miógenos como las miopatías
luar esta circunstancia es la búsqueda de endocrinas, en metabolopatías como la hipo-
reflejos que impliquen dicha afectación. El calcemia, la hipomagnesemia, la hipopota-
reflejo maseterino es un reflejo de tracción, semia, etc. Todos estos procesos se tendrán
es decir, muscular profundo, trigémino-trige- en cuenta en el diagnóstico diferencial.
minal. Su valoración no es sencilla. Una res
puesta muy viva puede interpretarse como Fasciculaciones
positiva siempre que los reflejos profundos
Las fasciculaciones, a diferencia de otros
en extremidades sean normales. En caso con
signos de hiperactividad de fibra muscular,
trario, la evaluación puede ser muy subjetiva.
se observan con frecuencia en personas nor
El reflejo policomentoniano también es
males. Se denominan fasciculaciones benig
útil, sobre todo cuando la positividad es
nas o fisiológicas. A diferencia de lo que
asimétrica. Se valora como positivo la inten ocurre con los calambres, las fasciculacio
sidad de la respuesta, la falta de agotamien nes pueden ser relatadas por los pacientes, al
to de la misma y, sobre todo, el aumento del igual que ocurre con las personas normales a
área de provocación (15). Los reflejos pal- las que preocupan estas manifestaciones clí
momentoniano, braquiomentoniano o tora- nicas. Pero tan sólo el 50% de los enfermos
comentoniano tienen más visos de afecta manifiesta espontáneamente este síntoma,
ción supramedular que el puramente polico quizá por la presencia de otros síntomas
mentoniano. La presencia de un reflejo poli acompañantes mucho más preocupantes,
comentoniano en una persona joven puede como la debilidad muscular y la atrofia. El
interpretarse como patológica con reparos. hallazgo de las fasciculaciones se obtiene
No debe olvidarse que este reflejo no sólo casi siempre como signo exploratorio y/o
por anamnesis dirigida. Se considera que la BIBLIO G R AFIA

presencia de fasciculaciones muy intensas 1. El Escorial World Federalion o f Neurology crite
en las primeras fases de una ELA, así como ria for the diagnosis o f amyotrophic lateral
su aumento paulatino durante periodos cor sclerosis. J Neurol Sci 1994; 124 (Suppl.):
tos de la evolución, está relacionada con una 96-107.
evolución grave de la enfermedad. Las for 2. Codina, A., Fernández, J.M., Pascual Castro-
viejo, I., Pascual Calvet, J. Enfermedades dege
mas leves se acompañan, en general, de fas
nerativas de la motoneurona. En: Codina, A.
ciculaciones discretas (13). (Ed.). Tratado de Neurología. ELA, Madrid
Hay muchas causas de fasciculaciones: 1994; 335-351.
las fisiológicas o benignas, el estrés físico y 3. Hirayama, K. Non progressive juvenile spinal
psíquico, el ejercicio deportivo exagerado, muscular atrophy o f the distal upper limb
los procesos denervatorios, algunas mio- (Hirayama's disease). En: Vinken, P.J., Bruyn,
patías, trastornos metabólicos, etc. (16). En G.W., Klawans, H.L. (Eds.). Handbook of clini
el calambre-fasciculación de Denny-Brown cal neurology. Diseases of the motor system.
Elsevier, Amsterdam 1991; 59: 107-120.
el electromiograma sólo demuestra la pre
4. Bonduelle, M. Amyotrophic lateral sclerosis.
sencia de estas dos manifestaciones. Sin En: Vinken, P.J., Bruyn, G.W. (Eds.). Handbook
embargo, cursa generalmente con dolor. of clinical neurology. North Holland Publishing
La presencia aislada de fasciculaciones Co., Amsterdam 1975; 22: 281-338.
puede suponer un reto al diagnóstico precoz 5. Kennedy, W,R„ Alter, M., Sung, J.H. Pro
de ELA. Si no se hallan otros datos, estare gressive proximal spinal and bulbar muscular
mos ante un proceso benigno o fisiológico atrophy o f late onset. A sex-linked recessive
trait. Neurology 1968; 18: 671-680.
pero en ocasiones las fasciculaciones pue
6. Forsyth, PA., Dalmau, J., Graus, F. y cols.
den persistir durante años y luego aparecer Motor neuron syndromes in cancer patients.
los signos denervatorios típicos de la ELA. Ann Neurol 1997; 41: 722-730.
En estos casos es necesario efectuar un 7. Balm, M., Hammack, J. Leptomeningeal carci
seguimiento clínico y electromiográfico pe nomatosis. Arch Neurol 1996; 53: 626-632.
riódico y prolongado. 8. Ropper, A.H. Unusual clinical variants and
signs in Cuillain-Barré syndrome. Arch Neurol
1986; 43: 1150-1152.
Trastornos sensitivos__________________
9. Abend, W.K., Tyler, R. Thyroid disease and the
En la ELA pueden existir trastornos sensiti nervous system. En: Aminoff, M.J. (Ed.).
vos, manifestación que se presenta hasta en Neurology and general medicine. Churchill
el 20% de los casos (17) en forma de dolo Livingstone, New York 1989; 251-21 \.
10. Lotz, B.P., Engel, A.G., Nishino, H. y cols.
res y, ocasionalmente, parestesias. Raramen
Inclusion body myositis. Brain 1989; 112; 727-
te se hallan trastornos sensitivos deficitarios
747.
subjetivos, que algunas veces son objetiva- 11. Marti-Fabregas, J., Pujol, J. Selective involve
bles. ment o f the pyramidal tract on magnetic reso
nance imaging in primary lateral .iclerosis.
D em encia_____________________________ Neurology 1990; 40: 1799-1800.
12. Pringle, C.E.. Hudson, A.J., Muñoz, D.G.,
La demencia es rara en la ELA típica. Kierman, J.A., Brown. W.F., Ebers, G.C.
Además de la tipo Guam, puede presentarse Primary lateral ,'iclerosis: Clinical features,
asociada a parkinsonismo, o bien ser de tipo neuropathology and diagnostic criteria. Brain
Alzheimer o Pick. 1992; 115:495-520.
13. Brooke, M.H. The symptoms and signs o f 15. Bermejo, R, López Pousa, S., Vilalta, J„ Llinás
neuromuscular diseases. En: Brooke, M.H. J. Demencias. En: Codina, A. (Ed.). Tratado dé
(Ed.). A clinicians’s view of neuromuscular Neurología. ELA, Madrid 1994; 421-437.
diseases. Williams and Wilkins, Baltimore 16. Desai, J., Swash, M. Fasciculations: What do
1986; 1-35.
we know o f their significance? J Neurol Sci
14. Pouget, J., Azuiay, J.P., Billé-Turc, F., Sangla, 1997; 152 (Suppl. I): S43-S48.
I., Serratrice, G.T. The diagnosis o f amyotro 17. Mitsumoto, H„ Chad, D.A., Pioro, E.P Clinical
phic lateral sclerosis En; Serratrice, G.T., features, signs and symptoms. En; Mitsumoto,
Munsat, T.L. (Eds.). Pathogenesis and therapy H., Chad, D.A., Pioro, E.RE (Eds.). Amy»!
of amyotrophic lateral sclerosis. Lippincot- trophic lateral sclerosis. Davis Co., Philadelphia
Raven, Philadelphia 1995; 143-152. 1998; 47-64.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL I
J.A. Martínez Matos y J. Pascual Calvet
RESUMEN
El diagnóstico de la ELA continúa siendo clínico, con la importante ayuda del electro-
miograma. Con síntomas y signos de afectación de la motoneurona inferior, la miastenia
gravis y algunas miopatías faríngeas deben tenerse en cuenta. Radiculopatías degenera
tivas metabólicas, así como neuropatías compresivas, deben ser consideradas en cuadros
de atrofia y paresia de miembros. Bloqueos en la conducción nerviosa motora son defi
nitivos en la neuropatía motora multifocal, como lo es la biopsia muscular en la miosi-
tis por cuerpos de inclusión y otras miopatías. El piramidalismo es el signo principal de
la parálisis pseudobulbar y de diversos tipos de lesión medular, entre los que destaca el
cervicoartrósico. Las pruebas de neuroimagen aclaran el origen. La radiculomielopatía
por cervicoartrosis supone un desafío diagnóstico al asociarse signos de motoneurona
superior por compresión medular con signos de motoneurona inferior por lesión radicu
lar. Este capítulo revisa las características clínicas de entidades nosológicas que en dife
rentes aspectos anatómicos necesitan ser diferenciadas de la ELA.
INTRODUCCION nas han variado desde la primera descrip

ción de Aran en 1850 y la paradigmática
En los últimos años ha aumentado el interés
realizada por Charcot en 1874 (1,2).
por la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), La observación de amplias variaciones
una enfermedad que ha dejado de ser exclu en su forma de presentación y evolución,
siva de neurólogos para atraer a otras ramas desviaciones de la forma clásica, hizo que
de la medicina. Esta mayor atención ha muchos clínicos acostumbrados a tratar la
abierto nuevos horizontes en una enferme enfermedad intuyeran que dicha falta de
dad cuyos criterios clinicopatológicos ape uniformidad respondía a posibles diferen-
122 J.A. Martínez Matos y J. Pascual Calvet
cias en su origen. Esto ha sido confirmado - La prevención de tratamientos y acciones

con la descripción de cuadros que imitan a incorrectas derivadas de un diagnóstico
la EL A y otros que son variantes de la erróneo.
misma.
- La creciente investigación sobre la pato
La necesidad de precisión diagnóstica,
genia de la enfermedad y los posibles y
deseable en cualquier enfermedad, se ve re
deseados tratam ientos que prometen
forzada en la ELA a consecuencia de;
modificar su curso.
- Su pronóstico fatal a corto plazo. Se ha
El diagnóstico de ELA se basa en criterios
dicho que, más que pronóstico, supone
clínicos y neurofisiológicos, sin que exista
una sentencia de muerte.
un marcador exclusivo ni excluyente de la
- El derecho a la información del enfermo y misma. Caracterizada por síntomas y signos
el deber médico de informarle sobre sus necesarios, éstos pueden estar presentes en
consecuencias, con vistas a tomar las opor otros cuadros clínicos, por lo que es frecuen
tunas decisiones médicas y personales. te que el diagnóstico se realice por exclusión.
Ibbla 1. Diagnóstico de ELA (criterios de El Escorial, revisados en 1998).
Es necesaria la presencia de:

1. Signos clínicos, neurofisiológicos o neuropatológicos de afectación de motoneurona inferior.
2. Signos clínicos de afectación de motoneurona superior.
3. Los anteriores signos deben tener carácter progresivo, con afectación sucesiva de diferentes
regiones anatómicas.
Con ausencia de:
1. Signos electrofisiológicos o patológicos de otras enfermedades que puedan explicar la afectación de
motoneurona superior y/o motoneurona inferior.
2. Estudios de neuroimagen con lesiones que puedan explicar los síntomas y signos clínicos
y los hallazgos electrofisiológicos.
Tabla 2. Categorías diagnósticas de ELA.
Definida Tres regiones anatómicas con afectación de motoneurona superior, y

tres regiones anatómicas con afectación de motoneurona inferior.
Probable Dos regiones anatómicas con afectación de motoneurona superior, y

dos regiones anatómicas con afectación de motoneurona inferior.
Una de las regiones con lesión de motoneurona superior debe estar por encima de
cualquiera con afectación de motoneurona inferior.
Posible Dos o más regiones anatómicas con afectación de motoneurona superior o

una región anatómica con signos de motoneurona superior y motoneurona inferior
Sospechada Dos regiones con afectación de motoneurona inferior

Diagnóstico diferencial I 123
Criterios diagnósticos de ELA_________ 12 meses desde la aparición de los primeros

síntomas. Hemos constatado diversas causas
Los hechos ch'nicos y de laboratorio necesa
del retraso diagnóstico;
rios para el diagnóstico fueron establecidos
en la reunión de la Federación Mundial de - Al iniciar los primeros síntomas, muchos
Neurología celebrada en El Escorial en 1990, pacientes consultan o son remitidos a
y son conocidos como criterios de El Esco otros especialistas en función de la mani
rial. La certeza diagnóstica se reafirma cuan festación inicial: por ejemplo, ante la
to mayor sea el número de regiones anatómi sospecha de enfermedad osteoarticular
cas con signos de lesión de motoneurona lumbar o cervical la primera consulta se
superior o motoneurona inferior. Se conside hizo al traumatólogo, y el reumatólogo o
ran cuatro regiones; bulbar, extremidades el neurocirujano; ante una disfonía o di-
superiores, tronco y extremidades inferiores. sartria fue el otorrinolaringólogo quien
Según esta difusión de signos se definen los vio inicialmente al paciente. Incluso
diagnósticos de ELA definida, probable, hemos asistido a dos pacientes que en
posible o sospechada (Tablas 1 y 2). principio habían sido remitidos al logo-
La selectividad de la afectación motora peda y al neuropsicólogo para el trata
hace que la presencia de ciertos signos o sín miento de su disartria.
tomas se contradigan con el diagnóstico de - En aquellos casos que se inician con sín
ELA, obligando a pensar en otras entidades tomas de motoneurona superior (p. ej.
(Tabla 3). síndrome pseudobulbar, paraparesia
espástica), puede que la exploración
electromiográfica no evidencie signos de
Tabla 3. Criterios contrarios a la ELA.
motoneurona inferior en extremidades.
1. Trastornos sensitivos - En algunas formas focales, limitadas a
2. Trastornos esfrnterianos una extremidad, los signos electro-
3. Trastornos del sistema nervioso autónomo miográficos de denervación pueden estar
4. Trastornos de las vías visuales limitados a ésta o pasar desapercibidos si
5. Trastornos del movimiento asociados con no se realiza una exploración electro
enfermedad de Parkinson miográfica bien orientada.
6. Trastornos de las funciones superiores
7. Antecedentes de poliomielitis - Las complicaciones neurológicas (radi-
culopatía, mielopatía) de la artropatía
degenerativa de raquis, cervical y/o lum
bar son la causa más frecuente de confu
FALSOS D IA G N O STIC O S sión diagnóstica, ya que en muchos casos
NEGATIVO S Y POSITIVOS__________ el estudio radiológico confirma altera
En la mayor parte de casos, los síntomas ini ciones espondilopáticas en columna cer
ciales de la ELA suelen ser focales, limitados vical y/o lumbar que inducen a un falso
a una sola extremidad. Durante meses, antes diagnóstico negativo.
de manifestarse en otros territorios, pueden - En algunos casos excepcionales, la pri
progresar lentamente en la misma región, lo mera manifestación es una insuficiencia
que a menudo supone un considerable retraso respiratoria aguda, desencadenada tras
en el diagnóstico y numerosos falsos diagnós una intervención o una infección respira
ticos negativos (3,4). En la revisión de nues toria en un enfermo con historia de bron-
tra serie (95 pacientes), el diagnóstico tardó copatía obstructiva crónica, lo que indu
en confirmarse, por término medio, entre 6 y ce a un falso diagnóstico negativo.
me.ies siguientes, la disfonía y la disfagia

Tabla 4. Falsos diagnósticos negativos.
progresaron. Se añadió labilidad emocio
A. Enfermedades neurológicas nal, que en aquel momento se atribuyó a un
Radiculopatía/mielopatía cervical síndrome depresivo reactivo. Consultó por
Radiculopatía lumbar primera vez al neurólogo a los doce meses
Atrapamiento del tronco nervioso de haberse iniciado los síntomas. En la
Multiinfartos lacunares exploración se objetivó una franca disartria
Esclerosis múltiple que no se acompañaba de atrofia nifascicu-
Hidrocefalia normotensiva
laciones linguales. Lm oculomotricidad era
Atrofia olivopontocerebelosa
Enfermedad de Lyme
normal. Lm motilidad facial inferior estaba
Miastenia disminuida, con cierto grado de disociación
Polineuropatía automático-voluntaria. Con la excepción de
unos reflejos musculares profundos vivos,
B. Enfermedades no neurológicas no se objetivaron otros signos. La explora
Síndrome de apnea del sueño ción electromiográfica no mostraba signos
Broncopatía crónica de denervación en ninguna región muscu
Hipotiroidismo lar: en cambio se objetivaba un aumento de
Síndrome depresivo
potenciales motores polifásicos a nivel pro
Gonartrosis
ximal de ambas extremidades superiores y
Algunos pacientes presentaban más de un diagnóstico jitter aumentado, con algunos bloqueos en
músculo frontal. Estos hallazgos orientan el
diagnóstico de miastenia (forma bulbar) y, a
Los falsos diagnósticos negativos conlle pesar de que la determinación de anticuer
van intervenciones innecesarias sobre la pos anti-rAch fu e negativa y tomografía
columna cervical o lumbar y también, aun axial computarizada torácica era normal, se
que en casos aislados, sobre canal carpiano, decidió realizar timectomía y tratamiento
o de liberación del nervio cubital en el codo. con corticoides. A los 6 meses la paciente
En nuestra serie se registraron 35 casos estaba anártrica, con disfagia importante, y
(37%) de diagnósticos falsos negativos habían surgido claros signos piramidales en
(Tabla 4). Un ejemplo de falso diagnóstico las cuatro extremidades, sin embargo el
negativo sería el siguiente: EMC seguía sin poner de manifiesto claros
M ujer de 47 años, casada, sin anteceden signos de lesión de motonoeurona inferior.
tes fam iliares de enfermedad neurológica. A Se le practicaron resonancia magnética
los 18 años se le diagnosticó una hepatitis, cerebral y de médula cervical y dorsal, estu
que curó sin secuelas. Había sido interveni dio del líquido cefalorraquídeo, estudios
da de amigdalectomía y apendicectomía en inmunológicos y serológicos exhaustivos,
la infancia y dos años antes de varices. A los potenciales evocados visuales, auditivos y
46 años inició de form a insidiosa disfonía y somestésicos, todos con resultado normal. A
disfagia que, a lo largo del día, tenía cierto los 22 meses del inicio la paciente estaba
carácter oscilante. Consultó inicialmente a tetrapléjica, anártrica y con disfagia impor
su médico de cabecera, que ante la persis tante. Falleció al cabo de dos meses.
tencia de los síntomas ¡a remitió al otorri- También, aunque con menor frecuencia,
nolaringólogo. La exploración puso de hay casos en que se realiza un falso diagnós
manifiesto una disminución de la movilidad tico positivo de ELA (5), lo cual puede aca
de las cuerdas vocales. Durante los doce rrear consecuencias psicológicas demoledo
ras para el paciente y su familia. Los princi Un ejemplo de falso diagnóstico positivo
pales motivos que inducen a una reevalua sería:
ción diagnóstica son:
Hombre de 49 años de edad, escultor.
- Ausencia de progresión de los síntomas. Tiene una hermana tres años mayor que él
- Aparición de síntomas/signos clínicos con trastorno de la marcha atribuido a
atípleos. gonartrosis. Cinco años antes presentó un
síndrome vertiginoso a raíz de un traumatis
- Exploraciones neurofisiológicas, neuro-
mo auditivo. Debido a su profesión realiza
rradiológicas o estudio neuropsicológico
ba un esfuerzo físico importante, especial
que sugieran otro diagnóstico.
mente con el brazo derecho, y trabajaba con
En nuestra serie, la ausencia de progre poliéster y .soldadura eléctrica. En el mes de
sión de los síntomas durante dos o más años abril de / 994, a la edad de 45 años, sin sen
en 9 (8,5%) de los 95 casos revisados plan tir ningún dolor, notó debilidad y atrofia
teó la revisión del diagnóstico de ELA. En progresiva de la mano derecha, motivo por
todos ellos se ha confirmado otro diagnósti el que acudió a la consulta. En aquel
co mediante exploraciones complementarias momento la exploración evidenció una clara
o por los hallazgos clínicos atípleos: atrofia de músculos interó.seos de la mano
- Lesión medular cervical isquémica: 3 ca derecha y de eminencias tenar e hipotenar,
sos. con reflejos musculares profundos conser
vados y debilidad que alcanzaba, además de
- Síndrome pseudobulbar por infartos lacu- los interóseos, a los músculos abductor
nares múltiples: 2 casos. largo y corto del pulgar, con fasciculaciones
- Mielopatía cervical: 3 casos. en músculos de antebrazo, sin alteraciones
- Amiotrofia espinal distal: 1 caso. sensitivas. La resonancia magnética cervi
cal mostró discopatía C5-C6-C7, sin signos
En otros 7 casos, todos ellos con debili de compromiso radicular. Sin embargo, la
dad y/o atrofia limitada a extremidades infe e.xploración electromiográfica realizada en
riores, la lenta progresión clínica y hallazgos julio de ¡994 mostró signos de denervación
o antecedentes de otras enfermedades plan y reinervación en diversos músculos distales
tearon dificultades diagnósticas con: de la extremidad superior derecha y en
- Miositis por cuerpos de inclusión. algunos de la izquierda que sobrepasaban
- Síndrome postpolio. cualquier territorio troncular o plexular La
neurografía sensitiva era normal. Se orientó
- Aracnoiditis espinal postquirúrgica. como probable enfermedad de motoneurona
- Amiotrofia espinal tipo Hirayama. en fase inicial. Un nuevo electromiograma
- Esclerosis múltiple. realizado a los 3 meses seguía mostrando
signos de actividad espontánea en la muscu
Ante la sospecha diagnóstica de otra latura intrínseca de ambas manos, de pre
enfermedad, es imprescindible realizar un dominio derecho. Se informó al paciente del
estudio exhaustivo de las entidades conoci diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófi-
das capaces de com prom eter de forma ca, motivo por el que visitó nuestro servicio.
exclusiva o predominante a la motoneurona Un nuevo estudio electromiográfico
inferior y/o superior. Sin embargo, determi (noviembre 94) mostró fasciculaciones en
nadas exploraciones sólo tienen que reali las cuatro extremidades, de predominio en
zarse en aquellos casos en que exista la sos la parte distal de extremidades superiores,
pecha razonable de otro diagnóstico. sin evidencia de bloqueos motores en la neu-
rografía. La conducción motora central terísticos de la ELA, otros cuadros pue

entre córtex y C8 mostraba un ligero den compartirlos: variantes de ELA y los
aumento respecto a los valores de referen denominados casos ELA like.
cia, probable expresión de una afectación
3) Las fasciculaciones pueden inducir a
piramidal subclínica.
error. Su presencia hace pensar con gran
Durante los siguientes dos años, contro
frecuencia y alarma en ELA, incluso en
lamos periódicamente al paciente sin que
autodiagnósticos en médicos. Su sola
mostrara progresión de los síntomas clíni
presencia no permite un diagnóstico de
cos ni cambios en la exploración del neu-
ELA. Su ausencia en la exploración
rológica, lo que nos indujo a plantear otros
visual tampoco excluye su existencia,
posibles diagnósticos y a llevar a cabo un
que se pone de manifiesto junto con otros
nuevo estudio de resonancia magnética cer
signos de denervación en los estudios
vical en que se evidenció una zona centro-
neurofisiológicos.
medular en los segmentos C5-C8 hiperin-
tensa en las secuencias T2 compatible con el
diagnóstico de isquemia medular focal. A EN FER M ED A D E S CON LESIÓ N
los cuatro años del inicio de los síntomas el D E M O TO N EU R O N A IN FER IO R
paciente se mantiene estacionario. La D IFER EN TE S D E LA ELA___________
exploración del electromiograma sigue
En aquellas con afectación bulbar, los sínto
mostrando fasciculaciones en músculos
mas son: paresia masticadora, debilidad
intrínsecos de ambas manos y en tríceps
facial, disartria, disfagia, regurgitación
derecho, con patrones máximos de tipo sim
nasal, disfonía y sialorrea. En cuanto a los
ple y unidades motoras de gran tamaño. En
signos, los más frecuentes son: atrofia y/o
el resto de músculos explorados no se evi
paresia lingual, de velo o de musculatura
dencia actividad espontánea. Las neuro-
masticadora o facial y fasciculaciones en
grafías motora y sensitiva son normales, sin
lengua y/o mentón.
bloqueos de conducción.
En las enfermedades con afectación espi
nal, destacan los siguientes síntomas: torpe
PASOS EN EL D IA G N Ó STIC O za, rigidez, temblor de dedos, movimientos
D IFER EN C IA L D E LA ELA anormales bajo la piel, pérdida de fuerza,
atrofia localizada, progresión lenta a otros
1) Aunque por definición se considera una territorios y astenia. En cuanto a los signos,
enfermedad generalizada del sistema cabe citar: paresia (musculatura de cuello,
motor, en su inicio puede y suele mani mano torpe, pie caído), atrofia asimétrica de
festarse con síntomas y signos focales. extremidades (mano simiesca, com parti
Estos síntomas y signos de lesión de miento anterior de pierna) y fasciculaciones
ambas motoneuronas son un criterio difusas.
necesario para el diagnóstico. No obstan
te, la combinación no suele ni tiene por Diagnóstico diferencial
qué ser simultánea, siendo frecuente el
predominio de una u otra en las fases ini - Siringobulbia. Siringomielia. Hidromie-
ciales de la enfermedad. lia.
2) Aunque la presencia y distribución de - Atrofias espinales. Atrofias bulbares.
signos de motoneurona superior y moto- - Poliomielitis. Otras mielitis por enterovi
neurona inferior son obligados y carac rus.
- Radiculopatías cervicales y lumbosacras. tar cuadros de infección viral de motoneuro-

- Plexopatías. Síndrome costoclavicular. na inferior. La evolución aguda, la fiebre
acompañante y la celularidad en el líquido
- Multi/polineuropatías motoras de predo
cefalorraquídeo son signos diagnósticos.
minio motor familiares o adquiridas.
En el curso de algunos síndromes para-
- Mononeuropatías motoras. neoplásicos asociados a anticuerpos anti-Hu
- Miastenia gravis. Síndrome miasténico puede existir una poliomielitis asociada a
de Eaton-Lambert. Botulismo. lesión de núcleos motores de pares craneales
- Distrofias musculares del adulto: bajos; sin embargo, siempre coexiste con
encefalitis límbica y/o neuronopatía sensiti
• Distales; miopatía distal de Welander.
va y autonómica ( 8 ).
• Markesbery.
• Acumulo de desmina. R adiculopatías
• De cinturas tardía. Distrofia miotónica. El dolor, la paresia y las parestesias en el
• Escapuloperoneal. Distrofia muscular territorio correspondiente a una raíz espinal
de Emery-Dreifuss. Facioescapulo- son los síntomas de presentación de los tras
humeral. Oculofaríngeas. tornos radiculares. Las radiculopatías cervi
• Polimiositis. Miositis por cuerpos de cales y lumbosacras son causa frecuente de
inclusión. consulta al neurólogo. El origen más común
es degenerativo, por lesiones de disco inter
Afectación intraaxial vertebral o por estenosis del canal radicular
con compromiso de la raíz correspondiente.
Los niveles lesionados con más frecuencia
Siringobulbia y siringom ielia son los cervicales C 6 y C7 y lumbosacros
Se caracterizan sobre todo por el déficit sen L5 y SI, consecuencia de la lesión de los
sitivo termoalgésico suspendido y por los espacios con mayor movimiento y sobre
trastornos tróficos con una lenta evolución carga mecánica (9).
de los síntomas ( 6 ). Es común la presencia El dolor es el síntoma principal de las
del síndrome de Claude-Bemard-Horaer. En radiculopatías, referido a la escápula en el
los casos en que la cavidad quística afecta a caso de la radiculopatía cervical y a la
astas anteriores se produce una atrofia, en la región lumbar en la lumbosacra, e irradiado
lengua en la siringobulbia y en las manos en o no por brazo y antebrazo hasta los dedos
la siringomielia. Si la cavidad es grande se para las raíces cervicales y por la cara poste
afectan los cordones posterolaterales, mani rior de muslo y la pierna para las raíces lum
festándose síntomas y signos piramidales, bosacras. Conforma el síndrome radicular
que unidos a la atrofia pueden simular una junto a parestesias, arrefiexia, paresia y atro
ELA. El gran avance en las pruebas de neu- fia muscular en el territorio correspondiente.
roimagen ha facilitado el diagnóstico y Las pruebas de neuroimagen, radiografía
seguimiento de estas entidades (7). simple, tomografía axial computarizada,
resonancia magnética y electromiograma
Poliom ielitis son de gran ayuda en su diagnóstico.
A consecuencia de las vacunaciones, es de

Radiculopatía C6
rara observación en nuestro medio. No obs
tante, en adultos o causados por otros entero- La paresia y la atrofia afectan a músculos
virus diferentes a la polio, se pueden presen deltoides, bíceps y supinador largo, como
los más representativos, con hipo/arreflexia atrofia (rara vez hipertrofia) de gemelos.
bicipital y estilorradial. Los síntomas sensi Existe arreflexia aquilea como signo más
tivos se localizan en el dermatoma corres frecuente. El trastorno sensitivo habitual es
pondiente, en la mano referido al primer el dolor ciático con hipoestesia en el borde
dedo (en ocasiones al segundo). externo y la planta del pie.
R adiculopatía C7 Polirradiculopatía diabética

La pérdida de fuerza y la atrofia se localizan Bajo este término se incluyen una serie de
en tríceps, flexores y extensores de carpo, síndromes, previamente considerados enti
con hipo/arreflexia tricipital. La afectación
dades diferentes, entre los que destacan la
sensitiva se presenta en la cara posterior del
polirradiculopatía torácica y la amiotrofla
brazo y el antebrazo correspondiente al der
diabética ( 10 , 11 ).
matoma C7 y referido en la mano a los
La amiotrofla diabética es la más fre
dedos segundo y tercero.
cuente de las polirradiculopatías de este ori
gen. Se la conoce con diferentes nombres:
R adiculopatía C5 y C8
síndrome de Garland, neuropatía motora
Poco frecuentes, suponen menos de la cuar proximal asim étrica, plexopatía lumbar
ta parte de las radiculopatías cervicales. La diabética y neuropatía femoral diabética. En
paresia y la atrofia pueden presentarse en la denominación se refleja el todavía no
músculos de la escápula para la raíz C5 y en aclarado lugar de la lesión, raíz, plexo o
la musculatura intrínseca de las manos para tronco nervioso. Se afectan fibras sensitivas
la raíz C 8 . De particular dificultad diagnós y motoras, presumiblemente por isquemia
tica puede ser la atrofia de manos que pre
de diferentes raíces, produciendo daño axo
sentan las personas de edad avanzada, con
nal. Las raíces comprometidas con más fre
graves signos artrósicos de columna cervical
cuencia son L2, L3 y L4, pudiendo exten
pero no más importantes en los niveles cer
derse a territorios vecinos o contralaterales
vicales bajos. Lo limitado de la atrofia y
simétricos. Se observa principalmente en
sobre todo la evolución ayudan en el diag
nóstico. diabéticos moderados no dependientes de
insulina de más de 60 años. Se inicia con
R adiculopatía L5 dolor intenso en la cara anterior del muslo,
apareciendo posteriormente paresia y atrofia
La paresia y la atrofia se presentan en la de psoas, cuadríceps y aductores del muslo,
m usculatura del grupo anteroexterno de con arreflexia rotuliana. El dolor se mantie
la pierna, con dificultad para la dorsiflexión ne entre varias semanas y varios meses, per
del pie. No existe ningún reflejo miotáctico sistiendo la atrofia y la paresia de la muscu
fácilmente explorable dependiente de esta latura afectada.
raíz. Los síntomas y signos sensitivos se La amiotrofla diabética puede presentar
localizan en la cara posterior del muslo y
se sin dolor acompañante y extenderse de
más específicamente en la cara anteroexter-
forma sucesiva a otros territorios próximos o
na de pierna y/o dorso del pie.
contralaterales más o menos simétricos, lo
que junto a la frecuente e intensa pérdida de
Radiculopatía S I
peso acom pañante (caquexia diabética)
La pérdida de fuerza se presenta en los puede confundirla con una enfermedad de
músculos flexores plantares del pie, con motoneurona.
Plexopatías obligados para descartar lesiones compresi

vas o infiltrativas.
Los tumores infiltrativos son la causa de mu
chas lesiones de plexo braquial y lumbosacro.
Mononeuropatías motoras
Al igual que en la patología radicular, el sín
toma predominante es el dolor irradiado a La lesión de algunos troncos nerviosos, dada
brazo o pierna (9). la posible exclusividad o preponderancia de
síntomas y signos motores, puede plantear
Plexitis braquial idiopática problemas diagnósticos con estadios iniciales
(síndrome de Parsonage y Turner) de ELA. La limitación del cuadro a un solo
territorio troncular puede servir de ayuda,
También denominada neuralgia amiotrófica aunque en ocasiones sólo la evolución acla
del hombro y neuralgia cervicobraquial, se rará el diagnóstico (13, 14) (Tabla 5).
presenta con dolor de inicio agudo e inten
sidad grave en la región lateral de cuello y Neuropatía cubital
hombro, que aumenta con la movilización
La lesión más frecuente del nervio cubital es
y durante la noche, apareciendo días más
su atrapamiento a nivel del codo. Suele acom
tarde paresia y atrofia de músculos de cin
pañarse de trastornos sensitivos en borde
tura escapular o brazo. Puede haber hiporre-
cubital de mano, aunque excepcionalmente
flexia en el miembro afectado. La patogenia
están respetadas las fibras sensitivas. La afec
se supone inmunomediada (12). El pronós
tación motora exclusiva suele deberse a com
tico es bueno, persistiendo como secuela
presiones en el canal de Guyon de la muñeca,
una atrofia que puede plantear dudas en el
distal a la salida de la rama sensitiva cutánea,
diagnóstico de una ELA, aunque su carácter
y está favorecida por ciertos hábitos o profe
no progresivo es definitivo. siones (ciclistas, usuarios de muletas o basto
nes). Los músculos afectados son los de la
Plexopatía lum bar
eminencia hipotenar, interóseos ventrales y
Además de la afectación infiltrativa o com dorsales, lumbricales tercero y cuarto y aduc
presiva, la causa más frecuente de lesión es la tor y flexor corto del pulgar de la eminencia
ya referida amiotrofia diabética, con las du tenar (15).
das existentes en cuanto a su exacta localiza
ción lesional. Los hematomas retroperitonea- Nervio m ediano
les en pacientes anticoagulados pueden ser El atrapamiento en el túnel carpiano es su
causa de lesiones de plexo lumbar. Existen afectación más frecuente. La clínica sensitiva
casos idiopáticos de causa inmunomediada, es predominante y no ofrece dudas diagnósti
semejantes a la plexopatía del plexo braquial cas: parestesias y disestesias en los primeros
descrita anteriormente. En todos ellos existe dedos con dolor en éstos, la palma o incluso
dolor intenso en cara anterior del muslo, se en el antebrazo y el brazo, preferentemente
guido de paresia y atrofia de músculos psoas nocturnos. En casos muy evolucionados es
y cuadríceps, con arreflexia rotuliana. El pro posible encontrar paresia y atrofia del múscu
nóstico depende de la causa, siendo bueno lo abductor corto del pulgar. La lesión del
para el idiopático y diabético, con recupera nervio interóseo anterior (rama del nervio
ción al cabo de algunos meses. La paresia, la mediano) produce un cuadro motor puro por
atrofia y las posibles fasciculaciones pueden afectación de los flexores profundos de pri
hacer pensar en una ELA. Los estudios de mer y segundo dedos e imposibilidad para
neuroimagen de columna lumbar y pelvis son pinzar con ambos (16).
. Ttibla S. Miotomas y rafees de los diferentes troncos nerviosos. ;..... ; ■

• •• ■■
Nervio Raíces Músculos
Dorsal escapular C3-C5 Romboides

Angular omóplato
Supraescapular C4-C6 Supraespinoso

Infraespinoso
Subescapular C5-C6 Redondo mayor

Subescapular
Torácico largo C5-C7 Serrato mayor
Toracodorsal C6-C8 Dorsal ancho
Circunflejo C5-C6 Deltoides
Musculocutáneo C5-C6 B raquial anterior

Bíceps
Interóseo anterior C7-DI Flexor largo pulgar

Flexor 2° y 3" dedos
Pronador cuadrado
Interóseo posterior C6-C8 Extensor común dedos

Extensor propio de 2°-5°
Extensor corto y largo 1°
Abd. largo 1°
Cubital posterior
Cubital motor C8-D1 Abductor corto 5°

Flexor corto 5°
Oponente 5°
Interóseos palmas y dorsos
Lumbricales 3° y 4°
Aductor r
Flexor corto 1°
Femoral L2-L4 Psoas y cuadríceps
CPE L4-S2 Tibial anterior

Peroneos
Extensor común dedos
Extensor I" dedo
Nervio radial M ulti/poiíneuropatías

La causa más frecuente de su lesión es la
compresión a nivel del canal de torsión Neuropatía m otora multifocal
humeral, produciendo una “mano caída” por con bloqueos de la conducción
la paresia de supinador largo, radiales y
Esta entidad merece especial mención en el
extensores del carpo, acompañado de arre-
flexia estilorradial e hipoestesia en borde diagnóstico diferencial por sus peculiares
radial del dorso de la mano. El compromiso características y por su semejanza con las for
de la rama motora en su trayecto desde el mas iniciales de ELA, sobre todo en las que
predominan signos de motoneurona inferior
compartimiento anterior al posterior del
antebrazo por luxación de la cabeza del y con las que ha sido confundida hasta época
radio, lipomas o bursitis, produce una lesión reciente. Se hablará de ella en el apartado de
síndromes semejantes a la ELA.
del nervio interóseo posterior, con signos
motores exclusivos que se manifiestan a
veces de forma progresiva y lenta por impo M ultineuropatías de origen vasculítico
sibilidad para la extensión de muñeca y La lesión nerviosa suele ser sensitivomotora,
dedos, estando preservados los músculos aunque puede ser sólo motora y constituir el
supinador largo y radiales. síntoma inicial de la enfermedad, pudiendo
retrasarse hasta más de un año la aparición
Nervio ciático poplíteo externo de los signos sistémicos (17). La presencia
Su lesión más común se debe a la compre de las manifestaciones generales y el electro-
miograma permiten realizar el diagnóstico.
sión en la cabeza del peroné al contornearla,
en su paso del hueco poplíteo al comparti
miento anteroextemo de la pierna. Los sig Neuropatía porfírica
nos motores se traducen por imposibilidad De presentación en porfirias hepáticas,
para la dorsiflexión del pie, con el carac incluye la variegata, intermitente aguda y co-
terístico “pie caído”, y se acompañan de proporfiiria hereditaria. Se asocia a crisis de
trastornos sensitivos, con hipoestesia en su disfunción autonómica desencadenadas por
dorso. Es una complicación de observación fiebre o la ingesta de ciertos fármacos como
frecuente en enfermos largamente encama barbitúricos, anovulatorios o alcohol. Du
dos, como sucede en estancias en unidades rante los ataques aparecen dolor abdominal,
de cuidados intensivos o en pacientes ema- náuseas, vómitos, estreñimiento, hipotensión
ciados con menor protección adiposa en ortostática, taquicardia y trastornos de la
lugares accesibles a la compresión, como la micción. En casos más graves se presentan
cabeza del peroné. En estos casos no es rara trastomos de conciencia y convulsiones. Las
la asociación con lesión del nervio cubital, crisis porfíricas pueden seguirse de una neu
comprimido a nivel del codo, lo que da lugar ropatía de predominio motor e instauración
a atrofia de manos y pie caído de forma más subaguda en días o semanas, con preferente
o menos asimétrica y simuladora de una afectación proximal y en miembros superio
ELA. En la lesión de su rama profunda o res, y mayor o menor asimetría, pudiendo
nervio tibial anterior, los síntomas y signos llegar a la cuadriplejía y parálisis respirato
son exclusivamente motores por lo inapre ria. La atrofia es precoz y los reflejos tienden
ciable de los trastornos sensitivos, limitados a desaparecer aunque suelen conservarse los
a una pequeña zona cutánea entre el primero rotulianos. Es frecuente encontrarse hipoes
y el segundo dedos del pie. tesia distal en guante y calcetín ( 18).
132 LA. Martínez Matos y J. Pascual Calvet
Los antecedentes de crisis de poifiria, la Las sales de oro, utilizadas en algunos

evolución subaguda, la falta de signos de trastornos reumatoideos, pueden producir una
primera neurona motora y los trastornos sen neuropatía motora de instauración aguda y
sitivos permiten la diferenciación con la asimétrica y curso progresivo, con posible
ELA, confirmándose el diagnóstico con el afectación facial y escasos signos sensitivos.
estudio de las porfirinas. Suele ir precedida o acompañarse de trastor
nos cutáneos y fiebre (2 2 ).
Neuropatías tóxicas De uso industrial y presentes en pegamen
tos caseros, los A^-hexanos se inhalan volun
Suelen mostrar manifestaciones sensitivo- tariamente como psicotropos. La exposición
motoras, con predominio de síntomas y sig suficiente produce una neuropatía sensitivo-
nos sensitivos. De especial importancia para motora en que la debilidad puede ser predo
el diagnóstico diferencial con la ELA son las minante, aunque excepcionalmente exclusi
que, aunque escasas, presentan semiología va. La clínica puede progresar hasta meses
motora. después de haberse suspendido el tóxico (23).
La causada por plomo, de mayor riesgo en Utilizados como pesticidas y gases de
ciertas profesiones o industrias, suele mani guerra, los organofosforados inactivan la ace-
festarse con parálisis de extensores de mano, tilcolinesterasa, produciendo un acumulo de
con mano caída y menos frecuentemente pie acetilcolina en las neuronas colinérgicas. El
caído o paresia de músculos proximales (19). cuadro suele ser agudo, con efectos muscarí-
Se acompaña de trastornos sistémicos como nicos, miosis, sudoración, aumento de secre
anemia y punteado basófilo de los hematíes y ciones, bradicardia, ansiedad y confusión, y
un ribete gingival característico (ribete de nicotínicos con fasciculaciones y debilidad.
Burton). Su frecuencia ha disminuido hasta En algunos casos se relaciona con la ingesta
hacerse casi una referencia histórica. de ortocresilfosfato (presente en algunos lico
La neuropatía causada por mercurio res adulterados) y se manifiesta por paresia de
puede presentarse en epidemias por intoxica predominio distal acompañada de parestesias,
ciones industriales, como la ocurrida en la con reflejos que pueden estar exaltados, al
bahía de Minimata, en Japón, o por su empleo cabo de varias semanas de la intoxicación
como fungicida en Irak. El cuadro excede lo aguda. La recuperación puede ser incompleta
neuropático y presenta trastornos gastrointes e incluso instaurarse espasticidad. Esta com
tinales y sistémicos, así como trastornos del binación de lesión de motoneuronas superior
sistema nervioso central, encefalopatía, ata e inferior puede simular una ELA, aunque el
xia, temblor y rigidez. curso y los antecedentes permiten diferen
Ambos metales, plomo y mercurio, han ciarlas.
sido implicados en el origen tóxico exógeno Por lo general, los trastornos que acom
de la ELA (20). pañan a estos cuadros tóxicos o el contexto en
La dapsona, utilizada en el tratamiento de que aparece la neuropatía permiten el
la lepra y otras dermopatías, produce una diagnóstico diferencial con la ELA.
neuropatía motora de predominio distal y
con escasos signos sensitivos, salvo pareste Placa m otora y fibra m uscular
sias. La neuropatía parece ser dependiente
de la dosis, siendo escasa en casos de lepra
M iastenia gravis
y mayor en otras dermopatías debido a las
diferentes cantidades de sustancia utilizadas Casi siempre está afectada la musculatura
( 2 1 ). extraocular, respetada en la ELA. y la pérdi
da de fuerza fluctuante o fatiga la hace fácil La historia familiar, la afectacióii de la

mente distinguible. Las formas bulbares musculatura ocular y la biopsia muscular
pueden suponer un reto diagnóstico, como con presencia de vacuolas diferencian las
en el caso descrito en el apartado de falsos distrofias oculares y oculofaríngeas.
diagnósticos negativos. La miopatía aislada de los músculos
extensores del cuello, por su presentación en
Botulismo y síndrome m iasténico edades avanzadas y la paresia selectiva de
de Eaton-Lam bert estos músculos, también frecuente en la
ELA, obliga al diagnóstico diferencial. La
En ambos, además de la paresia bulbar y
estabilización y la limitación del cuadro tras
proximal de extremidades, son notables los
unos meses de evolución, los potenciales
signos de bloqueo colinérgico; sequedad de
miopáticos del electromiograma, el edema y
boca y trastornos de la acomodación (24). El
la atrofia patente de los músculos extensores
estudio electromiográfico permite diferen
del cuello en la resonancia magnética, así
ciar estas entidades. como los cambios miopáticos inespecíficos
Rara vez se plantea el diagnóstico dife de la biopsia muscular, permiten el diagnós
rencial con las distrofias musculares de apa tico. Excepcionalm ente se han descrito
rición en el adulto. Los antecedentes fami casos de origen paraneoplásico (25, 26).
liares, la simetría de la paresia, la elevación Las miopatías distales (Tabla 6 ), por la
de las enzimas musculares, el electromio- distribución de la paresia y la atrofia, se ase
grama y la biopsia muscular ayudan a dife mejan a un cuadro de motoneurona inferior.
renciarlas. Sin embargo, algunas formas de De los diversos tipos descritos, el diagnósti
distrofia fascioescapulohumeral son nota co se plantea con las formas de aparición en
bles por su asimetría, y la variable y a veces la edad adulta; distrofia de Welander,
mínima expresión de la enfermedad en otros Markesbury y miopatía por acumulo de des
miembros de la familia convierten el cuadro mina, todas ellas de herencia autosómica
aparentem ente en esporádico, pudiendo dominante y con cambios biópsicos que
plantear dudas diagnósticas que suelen con muestran una miopatía vacuolar semejante a
firmar las pruebas complementarias. la de la miopatía por cuerpos de inclusión, y
La distrofia miotónica afecta a la muscu en cuyo interior se encuentra la proteína pre
latura distal, con atrofia de manos y pie cursora de betaamiloide y ubicuitina.
caído que puede simular una enfermedad de En las polimiositis la afectación de la mus
motoneurona inferior Aclaran el diagnóstico culatura bulbar suele ir acompañada de afec
los antecedentes familiares, los signos mul- tación de musculatura proximal de miembros.
tisistémicos, las cataratas, la miotonía, la Es notable la elevación de las enzimas mus
cardiopatía y la genética. culares y la biopsia es diagnóstica.
Tabla 6. Miopatías distales.
Tipo Herencia Edad inicio Afectación
Welander Autosómica dominante 20-77 años Manos

Markesbury Autosómica dominante 43-51 años Tibia/peroné
Acumulo desmina Autosómica dominante Adolescencia-adultos Manos-piernas
La miositis por cuerpos de inclusión (27) - Ausencia de síntomas y signos sensitivos.

puede ser un problema de difícil diagnóstico
- Ausencia de bloqueos en la neurografía
por la posible asimetría y la afectación distal motora.
de miembros, así como por el trazado de
características neurógenas en el electromio- - Ausencia de respuesta a los anticolines-
grama, y sólo es solucionable por la biopsia terásicos y de alteraciones electro-
muscular. La enfermedad suele iniciarse con miográficas características de la mias
trastornos de la marcha y caídas frecuentes e tenia gravis (en raras ocasiones puede
observarse m ejoría de los síntomas
“inexplicables” por compromiso de los
motores de la ELA con el tratamiento
músculos cuadríceps. Es muy característica
anticolinesterásico).
la afectación de flexores profundos de los
dedos, sobre todo de los últimos, con impo - Ausencia de cambios miopáticos carac
sibilidad para cerrar el puño. Como signo terísticos en la biopsia.
diferencial los músculos flexores de los - Normalidad de las pruebas de neuroima-
dedos se preservan hasta fases avanzadas de gen.
la ELA. La afectación bulbar exclusiva es
excepcional (28).
EN FER M ED A D E S CON LESIÓ N
Los diagnósticos diferenciales más fre
D E M O TO N EU R O N A SUPERIO R
cuentes se plantean frente a la neuropatía
D IFER EN TE S D E LA ELA
motora multifocal con bloqueos y la miosi
tis por cuerpos de inclusión. Con menor fre Los síntomas más frecuentes son: disartria,
cuencia debe diferenciarse la neuropatía disfagia, labilidad em ocional, temblor de
cubital (mano en garra), del ciático poplíteo m entón; dificu ltad en la m archa, tem blor
externo (pie caído) y con algunas radiculo- de piernas; pérdida de fuerza, rigidez, calam
patías. La miastenia gravis y en menor grado bres y espasmos musculares.
la polimiositis plantean dudas en las formas Entre los signos destacan: hiperreflexia,
bulbares de ELA. clonus, signo de Babinski, liberación de
reflejos de línea media y espasticidad.
Criterios indicativos de ELA Debe realizarse el diagnóstico diferencial
con las siguientes entidades:
- Norm alidad de musculatura ocular
- Síndrome pseudobulbar.
extrínseca.
- Tumores y compresiones de tronco y
- Signos y síntomas motores más allá de un
medula espinal.
tronco nervioso.
- Malformaciones de Amold-Chiari.
- Signos o síntomas de motoneurona supe
rior o motoneurona inferior en región - Mielopatía cervicoartrósica.
bulbopontina. - Malformaciones vasculares.
- Afectación de la musculatura respirato - Fístulas durales.
ria. - Infecciones: mielopatía vacuolar: VIH,
- Reflejos miotáticos, exaltados o despro HTLV-1.
porcionadamente vivos en o por encima - Esclerosis múltiple y adrenomieloneuro-
de una región con paresia y atrofia. patía.
- Signos electromiográficos de denerva- - Mielopatías carenciales y mielosis funi
ción en otros territorios “aparentemente” cular.
sanos. - Mielopatía portocava.
- Latirismo. sia, malformación de Amold-Chiari o atlan-

- Paraparesias familiares: Strumpell-Lor- toaxoidea) pueden cursar, al igual que los
raine. anteriores, con cuadro piramidal predomi
nante (tetraparesia espástica), y en algunos
En la mayor parte de estas enfermedades casos lesión de pares motores bajos con
el cuadro se manifiesta exclusiva o predo
atrofia, paresia y fasciculaciones de lengua o
minantemente con afectación piramidal. En
mentón, lo que simula una parálisis bulbar
tales casos adquiere especial relevancia el
progresiva. Comúnmente se asocian a otros
diagnóstico diferencial con la ELA primaria.
signos de disfunción vestibular (nistagmo,
inestabilidad), que orientan el diagnóstico:
Síndrom e pseudobulbar
trastornos oculomotores, ausencia de reflejo
Es el resultado de la interrupción bilateral de corneal o nauseoso, cuello corto o cefalea
las conexiones entre la corteza motora y los tusígena.
núcleos de los pares de localización bulbo-
pontina, y generalmente se asocia a enfer M ielopatía cervicoartrósica
medad vascular cerebral. Los síntomas son
Merece especial consideración por ser el
semejantes a los de la parálisis bulbar pro
gresiva, forma bulbar de ELA, sobre todo más común y difícil diagnóstico diferencial
cuando ésta se acompaña de lesión de moto- con la ELA. La edad de aparición es seme
neurona superior Los síntomas de disartria, jante en ambas, a partir de la sexta década de
disfagia, labilidad emocional e hiperreflexia vida. Está favorecida en algunos casos por
maseterina son comunes y derivados de la un canal cervical constitucionalmente estre
afectación de motoneurona superior. En el cho, haciéndose manifiesta con la edad al
síndrome pseudobulbar vascular son habi añadirse signos de artrosis cervical en dis
tuales los trastornos esfinterianos en forma cos intervertebrales, asociada a hipertrofia
de urgencia urinaria y, a diferencia de la de ligamentos posterior y amarillo. El canal,
ELA, no existen signos de denervación en así estrechado, comprime la medula espinal
lengua y mentón. Sólo los factores de riesgo, y produce un síndrome piramidal, con o sin
los antecedentes de enfermedad vascular y compromiso radicular.
las pruebas de neuroimagen pueden aclarar El dolor cervical o irradiado a escápula
el diagnóstico. suele acompañar el cuadro y, cuando existe
afectación radicular, puede manifestarse con
Tem ores intrínsecos o extrínsecos atrofia muscular en el miotoma correspon
de tronco o m édula espinal____________ diente. Los síntomas sensitivos en miem
bros inferiores son frecuentes al inicio, con
Pueden cursar con afectación piramidal pre sensación de frialdad, hipoestesia o compre
dominante o exclusiva en fases iniciales. sión. La marcha se hace torpe y difícil y se
Los signos de ataxia y disfunción del equili acompaña de urgencia urinaria. En la explo
brio son frecuentes en los de tronco, los es
ración aparece hiperreflexia en los cuatro
finterianos y el dolor en los de médula espi
miembros, con clonus y signo de Babinski,
nal.
en mayor o menor cantidad y simetría. No
hay hiperreflexia mentoniana y, si existe una
M alform aciones de charnela lesión radicular, la arreflexia correspon
cervicooccipítal
diente señala el nivel de compresión, siendo
Las m alform aciones de la encrucijada un dato a favor de la mielopatía por cervico-
craneocervical (impresión basilar, platiba- artrosis. La marcha es espástica. Los signos
sensitivos, no siempre presentes, suelen ro importante de casos lo hace en edades

manifestarse como disminución de la sensi más concordantes con las de aparición de la
bilidad posicional y vibratoria. Es frecuente ELA. Por su carácter genético ligado al cro
el signo de Lhermitte. La combinación de mosoma X suele manifestarse en otros varo
signos de motoneurona superior por la com nes de la familia, a veces en forma de insu
presión medular debida al canal cervical ficiencia suprarrenal. En algunas mujeres
estrecho, con signos de motoneurona infe portadoras puede cursar como una atrofia
rior, atrofia, paresia y fasciculaciones por la espinal crónica. Son diagnósticos la detec
lesión radicular, hace difícil en muchas oca ción de neuropatía en el electromiograma,
siones asegurar el diagnóstico. Los estudios una resonancia magnética que muestre lesio
radiológicos y de neuroimagen pueden acla nes de sustancia blanca y, sobre todo, el acu
rarlo, aunque no siempre y sin ser excepcio mulo de ácidos grasos de cadena muy larga
nal la coincidencia de ambos procesos. Las en el estudio bioquímico.
pruebas de neuroimagen son de gran ayuda
para diagnosticar enfermedad tumoral o M ielopatía vacuolar
malformativa o mielopatía cervicoartrósica.
Acompaña a las infecciones por retrovirus,
HTLV-1 y VIH. Las serologías específicas
Esclerosis m últiple
son diagnósticas (30, 31). La clínica es
Debe diferenciarse en los casos con gran semejante a las mielopatías carenciales,
componente piramidal. En su forma clásica como la debida a déficit de vitamina 6 , 2 o
se presenta habitualmente entre los 2 0 y los degeneración combinada subaguda medular
40 años, con episodios o brotes de disfun (32). Es común a todas ellas la paraparesia
ción visual, oculomotora, cerebelosa y de espástica, añadiéndose posteriormente tras
los esfínteres a consecuencia de las lesiones tornos esfinterianos y ataxia sensitiva. La
en vías ópticas, sustancia blanca periventri mielopatía vacuolar asociada a sida aparece
cular, tronco y medula, no siendo difícil el en casos avanzados de la enfermedad.
diagnóstico. Sin embargo, en los casos de pre
sentación por encima de los 50 años, de evolu M ielopatías tóxicas
ción progresiva y gran predominio de signos
Algunas mielopatías con paraparesia espás
piramidales en forma de paraparesia espásti-
tica, como el latirismo y el konzo, son de
ca o síndrome pseudobulbar y sin apenas
origen tóxico alimentario. El latirismo se
trastornos sensitivos, el diagnóstico puede
produce por consumo excesivo, en épocas o
resultar más complicado y debe realizarse el
zonas de hambruna, de almortas o guijas
diagnóstico diferencial basado en la reso
(Latirus sativus). El konzo es un cuadro
nancia magnética, los potenciales evocados
similar que se da de forma endémica o
y las alteraciones del líquido cefalorraquí
epidémica y, en las mismas circunstancias,
deo.
en el África subsahariana, atribuido a los
ciánidos de la cassava. Clínicamente se
A drenom ieloneuropatía
caracterizan por la aparición subaguda de
Forma del adulto de la adrenoleucodistrofia. una paraparesia espástica. La patogenia del
Se caracteriza por piramidalismo y neuro latirismo se atribuye al aminoácido excita
patía generalmente desmielinizante, aña dor beta-/V-oxalamina-L-alanina (BOAA),
diéndose posteriormente ataxia y deterioro contenido en la legumbre y semejante al
cognitivo (29). Si bien suele presentarse am inoácido beta-A/-metilamina-L-alanina
entre los 20 y 30 años de edad, en un núme (BMAA) presente en la nuez de la cicada
(Cycas circinalis), que ha sido implicada en de los demás antes de llegar al diagnóstico
la etiopatogenia del complejo ELA- de esclerosis lateral primaria, considerada
Parkinson-demencia de la isla de Guam. como un subtipo de enfermedad de moto-
Ambos aminoácidos, por acción directa neurona.
sobre los receptores de glutamato no- Las dudas diagnósticas más frecuentes
NMDA, y los ciánidos a través del trastorno en las formas de afectación de motoneurona
oxidativo mitocondrial, actuarían en la pato superior se plantean con la mielopatía cer-
genia de las enfermedades de la neurona vicoartrósica y, en menor grado, con el sín
motora por un mecanismo de excitotoxici- drome pseudobulbar, compresiones medula
dad debida a hiperactividad del glutamato res y la esclerosis múltiple.
(33, 34).
Criterios indicativos de ELA
M ieiopatía portocava_________
- Signos clínicos o neurofisiológicos de
Es una rara complicación de la encefalopatía denervación generalizada.
hepática. Los afectados tienen historia de - Ausencia de signos o síntomas de otras
encefalopatía crónica o episódica y deriva vías largas, sensitivas.
ciones portocava espontáneas o quirúrgicas.
- Ausencia de trastornos esfinterianos.
La mielopatía se manifiesta como una para-
paresia espástica con hiperreflexia, hiper - Normalidad en pruebas de neuroimagen.
tonía y signo de Babinski que empeora tras
cada episodio encefalopático. Los cambios
patológicos son de degeneración microcavi-
Tabla 7. Causas de fasciculaciones.
taria de la vía corticoespinal y pérdida de
células de Betz (35). 1) Localizadas
Siringomielia
Paraplejía espástica fam iliar__________ Poliomielitis
Radiculopatías
De herencia autosómica dominante, rara vez
Atrapamientos o traumatismos de troncos
recesiva y excepcionalmente gonosómica. nerviosos
Existen formas puras con afectación pirami
dal exclusiva y formas combinadas con 2) Generalizadas
otros síndromes neurológicos. Entre las pri Mielopatía cervical
meras, la aparición antes o después de los 35 Polirradiculoneuritis: Guillain-Barré
años delimita los subtipos I o IL Son las for Neuropatías con lesión motora:
mas puras tipo II las que plantean el Charcot-Marie-Tooth
diagnóstico diferencial con la ELA con Hipocalcemia
Hipertiroidismo
manifestaciones de motoneurona superior.
Fármacos:
Los antecedentes familiares son diagnósti
- Anticolinesterásicos
cos en las paraparesias fam iliares, no - Organofosforados
pudiendo realizarse en los casos esporádi - Carbamatos
cos. - Succinilcolina
La presencia de un síndrome piramidal - Amonios cuaternarios
como único síntoma o signo supone una par - Antagonistas betaadrenérgicos
ticular dificultad diagnóstica en la práctica Síndrome “calambres-fasciculaciones"
clínica. La negatividad de los cuadros más Fasciculaciones benignas
frecuentes obliga a un exhaustivo descarte Hipotermia
FA SC IC U LA C IO N ES ron disease: Lesson from the Scottish Motor

Neuron Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry
Desde el punto de vista clínico, son contrac 1996; 60; 147-151.
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de la totalidad o parte de una unidad motora. cases o f syringomyelia. J Neurol 1991; 238:
Visibles cuando afectan a partes superficia 433-438.
les del músculo, sólo se aprecian mediante 7. Grant, R., Hadley, D.M., Macpherson, P. y cols.
electromiograma cuando se presentan en Syringomyelia: Cyst measurement by magnetic
zonas profundas. El lugar de la descarga no resonance imaging and comparison with symp
ha sido aclarado, aunque se cree que puede toms and disability. J Neurol Neurosurg
hallarse en cualquier punto a lo largo de la Psychiatry 1987; 50: 1008-1014.
neurona motora inferior. Su presencia se 8.Dalmau, J., Graus, F., Rosemblum, M.K.,
asocia a ELA. No obstante, puede observar Posner, J.B. Anti-Hu-associatedparaneoplastic
se en compresiones de raíces o troncos ner encefalomyelitis/sensory neuronopathy: A clini
viosos, estando limitadas en estos casos a los cal study o f 71 patients. Medicine 1992; 71: 59.
niveles lesionados, o en afecciones más 9. Chad, D.A. Disorders o f root and plexuses. En:
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para poder diferenciarlas de las fasciculacio-
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nes malignas asociadas a enfermedad de la
1991; 48: 1130-1135.
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patológicas cuando van asociadas a atrofia
diculopathy: Clinical and electromyographic
y/o paresia o acompañadas de otra actividad
findings in 105 patients. Mayo Clin Proc 1981;
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL II
J. Pascual Calvet y J.A. Martínez Matos
RESUMEN
De acuerdo con los criterios diagnósticos de El Escorial, la ELA debe ser oiierenciada
de otros síndromes que pueden cursar con manifestaciones clínicas similares a ella y que
se agrupan bajo el concepto de “síndromes semejantes a la ELA”. Se dividen en: 1) tras^-
tomos de motoneurona inferior; síndrome post^liom ielítico, neuropatía motora multi-:
fw al con bloqueos, lesiones medulares, plexopatías o radiculopatías postradioterapia; 2)
síndromes de motoneurona superior: paraplejía espástica familiar, latirismo, paraparesia
espástica tropical; 3) trastornos que cursan con signos de ambas motoneuronas: déficit
de hexosaminidasa A, hipertiroidismo e hiperparatiroidismo, intoxicaciones por metales
pesados y otras alteraciones de laboratorio de significado desconocido o asociadas a cán
cer, linfoma o alteraciones inmunitarias y 4) síndromes bulbares de origen héi«ditario
inmunitario o infeccioso. Existen también “variantes” de la ELA: 1) geográfica, que
comúnmente aparece como complejo ELA-Parkinson-Demencia; 2) degeneraciones de
asta anterior asociadas a atrofia multisistémica o a la enfermedad de Creutzféldt-Jakob,
y 3) ELA asociada a parkinsonismo, disautonomía, demencia o alteraciones sensitivas.
Las diversas formas de amiotrofia espinal hereditaria pueden llevar a confusión cuando
no pueden determinarse antecedentes hereditarios.
SÍND R O M ES SEM EJANTES una o varias extremidades, pero que en las

A LA ELA exploraciones complementarias se detecta
una causa potencialmente tratable ( 1, 2 ) o
una alteración metabólica o endocrinológica
Dentro de este concepto se agrupan proce
genética o adquirida. En estos casos, el estu
sos patológicos que cursan con hallazgos dio neurofisiológico, los antecedentes fami
clínicos superponibles a la esclerosis lateral liares de enfermedad de Tay-Sachs o los
amiotrófica (ELA) cuya principal manifes antecedentes de exposición a tóxicos
tación clínica es la debilidad muscular en (plomo, mercurio), endocrinopatías (diabe
142 J. Pascual Calvet y J.A. Martínez Matos
tes, tirotoxicosis, hiperparatiroidismo) o neo estos casos el electromiograma es la explo

plasia a menudo serán suficientes para orien ración esencial para diferenciar entre asta an
tar el diagnóstico. Algunas de las siguientes terior, raíces, plexopatía, neuropatía motora
entidades han sido ya descritas en apartados o bloqueos múltiples de conducción motora.
precedentes, por lo que no se insistirá en El diagnóstico diferencial incluye las si
ellas, sino sólo en las consideradas más rele guientes entidades:
vantes. A efectos prácticos, se han distribuido 1) Síndrome postpoliomielítico.
en diferentes apartados según la afectación
2) Neuropatía motora subaguda (asociada
de motoneurona inferior y/o motoneurona
a linfoma, especialmente enfermedad de
superior y la localización de la debilidad: en Hodgkin).
las extremidades o bulbar (Tabla 1).
3) Déficit de hexosaminidasa A.
4) Neuropatía motora multifocal con blo
Síndromes semejantes a la ELA
queos de conducción múltiples y títulos
que se manifíestan por síntomas
elevados de anticuerpos anti-GM 1.
en las extremidades y
signos de motoneurona inferior 5) Tóxicos (pie o mano caída en la intoxica
ción por plomo).
Clínicamente se manifiestan por debilidad
6 ) Endocrinopatías (amiotrofia diabética).
muscular en una o varias extremidades, que
varia en función de la afectación de asta ante
Criterios para evitar
rior, raíces, plexos o nervios motores. Siem
un fa lso diagnóstico negativo de ELA
pre será necesario realizar una anamnesis ex
haustiva sobre los antecedentes familiares, 1) Adultos con debilidad muscular progre
exposición a tóxicos y otras enfermedades, siva de corta evolución, sin síntomas sen
como diabetes o enfermedades tiroideas. En sitivos ni dolor.
Tabla 1. Síndromes similares o que pueden imitar una ELA (3). \ ■
Hereditarios:
Defecto enzimático Déficit de hexosaminidasa A
Adquiridos:
Por traumatismo físico Siringomielia postraumática

Mielopatía posradioterapia
Endocrinos Enfermedades tiroideas y paratiroideas
Postinfecciosos Síndrome postpoliomielítico
Inmunitarios Paraproteinemia
Neuropatía motora multifocal con anticuerpos anti-GM 1
Metabólicos Déficit de vitamina B,,
Tóxicos Plomo, mercurio
Tumores Cáncer, linfoma
Diagnóstico diferencial II 143
2) Detectar si existe algún trastorno motor 2) Hallazgos asociados a amiotrofia-diabé-

clínico y eiectromiográfico en otros terri tica (pérdida reciente de peso, mal control
torios musculares que excedan al de una de la diabetes, dolor pelvifemoral, afecta
raíz, plexo o tronco nervioso. ción de los músculos inervados por el ner
3) Buscar detenidamente la presencia de vio crural).
fasciculaciones en varios territorios mus 3) En sujetos jóvenes, especialmente de raza
culares. judía Askenazí con antecedentes familia
res de enfermedad de Tay-Sachs o en
4) Explorar minuciosamente la presencia de
fermedad neurológica multisistémica,
signos piramidales (hiperreflexia patoló
hay que sospechar un déficit de hexosami-
gica, signo de Babinski, hipertonía, sig
nidasa A. El estudio eiectromiográfico con
nos de Hoffmann y Troemer en ambas
firmará la presencia de descargas repeti
manos, clonus y reflejo palmomentoniano).
tivas de potenciales complejos.
Estos signos pueden aparecer o desapa
4) En sujetos jóvenes que presentan debili
recer a lo largo del curso de la enferme
dad muscular en los miembros superiores
dad, por lo que es importante comparar
y bloqueos motores de conducción proxi-
los con exploraciones previas.
males, sin trastornos sensitivos, hay que
5) Buscar signos de motoneurona superior sospechar una neuropatía motora por blo
y motoneurona inferior por encima de C5 queos de conducción múltiple asociada a
(debilidad de músculos cervicales, fasci títulos elevados de anticuerpos anti-GMl.
culaciones linguales, labilidad emocional).
6 ) Realizar pruebas funcionales respiratorias Síndrome postpoliom ielíticos
con el fin de detectar alteraciones de tipo El 40% de los sujetos que han sufrido
restrictivo; curva flujo-volumen, disminu poliomielitis pueden presentar, al cabo de
ción de la capacidad vital forzada (CVF) años, un empeoramiento progresivo de su
o de la presión inspiratoria máxima (PIM). debilidad muscular en las mismas regiones
Estas alteraciones no se presentan en las musculares ya comprometidas o en otras
neuropatías. que quedaron aparentemente indemnes (4,
7) Si se sospecha radiculopatía cervical o 5). La afectación de la musculatura bulbar
lumbar, realizar exploración electromio- tan sólo se presenta en aquellos pacientes
gráfica de los músculos paraespinales en que ya lo sufrieron durante la poliomielitis.
la región dorsal con el fin de detectar sig El síndrome cursa con aumento de la debi
nos que excedan los territorios cervical o lidad, calambres, fasciculaciones y atrofia
lumbar. muscular. No se objetivan signos de com
promiso de motoneurona superior. Su curso
8 ) En un 50% de los casos de ELA se detecta
es mucho más lento que el de la ELA
una elevación de las cifras de creatincina-
(Tablas 2 y 3).
sa inferior a 1000 u/dl. Este hallazgo no
modifica la sospecha diagnóstica de ELA. Enfermedad de motoneurona
postradioterapia
un fa lso diagnóstico positivo de ELA Causada por la degeneración de las motoneu-
ronas del asta anterior (por lesión vascular y
1) Antecedentes de poliomielitis, linfoma, ra necrosis de sustancia blanca medular) secun
dioterapia o exposición a tóxicos. daria a tratamiento radioterápico sobre la re
gión abdominal o pélvica por procesos malig aparecen al cabo de meses o años de la irra
nos (2 , 8 ). Afecta a un 2% a 10% de los casos, diación: calambres, fasciculaciones y debili
especialmente cuando la dosis de radiación dad muscular en extremidades inferiores junto
empleada supera los 3,3 Gy. Los síntomas con arreflexia, que progresan rápidamente.
Tbbla 2. Criterios diagnósticos del síndrome postpoliomielítico (6).
1) Antecedentes de poliomielitis aguda.

2) Recuperación funcional y neurológica completa o parcial.
3) Un periodo mínimo de 15 años de estabilidad de la clínica neurológica.
4) Aparición de debilidad y/o atrofia en músculos ya previamente alterados o en otros.
5) Hallazgos neurofisiológicos que confirman signos de denervación aguda sobreañadida
a los signos de denervación-reinervación crónica.
6) Ausencia de otras posibles causas de debilidad muscular (médicas, neurológicas, ortopédicas
o psiquiátricas).
Tabla 3. Diagnóstico diferencial clínico y neuroGsioMgico entre el síndrome postpoliomielítico y la

ELA.
Síndrome pospoliomielítico ELA clásica
Clínica:
Edad de inicio (años) 40-50 55-65
Proporción hombres/mujeres 1,0:1,5 1 ,8: 1,0
Distribución debilidad Focal 0 multifocal Inicio focal pero con
y asimétrica posterior generalización
Fasciculaciones Dispersas Difusas
Afectación bulbar y respiratoria Ausente 20% a 25% casos
Signos de motoneurona superior Ausentes Presentes
Dolor Frecuente Raro
Progresión Lenta Rápida
Neurofisiología:
Amplitud de los potenciales Disminuida en proporción a Disminuida (incluso en
de unidad motora la atrofia muscular extremidades asintomáticas)
Fibrilaciones y ondas positivas Dispersas Frecuentes

(en músculos ya afectados)
Fasciculaciones Dispersas Frecuentes
(en músculos ya afectados)
Potenciales de unidad motora Frecuentes y difusos Presentes
gigantes (>I0 mV)
También pueden afectarse los plexos ner distal de miembros inferiores o proximal sin
viosos, en cuyo caso aparecen debilidad y alteración sensitiva y con anticuerpos anti
atrofia muscular de distribución plexular, sin G M l, pero sin los característicos bloqueos
dolor. El estudio electromiográfico muestra en la conducción (14). La lenta evolución del
descargas mioquímicas espontáneas carac cuadro los diferencia de la ELA.
terísticas. Algunas formas de neuropatía desmieli-
nizante inflamatoria crónica pueden apar
Neuropatía m otora m ultifocal tarse de su forma clásica; paresia progresiva
con bloqueos de conducción múltiples (2) de instauración en dos o más meses o remi
tente* recurrente, con arreflexia y trastornos
Clínicamente se caracteriza por atrofia y
sensitivos distales, hiperproteinorraquia en
paresia focal, con frecuencia de musculatu
el líquido cefalorraquídeo y trazado elec
ra intrínseca de mano, extendiéndose de
tromiográfico desmielinizante. Algunos ca
forma lenta durante años a otros territorios.
sos pueden presentarse como una neuro
El territorio afectado se corresponde de
patía motora multifocal con bloqueos en la
manera estricta con troncos nerviosos indi conducción y sin anticuerpos anti G M l,
viduales, pudiendo permanecer limitada simulando en gran manera a las formas de
durante largo tiempo (9). Los miembros ELA con predominio de motoneurona infe
inferiores suelen afectarse con menor fre rior, de la que sólo se diferencian por la no
cuencia, al menos al inicio. Los reflejos rara hiporreflexia y algunos sutiles trastor
suelen estar disminuidos, pero no es excep nos sensitivos (15).
cional que se encuentren exaltados ( 10 , 11 ).
La sensibilidad es normal, por lo que la clí
nica puede considerarse superponible a una Síndrom es sem ejantes a la ELA
ELA. En un alto porcentaje de casos se con síntom as en extrem idades
encuentran títulos elevados de anticuerpos y signos de m otoneurona superior
antigangliósidos G M l, que se unen a los La aparición de signos de motoneurona su
nodulos de Ranvier en animales de experi perior (espasticidad, hiperreflexia, signo de
mentación, por lo que podrán influir en la Babinski) en una o más extremidades, sin
patogenia de la enfermeda (12). En estu evidencia de signos clínicos o neurofisiológi-
dios anatóm icos se ha observado des- cos de motoneurona inferior, plantea el
mielinización focal con formación de “bul diagnóstico diferencial con entidades ya des
bos de cebolla” (13). El diagnóstico se rea critas en el capítulo precedente: esclerosis
liza por el electromiograma, que muestra múltiple, paraparesia espástica hereditaria
los característicos bloqueos segmentarios (Strumpel- Lorraine), patología vascular
en la conducción motora con normalidad de cerebral (síndrome pseudobulbar), latirismo
la conducción sensitiva, en lugares no habi y paraparesia espástica tropical por virus
tuales de compresión o atrapamiento. El HTVL-1 (excepcional en nuestras latitudes).
tratamiento inmunosupresor con ciclofos- Dentro de este apartado es necesario
famida o la administración de inmunoglo- mencionar la esclerosis lateral primaria (16)
bulina intravenosa a dosis altas suele ser (Tabla 4). Todavía se discute si debe consi
eficaz; sin embargo, estos pacientes no res derarse una entidad diferente de la ELA o si
ponden al tratamiento con plasmaféresis ni a se trata del mismo proceso (17, 18). En
los corticoides. nuestra opinión, determinados casos tienen
Se han descrito otros cuadros semejantes que considerarse como entidad distinta de la
al anterior, con atrofia y paresia asimétrica y ELA. Cuando se manifiestan exclusivanicn-
Tabla 4. Criterios diferenciales de la esclerosis lateral primaria.
1) Signos de motoneurona superior en una o más extremidades; espasticidad, hiperreflexia,

signo de Babinski, signos de Hoffmann y Troemer, reflejo palmomentoniano, clonus.
2) Síndrome pseudobulbar inicial o que aparece en el curso de la enfermedad.
3) Ausencia de signos clínicos y neurotlsiológicos de motoneurona inferior durante todo el curso
de la enfermedad.
4) Progresión más lenta (> 5 años),
5) La biopsia muscular puede confirmar la ausencia de atrofia fascicular.
6) Confirmar la afectación de vías corticoespinales mediante resonancia magnética (hipointensidad
de la vía piramidal, atrofia cortical localizada en áreas motoras) y estudio de conducción motora
mediante estimulación magnética transcortical.
te por afectación de la motoneurona supe Sin embargo, hay pacientes con parálisis
rior, en ausencia de signos clínicos y neuro- bulbar progresiva, especialmente de edad
fisiológicos de motoneurona inferior duran avanzada, en quienes no se detectan signos
te todo el curso de la enfermedad; no hay bulbares de motoneurona inferior (atrofia y
atrofia ni fasciculaciones; el electromiogra- fasciculaciones linguales) y la exploración
ma no muestra signos de motoneurona infe electromiográfica en las extremidades es
rior y progresan más lentamente, durante incapaz de detectar signos de motoneurona
más de 6 años. La resonancia magnética inferior, pero en los que la enfermedad pro
puede demostrar una alteración de la señal en gresa rápidamente y, al cabo de uno o dos
las vías corticoespinales (Fig. 1) y atrofia años, en un estadio ya muy avanzado, apare
cortical focal localizada en las áreas motoras. cen los signos de motoneurona inferior.
Figura 1. Resonancia magnética cerebral de un paciente con esclerosis lateral primaria (corte coronal con
secuencia potenciada en T2). Se observa hiperintensidad bilateral y simétrica de ambas cápsulas internas.
Síndrom es sem ejantes a la ELA El estudio analítico debe incluir, además

con síntom as en extrem idades de la bioquímica y hematología de rutina;
y signos de m otoneurona inferior - Hormonas tiroideas (TSH, T3, T4) y
y m otoneurona superior paratiroideas.
La única diferencia con la ELA es el hallaz - Metabolismo fosfocálcico.
go de una alteración endocrinológica, bio - Concentraciones séricas de vitamina
química, metabólica, tóxica o inmunitaria pre B |2 y ácido fólico.
sumiblemente relacionada con la enferme - Proteinograma electroforético.
dad. Algunas de ellas pueden tratarse, aun 3) Ante la sospecha de neoplasia realizar ex
que en otras se desconoce el papel que de ploraciones destinadas a detectar un pro
sempeñan en la patogenia de la enfermedad ceso cancerígeno subyacente (exploración
motora. Hay que tener siempre presentes las mamaria y tacto rectal, radiografía de tó
siguientes entidades: rax, marcadores tumorales en plasma, de
1) Déficit de hexosaminidasa A. terminación de sangre oculta en heces).
2) Tirotoxicosis (19).
3) Hiperparatiroidismo (20). Déficit de hexosam inidasa A
4) Paraproteinemias. Aunque excepcional en nuestro medio, se han
5) Intoxicación por metales pesados; plomo, descrito cuadros de amiotrofia espinal infan
mercurio (21-23). til y juvenil asociados a déficit de hexosami
nidasa A, especialmente en judíos Askena-
6) Déficit de vitamina B ,2 (degeneración com
cíes (24, 25). Normalmente se asocia a otros
binada medular).
hallazgos: psicosis, demencia, ataxia, pala
7) Tumores; linfoma, cáncer. bra escandida y neuropatía periférica. El dé
ficit de hexosaminidasa A puede detectarse
Criterios para evitar en plasma, leucocitos y fibroblastos de la
fa lso s diagnósticos negativos piel (aunque se requiere un laboratorio que
1) Tener en cuenta que un hallazgo anormal realice estudio bioquímico de gangliosido
no se relaciona necesariamente con la ELA sis). La biopsia de mucosa rectal muestra un
y su progresión característica. hallazgo característico: cuerpos membrano
2) El tratamiento de la alteración supuesta sos intracitoplasmáticos en las células gan-
mente causal (por ejemplo paraproteine glionares de la mucosa.
mia) puede no modificar el curso de la
Alteraciones inmunitarias
enfermedad.
Se han descrito diversas alteraciones inmu
Criterios para evitar nitarias asociadas a ELA:
fa lso s diagnósticos positivos 1) ELA asociada a paraproteinemia (26).
1) Efectuar una anamnesis detallada de los 2) ELA y amiotrofia espinal con aumento de
antecedentes familiares, personales y de los títulos de anticuerpos anti-GM l (14);
exposición a tóxicos. - Neuropatía motora con bloqueos múl
2) Realizar una exploración sistémica com tiples.
pleta y estudio analítico con el fin de de - Síndrome de motoneurona inferior
tectar alguna de las alteraciones descritas. distal.
- Síndrome de motoneurona inferior pro 2) Parálisis bulbar en enfermedad de moto-

ximal. neurona asociada a paraproteinemia.
- ELA clásica con anticuerpos antigli- 3) Parálisis bulbar en el síndrome postpo-
colípido. liomielítico.
La detección de una banda monoclonal Habitualmente la parálisis bulbar en la
en el proteinograma electroforético obliga a ELA se presenta con una mezcla de signos
realizar exploraciones destinadas a detectar de motoneurona inferior (atrofia y fascicula-
una discrasia sanguínea (mieloma, linfoma). ciones linguales) y motoneurona superior (la
Es necesario realizar punción esternal y ex bilidad emocional) y progresa rápidamente
ploración abdominal y torácica mediante hacia otras extremidades. Sin embargo, en
tomografía. En algunos casos el proteino ocasiones, la disartria/disfonía se presenta sin
grama electroforético de líquido cefalorra evidencia de atrofia y fasciculaciones lin
quídeo puede detectar la gammapatía mono guales acompañadas de signos de parálisis
clonal. Se han descrito síndromes de moto- pseudobulbar e hiperrefiexia generalizada,
neurona asociados a linfoma (27, 28). lo cual puede plantear inicialmente el diag
Cuando no se detecta ninguna causa subya nóstico diferencial con un síndrome pseudo
cente a la paraproteinemia hay que conside bulbar de origen vascular. En la parálisis bul-
rar la posibilidad de una gammapatía mono bar hereditaria autosómica dominante, una
clonal benigna, que se encuentra en un 10% rara entidad de inicio en la edad infantil (Fa-
de la población por encima de los 70 años, zio-Londe), el resto de las extremidades no
sin relación con la ELA. En estos casos, el se afectan.
tratamiento inmunosupresor no modifica el El síndrome postpoliomielítico puede
curso de la enfermedad. cursar con afectación bulbar, pero sólo cuan
Asimismo, en diversos estudios en pa do ya existía durante la enfermedad (29).
cientes con ELA se han detectado elevaciones Recientemente se han descrito formas de
moderadas de anticuerpos anti-GMl (14). ELA primaria en mujeres que se presentan
Estos pacientes, al contrario de lo que sucede con síntomas de parálisis pseudobulbar, y en
en la neuropatía motora con bloqueos de con las que al cabo de meses se detectó un cán
ducción múltiples, no responden al tratamien cer de mama (30, 31). La aparición de disfa-
to inmunosupresor. Aunque las técnicas gia y disfonía puede asimismo ser la manifes
empleadas difieren entre diversos laborato tación inicial de una miopatía inflamatoria.
rios y no existe consenso referente a qué títu
lo de anticuerpos tiene que considerarse ele Criterios para evitar
vado, en algunos síndromes de motoneurona fa lso s diagnósticos negativos
inferior se han detectado elevaciones sig
nificativas de anticuerpos anti-GMl. Se des 1) Explorar detalladamente la presencia de
conoce su relación con la enfermedad. signos de motoneurona superior y moto-
neurona inferior en el resto de las extre
Síndromes semejantes a la ELA midades. En estos casos el estudio elec-
con síntomas bulbares tromiográfiico puede detectar signos de mo
y signos de motoneurona superior toneurona inferior cuando clínicamente
y motoneurona inferior todavía se mantienen asintomáticos.
2) Cuando el síndrome bulbar no se acom
Hay que considerar las siguientes entidades: paña de alteraciones oculomotoras y es
1) Parálisis bulbar progresiva hereditaria. progresivo hay que pensar en la ELA.
3) En aquellos casos en que todavía persis

ten dudas diagnósticas, realizar biopsia Tabla 5. Clasificación de las formas variantes
muscular con el fin de detectar signos de de la ELA.
denervación.
1) Variantes geográfica.s:
Criterios para evitar - Complejo ELA-Parkinson-demencia

fa lso s diagnósticos positivos de Guam
- Complejo ELA-Parkinson-demencia
1) Preguntar sobre antecedentes familiares de la península de Kii
de parálisis bulbar.
- Complejo ELA-Parkinson-demencia
2) Antecedentes de poliomielitis con afec de la zona oeste de Nueva Guinea
tación bulbar.
2) Degeneración de asta anterior en:
3) Valorar la presencia de otros síntomas o
- Parkinsonismo
signos que hagan sospechar otras etiolo
gías: trastornos oculomotores como diplo - Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
pia y ptosis (algunos casos de parálisis - Síndrome de Shy-Drager
bulbar progresiva, especialmente los que
3) ELA asociada a:
cursan con signos exclusivos o predomi
- Demencia
nantes de motoneurona superior, pueden
presentar una paresia de la mirada verti - Parkinsonismo
cal), o alteraciones esfinterianas o sen - Disautonomía
sitivas. - Alteraciones sensitivas
FO RM AS VARIANTES DE LA ELA
Bajo esta denominación (Tabla 5) se agru oeste de Nueva Guinea (36). La incidencia
pan aquellas enfermedades cuya forma de pre de enfermedad en estas regiones es anormal
sentación es característica de la ELA, pero mente elevada. Se diferencian de la ELA tí
que se acompañan de hallazgos clínicos o pica por asociar demencia y parkinsonismo,
neuropatológicos adicionales que hacen sos ser de inicio más precoz y tener mayor dura
pechar alteraciones de otros sistemas funcio ción. El estudio neuropatológico de estos ca
nales neurológicos, además del sistema mo sos evidencia la presencia de ovillos neuro-
tor (32). Estos hallazgos se detectan en el 5% fibrilares de distribución difusa en todo el
a 10% de los pacientes con ELA; córtex cerebral.
1) Alteraciones sensitivas.
ELA asociada a atrofía m ultisistém ica
2) Parkinsonismo.
3) Demencia. En algunas atrofias multisistémicas, como la
enfermedad de Shy-Drager, la enfermedad
4) Trastornos disautonómicos (hipotensión
de Machado-Joseph y la atrofia olivoponto-
ortostática, esfínteres).
cerebelosa tipo IV, el compromiso motor
(atrofia muscular y debilidad generalizada)
Variantes geográficas
puede predominar sobre el resto de hallazgos
En este grupo se incluyen las variantes geo clínicos (37). Lo mismo sucede con la va
gráficas de la isla de Guam (33, 34), de la riante motora de la enfermedad de Creutz-
península de Kii en Japón (35) y de la zona feldt- Jakob (38).
ELA asociada a dem encia, A M IO TR O FIA S ESPIN ALES

parkinsonism o, disautonom ía D E INICIO E N LA ED A D ADULTA
y alteraciones sensitivas
Las amiotrofias espinales constituyen un gru
Ante todo hay que tener presente que en las
po de enfermedades de origen hereditario, la
formas clásicas de ELA, si se realizan estu
mayor parte de herencia autosómica recesi
dios pormenorizados, se detectan alteracio
nes mínimas de las vías somestésicas, de la va, que se manifiestan por debilidad y atro
oculomotricidad o neuropsicológicas de di fia muscular progresivas debidas al compro
fícil interpretación y carentes de valor en cuan miso de la motoneurona inferior medular o
to a señalar una entidad o pronóstico dife bulbar (43-45) (Tabla 6). Cuando se inician
rentes (40-42). en la edad adulta o en la juventud, especial
Sin embargo, se han descrito casos aisla mente en ausencia de antecedentes familia
dos en los que las manifestaciones típicas de res, pueden plantear dificultades diagnósti
la enfermedad se asociaban a signos de com cas con la ELA. Algunas de ellas se acom
promiso de otros sistemas. El estudio neuro- pañan de hallazgos clínicos distintivos (por
patológico contribuye a determinar la exis jemplo ginecomastia en la atrofia bulboespi-
tencia de una atrofia multisistémica.
nal de Kennedy, pies cavos o escoliosis en
las amiotrofias espinales distales).
Los avances en genética molecular han
fa lso s diagnósticos negativos
contribuido a la detección de las alteraciones
1) Predominio de los signos de enfermedad subyacentes en este grupo de afecciones de
de motoneurona (motoneurona inferior y la motoneurona inferior. Hasta el momento
motoneurona superior) sobre otros hallaz se han detectado varios genes relacionados
gos exploratorios irrelevantes. con las amiotrofias espinales tipo L II y III:
2) Confirmar que las vías oculomotoras, las
1) Gen SMN {Survival Motor Neuron gene),
sensitivas y los esfínteres están preserva
localizado en una región compleja e ines
dos (estudio de potenciales evocados sen
sitivos, oculomotricidad, electromiogra- table del cromosoma 5q 12.2-ql3. Las se
ma anal). cuencias de nucleótidos específicas se lo
calizan en los exones 7 y 8, donde se en
Criterios para evitar cuentran las deleciones en los pacientes
diagnósticos fa lso s positivos afectos de amiotrofias espinales tipo I.
1) Valorar los datos demográficos inusuales, 2) Gen NAIP {Neuronal Apoptosis Inhibi
por ejemplo sujetos jóvenes, duración de tory Protein), localizado en una región
la enfermedad anormalmente prolongada. vecina al gen SMN (exón 5). Se encuen
2) Detectar síntomas y signos atípicos de tran deleciones en un 35% de las amio
ELA (demencia, alteraciones sensitivas, trofias espinales, siempre asociadas a la
esfinterianas, autonómicas, cerebelosas, deleción del gen SMN. Se relaciona con
oculomotoras, extrapiramidales). la gravedad de la enfermedad (en el tipo I
3) Ante la sospecha de variante realizar es se detecta en el 45% a 66% de los casos).
tudios complementarios: resonancia mag 3) Factor de transcripción basal (Btf2-p44).
nética, tests de disfunción autonómica, Se encuentran deleciones en el 15% de las
estudio neuropsicológico. amiotrofias espinales.
Los sujetos jóvenes con amiotrofia limi

Tabla 6. Clasificación clínica de las amiotrofías tada a una sola extremidad, sin signos bul-
espinales de inicio en la edad adulta. bares ni de motoneuronas superiores, sugie
ren el diagnóstico de amiotrofia espinal mo
1) Proximales: amiotrofia espinal tipo III nomiélica (Hirayama).
(enfermedad de Kugelberg-Weiander del
adulto)
AmiotroFia espinal tipo III
2) Amiotrofia bulboespinal
Puede iniciarse en la infancia, la juventud o
(enfermedad de Kennedy)
en la edad adulta. Los calambres musculares
3) Amiotrofia espinal distal suelen ser el síntoma inicial. El electromio-
grama en estadios iniciales muestra altera
4) Amiotrofia espinal escápuloperoneal
ciones neurógenas moderadas. La debilidad
5) Amiotrofia espinal focales: afecta a la musculatura proximal (cinturas
- Monomiélica (Hirayama) escapular y pelviana) de forma simétrica. Su
pronóstico es más favorable cuanto más tar
- Segmentaria bilateral
dío es el inicio. A menudo se acompañan de
6) Otras amiotrofías espinales: temblor distal fino (polimioclonus). El 95%
- Facioescapuiohumeral se acompaña de una deleción del gen SMN
- Escapulohumeral en los exones 7 y 8. La detección de porta
dores tan sólo puede realizarse mediante aná
- Oculofaríngea
lisis de ligandos (46).
- Ryukyuan
- Asimétrica Am iotrofía bulboespinal
- Inclasificable Se ha detectado la alteración genética sub
yacente en una anomalía de repetición del
trinucleótido CAG en el exón I del receptor
Criterios para evitar androgénico del cromosoma X q l2 (47). La
fa lso s diagnósticos positivos edad media de inicio es a los 30 años, aun
Sospechar una amiotrofia espinal de inicio que puede detectarse entre los 15 y los 60
en la edad adulta ante un paciente de sexo años de edad. Afecta exclusivamente al sexo
masculino con amiotrofia asimétrica de curso masculino (herencia ligada al sexo). Los ca
lambres musculares desencadenados por el
clínico prolongado (más de cuatro años),
ejercicio y la ginecomastia pueden preceder
escasa progresión clínica y sin signos de mo-
a la debilidad muscular, que afecta inicial
toneuronas superiores o afectación bulbar.
mente a la musculatura proximal, progresan
Si se acompaña de ginecomastia e infer do a medida que transcurre la enfermedad
tilidad en pacientes de sexo masculino, es ne hacia la musculatura facial y la lengua. Los
cesario explorar a los hermanos y tíos mater síntomas de disfunción bulbar se manifies
nos, con el fin de detectar una amiotrofia tan por disartria. disfagia y paresia de mase-
bulboespinal ligada al sexo (síndrome de teros. La distribución de la debilidad muscu
Kennedy). lar es simétrica y su progresión lenta (duran
La presencia de pies cavos. dedo gordo te décadas). Se detectan fasciculaciones en
en martillo y/o escoliosis en amiotrofias dis la cara (periorales) y lengua. Los reflejos
tales simétricas sugiere una amiotrofia espi musculares profundos están disminuidos o
nal distal. abolidos. Pueden asimismo cursar con alte
raciones sensitivas: hipopalestesia de predo mica dominante. La edad media de inicio es

minio en las extremidades inferiores y a los 17 años. Se inicia por eminencia tenar
potenciales sensitivos disminuidos de ampli y de primer interóseo dorsal. Las extremida
tud (SNAP). Existe temblor postural. No se des inferiores se afectan en el 50% de los
detectan signos de motoneurona superior. El casos transcurridos dos años del inicio. Rara
50% de los casos presenta ginecomastia, mente puede acompañarse de signos pirami
infertilidad y diabetes no dependiente de dales. Es de progresión muy lenta (49).
insulina. La edad de inicio y la gravedad clí
nica se correlacionan con los títulos de tes- Am iotrofia espinal distal
tosterona y gonadotrofinas, así como con el m ediocubital hereditaria
número de repeticiones del CAG. El electro- También de herencia autosómica dominante,
miograma muestra ausencia de fasciculacio- aunque no se ha detectado la alteración ge
nes, se observan descargas de unidades nética subyacente. Se inicia en la juventud
motoras agrupadas y signos de denervación por paresia distal en miembros superiores y
parcial crónica con signos de reinervación atrofia mediocubital. Tardíamente puede afec
(48). tar a las extremidades inferiores. Cursa con
signos de motoneurona superior: hiperrefle-
Amiotrofías espinales dístales xia y extensión plantar. No hay alteraciones
sensitivas. El electromiograma muestra ve
locidades de conducción motora normales y
Neuropatía m otora distal hereditaria
tipo 1 latencias distales prolongadas (49).
De herencia autosómica dominante e inicio Neuropatía hereditaria m otora distal

en la juventud, progresa lentamente durante De herencia autosómica recesiva. Se inicia
años. La debilidad muscular queda limitada en la primera infancia por paresia distal y de
a la musculatura distal de manos y pies (49). cuadríceps. Es de progresión muy lenta (49),
Neuropatía m otora distal hereditaria Amiotrofia espinal escapuloperoneal

tipo II
La edad de inicio es entre los 30 y los 50
La alteración genética se ha localizado en el años de edad. Cursa con debilidad y atrofia
cromosoma 12ql4, locus similar al de la de la musculatura anteroextema de las pier
amiotrofia espinal congénita de extremidades nas y la cintura escapular (trapecios, supra e
inferiores y a la amiotrofia espinal escapulope- infraespinoso). El electromiograma muestra
roneal. Es de herencia autosómica dominante. signos de denervación crónica. La biopsia
Se inicia entre los 14 y los 35 años de edad por muscular muestra atrofia fascicular carac
paresia de la extensión del dedo gordo del pie terística de los procesos de denervación
que progresa hacia paresia de las extremidades crónica (49).
inferiores, con menor afectación de las extre
midades superiores. Las velocidades de con Amiotrofías espinales focales
ducción motora son normales (49). Se caracterizan por afectar de forma exclusi
va una o varias extremidades (50). Se han
Amiotrofia espinal distal de predom inio
descrito diversas entidades: la atrofia tipo
en las extrem idades superiores
Hirayama, que cursa con atrofia y debilidad
Alteración genética localizada en el brazo limitada a la musculatura dista! de una extre
corto del cromosoma 7, de herencia autosó midad superior (51, 52), formas limitadas a
cuadríceps (53, 54), formas segmentarias tion block: A distinct clinical entity ?. Neurology
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IdD
DIAGNOSTICO ELECTROFISIOLOGICO
J. Montero Horns y J.M. Fernández Rodríguez
R ESUM EN __________________________________________________________________
El estudio electrofisiológico es esencial en el diagnóstico y el seguimiento de la ELA.
Demuestra la existencia de signos electromiográficos de denervación activa de carácter
difuso, pérdida de unidades motoras funcionantes, alteraciones en la arquitectura y la
estabilidad de dichas unidades motoras y la ausencia de alteraciones en la vertiente sen
sitiva. Permite descartar asimismo la presencia de bloqueos de conducción motora que
caracterizan determinados procesos de etiología autoinmunitaria y pueden simular enfer
medades de la motoneurona inferior. Los criterios diagnósticos de El Escorial consen
suados por la World Federation o f Neurology integran los hallazgos electrofisiológicos y
la exploración clínica. Algunas técnicas especiales, como las de recuento de unidades
motoras, el estudio de reflejos, la electromiografía de fibra simple, los potenciales evo
cados somatosensoriales y la estimulación magnética transcraneal, pueden aportar más
datos, ayudar en el establecimiento de criterios cuantitativos en la evolución y mejorar el
conocimiento fisiopatológico de las enfermedades de la motoneurona inferior.
IN TR O D U C CIÓ N todo más sensible en la detección de anor

malidades en la segunda motoneurona.
Aunque el término esclerosis lateral amio-
incluso en músculos asintomáticos, su utili
trófica (ELA) implica por definición una
degeneración de las motoneuronas superior dad en el diagnóstico es fundamental.
e inferior, muy probablemente la pérdida de De acuerdo con los criterios de El
motoneuronas del tronco cerebral y del asta Escorial de la World Federation o f Neuro
anterior es la causa más importante de inca logy (WFN) (4) y su revisión más reciente
pacidad y en última instancia de muerte (1- (Ariie House, abril 1998), en vías de publi
4). Puesto que la electromiografía es el mé cación, ante la sospecha clínica de ELA
158 J. Montero Horns y J.M. Fernández Rodríguez
debe realizarse una exploración electro- La constatación electromiográfica de

miográfica a fin de: denervación y reinervación es común a to
1) Confirmar la presencia de disfunción de dos los trastornos en que se produce degene
la segunda motoneurona en las regiones ración de la segunda motoneurona; lo que es
clínicamente afectadas. característico de la ELA es la generalización
2) Detectar la existencia de disfunción de y agresividad evolutiva del cuadro. En la
la segunda motoneurona en músculos mayor parte de los casos, el examen con
clínicamente normales. electrodo concéntrico de aguja y los estudios
de conducción nerviosa son suficientes para
3) Excluir otros procesos fisiopatológicos.
validar el diagnóstico clínico. Además en la
En este sentido, la electromiografía es actualidad se emplean otras técnicas electro-
imprescindible para el diagnóstico diferen fisiológicas que permiten cuantificar el
cial con otras enfermedades neuromuscula- grado de degeneración de las motoneuronas
res, incluidos otros síndromes del asta ante y su agresividad. Las más utilizadas son la
rior. electromiografía de fibra simple, la macro-
La estrategia electrodiagnóstica de una electromiografía, el estudio computarizado
EL A supone varios pasos: del patrón interferencial, los métodos de
1) Demostración de denervación en múscu recuento de unidades motoras y la estimula
los pertenecientes a por lo menos tres ción magnética transcraneal (5). De este
regiones de las cuatro siguientes: tron- modo, el papel de la electromiografía en la
coencefálica, cervicobraquial, torácica y ELA supera su misión diagnóstica inicial
lumbosacra. para utilizarse sistemáticamente en la cuan-
2) Exclusión de la existencia de una poli- tifiicación de la pérdida de motoneuronas en
neuropatía, en particular de una neuro el tiempo y, por tanto, en la evaluación de la
patía multifocal con bloqueos de la con influencia sobre la historia natural de la
ducción. enfermedad de los diversos agentes terapéu
ticos (6).
3) Diagnóstico diferencial con una atrofia
muscular espinal del adulto.
4) Diagnóstico diferencial con una radicu- H A LLA ZG O S
lopatía múltiple (cervical y lumbosacra). EL EC TR O FISIO L Ó G IC O S
5) Debe hacerse, asimismo, el diagnóstico La existencia de una enfermedad generaliza
diferencial con otros procesos que cau da de neurona motora inferior se confirma
san síndrome de asta anterior (polio y cuando se cumplen los criterios electrofi-
síndrome postpoliomielítico, enferme siológicos siguientes:
dad de Creutzfeldt-Jakob con afección
1) A ctividad espontánea patológica en
espinal, etc.).
forma de fibrilación y ondas positivas de
6) Diagnóstico diferencial con el cuadro de forma difusa que traducen la denervación
las fasciculaciones benignas (1-4). de las fibras musculares (7). Aunque la
7) Demostración de la existencia de altera presencia generalizada de fasciculacio
ciones en el haz piramidal mediante la nes es mucho más frecuente en la ELA
estimulación magnética transcraneal que en las neuropatías y otros proce.sos
cuando la clínica de primera motoneuro neuromusculares, es menos específica
na es poco clara. como marcador de denervación.
Diagnóstico electrofisioiógico 159
2) Cambios generalizados en la morfología ESTUDIO S DE C O N D UC C IÓ N *

de los potenciales de unidad motora, en NERVIOSA__________________________
particular aumento de la amplitud y la
Los estudios de conduccción nerviosa en la
duración que denotan la existencia de un ELA suelen ser normales a excepción de la
proceso de denervación y reinervación amplitud de los potenciales motores, pero
compensatoria. El grado de inestabilidad son necesarios para descartar procesos que
de los potenciales de unidad motora puedan remedar clínicamente una ELA.
refleja la agresividad del proceso. Los criterios de El Escorial (4) recomiendan
considerar otros diagnósticos cuando se
3) Normalidad de la electroneurografía sen
encuentren algunas de las siguientes anor
sitiva y ausencia de bloqueos en la con
malidades en los estudios de conducción
ducción motora. En la electroneurografía
nerviosa o en la electromiografía;
motora se observa a menudo una discre
1) Evidencia de bloqueo de la conducción
ta lentificación de la conducción motora
nerviosa motora.
en paralelo con una disminución varia
ble de la amplitud del potencial motor 2) Velocidades de conducción motora
evocado. La caída en la amplitud de los menores del 70% del límite bajo de lo
normal y latencias distales mayores de
potenciales motores evocados se relacio
un 30% del límite alto de lo normal.
na directamente con el número de fibras
musculares denervadas. 3) Los potenciales sensitivos pueden ser de
baja amplitud en los ancianos, pero su
4) Se observan alteraciones de la conduc abolición focal sugiere un atrapamiento y
ción motora central en la estimulación su abolición difusa debe hacer pensar en
magnética transcraneal. una polineuropatía.
4) Las latencias de las respuestas F y H
A pesar de la existencia de cierto con aumentadas por encima de un 30% de los
senso en los protocolos de estudio electro- límites normales.
fisiológico entre los diferentes laboratorios,
5) Descensos superiores al 20% en la esti
es evidente la necesidad de aplicar sistem á mulación repetitiva.
ticamente criterios de estudio similares
6) Latencias de los potenciales somestési-
(3). Este acuerdo en cuanto a la topográfi
cos por encima del 20% de los límites
ca y número mínimo de músculos a explo
normales.
rar, así como los nervios motores a exam i
7) Patrón voluntario interferencial comple
nar y los segmentos medidos en cada uno
to en un músculo clínicamente débil.
de ellos, ha llevado al establecimiento de
estrategias y protocolos que proporcionan 8) Anormalidades significativas de la fun
ción autonómica o de la electronistagmo-
una mayor seguridad en el diagnóstico (4).
grafía.
Sin embargo, para confirmar un diagnósti
co dudoso, en ocasiones no es suficiente un
examen exhaustivo y es preciso repetir el Electroneurografía sensitiva
examen tras un adecuado periodo de tiem Las amplitudes de los potenciales sensitivos
po. y las velocidades de conducción sensitivas
Por su importancia, se considerarán suelen ser normales. Este hecho es de gran
por separado cada una de las técnicas con importancia en el diagnóstico diferencial
cretas. entre la ELA (y otros síndromes de moto-
160 J. Montero Homs y J.M. Fernández Rodríguez
neurona inferior) y los procesos polineu- ficie es un parámetro neurográfico de extra

ropáticos. Estos últimos muestran casi siem ordinario valor diagnóstico y pronóstico en
pre un grado variable de disminución de las la ELA. Al depender del número de fibras
amplitudes de los potenciales sensitivos y/o musculares excitadas (a su vez función del
de las velocidades de conducción sensitivas. número de motoneuronas funcionantes), es
Sin embargo, en algunos pacientes de ELA un índice muy fiel del grado de degenera
se han descrito alteraciones en la conduc ción axonal motora. Tiene por tanto valor
ción somestésica central (8, 9) indicativas cuantitativo en el estudio de la evolución de
de alteraciones en la vía cordonal posterior, la enfermedad. La caída en amplitud del
así como una disminución progresiva de la potencial motor evocado es paralela a la
amplitud de los potenciales sensitivos, sin pérdida de la fuerza cuando ésta se mide
llegar a ser patológicos, sugerentes de una mediante técnicas cuantitativas de evalua
degeneración progresiva del ganglio raquí ción de la función muscular, como el llama
deo posterior (10). do TQNE (Tufts Q uantitative Neuro
muscular Examination) (15, 16).
E lectroneurografía m otora La amplitud del potencial motor evocado
depende, aparte de factores puramente técni
Las velocidades de conducción motora son cos como las características y la situación
normales o están muy discretamente lentifi- de electrodos, del número de unidades
cadas, sobre todo en los segmentos distales, motoras, del diámetro de las fibras muscula
aunque casi nunca por debajo del 80% de los res, de la sincronía en su excitación y de la
límites bajos de la normalidad (11). Ello posible existencia de fenómenos de cancela
sólo es evidente cuando la amplitud del ción de fase. En la ELA, el potencial motor
potencial motor evocado ha caído por deba evocado se genera a partir de fibras muscu
jo del 20% de los valores normales. La lares de unidades motoras de topografía
explicación clásica se relaciona con la pérdi ampliada e irregular por los fenómenos de
da de axones de mayor tamaño, siendo denervación y reinervación crónica en el
entonces la velocidad de conducción máxi músculo. En esta situación, los diferentes
ma la que corresponde a axones supervi generadores eléctricos pueden dar lugar a
vientes de menor tamaño (3). potenciales de polaridad opuesta que si ocu
Las latencias motoras distales suelen rren simultáneamente provocan una cance
estar prolongadas en mayor grado que la dis lación de fase y, consecuentemente, una
minución de las velocidades de conducción reducción del tamaño de la respuesta global.
motora, aunque rara vez exceden 1,25 veces Esta podría ser la causa de los bloqueos des
el límite alto de la normalidad (11). Una critos en casos de ELA por lo demás típicos
explicación sería la presencia de axonopatía (17). Cuando se realizan estudios de la velo
degenerativa de las terminaciones axonales cidad de conducción, la estimulación del
{dying back neuropathy) (12, 13), o la lenti nervio en diferentes puntos puede evocar
tud de la conducción nerviosa en los brotes también un potencial motor evocado de dis
axonales recientes, incompletamente mieli- tinta morfología al actuar sobre axones de
nizados (14). En cualquier caso, siempre diferente velocidad de conducción y sincro
deben tenerse muy en cuenta los factores nizar de modo distinto dicho potencial. A
técnicos importantes, en particular la dis pesar de todo, la medición de la amplitud del
tancia y la temperatura. potencial motor evocado, sobre todo en
La amplitud de los potenciales motores territorios distales, sigue siendo uno de los
evocados registrada con electrodos de super parámetros imprescindibles en el conjunto
Diagnóstico electrofisiológico 161
de datos clínicos y electrofisiológicos en el inervados por el nervio estimulado y que

seguimiento cuantitativo de la ELA. estén cercanos al electrodo de registro. Por
ejemplo, el registro en la eminencia tenar al
Recuento de unidades m otoras estimular el mediano incluye la actividad de
al menos tres músculos: el abductor corto
La valoración subjetiva de la riqueza del tra del pulgar, el oponente del pulgar y el flexor
zado en la electromiografía convencional corto del pulgar.
durante el esfuerzo voluntario ofrece una En cuanto a los potenciales aislados de
medida aproximada del número de unidades unidad motora, se supone que la amplitud es
funcionantes: cuanto mayor sea el número constante. En la ELA el tamaño de éstos es
de unidades motoras reclutadas, más “rico" muy variable y puede llevar a un sesgo de
es el trazado voluntario. Es un método útil selección. En contrapartida, son más fáciles
aunque no cuantitativo. de obtener e incluso cuando el número es
Asimismo, los métodos automáticos de limitado (10 o menos) pueden contarse
descomposición del trazado electromiográfi- todos, uno a uno.
co (18) proporcionan una idea cuantitativa El término “recuento de unidades moto
de la pérdida de unidades motoras sin calcu ras” parece muy claro, pero da una idea de
lar directamente el número de unidades exactitud y precisión que las diferentes téc
motoras. nicas que se describen a continuación no
La amplitud (o el área) del potencial poseen. Por esta razón, en la actualidad se
motor evocado es uno de los pilares básicos prefiere el término “estimación del número
de las técnicas diseñadas para el recuento de
de unidades motoras” {Motor Unit Number
unidades motoras y traduce el número de Estimation, MUÑE), que relativiza adecua
fibras musculares activables. Por tanto, la damente el término “recuento”.
pérdida de unidades motoras puede no tra
ducirse en una caída proporcional del poten
M étodo de los incrementos m últiples
cial motor evocado si la pérdida de moto-
neuronas es lenta y la reinervación colate A comienzos de la década de 1970 McComas
ral puede mantener constante el número y cois. (19) describieron un método que con
total de fibras musculares. sistía en calcular la amplitud media de los
Este método, con sus variantes, se basa potenciales de unidad motora mediante la
en varios supuestos previos que es necesario obtención sucesiva de 10 potenciales de uni
tener en cuenta. En primer lugar, el principio dad motora diferentes que se añaden de
básico de obtención del número de unidades forma escalonada al aumentar gradualmente
motoras consiste en dividir el potencial la intensidad de estimulación del nervio del
motor evocado supramáximo entre la ampli músculo estudiado. La asunción teórica de
tud media de los potenciales aislados de uni McComas era que cada incremento del
dad motora obtenidos mediante diferentes potencial motor suponía la sumación de un
métodos. Se supone que el potencial motor nuevo potencial de unidad motora. El núme
evocado es supramáximo en el sentido de ro total de unidades motoras se obtenía divi
que representa a todas las unidades motoras diendo la amplitud global del potencial
funcionantes. Esto puede no ser cierto en motor evocado por el valor medio de los
casos de neuropatías desmielinizantes con potenciales aislados de unidad motora (Fig.
un umbral de estimulación muy elevado. El 1). Tras el entusiasmo inicial, el método
potencial motor evocado es un potencial de cayó en descrédito por las imprecisiones e
acción compuesto por todos los músculos inexactitudes en la obtención de los poten
cíales aislados de unidad motora, que llevó a nución importante del número de unidades
describir una pérdida de unidades motoras motoras (53%) en tan sólo 6 meses de evo
en prácticamente todas las enfermedades lución. Si se tiene en cuenta que la pérdida
neuromusculares, incluidas las distrofias en los sujetos control es del 1,3% por año,
musculares. este dato indica la gran agresividad del pro
Posteriormente ha despertado interés de ceso.
nuevo, sobre todo al introducirse variantes
más sofisticadas del mismo método que Técnica de la onda F
mejoran la precisión y la exactitud del origi
nal. Las respuestas F se utilizan también en la
obtención de la amplitud media de los
Estim ulación en m últiples puntos potenciales aislados de unidad motora (22,
23). Para ello se seleccionan aquellas res
Es una variante del anterior en que se esti puestas que se repiten con la misma forma,
mula el nervio en varios puntos con muy de tal manera que pueden considerarse como
baja intensidad, midiendo sólo el primer verdaderos potenciales de unidad motora
potencial aislado de unidad motora obtenido aislados. Stashuk y cois. (22) realizaron esta
en cada punto. El valor del medio de los selección mediante un software específico.
potenciales aislados de unidad motora obte Sin embargo, al igual que la técnica de
nidos es el denominador del cociente para la incrementos múltiples, tiene el inconvenien
obtención del número de unidades motoras te de que no resuelve completamente la
(20, 21). El objetivo fundamental de esta
posible alternancia.
técnica es evitar el problema de la alternan
cia. El método es reproducible, con un bajo
Técnica de la prom ediación
coeficiente de variación (4%) cuando se rea
liza un retest. En 8 pacientes con ELA, Tiene dos variantes: la de Brown y cois.
Wang y Delwaide (21) hallaron una dismi (24), en la que se registran los potenciales
de unidad motora aislados mediante elec Técnica estadística

trodo de superficie, y la de Koning y cois. (distribución de Poisson) de D aube
(25) y más recientemente Bromberg (26),
En esta técnica (28, 30) se estimula el nervio
en la que se registran los potenciales de y se registra en el músculo como en el méto
unidad motora mediante macroelectromio- do incremental, pero a diferencia de otros
grafía. métodos no se intentan individualizar las
En el método de Brown y cois. (24) la unidades motoras. En la estimulación
amplitud media de los potenciales de unidad umbral o subumbral los axones estimulados
motora individuales se obtiene tras su pro descargan interm itentem ente y hay una
mediación mediante registro con electrodos variación en el tamaño del potencial motor
cutáneos de las diferentes unidades motoras evocado. Es decir, se trata de una distribu
a partir del disparo de la unidad motora por ción de Poisson en la que disminuye la fre
una de sus fibras registrada con aguja de cuencia de aparición de un número alto de
fibra simple, lo que pone en funcionamiento respuestas. Una distribución de Poisson
la línea de disparo (trigger) de los dos cana sería el número de unidades motoras activa
les en el osciloscopio. Los valores así obte das con una intensidad discretamente
nidos del número de unidades motoras son supraumbral.
muy similares a los del método de Mc- Podría encontrarse que de diez estímulos
Comas para los músculos distales de las independientes en una ocasión se obtiene
extremidades. Esta variante también permite una sola unidad motora; en cinco ocasiones
conocer el valor de la amplitud media de las se activan dos unidades; en tres ocasiones
unidades motoras registradas aisladamente se activan tres unidades motoras, y en una
con electrodos cutáneos. El aumento o la ocasión se activan cuatro unidades.
disminución de dicha amplitud media es un Puesto que este método se basa en el cál
culo de la varianza y no requiere la identifi
índice preciso del grado de reinervación
cación de componentes discretos, puede
colateral.
aplicarse cuando la amplitud de los poten
La otra variante emplea el electrodo
ciales de unidad motora es demasiado baja
macro para el registro de los potenciales de
para ser claramente visibles (cuando la
unidad motora aislados (23, 24,26). Aunque
amplitud del potencial motor evocado es tan
más invasora que otras técnicas, tiene la
grande que no pueden discriminarse poten
ventaja de que los valores de la macroelec-
ciales de unidad motora aislados).
tromiografías aportan datos muy útiles sobre Habitualmente el MUÑE está disminui
la reinervación colateral compensatoria. do en la ELA, aunque en grado variable de
Cuando se comparan las amplitudes de los unos músculos a otros y dependiendo de la
potenciales de unidad motora obtenidos con evolución.
estas técnicas se comprueba que en los suje En pacientes con ELA definida, Daube
tos normales la correlación es muy elevada (30) ha encontrado que en un 24% algunos
(r = 0,95). Sin embargo, en los casos de ELA músculos mostraban ya un MUÑE bajo
existe una gran dispersión y la correlación es cuando la fuerza y la amplitud del potencial
muy pobre (r=0,29). La explicación más motor evocado eran todavía normales. En un
plausible es que las unidades situadas en la trabajo reciente utilizando la misma técnica,
profundidad del músculo tienen menor Yuen y Olney (29) constataron una pérdida
representación en el registro de superficie del 50% de las unidades motoras en sólo 6
(27). meses. En el mismo periodo de tiempo la
densidad de fibra había aumentado signifi demuestra así la fatigabilidad secundaria a

cativamente, mientras que la amplitud del bloqueos de transmisión neuromuscular “en
potencial de unidad motora y la fuerza el interior” de la unidad motora, que es la
habían disminuido muy ligeramente. Estos causa del decremento en la estimulación
hallazgos son prácticamente superponibles a repetitiva.
los obtenidos por Wang y Delwaide (21) con
la técnica de estimulación en múltiples pun
tos. E ST IM U L A C IÓ N M A G N ÉTIC A
T R A N SC R A N E A L __________________
E stim ulación repetitiva Este nuevo método, cuya aplicación en clí

nica inició su desarrollo en la década de
Las técnicas de estimulación repetitiva pue 1980, permite estudiar la conducción moto
den demostrar decremento a frecuencias de ra central de forma escasamente molesta
estimulación bajas (3 Hz). Hasta un 50% de para el paciente, sobre todo en relación con
los pacientes con ELA pueden mostrar este las técnicas previas basadas en la estimula
fenómeno y en los casos más evidentes ción eléctrica. Los primeros estudios demos
puede llegar del 20% al 25% de decremento traron la ausencia habitual de potencial
en el tercer a quinto potencial, con la típica motor evocado en extremidades tras la esti
forma en silla de montar, de iguales carac mulación transcraneal en pacientes afectos
terísticas a la miastenia gravis. Suele apare de ELA con afectación bulbar (31). Asi
cer en pacientes con rápida evolución y mismo, la lentificación en la conducción o
escasos fenómenos de reinervación colate la ausencia de potencial son marcadores de
ral. En estos mismos casos el estudio con lesión de la primera motoneurona (32), de
electromiografía de fibra simple, como se modo que pueden ser demostradas las alte
verá más adelante, muestra siempre un gran raciones en pacientes afectos de esclerosis
aumento de los valores del jitter y bloqueo lateral primaria en quienes los signos elec-
intermitente de los potenciales. Este com trofisiológicos de lesión de la segunda moto-
portamiento, superponible al de la miaste neurona son poco evidentes. Al entusiasmo
nia gravis, se suele ver en los trastornos neu- inicial en la aplicación de esta técnica,
ropáticos en que existe una disminución del siguió cierta decepción ante la escasa infor
factor de seguridad de la transmisión neuro mación que añaden a los datos obtenidos clí
muscular, por inmadurez de los axones de nicamente, al menos en algunos procesos.
reinervación colateral reciente, inmadurez En los últimos años, sin embargo, el
de la placa terminal motora o por ambos interés se ha reactivado con el estudio de la
motivos. Se trata por tanto de un mecanismo excitabilidad cortical que aporta datos de
presináptico distinto al de la miastenia gra gran interés en diversas enfermedades, entre
vis, que es postsináptico y se debe a la dis ellas la ELA. Se han realizado estudios
minución del número de receptores de ace- sobre el umbral de excitación cortical (33,
tilcolina en la m embrana muscular. 34) y sobre el periodo de silencio cortical
Personalmente hemos observado en alguna (35), demostrándose la existencia de hiper-
ocasión una progresiva disminución de la excitabilidad cortical en las fases tempranas
amplitud a lo largo de la contracción en de la enfermedad (36-38). Los histogramas
potenciales de unidad motora registrados de tiempo de periestimulación en la descar
con electrodos de superficie durante su ais ga de la unidad motora permiten inferir
lamiento en la técnica de recuento de unida cambios en el potencial postsináptico indu
des motoras ideada por Brown y cois. Se cido en las motoneuronas (38). En su exten:
so estudio, Mills y Nithi (33) han demostra criterios establecidos en 1992 por la
do un aumento de la excitabilidad cortical American Association o f Electrodiagnostic
en territorios en que aún no se observa Medicine (39) diagnostican enfermedad ge
denervación en el estudio con electromio- neralizada de motoneuronas inferiores si los
grafía convencional. Sin duda, estos hechos cambios neuropáticos son documentados
amplían de forma notable la utilidad del por la electromiografía en músculos inerva
estudio electrofisiológico en la determina dos por diferentes nervios y raíces en, al
ción de la lesión de la primera motoneurona menos, tres extremidades (o dos extremida
y en el estudio evolutivo de la enfermedad. des y músculos craneales) además de los
Los criterios de El Escorial (4) y su modifi criterios referidos a la electroneurografía.
cación reciente consideran “compatibles” A pesar de que tales criterios “neuropáticos”
con afección de primera neurona: no son explícitos, tácitamente se ha coasen-
1) Aumento de un 30% en el tiempo de con suado que se refieren a la denervación aguda
ducción central. o reciente (fibrilación, ondas positivas y pér
2) Frecuencias bajas de descarga de los dida de unidades motoras funcionantes) y
potenciales de unidad motora con esfuer reinervación (potenciales de unidad motora
zo voluntario. de amplitud y duración aumentadas). Por
su parte, los criterios que fueron estableci
dos en El Escorial por la World Federation
ESTU D IO DE LO S R EFLEJO S o f Neurology en 1994 (4) y su modificación
Se sabe que en los pacientes con ELA y sín más reciente difieren de los de la American
tomas prominentes de lesión de la motoneu Association o f Electrodiagnostic Medicine
rona superior la amplitud de la onda H en los en tres aspectos que conciernen a la electro
músculos de la pantorrilla está aumentada en miografía. En primer lugar, la clasificación
relación a la am plitud de la onda M. topográfica de los músculos de diferentes
Además, el estudio de las curvas de excita raíces y nervios necesariamente afectos
bilidad mediante estímulos pareados indica varía y aquí se refiere a “regiones” (bulbar,
una recuperación más rápida en estos cervical, torácica y lumbosacra).
pacientes (3). Ello no difiere de lo que suce Para la región bulbar es suficiente encon
de en otras enfermedades que comportan trar cambios neurógenos en un solo múscu
también lesión de la primera motoneurona. lo. En la región torácica es suficiente demos
Sin embargo, en el estudio electrofisiológico trar cambios electromiográficos en los mús
habitual, la extensión de este reflejo puede culos paraespinales por debajo de 0 6 o en
ser útil en aquellos casos en que la debilidad los músculos abdominales. En las regiones
en los músculos del grupo posterior del cervical y lumbosacra es necesario encontrar
muslo no se corresponde con signos eviden cambios electromiográficos en al menos dos
tes de denervación, demostrándose así el músculos inervados por distintos nervios y
origen en la afectación de la neurona supe raíces. Por tanto, en una “región” determi
rior. nada la alteración unilateral tiene el mismo
significado diagnóstico que si es bilateral.
Además, desaparece la obligatoriedad de
ELEC TR O M IO G R A FÍA
explorar al menos tres extremidades a la vez
DE A G U JA COAXIAL_______________
que se consolida la práctica del estudio de
El estudio con electrodo concéntrico es uno los músculos paravertebrales dorsales. Por
de los pilares diagnósticos de la ELA. Los último, los criterios de denervación activa y
166 J. Montero Horns y J.M. Fernández Rodriguez
denervación parcial crónica sí son aquí esta

sariamente la presencia de denervación, sino
blecidos de forma explícita tal como sigue;
irritación de toda o parte de la unidad moto
1) Signos de denervación activa; potencia ra y por esta razón no se incluye en los cri
les de fibrilación y ondas positivas. terios de la WFN. Algunos neurólogos
2) Signos de denervación parcial crónica; sufren un cuadro de hipocondría respecto a
- Potenciales de unidad motora de las fasciculaciones, hasta el límite de llegar
duración aumentada con una alta pro a descartar el temido diagnóstico de ELA
porción de potenciales polifásicos, a mediante un estudio electromiográfíco.
menudo de gran amplitud. Es difícil y de dudosa utilidad distinguir
- Patrón interferencia! disminuido con los potenciales de fasciculación de la ELA
altas frecuencias de descarga, es de los asociados a otros procesos, prescin
decir, mayores de 10 Hz. En presencia diendo del resto de hallazgos de la explora
de disfunción significativa de la pri ción electrofísiológica (Tabla 1). Trojaborg
mera motoneurona, la frecuencia de y Buchthal (40) consideraron que la fre
descarga puede ser menor de 10 Hz. cuencia de descarga en la fasciculación de la
ELA es menor (1 cada 3,5 seg) en compara
- Potenciales de unidad motora inesta
bles. ción con los sujetos normales, en quienes
hallaron frecuencias de 0,8/seg. Sin embar
El criterio electromiográfíco se integra a go, esta teoría no es aceptada por todos los
los criterios clínicos de afectación de la autores. Janko y cois. (41), utilizando la
motoneurona superior e inferior para esta electromiografía de fíbra simple, comproba
blecer la categoría de ELA definida o proba ron que en la ELA la densidad de fíbra de los
ble. La categoría “sospecha de ELA” desa potenciales de fasciculación es muy elevada,
parece en la revisión de Aríie House (1998). es decir, las fíbras musculares excitadas se
El hallazgo electromiográfíco en reposo hallan agrupadas. Además observaron un
más característico de la ELA son los poten incremento del jitter en estas descargas y la
ciales de fasciculación. Sin embargo, en sí presencia de bloqueos. Se puede deducir,
mismos no son patognomónicos de este pro por tanto, la relación entre estos potenciales
ceso y de hecho se encuentran en radiculo- y la reinervación (agrupación por tipos), así
patías, neuropatías, síndrome de calambre- como con la existencia de ramos axonales
fasciculación de Denny-Brown, etc., e inclu inmaduros que causan transmisión inestable
so en sujetos normales cuando están cansa (Jitter y bloqueos). Puesto que los potencia
dos, excitados o tienen frío. Es decir, la les de fasciculación (espontáneos) no se
existencia de fasciculación no implica nece observan habitualmente como potenciales
Tabla 1. Fasciculaciones.
Benignas
Malignas
Frecuencia (0,8/seg)
Frecuencia baja (3,5/seg)
Localizadas en una zona del músculo
En todo el mú.sculo, “impredecibles”
Más “vigiladas” por el paciente Paciente indiferente a ellas
Cesan transitoriamente al frotar No cambian
Potenciales de unidad motora normales Potenciales de unidad motora polifásicas
Predominantemente en pantorrillas En cualquier lugar
Pueden .ser evocadas voluntariamente
Pocas veces reproducibles voluntariamenle
de unidad motora activables voluntariamen musculares denervadas siguiendo la ley de

te, se creyó que correspondían a unidades Cannon y Rosenblueth (44). En los pacien
motoras con función alterada {sick motor tes con ELA son más abundantes en las fases
units). Estudios recientes (42) con macro- de agresividad del proceso de denervación y
electrom iografía han demostrado que al constituyen, por tanto, un signo de mal
menos un 10% de las unidades motoras acti pronóstico. Las descargas repetitivas de alta
vas pueden generar también fasciculaciones frecuencia (pseudomiotónicas) son debidas
y que los parámetros electrofisiológicos de a la coactivación de fibras musculares
tales unidades y los potenciales de fascicula- denervadas reclutadas a partir de otras fibras
ción no activables voluntariamente difieren. que actúan como marcapasos y que han ini
En la ELA, la mayor parte de los datos ciado su activación espontáneamente. Se
apuntan a que el origen de las fasciculacio consideran indicativas de cronicidad del
nes se localiza en focos ectópicos de las proceso de denervación.
arborizaciones axonales terminales (41-43). Los potenciales de unidad motora son en
Aunque la significación de los potenciales general de gran voltaje, duración aumentada
de fasciculación es todavía incierta, su pre y a menudo polifásicos (Fig. 3). El aumento
sencia generalizada sigue siendo la señal de de su duración media, por encima del 20%
alarma para realizar un estudio neuromuscu del valor normal, es uno de los hallazgos más
lar exhaustivo. constantes y típicos de la ELA incluso en las
La fibrilación y las ondas positivas (Fig. formas bulbares (45). Aparece precozmen
2) reflejan la hiperirritabilidad de las fibras te y a menudo antes de que el músculo mués
Figura 3. Patrón de máximo esfuerzo muy deficitario constituido por potenciales de unidad motora de gran
voltaje y duración aumentada, indicativos de un proceso de reinervación crónica.
tre atrofia o pérdida de fuerza. Este incre mos con la aguja de electromiografía da
mento del área de potenciales de unidad lugar a la aceleración de las ya activas y es
motora se debe al mayor número de fibras indicativo de pérdida de unidades motoras
musculares dependientes de la misma unidad funcionantes. Se ha propuesto un método
motora. El proceso de reinervación colateral práctico y rápido para evaluar este paráme
en la arborización axonal terminal permite tro: la frecuencia de la unidad motora más
disminuir el número de fibras musculares rápida de las observadas dividida entre el
denervadas en el mismo territorio por la pér número de unidades motoras que en el mis
dida de neuronas motoras. Este hallazgo no mo momento se detectan en el trazado
es patognomónico de la ELA y puede obser durante 1 segundo, debe ser aproximada
varse en cualquier proceso de denervación y mente 5. Así, por ejemplo, ante una frecuen
reinervación, mucho más intensamente en cia máxima de 20 Hz y dos unidades moto
aquellos que guardan cierta cronicidad y per ras en el trazado, la razón es 10, valor que en
miten desarrollar por completo procesos de los músculos de las extremidades debe ser
crecimiento de axones colaterales. ya catalogado como anormal (47).
Otro importante aspecto en la evaluación El análisis automático del patrón electro-
electromiográfica de estos pacientes es el miográfico interferencial, en particular el
análisis del patrón de reclutamiento, que ha llamado Turns-Amplitude (48), es un méto
sido evaluado como anormal en el 86% de do muy utilizado con fines diagnósticos y
los casos, incluso durante los periodos ini para monitorizar la enfermedad (Fig. 4).
ciales de la enfermedad (46, 47). La dificul Normalmente al menos el 95% de los puntos
tad estriba en la necesaria colaboración del caen dentro de la “nube” normal, que es
paciente y la subjetividad del explorador en diferente para cada músculo y edad. Un
la evaluación de este parámetro. En realidad, resultado se considera neurógeno cuando
es necesario poner de manifiesto la activa dos puntos o más sobre 20 caen por encima
ción de un número de unidades motoras nor de la “nube” normal, y miopático cuando
mal para la frecuencia de descarga que se dos o más puntos caen en el cuadrante infe
observa. La ausencia de reclutamiento de rior derecho.
nuevas unidades motoras ante el incremento Los registros con macroelectromiografía
de frecuencia de disparo de las que detecta en pacientes con ELA demuestran un
Estos casos suelen demostrar un gratrincre-

mento de la densidad de fibra y relativamen
te escaso incremento del jitter, como corres
ponde a procesos de evolución más lenta
que permiten un mayor grado de emisión de
ramos colaterales y reinervación de fibras de
otras unidades motoras. Los estudios con
ífcín«í/jg-electrom iografía, sin embargo,
han demostrado cómo la dimensión de la
unidad motora varía poco en estos casos, de
forma que las nuevas colaterales llegan a
fibras musculares vecinas denervadas, pero
Figura 4. Turns/amplitude neuropático registrado que se hallaban entremezcladas en el mismo
en el tibial anterior de un paciente con ELA. La territorio de la unidad motora sobreviviente
mayor zona de los puntos se sitúan en la zona alta
de la "nube" y varios caen por encima de la "nube"
y en crecimiento.
normal.
1
J . V
8
UP A ip A re a «A vg 30000 [u V is ]
1 6370 27270 53
2 5811 23206 24
3 2617 10120 38 ■X
4 12585 38928 30
5808 24888 137 Á •
6 7378 30419 52 r
7 3901 17632 60 e ■
3989 19186 80 a ■
&
2300 13362 74
la n a s 5808 23206
0 Aid fu V l 7500
Figura 5. Macroelectromiografía de un tibial anterior en una ELA poco agresiva. Nótese la gran amplitud de
los potenciales. Los valores macro normales para este músculo (tibial anterior) y edad (65 años) son: ampli
tud (media de las medianas); 207 ± 63,7; área: 1033.
aumento en la amplitud del potencial que El uso de la aguja de monofibra en la

puede llegar a 20 veces el valor normal (49). ELA permite también la medición de la den
Corresponde al incremento de amplitud de sidad de fibra, que generalmente está muy
los potenciales de unidad motora que tam aumentada (14). Tal aumento refleja el
bién puede observarse con la aguja coaxial, grado de reinervación colateral compensato
en ocasiones de hasta 10 mV o más (Fig. 5). rio de la pérdida de motoneuronas. Este
Tabla 2. Significado fislopatológico de las alteraciones electrofisiológicas.
Parámetro electrofisiológico Se relaciona con

Amplitud del potencial motor evocado Fuerza muscular
Recuento de unidades motoras
Número de motoneuronas activas
Amplitud media de los potenciales de unidad motora Reinervación colateral
(técnica de Brown)
Decremento en la estimulación repetitiva
Inestabilidad de la transmisión neuromuscular
Estabilidad de los potenciales de unidad motora ídem
(jitter, jiggle)
Amplitud de los potenciales de unidad motora
Densidad de fibras cerca del electrodo
Densidad de fibra
Densidad de fibra en general
Duración de los potenciales de unidad motora
Número de fibras de la unidad motora
Morfología de los potenciales de unidad motora
Distribución de las fibras en la unidad motora
Patrón de reclutamiento
Número de unidades motoras funcionantes
Estimulación magnética transcraneal
Estado del haz piramidal
mecanismo, junto a la hipertrofia de las

nales terminales o en la placa terminal moto
fibras musculares no denervadas, garantiza
ra, lo que sucede en los procesos de dener-
una buena compensación funcional hasta
vación y, sobre todo, en los primeros perio
que la pérdida neuronal en el asta anterior es
dos de reinervación colateral (51). La estabi
de un 70% o más. Si el ritmo de degenera
lización de una unidad motora reinervada
ción neuronal es muy rápido, o cuando se
indica la cronicidad y la fijación del proce
alcanzan grados graves de desolación neuro
so. Por el contrario, la inestabilidad de la
nal, este mecanismo ya no es eficaz y sobre
unidad motora en un proceso neurógeno
vienen la debilidad y la atrofia.
como la ELA indica actividad en el continuo
La estabilidad de los potenciales de uni
proceso de denervación y de reinervación y,
dad motora es un parámetro de gran utilidad
por tanto, actividad de la enfermedad.
en la evaluación de la actividad del proceso
En la práctica se juzga cualitativamente
de reinervación. El concepto de estabilidad la estabilidad de la unidad motora durante el
de la unidad motora fue una aportación de
estudio convencional con aguja coaxial. Se
Stálberg a partir del uso de la aguja de
trata simplemente de elim inarlas bajas fre
monofibra en el estudio de la miastenia gra
cuencias situando el filtro pasa-alta por enci
vis (14) y también recientemente con el con
ma de 1-2 kHz y observar la unidad motora
cepto de jiggle (50). La existencia de inesta
mediante el uso del trigger y línea de retra
bilidad en la transmisión neuromuscular so. De esta forma se registra tan sólo una
causa variaciones en el número y la sin
pequeña área de la unidad y se definen me
cronía de las fibras musculares excitadas jor las fibras cercanas a la punta de la aguja.
tras el impulso nervioso, lo que puede ser
Superponiendo entonces el potencial regis
medido de forma precisa mediante la aplica trado en el osciloscopio, es posible juzgar el
ción de filtros de bajas frecuencias en la grado de estabilidad (técnica de la “manta”
electromiografía, a la vez que disminuyendo de Payan). Para medir cuantitativamente la
el área de captación de la aguja (Fig. 6). En
inestabilidad de la unidad, el método del
los procesos neurógenos se debe a la inesta futuro .será sin duda la cuantificación del jig
bilidad de la conducción de los ramos axo- gle mediante el software adecuado.
descargas.
ELEC TR O D IA G N Ó STIC O permite cuantificar este mismo hecho de

forma más precisa.
Y_____________________________________ VALORACIÓN Además, otras carac
EVOLUTIVA
DE LA ELA _________________________ terísticas de potenciales de unidad motora
añaden información sobre la remodelación
El conjunto de métodos de estudio que se de la unidad motora: la amplitud de poten
han revisado permite sin duda una valora ciales de unidad motora y la densidad de la
ción fisiopatológica de las enfermedades de fibra indican la intensidad de reinervación
motoneurona (Tabla 2). La amplitud del colateral, la duración y la morfología de
potencial motor evocado y, eventualmente, potenciales de unidad motora su distribución
las técnicas de recuento de unidad motora, espacial, y el patrón de reclutamiento el
guardan paralelismo con el grado de fuerza número de unidades motoras funcionantes en
cuantificado por métodos clínicos y pueden un territorio. La posibilidad de añadir el estu
ser útiles en el seguimiento y la evaluación dio del umbral de excitabilidad en las moto-
topográfica de la enfermedad (29, 30). neuronas corticales mediante la estimulación
Un decremento en la estimulación repeti magnética transcraneal permite reconocer la
tiva implica un trastorno denervante particu afectación subclínica en un territorio.
larmente agresivo, con brotes axonales cola Desde el punto de vista de los ensayos
terales inmaduros y un mal pronóstico. La terapéuticos, las técnicas más utilizadas son
medición de la estabilidad de la unidad la densidad de fibra, la macroelectromio-
motora mediante las técnicas de electromio- grafía y el MUÑE en cualquiera de sus
grafía convencionales y avanzadas también variantes (6).
172 J. Montero Horns y J.M. Fernandez Rodriguez
NEUROPATIA M O TORA eiectrofisiológico demuestra bloqueos de

M ULTIFOCAL_______________________ conducción fijos y persistentes en el tiempo
en un punto del trayecto de un tronco ner
En los últimos años ha despertado mucho in
vioso, con frecuencia a nivel del brazo o
terés un grupo de pacientes cuyos hechos
antebrazo en mediano, cubital, radial o mus-
clínicos pueden hacer sospechar enfermedad
culocutáneo en puntos de compresión no
de motoneurona. Se trata de neuropatías
habitual (Fig. 7), a veces con enlentecimien-
desmielinizantes causantes de bloqueo y que
to focal de conducción, conservándose el
afectan exclusivamente a la vertiente moto
potencial sensitivo inmodificado a través de
ra (52). En algunos casos se ha observado la
la zona de bloqueo motor. El grado electro-
existencia de anticuerpos IgM con actividad
fisiológico de bloqueo va siempre en para
anti-GM l asociados o no a gammapatía lelo con el grado de debilidad clínica. Con
monoclonal IgM (53). En cualquier caso se el tiempo, en años, se añaden nuevos blo
trata de una enfermedad rara, de prevalencia queos en diferentes troncos nerviosos y
desconocida y una frecuencia que podría ser aumenta el grado y la distribución de la
evaluada en un caso por cada 50 de ELA. debilidad, de modo que el cuadro clínico
Cursa con debilidad muscular, generalmente aparenta una atrofia espinal distal con asi
distal y en extremidades superiores, asimé metrías. El tratamiento inmunosupresor, en
trica, con topografía que corresponde a la particular mediante inmunoglobulinas, es
distribución de un tronco nervioso. Su desa eficaz en estos pacientes. Los casos de larga
rrollo es insidioso y solamente se observa evolución, sin embargo, sufren degenera
atrofia muscular en los territorios afectos al ción axonal secundaria que causa la persis
cabo de años. Con frecuencia se detectan tencia inmodificada de la debilidad a pesar
fasciculaciones, calambres o mioquimias, del tratamiento.
algunos reflejos pueden estar ausentes o La lenta evolución del proceso y su
hipoactivos y la regla es la ausencia de alte carácter troncular nervioso, así como la
raciones en la vertiente sensitiva. El estudio ausencia de alteración de la primera moto-
ve M otor Der. Medianus
Reg: ACP 5 mV/D 5 m s /0

dLAT/CV AMP AREA OUR
7.2 ; 7.i; 29.5 a.4

41.4 m/s -49 % -36 % 58 %
13.0 3.6 18.8 13.3
31.8 m/s -3 % -0 % -8 %
17.4 3.5 18.7 12.2
: 23.4 m / s ! -97 % -98 % 5 %
25.1: 0. 1 0.4 12.8
Figura 7. Bloqueo de conducción en el nervio mediano de un paciente con neuropatía motora multifocal. Al
estimular la axila el potencial es de muy baja amplitud.
neurona hacen difícil su confusión con la electromyography. 2nd ed. Butt'etworth-

ELA. Desde el punto de vista electrofisioló Heinemann, Boston 1993; 427-450.
3. Lambert, E.H. Electromyography in amyotro
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amplitud de potencial debidos a cancelación
Stratton, New York 1969; 135-153.
de fase. Ello ha causado innumerables deba 4. El Escorial World Federation of Neurology.
tes y largas discusiones entre los especialis Criteria fo r the diagnosis o f amyotrophic late
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registrados con aguja en el músculo débil
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que no son evocados por la estimulación
8. Bosch, E.P., Yamada, T„ Kimura, J. Somatosen
proximal o por activación voluntaria. sory evolved potentials in motor neuron disease.
3) D em ostrar la caída de la amplitud Mu.scle Nerve 1985; 8: 556-562.
mediante estímulos en cortos segmentos 9. Matheson, J.K., Harrington, H.J., Hallett, M.
en la zona del bloqueo (inching), lo que Abnormalities o f multimodality evolced poten
descarta la cancelación de fase (54). tials in amyotrophic lateral sclerosis. Arch
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A pesar de la escasa frecuencia de esta 10. Gregory, R., Mills, K., Donaghy, M.
enfermedad y su habitual clara distinción Progressive sensory dysfunction in amyotrophic
clínica de la ELA, es aconsejable ampliar el lateral sclerosis: A prospective clinical and
estudio electrofisiológico en las enfermeda neurophysiological study. J Neurol 1995; 240:
des de motoneurona, especialmente en las 309-314.
que predomina la afectación de la motoneu 11.Comblath, D.R., Kuncl, R.W., Mellits, D. y
cols. Nerve conduction studies in amyotrophic
rona inferior, a la conducción motora de
lateral sclerosis. Muscle Nerve 1992; 15: II l i
troncos nerviosos de los que dependen
li 15.
músculos débiles, incluyendo segmentos 12. Hansen, S., Ballantyne, J.P. A quantitative elec-
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(Capíüiiill® 11 . ; ;
n e u r o im a g e n
J. Patrignani, J. Castro y M. Pérez
resum en
La utilidad diagnóstica de los estudios por imagen en la ELA es detectar anomalías

estructurales. También sirven para obtener datos sobre alteraciones metabólicas que
orienten acerca de la situación fisiopatológica cerebral. Presentan alteraciones de un 38% ;
a un 40% de los pacientes con ELA. Si bien en las imágenes en TI los datos son simila
res a los de la TAC, las imágenes en T2 y en densidad protónica aportan datos sobre las
alteraciones en la composición de los tejidos. En estos casos se observan lesiones hipe-
rintensas, de pocos milímetros, aisladas y escasamente confluentes, en vías corticoespi-
nales, corteza frontal y vías talamocorticales, que corresponden a zonas con palidez de
miclina y gliosis. Con las nuevas técnicas de espectroscopia por resonancia se ha obser
vado una disminución de la concentración de N-acetilaspartato en la corteza motora pri
maria. Los estudios de SPECT dan información funcional de la corteza y muy poco de
las vías. Se ha encontrado hipocaptación, que indica hipometabolismo e hipoperfusión,
en zonas de la corteza premotora, pero también en la corteza parietal y frontal, así como
otras zonas corticales no motoras afectadas. No hay relación con los síntomas del enfer
mo, pero sí pueden relacionarse con deterioros cognitivos y con cuadros de demencia
asociados. La PET cerebral también puede mostrar la afectación de las áreas motoras y
cxtramotoras, como frontales, de la corteza insular, del complejo talámico y de las vías
Uiiamofrontales.
IN T R O D U C C IÓ N de la evaluación clínica de la afectación de

la motoneurona (primer paso) y el estudio
esludios complementarios basados en el electromiográfico que confirme el diagnós-
‘IwyiKistico por imagen, en lo relativo a la tico sindrómico de afectación de la moto-
‘Îcrosis lateral amiotrófica (ELA), ocupan neurona (segundo paso), cuando se procede
w lugar bien definido y “localizado” en el a excluir otros procesos estructurales
•íTccr paso del proceso diagnóstico, después patológicos (I). En líneas generales, los
178 J. Patrignani, J. Castro y M. Pérez
estudios de neuroimagen en las enfermeda ESTU D IO S Q U E APORTAN

des degenerativas del sistema nervioso cen DATOS SO B R E LESIONES
tral sirven para descartar lesiones estructura E ST R U C T U R A L E S ANATÓMK
les que puedan aparentar o justificar sínto
mas similares a los de la ELA. Actualmente Tomografía axial computarizada (
se pueden obtener datos sobre la situación
funcional del sistema nervioso mediante los
estudios de imágenes. Bases elem entales para la obtención
Antes de considerar la utilización en la de im ágenes p o r TAC
clínica es preciso contemplar algunos aspec En la TAC se irradia con rayos X un
tos; en primer lugar, la localización anatómi desde diferentes ángulos en un mil
ca siempre va a ser aproximada y no de una plano. La absorción de estos rayos es i
certeza absoluta, y se precisa la utilización da con detectores de alta sensibilidad _
de atlas que aporten una razonable seguridad valores de la absorción se cifran digittütl
sobre la situación anatómica de la lesión (2, te y se almacenan en un ordenadof.|
3). En segundo lugar, es preciso conocer qué región que se ha explorado se divide <
estudia cada prueba complementaria. Como determinado número de elementos ve
tercer aspecto deben considerarse las varia tríeos y la densidad de estos elem er
ciones de los datos dependientes de la edad calculada a partir de los datos que
y de otros parámetros fisiológicos. Se cuen almacenados una vez finalizada la exp
ta con pruebas complementarias de suficien ción. Los valores de densidad de
te fiabilidad para descartar la afectación de mentos volumétricos son convertidoií
estructuras mediante la tomografía axial unidades Hounsfield, a las cuales se le I
computarizada (TAC) y la resonancia mag na una escala en tonos grises y se rcpr
nética nuclear (RMN). Se pueden aportar la imagen (5).
datos funcionales mediante la tomografía Si bien la condición previa p a r» '
por emisión de fotón único (SPECT) y la to interpretación lo más razonablemente
mografía por emisión de positrones (PET) ra es reconocer estructuras anatómicas )
(4). males, resulta crucial la percepción
Los estudios de neuroimagen deben variaciones de densidad. En general,
seleccionarse para excluir otros diagnósticos una correlación entre las propiedades f
que puedan presentar signos de motoneuro- y los valores de densidad; los valo
na inferior o superior simulando una ELA. densidad bajos son frecuentes en los
Mediante las pruebas de neuroimagen dos, mientras que los altos se encucnt ^
(radiografía de cráneo, TAC, RMN, mielo- las calcificaciones. La exploración por
grafía) se valoran posibles anomalías estruc se refiere exclusivamente a propicdaíto I
turales de cráneo, el canal raquídeo, el cere cas y sólo aporta datos sobre la intcgr
bro, la médula espinal y las raíces. La ausen las estructuras anatómicas. • j]
cia de anomalías en los estudios de neuroi
magen aumenta la evidencia diagnóstica de A portaciones al estudio de la ELA _,
ELA de probable a definitiva, aunque no de
La información es siempre adicional:
posible a probable (1). En ningún caso
datos inconcretos e inespccífico^
puede hacerse el diagnóstico de ELA basán
dose exclusivamente en los estudios de neu puede ser el aumento de los surcos OC
roimagen. teza.
Neuroimagen 179
Siempre ayuda en la detección de una plano tánico. Para poder analizáT estos
afección de la encrucijada cervicooccipital o tiempos de relajación se pueden variar
en la mielopatía cervicoartrósica. algunos aspectos de la técnica: por un
lado, variar el pulso de radiofrecuencia y
R esonancia magnética nuclear (RMN) la distancia en el tiempo entre un pulso y
el siguiente en milisegundos, llamado
tiempo de recuperación (TR). Otro as
elementales para la obtención
pecto que se puede variar es el momento
Ja iimíaenes p o r RM N
en el cual se recogen las señales eléctri
Al intrtxlucir un organismo dentro de un cas de la resonancia protónica mediante
generador magnético, muy superior al de la procesador, llamado tiempo de eco (TE).
naturaleza, los protones se alinean en la Si ponemos un TR corto, por ejemplo
dirección del campo. Para desarrollar la ima entre 200 y 800 mseg, se recuperan más
jen se seleccionan los protones de los áto- m ídeos de hidrógeno en los tejidos con
HHis de hidrógeno, teniendo en cuenta que el tiempos de relajación T, cortos, o sea
ctmtenido acuoso del organismo humano es que habrá más m ídeos de hidrógeno de
nmy alto, aunque teóricamente es posible estos tejidos que han “resonado” cuando
utilizar los protones de otros átomos. El pro- llegue el próximo pulso de energía.
ccw) de resonancia sigue varios pasos (6-9): Las secuencias ponderadas en T, se
1) Una vez alineados los vectores eléctricos adquieren utilizando un TR corto y un
do los protones en la dirección del campo TE corto (de 20 a 40 mseg). Cuanto más
magnético, se aplica un pulso de radio se prolongue el TR, mayor será el por
frecuencia que los desvía 90° de su vec centaje de protones de hidrógeno que
tor base. Al terminar el estímulo de retomen al plano longitudinal antes de la
radiofrecuencia, los vectores de los pro llegada del próximo pulso, por lo tanto
tones tienden a regresar a su posición ini mayor será la señal generada.
cial y al hacerlo generan señales eléctri Para un valor concreto de TR, los teji
cas, conocidas como “resonancia”, que dos que tienen un tiempo de relajación T,
son recibidas por un ordenador que las corto mostrarán una intensidad en la
procesa. señal más elevada que aquellos que ten
2) lil vector no vuelve a su posición en un gan un T | prolongado. Si se disminuye
Noli> plano sino que lo hace de forma ios valores de TR la señal proveniente de
helicoidal, dando lugar a dos tipos de los tejidos disminuye y también lo hace
recogida de datos, conocidos como los el contraste, debido a las diferencias de
tiempo de relajación T I y T2. El T I o los tiempos de relajación. Por supuesto
tiempo de relajación longitudinal repre esto depende de la densidad de los iones
senta el tiempo que tarda el vector del hidrógeno, de la composición de cada
protón de hidrógeno en volver a su posi tejido y de los diferentes materiales de
ción inicial, teniendo en cuenta un solo que esté compuesto el elemento analiza
pliino y no considerando el recorrido en do, con lo cual habrá diferentes velocida
otros planos de su trayecto. El T2 o tiem- des para cada tejido.
P<’ (le relajación transversal representa el En la TAC los valores en gris representan
iicmpo que tarda el vector del protón de el grado de atenuación de rayos X, mientras
hidrógeno en hacer el recorrido comple- que en la RMN representan la densidad
l<> del trayecto helicoidal a través de los anatómica de hidrógeno en las diferentes
‘lifcrenics planos y no solamente en un estructuras.
La RMN se podría también llamar tomo- 2) Señales hiperintensas en T2 y en i

grafía de la densidad de hidrógeno de las dad protónica, no en T I, y generaln
diferentes estructuras. Lo que nos aporta no confluentes y redondeadas (Fig
esta prueba es un estudio anatómico más una 6) que se localizan sobre todo en ’l
aproximación al estudio funcional. La loca corticoespinales, vías talamocortic
lización anatómica es siempre aproximada, fibras del cuerpo calloso o columna*?
sin certeza absoluta, pero en la actualidad se solateral de la médula.
disponen de medios gráficos, como atlas, 3) Señales hipointensas en el córtex i
que ofrecen una razonable seguridad sobre
el asiento anatómico de las posibles lesiones La interpretación de estas alter
( 10, 11). van'a desde considerarlas como una des
linización hasta entender que pueden i
Variaciones fisiológicas sentar la degeneración de las vías de cc
xión entre unas estructuras de la corí
1) Cambios relacionados con la atrofia: motora con otras zonas (20, 21).
aumento de surcos y aumento de los punto de vista clínico las lesiones de 1
espacios subaracnoideos relacionados piramidales no parecen tener córrela
con la edad, sin tener relación con clíni alguna con la gravedad de la clínica, ni l
ca ni con enfermedad alguna. poco parece haber una relación evid
entre las alteraciones neuropsicológic
2) Señales hiperintensas en T2 que apare
los cambios de la RMN. Sin embargo, I
cen en los ganglios basales y la sustancia
los pacientes de ELA con trastornos cog
blanca sin tener relación alguna con
vos presentan cambios importantes e n ^
enfermedad, que pueden ser debidos a
RMN (22, 23).
déficit isquémicos crónicos de vasos de
Desde el punto de vista anatomopati
pequeño calibre o de vasos perforantes.
gico parece ser que estas hiperintensidá
3) Hipointensidades en el putamen, etique traducen una palidez y una pérdida de i
tadas como OBNIS (objetos brillantes no na junto a una gliosis reactiva (25). Se i
identificados), que también se relacionan concluir que la RMN ayudará en el diagm!
con isquemia de vasos perforantes, pero tico diferencial con enfermedad cervlco
sin absoluta certeza. cefálica y a distinguir cambios neuropato
gicos en el sistema nervioso central.
A portaciones de la R M N
al estudio de la ELA
ESTUDIOS QUE APORTAN DATC
En el 38% a 40% de los pacientes aparecen SOBRE LA FUNCIÓN CEREBRAl
anormalidades relacionadas con la enferme
dad. Estas anomalías tienen las siguientes
caractensticas (13-19): Tomografía por emisión de fotón únl
(SPECT)
1) Ayuda importante en el diagnóstico dife
rencial con neuropatías m ultifocales, La ingeniosa asociación entre un conjt
afectaciones de la segunda motoneurona rotatorio de un tubo de rayos X-dete
y lesiones radiculares. Junto con los los ordenadores para analizar la atenúa
potenciales evocados motores ayudan al del haz rayos X al atravesar el cerebro ¡
diagnóstico diferencial con la mielopatía mitió a H ounsfield desarrollar la TAC e n j
cervicoartrósica (24) (Figs. 1 a 3). década de 1970. Los m étodos y algorit
Neuroimagen 181
Hipira I. Varón dc 58 años. Tres años de evolución, Figura 2. Varón de 70 años. Un año de evolución.
'in M^’nos huiharcs. Sin signos bulbares.
182 J. Patrignani. J. Castro y M. Pérez
de reconstrucción desarrollados para la TAC

se han aplicado a diversos instrumentos de
neuroim agen, independientem ente de la
naturaleza del agente físico implicado. La
aplicación de los principios de la TAC para
la detección de moléculas marcadas con isó
topos radiactivos ha permitido la obtención
de imágenes tomográficas con una resolu
ción espacial y de contraste muy aceptables
y la representación de mapas cuantitativos
de diversos parámetros funcionales. Estas
técnicas, que han desplazado a la gamma-
grafía planar en el sistema nervioso central,
son la SPECT y la PET (26).
Bases elem entales pa ra la obtención |

de im ágenes p o r S P E C T \
En la SPECT cerebral se obtiene el conjun- i
to de imágenes planares adquiridas alrede- ■
dor de un objeto en el transcurso de una ;
rotación de 360°, generalmente 60 imáge
nes, logrando una información total de la ’
actividad en las tres dimensiones. Esto es
posible al reordenar los tomogramas
mediante computación con algoritmos apro
piados. Posteriormente se reconstruyen los
datos a partir de los cortes primarios transa-
xiales, obteniendo los cortes transversales,
coronales y sagitales. Gracias a sus carac
terísticas físicas, el marcador más utilizado
en esta técnica es el HMPAO-Tc porque,, ,
debido a su disponibilidad inmediata, permi-;
te utilizar dosis mayores y, por lo tanto,,,
mejorar la calidad de las imágenes. Una ve¿_
en la sangre, y durante la primera circula-’
ción, este preparado atraviesa la barrera,
hematoencefálica debido a su lipofilicidad
ingresa en el tejido nervioso por un meca-i
nismo de difusión simple. En el interior de la
célula sufre un cambio de polaridad y degra
dación enzimática a compuestos hidrofílicos
que le impiden atravesar de nuevo la barrera
y es retenido durante varias horas en el inte
rior de la célula. Este periodo de tiempo per
Figura 3. Varón de 62 años. Dieciocho meses de
evolución. Signos bulbares desde hace dos meses.
mite realizar el estudio, únicamente limitado
Neuroimagen 183
Figura 4. Varón de 65 años. Tres años de evolución. Sin signos bulbares ni factores de riesgo vascular (4a,
4b).
F igura 5. Paciente de la Fig. 1.
Fig. 6. Mujer de 72 años. Cuatro años de evolución.

Signos bulbares desde hace seis me.ses.
por la vida media física del radionúclido uti c) Área frontal: hipoperfusión tanto en lá
lizado para el mareaje, habitualmente unas región dorsolateral como en la inferome-
seis horas. dial.
En el hombre sano el flujo sanguíneo d) Corteza temporal: hipoperfusión izquier--
cerebral se mantiene constante por un meca da o derecha, y con menor frecuencia*
nismo de autorregulación, variando entre 50 bilateral.
y 60 ml/min/100 g de tejido. Las funciones
e) Corteza parietal: hipoperfusión bilateral
cerebrales normales se conservan aun con
en más del 50% de los casos, con mayor
valores del flujo sanguíneo cerebral tan
intensidad en el lado izquierdo. ;
bajos como 20 ml/min/100 g, ya que el teji í
do nervioso aumenta la extracción de oxíge En líneas generales puede asegurarse que
no de la circulación. Valores por debajo de la menor proporción de los pacientes con
este límite se asocian con cambios electro- ELA presentan alteraciones exclusivamente
encefalográficos, y al llegar a 15 ml/min/100 en el área motora, mientras que la mayoría
g se alcanza el grado crítico de isquemia, presenta también alteraciones en otras áreas ^
cuya prolongación produce daños celulares de la corteza cerebral (Figs. 7 y 8). :
irreversibles.
En general existe un acoplamiento entre Interpretaciones
la actividad metabólica cerebral y el flujo Estas alteraciones pueden interpretarse
sanguíneo cerebral regional por mecanismos como debidas a la degeneración primaria de
neurohumorales que ajustan la oferta de oxí las neuronas motoras de la corteza motora
geno sanguíneo a la demanda celular. Así primaria, y secundariamente como una desa-
pues, esta técnica informa sobre la perfusión ferentación que afecta al resto de las áreas
sanguínea regional/local e indirectamente corticales, sobre todo en la corteza premoto
sobre el metabolismo de somas celulares de ra, parietal descendente y temporal, áreas
la corteza cerebral, y, por tanto, no sobre la que por proximidad parecen estar más direc
sustancia blanca. tamente relacionadas.
La correlación de estas alteraciones con
A portaciones de la SP E C T a la ELA la clínica es más discutible. El flujo sanguí
neo cerebral regional frontal y temporal
En la mayoría de los pacientes diagnostica
anterior, dism inuido en la ELA (27, 28),
dos de ELA probable o definitiva, según los
parece presentarse de forma similar a como
criterios de El Escorial, se han encontrado
sucede en las enfermedades con lesiones
defectos de perfusión en distintas áreas de la
degenerativas frontales. En este tipo de
corteza cerebral tanto de forma única como
estudios existen semejanzas con la enferme
bilateral. La SPECT cerebral de flujo ha
dad de Pick, la enfermedad de Alzheimer y
mostrado la existencia del efecto de perfu
la enfermedad de Creutzfeld-Jakob. El com
sión en más del 90% de los casos. Las alte
plejo demencia frontal-ELA puede ser inter
raciones se han distribuido de la siguiente
pretado como un estado intermedio, una
forma: interfase entre una demenciación de tipo
a) Área motora: hipoperfusión, más fre frontal y una ELA sin demencia (29, 30). La
cuente bilateral que unilateral. utilización com binada de RMN y SPECT de
b) Área premotora: hipoperfusión en cerca flujo puede ser útil para reflejar la progre
del 40% de los casos, casi siempre bila sión de la degeneración de las motoneuro-
teral. nas y de otras áreas de la corteza cerebral
Neuroimagen 185
Figura 7. Varón de 66 años. Dos años de evolución. Sin déficit cognitivos. Comienzan signos bulbares (hipo-
perfusión frontoparietal bilateral, más manifesta a la derecha).
(31). La atrofia del cuerpo calloso, sobre estado normal y patológico de cerebros
todo de sus regiones anteriores y especial humanos in vivo. Los grupos N-acetil
mente del cuarto anterior, está asociada con (NA), N-acetilaspartato (NAA), N-acetilas-
trastornos neuropsicológicos (32). partatoglutamato (NAAG) y otros grupos
NA son la principal causa de las prominen
Imagen espectroscópica tes señales en el espectro protónico del teji
por resonancia magnética (H-MRSI) do cerebral normal. Estos grupos acetilos
Esta técnica de imagen no invasora puede se encuentran localizados exclusivamente
evaluar la distribución química regional en en neuronas y en sus procesos y no en las
Figura 8. Mujer de 59 años. Dieciocho meses de evolución. Sin signos buibares. Trastornos de condurt
desde hace unos dos meses (hipoperfusión difusa e irregular prefrontal, parietal superior y temporal
de predominio izquierdo).
células de origen glial, de manera que la dad de la resonancia de NA con respecto!

resonancia producida por dichos grupos la creatinina puede proporcionar un indio
puede ser un marcador de la integridad neu de daño o pérdida de neuronas. I
ronal, incluyendo sus axones. Por otra En la ELA se ha detectado esta disnU
parte, otro tipo de señal prominente en la nución en la corteza motora primaria (3:
H-MRSI se obtiene a partir de la creatinina, 34); de ahí que este tipo de estudios sea d
que es un componente importante del meta ayuda para la detección de la afectacio
bolismo energético de todas las células del subclínica de la prim era motoneuron
cerebro. Así, una disminución de la intensi (35).
Neuroimagen 187
l^bla 1. Técnicas de neuroimagen.
Técnica Bases Tipo de información Utilidad
TAC Densidad de la atenuación Sobre la estructura física Escasa. Ayuda en el

de los rayos X por la estruc- (sólo anatómica), diagnóstico diferencial con
tura anatómica. afecciones de la encrucijada
cervicocraneal.
RMN Densidad de los iones de Sobre la estructura química Diagnóstico diferencial con
hidrógeno de la estructura (anatómica y algunos datos enfermedad cervicoencefá-
anatómica. funcionales). lica y para valorar el estado
del proceso degenerativo
(escasa correlación de los
hallazgos con la gravedad
de la clínica).
SPECT: Estudia el flujo sanguíneo Sobre el estado funcional de Confirmar lesión de la pri
cerebral regional y el meta grupos celulares en corteza mera motoneurona y diag
bolismo de la corteza. y ganglios basales (escasa o nosticar afectación de otras
nula información anatómi áreas corticales. Puede ser
ca). un índice de progresión del
proceso degenerativo y pre
decir la aparición de afecta
ción cognitiva.
Tomografía por emisión Aportaciones de la P E T a la ELA

de positrones (PET)
La PET permite apreciar:
1) Disminución del metabolismo cortical y
Bases elem entales para la obtención subcortical de las regiones frontales,
de imágenes p o r P E T áreas extramotoras como córtex insular y
Un acelerador de partículas, el ciclotrón, complejo talámico (36).
elabora un radionucleido emisor de proto 2) Disfunción del sistema dopaminérgico
nes, siendo los más frecuentes O'^, N'^, C " nigroestriatal, en especial en las formas
y F'’. Ya que estos radionucleidos no tienen familiares de la ELA (37).
forma química ni farmacéutica adecuada
3) Disfunción metabólica en corteza dorso-
para ser utilizados como trazadores biológi
lateral prefrontal en pacientes con altera
cos, deben incorporarse a moléculas más
ciones neuropsicológicas, y en áreas
complejas, orgánicas o inorgánicas, proceso
extramotoras, talamofrontales, en pa
que se realiza en un laboratorio de radioquí
cientes con ELA sin demencia (38).
mica necesario en una instalación de la PET.
El radionucleido más utilizado es el F'^(2- 4) Reducción global del metabolismo de la
fluoro-2-desoxi-d-glucosa), que proporciona corteza relacionada con la duración de la
información directa sobre el metabolismo enfermedad. Se extiende a casi todo el
celular de la corteza cerebral con mayor pre córtex y ganglios basales (39). Estos
cisión. hallazgos no se encuentran ni en las
amiotrofias primarias ni en los síndro b) En casos dudosos, o en proceso diagnós

mes postpoliomielíticos. tico, puede ayudar a confirmar la lesión ™
de la primera motoneurona, en especial
USO C LÍN IC O D E LA S TÉ C NIC A S con la combinación de RMN y SPECT
D E N EU R O IM A G EN EN LA ELA de flujo.
c) Para ayudar a controlar la posible apari
1) En el proceso diagnóstico:
ción de afectación neuropsicológica, no
- Después de la clínica y del estudio
necesariamente demencia frontal, sino
electrofisiológico, es necesario descar
trastorno cognitivo.
tar otras enfermedades de la encrucija
da cervicoencefálica con una RMN d) Para detectar la afectación de áreas extra-
cerebral y cervical. Si el resultado es motoras.
normal, un diagnóstico de ELA proba
ble puede pasar a definitivo, aunque BIBLIO G R A FÍA _____________________
uno de ELA posible no pasa a proba
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ble, ateniéndonos a los criterios
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NEUROPATOLOGIA
I. Ferrer Abizanda
RESUMEN
La ELA afecta a la motoneurona superior e inferior con pérdida de neuronas piramidales
de Betz y de motoneuronas del asta anterior y de distintos núcleos del tronco del encéfalo.
Estos cambios se acompañan de pérdida de fibras en los haces piramidales anteriores de la
médula espinal y nervios motores, así como de atrofia por denervación de los músculos
estriados! La afectación de otros sistemas del SNC es variable. Se ha demostrado una alte
ración temprana del aparato de Golgi y acúmulos de filamentos fosforilados en las moto-:
neuronas del asta anterior. Se observan inclusiones neuronales y balonamientos axonales.
Las inclusiones neuronales son de distintos tipos: cuerpos de Bunina, inclusiones hialina,
inclusiones irregulares algodonosas e inclusiones basófilas. Los cuerpos de Bunina contie
nen cistatina C. Las inclusiones hialinas están formadas por agregados de filamentos de 10-
20 nm de diámetro y las inclusiones irregulares algodonosas lo están por agregados de fila
mentos de 10-15 nm y son inmunorreactivas para ubicuitina. Las inclusiones basófilas
están constituidas por agregados de filamentos de 10-20 nm y agregados granulares.
Los esferoides axonales, en las astas anteriores y en los haces corticoespinales, están for
mados por agregados de filamentos de 10-15 nm. Las alteraciones neuropatológicas son
similares en la ELA esporádica y en las formas familiares con herencia autosómica domi
nante. Se revisan también hallazgos en modelos animales, así como en ELA asociada a par
kinsonismo y demencia.
INTR O D U C CIÓ N dad, a las cuales se remite para consulta (1-

4). En este capítulo se examinan los aspec
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), tos más representativos, así como contribu
definida originariam ente por Charcot y ciones recientes.
Joffroy, afecta a la motoneurona superior e La ELA se presenta más comúnmente de
inferior Existen amplias revisiones de los forma esporádica hacia la quinta década de
aspectos neuropatológicos de la enferme la vida, aunque se han descrito formas
192 I. Ferrer Abizanda
esporádicas juveniles. No se conocen altera E L A E S P O R A D IC A

ciones genéticas en la mayor parte de estas
formas, si bien se han encontrado mutacio E x a m e n m a cro scó p ico
nes en el gen de la cadena pesada de neuro-
El examen macroscópico del cerebro puede
filamentos en un escaso número de pacien
mostrar una atrofia de la circunvolución pre-
tes (5). Estas mutaciones determinan la
central. En los casos con demencia (ver más
reducción de lugares de fosforilación que, a adelante) puede observarse una atrofia de
su vez, pueden dar lugar a una alteración de los lóbulos frontales y de los temporales. La
la interacción de los neurofilamentos con medula espinal está atrófica, con reducción
otras proteínas (6). Existen, además, formas de tamaño de las astas anteriores. En ocasio
familiares de ELA (7) que constituyen un nes las raíces anteriores están marcadamen
5% a 10% del total. Aproximadamente un te atróficas, mientras que las posteriores
20% de las formas con herencia autosómica están conservadas. Es difícil observar altera
dominante están asociadas a un defecto en el ciones de los fascículos medulares en el exa
gen localizado en el cromosoma 21q que men macroscópico.
codifica la proteína citosólica Cu/Zn super-
óxido dismutasa-1 (SOD-1). Esta proteína E x am en m icro scó p ico
de 153 aminoácidos actúa como homodíme-
Los cambios fundamentales son la pérdida
ro sobre el superóxido O j dismutándolo a
de neuronas piramidales de Betz en la corte
HjOj, que a su vez es degradado por catala-
za motora y la pérdida de motoneuronas
sas y peroxidasa de glutatión (8, 9). Se han
espinales y bulbares. A estos cambios se
descrito alrededor de treinta mutaciones del
añade astrocitosis reactiva.
gen SOD-1 en pacientes con ELA dominan En la corteza motora se observa pérdida
te (3). No queda claro, sin embargo, el de neuronas de Betz y gliosis laminar en la
mecanismo por el cual se produce daño capa de las células piramidales (19, 20). '
celular (10, 11). Se desconoce la alteración Otros estudios han mostrado una gliosis más ;
genética en la mayoría restante de ELA generalizada de la corteza cerebral (21). ^ |
familiar dominante. Se han observado rara En el asta anterior la mayor afectación ;
mente mutaciones en el gen de la SOD-1 en corresponde a los niveles cervicales, aunque^
casos aparentemente esporádicos (12). Se los lumbares y sacros también están comprO|,|
han descrito familias de ELA con herencia metidos. La afectación torácica es variable Jfa
autosómica recesiva de inicio juvenil de tipo su lesión está directamente relacionada con|
Ben Hamida (13); estas formas parecen liga la aparición de dificultad respiratoria. La*j
das al brazo corto del cromosoma 2 (14). motoneuronas a y y están dañadas por i£
Se conocen, además, formas de ELA (22). Las neuronas que contienen la protefw
endémica, principalmente entre la población ligadora de calcio parvalbúmina, su p u "“
chamorro de la isla de Guam y de otras mente protectora por su capacidad de tar
pequeñas islas del Pacífico. Este tipo de nar entradas masivas y excitotóxicas d e '
ELA forma parte, probablemente, del com cío, no son vulnerables a la enfermedad (23^
plejo ELA-Parkinson-demencia y difiere clí La afectación de las neuronas que contic
nica y neuropatológicamente de las formas calbindina D28k, otra proteína ligadora
esporádicas y familiares de ELA (15). calcio, es variable, lo que sugiere un p a ^
Finalmente, se han desarrollado mutan- las proteínas ligadoras de calcio en
tes y modelos transgénicos para el estudio nes de la ELA (23). Las neuronas
núcleos intermediodorsales de la
de la ELA (16, 17).
Neuropatologia 193
torácica están prácticamente respetadas, lo ción del contenido de RNA mensajero, lo

que se relaciona con la ausencia de trastornos que probablemente se traduce en una menor
autonómicos en la mayoría de los pacientes. capacidad para la síntesis proteica; el
Cuando se encuentran lesionadas, el daño aumento, quizás sólo relativo, del pigmento
afecta a las neuronas de niveles torácicos de desgaste lipofuscina (31); las imágenes
altos, mientras que los niveles bajos están ocasionales de cromatólisis, que indican una
respetados (24). Los núcleos de Onufrowicz desestructuración del retículo endoplásmico
de la medula sacra están respetados, lo que rugoso (desaparición de los corpúsculos de
explica la ausencia de trastornos esfinteria- Nissl); ocasionales imágenes de fagocitosis
nos en los pacientes con EL A (Fig. 1). neuronal (neuronofagia) y aisladas imágenes
En el tronco del encéfalo los núcleos más de restos celulares que se han convenido en
frecuentemente afectados, y de forma espe llamar neuronas fantasma.
cialmente grave en las formas bulbares de Puesto que una de las alteraciones funda
ELA, son el hipogloso, el núcleo ambiguo, mentales es la pérdida neuronal, es lógico
los núcleos motores del trigémino y del que se haya buscado el mecanismo por el
facial, el glosofaríngeo y el accesorio. Por el que se produce la muerte de las neuronas. El
contrario, el núcleo dorsal del vago está con término apoptosis se ha utilizado para desig
servado, lo que se relaciona con la ausencia nar un tipo de muerte celular que se caracte
de trastornos de inervación gastrointestina riza morfológicamente por la condensación
les. Así mismo, los núcleos de los pares cra temprana del núcleo con formación de cuer
neales III, IV y VI están respetados, lo que pos apoptóticos y bioquímicamente por la
explica la ausencia de afectación grave de la fragmentación intemucleosomal del DNA.
motilidad ocular (25). Estudios recientes han Este tipo de muerte se considera programa
mostrado, sin embargo, anomalías discretas da o activa. En contraposición, la necrosis es
de la motilidad ocular en pacientes con ELA. una forma de muerte celular que comprome
Estudios con el método de Golgi han te a la membrana celular y a las organelas
mostrado una reducción de ramificaciones del citoplasma y, posteriormente, al núcleo.
dendríticas y de espinas dendríticas en las Este tipo de muerte se acompaña de una des
células de Betz (26) y reducción de ramifi trucción al azar con formación de fragmen
caciones dendríticas en las motoneuronas tos irregulares de DNA (32). Se ha descrito
del asta anterior (27), lo que indica un empo positividad para marcadores de la apoptosis
brecimiento de lugares de posible contacto en el asta anterior de pacientes con ELA (33,
sináptico en las neuronas restantes. Estudios 34); sin embargo, dado que estos marcado
de inmunohistoquímica con sinaptofisina, res presentan dificultades de interpretación
utilizada como marcador presináptico, han en material fijado en condiciones subópti-
mostrado una reducción de botones sinápti- mas, como es el caso autopsias humanas por
cos en contacto con las motoneuronas del razones obvias (35), quizás sea prudente
asta anterior, lo que supone una reducción esperar a tener resultados más convincentes
de la inervación sobre las motoneuronas antes de interpretar de manera categórica
espinales (28). Estudios con microscopía que la muerte de motoneuronas en la ELA es
electrónica y con marcadores del aparato de de tipo apoptótico. Adicionalmente se han
fiolgi han mostrado lesiones tempranas de observado modificaciones variables de la
cMa organela celular en los pacientes con expresión de los genes Bcl-2 y Box en
HLA (29, 30). Se desconoce el significado pacientes con ELA (34, 36). Por una parte,
estas alteraciones tempranas. Otras modi- se ha descrito aumento de expresión de Bcl-2
•itaciones de las motoneuronas son la reduc en la corteza poscentral adyacente a la cor-
Figura 1. Lesiones de motoneurona inferior. A y B: Pérdida de motoneuronas en el asta anterior de la r

la espinal. C: Imagen de neuronofagia tardía (flecha). D: Balonainiento axonal (flecha). (Tinción de Lux ^
Blue-Klüver Barrera.)
Neuropatología 195
tcza motora (34). Por otra, se ha descrito una También puede verse la alteración de la vía
S u cción de Bcl-2 y un aumento de Box en piramidal con tinciones que ponen de mani
las motoneuronas del asta anterior en fiesto grasas neutras y macrófagos, lo que
pacientes con ELA (36). Dado que Bcl-2 muestra la presencia de productos de degra
puede actuar como agente favorecedor de dación mielínica, así como la retirada de
supervivencia neuronal y Box como agente cuerpos residuales por parte de los macrófa
proapoptótico (37), estas observaciones son gos (38). Las raíces anteriores de la medula
sugestivas de que miembros de la familia presentan pérdida de axones. Finalmente, en
Bcl-2 pueden desempeñar un papel en la lo que respecta a los nervios motores, existe
muerte celular de motoneuronas en la ELA. una reducción del número de axones y pre
Junto a la pérdida de motoneuronas, exis sencia de cambios degenerativos en los axo
te una alteración de la vía piramidal, las raí nes restantes, consistentes en acumulo de fila
ces motoras y los nervios motores en los mentos, mitocondrias y vesículas, con un
pacientes con ELA. Los fascículos piramida patrón de tipo dying-back (39). La mayor o
les directo y cruzado están dañados, con menor afectación de la motoneurona superior
mayor afectación de las zonas distales que de o de la inferior explica la preponderancia de
las proximales, es decir, con un patrón de tipo síntomas piramidales o la mayor afectación
dying-back. Estas alteraciones pueden obser de motoneurona inferior y de amiotrofia, res
varse con tinciones para mielina o para axo- pectivamente, en cada paciente (Fig. 2).
ncs, manifestándose como palidez mielínica Las modificaciones en el músculo estria
o como rarefacción de fibras nerviosas, res do son características de atrofia por denerva-
pectivamente, y destacarse con tinciones que ción, con atrofia de fibras musculares de for
visualizan la degeneración de fibras nerviosas ma aislada o en grupos, agrupación por tipos
(tinción de Marchi), lo que permite ver no las de fibras indicativa de reinervación colateral
fibras restantes sino las fibras degeneradas. y atrofia global del músculo (Fig. 3).
2. Lesiones de motoneurona superior. A: Reducción del número de pirámides de Betz en el córtex

primario. B: Palidez mielínica de los haces piramidales en el bulbo (flecha). (Tinción de Luxol fast
®luc-Klüver Barrera.)
Además de estas alteraciones, pueden

encontrarse lesiones en otras zonas del siste
ma nervioso central. Se han descrito cam
bios en la columna de Clarke y en los haces
espinocerebelosos, columnas dorsales de la
medula espinal, ganglios raquídeos dorsales,
ganglios basales, núcleo del locus ceruleus^
sustancia negra y otros ntícleos del tronco
del encéfalo (38, 40). No es habitual que
estas alteraciones tengan traducción clínica.
La asociación de demencia de tipo frontal y,
ELA se discutirá más adelante. Por otra
parte, cabe destacar la presencia excepcional
de cambios inflam atorios discretos en
pacientes con ELA esporádica (41).
Un aspecto importante lo constituyen las
inclusiones neuronales y balonamientos
axonales. Se han observado distintos tipos;
cuerpos de Bunina (42), inclusiones hialinas
(algunas semejantes a cuerpos de Lewy)
(43), inclusiones irregulares de aspecto flo
cular (44) e inclusiones basófilas (Fig. 4).
Los cuerpos de Bunina son inclusiones
eosinófilas redondeadas o irregulares consti
tuidas por cuerpos residuales, probablemen
te autofagosomas, que a veces contienen
cuerpos laminados (45-47). Los cuerpos de
Bunina son negativos para anticuerpos fren
te a neurofilamentos, pero son inmunorreac-
tivos para cistatina C (48).
Las inclusiones hialinas están constituidas
por agregados de filamentos de 10-20 nm de
• l'l
Figura 4. Balonamientos axonales e inclusiones M ^
las motoneuronas del asta anterior. A: Balon^|
miento axonal (flecha) entre neuronas (n)
vientes (hematoxilina-eosina). B; BalonamienK)| ;
axonales argirófilos (flechas) junto a una
Figura 3. Atrofia por denervación en el músculo superviviente (n) (Gross-Bielchowsky). C.
estriado. A: Pequeños grupos de fibras atróficas namiento axonal con acumulo de neurofilameiW |
junto a aisladas fibras hipertróficas (hematoxilina- (nf) (microscopía electrónica). D; Inclusión h ia lW |
eosina). B: Aumento de la actividad oxidativa en (flecha) con aspecto de cuerpo de Lewy (hem at0î|
las fibras atróficas (NADH). C: Grupos de fibras lina-eosina). E: Inclusiones hialinas y cuerpo*
atróficas y agrupación por tipos, indicativa de rei Bunina (flecha) en una neurona con palidez del
nervación colateral (ATPasa miosínica a pH 4,3). plasma (asterisco) y rechazo periférico de
(Las fibras oscuras son fibras tipo 1.) na (hematoxilina-eosina).
Neuropatología 197
198 I- Ferrer Abizanda
ciones, sin embargo, se encuentran en la ;

diámetro que se tiñen intensamente con anti
actualidad en un contexto especulativo.
cuerpos frente a neurofilamentos fosforilados
Las inclusiones hialinas muestran inmu- .l
de peso molecular alto y medio (49-57).
norreactividad para la SOD-1 en pacientes^
Las inclusiones irregulares algodonosas
con ELA esporádica y en pacientes con E L ^
están formadas por agregados de filamentos
familiar. No se encuentra aumento de inunu-j,,
de 10-15 nm de diámetro asociados a cuer
noreactívidad para la SOD-1 en las inclusio-„
pos granulares. Estas inclusiones son inmu-
nes algodonosas inmunorreactivas para ubi
norreactivas para ubicuitina. De hecho, la
cuitina (70-73). Estos datos sugieren que ,
utilización de inmunohistoquímica es útil
formas no mutadas de SOD-l quizá deserai"^
porque permite la mejor observación de
peñan un papel en el proceso neurodegene
estas inclusiones inmunorreactivas para ubi
cuitina en las motoneuronas del asta anterior rativo de la ELA. ''
Los esferoides axonales son dilataciones^
y del bulbo, así como en las neuronas moto
globosas de los axones de las motoneur ^
ras de Betz. Estas inclusiones también se
del asta anterior, particularmente de la»,
encuentran en las neuronas de otros núcleos
zonas proximales, que contienen agreg«-¿|
aparentemente no afectados, como los
dos fasciculares de filamentos rectos de lO^l
núcleos oculomotores, núcleos de Onufro-
a 15 nm de diámetro (46). Estos baIona-|
wicz, núcleos diencefálicos y núcleo denta
mientos se tiñen con sales de plata y son i
do (44, 53, 54, 58-67). fuertemente inmunorreactivos con anticuerf|
Finalmente, los cuerpos basófilos están
pos frente a neurofilamentos fosforilados de
constimidos por agregados de filamentos de
peso molecular alto y medio, así como para •
10-20 nm de diámetro junto a material gra
periferina (74, 75). También se observai|!
nular (68). Aunque son más frecuentes en
balonamientos axonales en los haces cort5i|
las formas juveniles, se han observado gran
coespinales (76). El acúmulo de filamentoij
número de inclusiones basófilas en pacien
en los balonamientos axonales es indicativ« i
tes con inicio tardío de la enfermedad (69).
de una grave alteración de las proteínas d
La relación entre los distintos tipos de
citoesqueleto neuronal y se asocia a una dli
inclusiones no es clara; se ha sugerido una
rupción del transporte axonal (Fig. 5). ^
relación entre las inclusiones hialinas y las
inclusiones floculares inmunorreactivas para
ubicuitina. ELA FA M ILIA R
Un aspecto todavía discutido es la especi
La neuropatología de las formas familiar^
ficidad de inclusiones algodonosas inmuno-
ELA es muy semejante a la de la
ireactivas para ubicuitina como marcadores
esporádica. Cabe añadir la mayor frecu
de ELA. Por una parte, se han observado ex
de afectación de la columna de Clark^,
cepcionalmente este tipo de inclusiones en pa
los haces espinocerebelosos y de las CC■
cientes sin ELA. Por otra, se ha comprobado
ñas dorsales, así como la mayor frecu
que el 20% de los pacientes con ELA no pre
de inclusiones hialinas en las
sentan este tipo de inclusiones en el asta ante
del asta anterior. En algunas
rior (4). Puede argumentarse que este defecto
observado afectación de la
se encuentra en relación con un muestreo
frontotemporal, la amígdala y el nuc ^
reducido de secciones de asta anterior y que el
tado del cerebelo (7). Algunas form^ "
estudio de un mayor número de secciones
liares están ligadas al cromosoma
podría ser confirmativo de la presencia de
afectan, como se ha mencionado, al p
inclusiones inmunorreactivas para ubicuitina
codifica la SOD-l (8, 9).
en la totalidad de casos de ELA. Estas suposi
Neuropatología 199
No existen marcadores histológicos*pre

cisos para diferenciar los distintos tipos de
inclusiones en pacientes con ELA esporádica
o familiar. La presencia de inmunorreactivi-
dad para SOD-1 en las inclusiones hialinas
se encuentra tanto en las formas esporádicas
como en las formas familiares con delecio-
nes en el gen de la superóxido dismutasa 1
(71, 72). Los otros tipos de inclusiones pre
sentan las mismas propiedades tintoriales en
ambos tipos de ELA (1, 2, 4, 78).
M O DELO S A N IM A LE S D E ELA
La producción de animales transgénicos con
modificaciones en el gen de la SOD-1 ha
sido utilizada como modelo de ELA.
Ratones con sobreexpresión de secuencias
de glicina 37 hasta arginina (G37R) sufren
de enfermedad de motoneurona. Sin embar
go, las lesiones difieren de las formas huma
nas: no se encuentran inclusiones anómalas
ni acúmulos de neurofilamentos. La lesión
estructural más evidente es la vacuolización
de las mitocondrias en el soma y en los pro
cesos celulares (79). Ratones con sobreex
presión de la secuencia glicina 85 hasta argi
nina (G85R) desarrollan un cuadro más
parecido a las formas humanas. Estos rato
nes sufren pérdida de neuronas que se acom
paña de acúmulos de neurofilamentos en las
neuronas restantes y de inclusiones inmuno-
rreactivas para SOD-1 y para ubicuitina.
Además, el asta anterior muestra un aumen
to de astrocitos con inclusiones ya en las
fases tempranas de desarrollo de la enferme
dad (80). Los ratones transgénicos con
sobreexpresión de la secuencia glicina 93
hasta alanina (G93A) presentan alteraciones
diversas, según el número de copias del
transgén. Los ratones con un número bajo de
fTfiura 5. Balonamientos axonales y figuras de
copias presentan degeneración de motoneu-
«^generación axonal (flechas) inmunorreactivos con
ronas, depósitos de neurofilamentos en las
anticuerpo frente a neurpfilamentos fosforilados
■fc alio peso molecular. A y B: Inmunohistoquímica neuronas restantes e inclusiones inmunorre-
el anticuerpo RT97. (Secciones contrastadas activas para ubicuitina, así como astrocitosis
‘'Gilmente con hematoxilina.) (81, 82); sin embargo, los ratones con un
alto número de copias presentan pérdida de kinsonismo, las lesiones en la sustancia |

motoneuronas, así como dilataciones vacuo- negra son graves y del tipo degeneración |
lares del retículo endoplásmico rugoso y de neurofibrilar, aunque pueden asociarse cuer- J
las cisternas del aparato de Golgi (83). pos de Lewy en las neuronas afectadas. '|
Se han producido ratones transgénicos
i ’
que expresan formas mutadas de la cadena
ELA Y D E M E N C IA iI
ligera de neurofilamentos y desarrollan
degeneración de motoneuronas (84), así Los pacientes con ELA pueden presentar •
como ratones que sobreexpresan la cadena demencia. Se han descrito casos excepcio- •
pesada de neurofilamentos humanos como nales de ELA con demencia con alteraciones
modelo de lesión de la ELA (85). neuropatológicas similares a las que se
encuentran en el complejo de Guam en
pacientes occidentales. En estos casos, las
ELA E N D ÉM IC A
lesiones son semejantes a las ya comentadas
(C O M PLE JO ELA -PA R K IN SO N -
y recuerdan a las formas de parkinsonismo
D EM EN C IA )_________________________ postencefalítico (15, 86). Es más frecuente
La forma endémica de ELA de la isla de que la enfermedad de neurona motora sea
Guam y de otras pequeñas islas del Pacífico paralela o posterior a la aparición de demen
probablemente forma parte del complejo cia. Estos casos se describen como demencia
ELA-Parkinson-demencia y difiere clínica y de tipo frontal y amiotrofia (88-90).
neuropatológicamente de las formas de ELA La demencia de tipo frontal y amiotrofia
esporádica y familiar. El hecho más carac presenta características intermedias entre la
terístico es, junto a la afectación de moto- demencia de tipo frontal prototípica y la ELA.
neurona superior e inferior, la presencia de Las alteraciones de la demencia de tipo fron
gran número de neuronas con degeneración tal son la atrofia frontal y temporal relacio
neurofibrilar en el córtex cerebral, el hipo nada con la pérdida neuronal, espongiosis y
campo, el núcleo amigdalino, los ganglios astrocitosis, particularmente en las capas
basaJes, la sustancia negra y otros núcleos superiores. Las neuronas restantes presentan
del encéfalo. También se observan neuronas pérdida de dendritas y de espinas dendríticas
con degeneración neurofibrilar en las astas (91, 92). Las neuronas de proyección y las
posteriores de la medula espinal y, en menor neuronas de circuito local inmunorreactivas
medida, en las astas anteriores. Con micros- para la proteína ligadora de calcio calbindina
copia electrónica, las neuronas con degene D28k están afectadas por igual, mientras que
ración neurofibrilar presentan acúmulos de las neuronas de circuito local que contienen
filamentos rectos y de filamentos plegados la proteína ligadora de calcio parvalbúmina
helicoidalmente de 15 nm de diámetro, oca están respetadas (93). Esta diferencia en la
sionalmente con engrosamientos de periodi vulnerabilidad puede estar relacionada con
cidad de 80 nm (15, 86). El examen inmu- la diferente localización de estas subpobla-’
nohistoquímico pone de manifiesto la pre ciones celulares. Las neuronas inmunorreac-
sencia de proteína x altamente fosforilada, tivas para calbindina D28k son neuronas con
neurofilamentos fosforilados de peso mole doble arborización dendrítica y neuronas
cular alto y medio y fragmento terminal car- pequeñas multipolares de las capas II y Hl,
boxílico del precursor de |JA4 (87). La pre mientras que las neuronas que contienen par
sencia de degeneración neurofibrilar no se valbúmina son principalmente neuronas en
asocia con placas seniles ni con otros depó cesto y neuronas axo-axónicas localizadas en
sitos de amiloide. En los pacientes con par todas las capas de la corteza cerebral, espe*
Neuropatología 201
cialmente en las^ capas III y V. Junto a estos 3. Brown, R.H. The molecular biology o f thé^nhe-
cambios se ha enfatizado la presencia de rited motor neuron diseases: An overview. En:
inclusiones intraneuronales inmunorreacti- Rosenberg, R.N., Prusiner, S.B., DiMauro, S.,
Barchi, R.L. (Eds.). The molecular and genetic
vas para ubicuitina, así como dendritas anó
basis of neurological disease. Butterworth-
malas también inmunorreactivas para ubicui
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tina en la corteza cerebral, hipocampo, fascia 4. Lowe, J., Lennox, G., Leigh, P.N. Disorders o f
dentada, núcleos del tronco del encéfalo y movement and system degenerations. En:
medula espinal en pacientes con demencia de Graham, D.I., Lantos, P.L. (Eds.). Greenfield’s
tipo frontal y amiotrofia (88, 94). Estas Neuropathology, vol 2. Arnold, London 1997;
inclusiones son semejantes a las que se 281-366.
observan en regiones subcorticales en las 5. Figlewicz, D., Krizus, A., Martinoli, M, y cols.
formas clásicas de ELA (44, 95-98), si bien Variants o f the heavy neurofilament subunit are
la presencia de inclusiones inmunorreactivas associated with the development o f amyotrophic
para ubicuitina son excepcionales en la cor lateral sclerosis. Hum Mol Genet 1994; 3:
teza cerebral e hipocampo de pacientes con 1759-1761.
ELA sin demencia (97, 98). Por otra parte, 6. Zum D., Dongm, D.L.Y., Cleveland, D.
Neuronal intermediate filaments: New progress
las inclusiones intraneuronales inmunorreac
in an old subject. Curr Opin Neurobiol 1994; 4:
tivas para ubicuitina en la corteza cerebral,
655-661.
así como las neuritas inmunorreactivas para
7. Hirano, A., Kurland, L., Sayre, G. Familial
ubicuitina, también se han descrito en la amyotrophic lateral sclerosis: A subgroup cha
demencia de tipo frontal sin amiotrofia (100, racterized by posterior and spinocerebellar
101). Es improbable que las neuritas inmu tract involvement and hyaline inclusions in the
norreactivas para ubicuitina en la corteza anterior horn. Arch Neurol 1967; 16: 232-246.
cerebral tengan un valor específico en la 8. Deng, H.X., Hentati, A., Tainer, J. Amyotrophic
demencia de tipo frontal con o sin amiotro- lateral sclerosis and structural defects in Cu.Zn
fia, ya que se han descrito alteraciones seme superoxide dismutase. Science 1993; 261:
jantes en la corteza cerebral en enfermedades 1047-1051.
tan poco relacionadas como la enfermedad 9. Rosen, D.R., Siddique, T., Patterson, D. y cols.
de cuerpos de Lewy difusos (102). Es preci Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene
are associated with familial amyotrophic lateral
so señalar que, aunque los cambios son limi
sclerosis. Nature 1993; 362: 59-62.
tados, la implicación de las neuronas de las
10 Tsuda. T., Munthasser, S., Fraser, P.E. y cols.
capas superiores del córtex en la demencia Analysis o f the functional effects o f a mutation
de tipo frontal supone una alteración de las in SODI associated with familial amyotrophic
conexiones corticocorticales cuya disrupción lateral sclerosis. Neuron 1994; 13: 727-736.
sería el probable sustrato anatómico de la 11. Borchelt, D.R., Lee, M.K., Slum, H.S. y cols.
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EPIDEMIOLOGÍA
M.L. Viguera, T. Puig y J. Pradas
RESUMEN
El creciente aumento de casos diagnosticados de ELA, el cada vez mayor interés por el
análisis de Jas diyersas teorías etiopatogénicas y la reciente introducción de tratamientos
qiae modifican el curso de la enfermedad hacen necesaria la realización de estudios epi-
deimológicos prospectivos, basados en criterios unificados, que permitan una compara-
ción dé los resultados. La creación de registros nacionales e internacionales de ELA,
d eM d ó s como un proceso de recogida sistemátic^^ completa y continua de datos, per
mitirá conbceí de ÍForma fidedigna datos relativos a la incidencia, prevalencia de morta-
lidáíl y distribución geográfica. Asi mismo, facilitará el estudio de factores de riesgo y la
aplicación de programas de prevención primaria, secundaría y terciaría, en caso de que
sean modificables. Por último, será de gran ayuda a la hora de evaluar los efectos de los
tratamientos recientemente introducidos o en fase de experímentación.
IN TR O D U C CIÓ N miológicos, que deberán ser detectados con

precisión a través de estudios nacionales e
Los recientes avances en el campo de la gené internacionales.
tica en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) Por otro lado, los estudios epidemiológi
y la introducción de nuevos tratamientos capa cos han sido y serán decisivos para poner en
ces de modificar el curso de la enfermedad evidencia tanto la distribución geográfica
han originado nuevas expectativas en el trata como los factores de riesgo posiblemente rela
miento de la ELA, tanto esporádica como cionados. Además de los factores endógenos
familiar. Surge así la necesidad de realizar implicados (edad, sexo), la cada vez más fre
nuevos estudios epidemiológicos que permi cuente descripción de agrupamientos de casos
tan una mejor identificación de los casos y de ELA esporádica ha despertado un interés
analicen esta información y su posible reper creciente por el estudio de diversos factores,
cusión. Es previsible que la incorporación de como los ocupacionales (trabajo manual, tóxi
nuevos tratamientos produzca cambios epide cos), medioambientales (aire, agua), dietéti-
208 M.L. Viguera, T. Puig y J. Pradas
cos, patológicos (traumatismo, polio), genéti El diagnóstico de ELA requiere la presen

cos y socioeconómicos. Los estudios de pobla cia de un conjunto de datos clínicos, electrofi-
ción, basados en la incidencia y la prevalencia, siológicos y neuropatológicos para su mejor
junto con el análisis de agrupamientos de ca definición, hecho que se relaciona directamen
sos familiares y esporádicos, pueden ayudar a te con la incidencia y la prevalencia de la
la identificación de dichos factores y al futuro enfermedad. Así mismo, dada la falta de un
planteamiento de un programa de prevención, test diagnóstico específico, se requiere la i
en el supuesto caso de que sean modificables. exclusión de otras enfermedades que puedan
La dificultad de realizar estudios compara simular una ELA. Es necesario disponer, por
tivos surge desde el momento en que se carece lo tanto, de unos criterios que aumenten el
de un test específico para diagnosticar la enfer número de casos diagnosticados y disminuyan
medad y, por ende, se desconoce cuál es el el número de errores diagnósticos. El porcen
taje de falsos negativos puede llegar a ser de
momento en que se ha de iniciar un ensayo
un 43% (2) y el de falsos positivos de un 8% ^
terapéutico. El gran reto que ha de afrontar la
(3). Actualmente se tiende a emplear los crite- '
epidemiología debe pasar, fundamentalmente,
nos propuestos en la Reunión Internacional de
por la unificación de criterios. La realización
El Escorial, que clasifica la certeza diagnósti
de futuros estudios nacionales e internaciona
ca como definida, probable, posible o sospe
les, basados en las mismas premisas, permi
chada, según los signos clínicos presentes en
tirán conocer de forma rigurosa datos relativos
un momento determinado, junto a un curso
a la incidencia, la prevalencia y la mortalidad,
progresivo en el tiempo (4). Los problemas
grado de estabilidad de las mismas, distribu
terminológicos quedan superados al aplicar
ción de los casos según factores sociode- estos criterios, puesto que posibles subtipos
mográficos, número de casos de carácter fami como la esclerosis lateral primaria y la atrofia
liar, distribución geográfica y efecto terapéuti muscular progresiva se incluyen como ELA
co de los posibles tratamientos recientemente posible o sospechada, respectivamente. Una
introducidos o en periodo de investigación. reciente revisión de tales criterios (5) propone
una modificación de los mismos, disminuyen
D E FIN IC IÓ N D E CASO______________ do los requisitos de cara a conseguir un
diagnóstico más precoz que permita a los
Bajo el término de enfermedad de las neuronas pacientes beneficiarse de los nuevos ensayos
motoras se han incluido varias afecciones; la terapéuticos que van apareciendo.
ELA, la atrofia muscular progresiva, la escle
rosis lateral primaria y la parálisis bulbar pro
gresiva. Entre un 5% y un 10% de los casos E PID E M IO L O G ÍA DESCRIPTIVA
son familiares, siendo el tipo de herencia casi Basándose en diversos estudios epidemiológi
siempre dominante y su expresión fenotípica cos realizados en diferentes países, se estima
similar a la de aparición esporádica (1). Di que la incidencia de ELA es de 1-2 casos por
versos argumentos clínicos y patológicos han 100.000 habitantes y año, mientras que la pre
llevado a considerarías como diferentes for valencia se sitúa en 4-6 casos por 100.000
mas de presentación de un mismo proceso, que habitantes (6), con una distribución geográfica
se incluye actualmente bajo el término de uniforme a excepción de los focos detectados
“esclerosis lateral amiotrófica”. Sin embargo, en las islas de Guam, Nueva Guinea y la
las diferencias, no sólo clínicas sino también península de Kii en Japón (7, 8). La propor
epidemiológicas y pronosticas, dificultan en ción hombre/mujer es de 1,5/1 (7, 9), aunque
gran medida la unificación de criterios. tiende a igualarse e inclu.so a invertirse en las
Epidemiología 209
últimas décadas de la vida. Parece, sin embar medio rural y el urbano. Un 16% de los pa
go, que estos datos podrían modificarse consi cientes tenían antecedentes de traumatismo
derando el reciente aumento de la incidencia grave, pero sólo la mitad guardaban una rela
detectado en algunos trabajos (10, 11). ción temporal y espacial atribuible. Se
Los estudios de incidencia y prevalencia se encontró historia familiar en un 4,8% de los
han realizado mediante estudios de población casos.
a través de datos recogidos de distintas fuen El posible aumento progresivo de la inci
tes. Un trabajo realizado por Brooks (6), en el dencia es un punto muy debatido. Para algunos
que se analizan diferentes estudios europeos, autores se trataría de un aumento real (10, 11)
norteamericanos y uno de oriente medio, se ha en el que influirían factores exógenos ambien
emcontrado una incidencia de 1,4 a 2,6 por tales, para otros sería consecuencia de un
100.000 habitantes con una prevalencia de 2,7 mejor diagnóstico y un tercer grupo opina que
a 3,1. Similares resultados se han observado correspondería a un incremento en la esperan
más recientemente en Escocia, a través de un za de vida, que aumenta la población suscepti
estudio basado en un registro de enfermedad ble de padecer la enfermedad (14). En la
de la neurona motora (12). En dos estudios de mayoría de trabajos el pico de máxima inci
países mediterráneos se observó una menor dencia se sitiia entre los 60-70 años, aunque
incidencia, en tomo a 0,6-0,7 nuevos casos, algunos autores han observado que puede
mientras que la prevalencia fue superior, lle seguir aumentando en las siguientes décadas,
gando a 3,1-4,3 por 100.000 habitantes (6), de forma proporcional al aumento de la pobla
coincidiendo con la prevalencia mundial esti ción de riesgo (9, 12).
mada por Emery (4,16 por 100.00 habitantes), El análisis de la historia natural ha demos
en su revisión de la literatura mundial (8). trado que el curso es lineal en cada paciente,
En España, el único estudio epidemiológi aunque con una amplia variabilidad de unos a
co se ha realizado en Cantabria (13) durante un otros (15). El tiempo de supervivencia es por
periodo de 12 años. Muestra una incidencia de ello variable, con un plazo promedio de tres
1,01 por 100.000 habitantes y una prevalencia años (16, 17). Se considera que alrededor de
de 3,52 por 100.000 habitantes. La relación un 20% de los pacientes viven más de 5 años y
hombre/mujer fue de 1,78/1 y la supervivencia un 10% más de 10 años. Se ha intentado rela
media de 26,6 meses, con un 18% superior a 5 cionar la forma de presentación con la variabi
años y un 6% superior a 10 años, sin diferen lidad en la supervivencia. Mientras que algu
cias significativas por sexos ni por forma de nos autores encuentran una menor superviven
presentación. La edad de inicio mostraba un cia en los casos de inicio bulbar (16), otros no
pico de mayor incidencia a los 60-69 años para han encontrado diferencias estadísticamente
los hombres y superior a 70 años para las significativas o lo atribuyen a la mayor edad
mujeres (media 60,5 años). En cuanto a las de presentación en este grupo (17, 18). Tam
diferentes formas de presentación, la media de bién hay estudios que sugieren una mayor
edad se situaba en 60 años para la ELA, en 68 supervivencia en pacientes con un inicio en
años para la parálisis bulbar progresiva y en 48 forma de atrofia muscular progresiva, y de
para la atrofia muscular progresiva. El interva nuevo hay quienes opinan que ello se debe a
lo entre el primer síntoma y el diagnóstico fue una edad de inicio inferior, mientras que otros
de 11 meses. La forma de presentación fue co no encuentran dicha diferencia (10, 13, 16-18).
mo ELA clásica en el 53%, de inicio bulbar en En numerosos estudios se ha constatado un
un 35% y en forma de atrofia muscular pro incremento de la mortalidad por ELA en las
gresiva en un 11 %. A diferencia de otros estu últimas décadas (10, 11, 14). Lilienfeld y cois.
dios, no se encontraron diferencias entre el (10) realizaron un estudio analizando la morta-
lidad por enfermedad de la neurona motora según factores sociodemográficos, el número

durante un periodo de 23 años y observaron un de casos de carácter familiar y la distribución
aumento de la mortalidad en todos los grupos geográfica. Así mismo, permitirá una valora
demográficos en edades superiores a los 40 ción más exacta y rápida de los distintos trata
años. El incremento afectó tanto a hombres mientos recientemente introducidos o en pe-
como a mujeres y a todas las razas, fue más riodo de investigación.
pronunciado en edades tardías de la vida y
llegó incluso a un 378% de incremento en EPID E M IO L O G ÍA A N ALÍTIC A
mujeres de raza blanca de más de 80 años. En
hombres el incremento fue de un 50% y el Partiendo de la consideración de la ELA como
riesgo fue dos veces superior en individuos de una enfermedad multifactorial (21), se hace
raza blanca. La tasa de mortalidad por edad y cada vez más necesario analizar los distintos
raza fue un 50% superior en los hombres que factores de riesgo implicados en su patogenia.
en las mujeres. Si bien el aumento se atribuye Existe una gran dificultad a la hora de realizar
en gran medida a mejoras en el diagnóstico, estudios epidemiológicos analíticos, ya que
también parece haber un aumento significativo desconocemos el tiempo que transcurre entre
de la enfermedad, sobre todo en edades avan la supuesta exposición a un determinado factor
zadas, lo que sugiere un posible factor ambien y la presentación de la enfermedad. Diversos
tal y quizá una mayor esperanza de vida. factores, tanto endógenos como exógenos, se
Un reciente estudio de mortalidad en la han propuesto como causantes o aceleradores
enfermedad de las neuronas motoras, realizado de la muerte neuronal de las neuronas motoras.
en nuestro país y basado en los datos del Varios estudios epidemiológicos, basados en
Instituto Nacional de Estadística durante el su mayor parte en estudios de caso-control,
periodo de 1951 a 1990, muestra rasgos simi señalan como posibles factores endógenos la
lares a los encontrados en otros países, con una edad, el sexo y las alteraciones genéticas o una
mortalidad ajustada por edad de 1,53 por mayor susceptibilidad genética, además de
100.00 habitantes (1,83 en hombres y 1,28 en factores étnicos y socioeconómicos (6, 7, 17,
mujeres) (19). Un dato diferencial respecto a 20, 22, 23).
otros países es una elevada mortalidad en la El único factor clínico pronóstico unáni
década de 1950. Al igual que en otros estudios memente aceptado es la edad (17, 23), que se
se observa una disminución de la mortalidad relaciona inversamente con la supervivencia.
en la década de 1960 y un aumento de la inci Se considera que los primeros síntomas de la
dencia entre la población de 60 a 69 años. enfermedad aparecen cuando la población de
Un modelo interesante a seguir en los futu neuronas motoras medulares se ha reducido en
ros estudios epidemiológicos lo constituye la un 50%. Se ha comprobado que hay una muer
creación de registros nacionales e internacio te fisiológica de las mismas que aumenta con
nales, que permitirá un mejor conocimiento de la edad junto con una disminución de la capa
las distintas variables a analizar. Un trabajo cidad de reinervación. Estos dos factores
ejemplar en este sentido es el del Scottish podrían ser la causa de un peor pronóstico en
Motor Neuron Disease Register que se puso en individuos de más edad, no por una mayor
marcha en 1989 y ha dado ya lugar a numero agresividad de la enfermedad en esta pobla
sas publicaciones (1, 3, 12, 16, 20). La crea ción sino por una menor capacidad de reiner
ción de registros permitirá conocer de forma vación en el contexto de una población neuro
rigurosa datos relativos a la incidencia la pre- nal más reducida (17). En un estudio realizado
valencia, la mortalidad, el grado de estabilidad en nuestro medio durante un periodo de 6 añ «
de las mismas, la distribución de los casos y que incluía a 71 pacientes, la s u p e r v iv e n c ia
Epidemiología 211
fue superior en el grupo con edad inferior a 45 el aire, el agua y la dieta; el más conociJo es la
años (5,8 años) frente al grupo de mayor edad relación que inicialmente se estableció entre el
(2,2 años) (17). consumo de la semilla de Cycas circinatis y
En cuanto a los casos familiares, en la los focos epidémicos de Guam, aunque estu
mayoría de las series el pronóstico es similar al dios posteriores no confirman esta teoría. La
de la ELA esporádica; sin embargo, algunos relación con traumatismos, con actividad físi
autores apuntan una menor supervivencia en ca importante y con la exposición a radiacio
los casos familiares y otros una mayor, quizá nes terapéuticas ha sido ampliamente debatida
basándose en el hecho de una menor edad de en la literatura sin que se haya llegado a un
presentación. consenso (6, 7, 20). La asociación con neopla
En cuanto al sexo, algunos autores recurren sias, gammapatías monoclonales, virus y otras
a factores hormonales para intentar explicar la alteraciones del sistema nervioso también han
mayor incidencia en varones. Otros estudios llamado la atención de diferentes investigado
clasifican a un grupo de mujeres con un inicio res. Ello ha llevado a postular diferentes
bulbar y mayor edad y con una más rápida teorías que han implicado desde la autoinmu-
evolución, mientras que otros señalan que el nidad hasta las alteraciones genéticas, pasando
factor edad sería el único factor pronóstico que por alteraciones del metabolismo e infecciones
influiría en la supervivencia (17, 18, 22). Sí es por virus. En la actualidad los estudios se cen
cierto que, si bien la enfermedad predomina en tran en otros supuestos factores que interac-
varones en las edades más tempranas, a medi tuarían en la génesis de la enfermedad. Éstos
da que aumenta la edad de inicio, la propor incluyen la excitotoxicidad por glutamato, los
ción hombre/mujer se iguala e incluso tiende a radicales libres, los factores tróficos y el trans
invertirse en los casos de mayor edad. porte axonal (21, 24).
Las diferencias étnicas son coyunturales y La realización de estudios de población
hoy en día todavía no hay una respuesta a esta basados en la incidencia y la prevalencia, junto
discrepancia (6, 7). En estudios realizados en con el análisis de agrupamientos de ELA
Estados Unidos la tasa de mortalidad era el esporádica y casos de ELA familiar, permitirá
doble en individuos de raza blanca, mientras la identificación de los posibles factores de
que guardaba la misma proporción en cuanto a riesgo endógenos y exógenos que pueden
edad y sexo en las diferentes etnias. Similares modificar la frecuencia de presentación en las
resultados ofrecen los estudios realizados en diferentes poblaciones. Los estudios de migra
Japón con un índice de mortalidad del 50%, ción pueden aportar información adicional en
aproximadamente, respecto al de la población cuanto a los patrones espacio-temporales y
blanca de Estados Unidos. sobre cómo actúan estos factores de riesgo en
La cada vez más frecuente descripción de diferentes poblaciones.
agrupamientos de casos de ELA esporádica ha
creado un interés creciente por el estudio de
ELA FAM ILIAR_____________________
posibles factores exógenos que pudieran in
fluir en la aparición de la enfermedad. Se han Aproximadamente un 5% a 10% de los casos
señalado factores ocupacionales relacionados de ELA son familiares (1). En casi todos ellos
con el contacto con diversos metales pesados, el tipo de transmisión detectada ha seguido un
con la exposición a plásticos y con tóxicos en patrón autosómico dominante. Un avance
la agricultura. Mientras que algunos autores importante a este respecto lo constituye la
encuentran una relación causal, otros no la localización del gen implicado en el cromoso
observan e incluso obtienen una relación nega ma 21 y el posterior hallazgo de una mutación
tiva. Se han implicado potenciales tóxicos en en este mismo cromosoma del gen que codifi-
ca para la enzima superóxido dismutasa cobre- Se han de considerar separadamente aque

cinc. Sin embargo, este hallazgo sólo ha podi llos casos que aparecen en el seno de una fami
do explicar un 20% de los casos familiares y lia sin relación genética como son los de ELA
excepcionalmente se ha encontrado en algún conyugal. En estas situaciones deberían inves
caso de ELA esporádica. Más recientemente se tigarse factores ambientales.
ha comunicado una forma de transmisión
autosómica recesiva ligada al cromosoma 2 y
TRATAM IENTO S
la existencia de mutaciones en el gen del neu-
Y C A LID A D D E VID A
rofilamento NF-H en pacientes con ELA es
porádica (24, 25). El rápido curso evolutivo y el mal pronóstico
Diversos estudios epidemiológicos han de la enfermedad determinan grandes proble
concluido que los casos familiares son clínica mas de adaptación del paciente y sus familia
mente indistinguibles de los esporádicos. res. Las dificultades progresivas de moviliza
Tampoco hay datos que permitan identificar ción, comunicación, alimentación y, en última
familiares de riesgo, una vez diagnosticado un instancia, respiración producen una dependen
caso en la familia, excepto en los casos con cia creciente de familiares y de otros cuidado
mutación reconocida (1, 17, 25). res, generando costes elevados que se reflejan
Diferentes autores han encontrado peque en la economía familiar y en el sistema socio-
ñas diferencias entre la ELA familiar y la sanitario, no sólo de forma directa por el coste
esporádica. La ELA familiar se presenta a una de la enfermedad, sino también de forma indi
media de edad de 45-52 años, unos diez años recta por la pérdida de productividad. Aunque
de media antes que la esporádica. La frecuen existe un creciente interés por disponer de ins
cia de presentación en hombres y mujeres es trumentos eficaces de medida de la calidad de
de 1:1 en la familiar, mientras que en la vida, pocos son los trabajos que analizan los
esporádica es de 1,5:1 de forma global, si bien diversos y complejos problemas que se pre
tiende a igualarse en la población de mayor sentan en las diferentes fases de la enfermedad
edad (25). Mientras que algunos autores apun (26). En este aspecto serán necesarios estudios
tan a una mayor frecuencia de presentación basados en cuestionarios de calidad de vida
con inicio en extremidades inferiores, otros específicos de la ELA para valorar el grado de
estudios no confirman esta diferencia. Muchos disfunción y la utilización de terapias paliati
autores remarcan la gran heterogeneidad de vas, el coste del entorno familiar y socio
presentación de la ELA familiar, incluso den económico, así como para evaluar la respuesta
tro de los miembros de una misma familia. a ensayos clínicos terapéuticos.
Si bien el curso progresivo de la enferme La reciente aparición de terapias capaces
dad no difiere en la mayor parte de casos de de modificar el curso de la enfermedad, pro
ELA esporádica, se ha observado que el 8% a longando la supervivencia, podría modificar la
23% de las ELA familiares tienen una supervi prevalencia de la enfermedad (27, 28). Estas
vencia de 5 años, llegando incluso en algún terapias no sólo prolongarían la supervivencia,
caso a los 14 años. Para algunos autores esta sino que también podrían modificar las mani
supervivencia no difiere, de forma significati festaciones de la enfermedad. Por otro lado, el
va, de la de los casos esporádicos. La asocia creciente interés por este tipo de tratamientos
ción con otros datos clínicos como trastornos podría llevar a una mejor identificación de los
sensitivos, parkinsonismo o demencia no han casos y a una mayor preocupación por todo
mostrado diferencias estadísticamente signifi aquello que suponga conseguir una mejor cali
cativas entre los casos familiares y los esporá dad de vida, hechos que a su vez repercutirían
dicos. en una prolongación de la supervivencia. No
Epidemiología 213
está claro que tales terapias afecten por igual 5. Ross, M.A., Miller, R.G., Berchert, L. y cols..
tanto a los casos de ELA esporádica como a The rhCNTF Study Group. Toward earlier
diagnosis o f amyotrofic lateral sclerosis.
los de ELA familiar. Tampoco está claro que
Revised criteria. Neurology 1998; 50; 768-772.
afecten por igual a todos los grupos geográfi
6. Brooks, B.R. Clinical epidemiology o f amyo
cos. trophic lateral sclerosis. Neurologic Clinics
La valoración de los diferentes tratamien 1996; 2; 399-420.
tos supone una gran dificultad al tener que 7. Kurtzke, J.F. Risk factors in amyotrophic lateral
comparar las diferentes formas de presenta sclerosis. En: Rowland, L. (Ed.). Advances in
ción y los diferentes criterios utilizados para el Neurology, vol. 56. Amyotrophic lateral sclero
diagnóstico. Los criterios de El Escorial han sis and other motor neuron diseases. Raven
supuesto un avance en este aspecto, pero su Press Ltd., New York 1991; 245-270.
utilización estricta supone un retraso conside 8. Emery, A.E.H. Population frequencies o f neu
rable en el diagnóstico de la enfermedad y romuscular diseases-II. Amyotrophic lateral
sclerosis (motor neuron disease). Neuromusc
hasta un 25% de los pacientes pueden morir
Dis 1991; 1:323-325.
antes de cumplir los criterios (5).
9. Yoshida, S., Mulder, D.W., Kurland. L.T., Chu,
Las futuras terapias podrían significar un
C.P., Okazaki, H. Follow up study on amyotro
gran cambio en la epidemiología de la ELA phic lateral sclerosis in Rochester, Minn., 1925
familiar y esporádica. Para una mayor utilidad through 1984. Neuroepidemiology 1986; 5; 61-
de estos estudios y para una mejor estimación 70.
de sus efectos, sería necesario establecer regis 10. Lilienfeld, D.E., Chan, E., Ehland, J. y cols.
tros de ELA con criterios nacionales e interna Rising mortality from motoneuron disease in the
cionales unificados, que permitirían una rápida USA. 1962-84. Lancet 1989; i; 710-712.
valoración de los mismos. 11. Durrleman, S., Alperovitch, A. Increasing trend
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""si ■
, : - J U . x J ' : i u - i l ' . '..¿V. 1 I ; - . v ‘í í f ¿ v Í 4 u i ; . í i ; . ; o ¡ L f i - / i l V « ¿ ¿ i í a ^ ' l
GENETICA Y ELA FAMILIAR

J. Esteban Pérez y F. Cañadillas Hidalgo
REStíMEI^í . y.«
La ELA es f a lc a r 'e n ún 5% a 10% de los casos,.generalmente heredada^de fo m a , 1

autosómica’'áoniinM^^ el 15% y el 24% de estos casos, esto es, ün <2% del total,’ H
estóm l^cíaños á un defecto en el gen que codifica la SOD-1 en el brazo largo del cron- oí
mosbma 21 (2Iq 22.1); La SOD-I es úna metaloenzinia situada en él citoplaiSnaa dé t ^ a s '■?
las'célulasûcarióticas y e s párticulannente abundante en las neuronas. Desempeñá un '
papel muîinfwrtante como ántioxidante al cateboUzar él anión superóxido ¿peróxido ■
de hidrógeno y oxígeno. Cerca de 60 mutacionesîferentes, mayoritariamente puntúales,
se han descrito en más de 250 familias investigadas. La más común, cerca del 50% del
total en las familias americanas, se encuentra en el codón 4 del exón 1 (A4V), La SOD- ■
1 mutada,. bien por disminución de su actividad o, más probablemente, por la adquisición
de una nueva función tóxica, daña las motoneuronas por un fallo en la neutralización de
radicales libres. Desde el punto de vista clínico, la ELA familiar y la ELA esporádica son
indistinguibles. Existen grandes variaciones clínicas inter e intrafamiliares.!
INTRODUCCIÓN historia familiar de 50 casos consecutivos de

ELA, encontraron una incidencia de ELA
El 5% al 10% de los casos de esclerosis late familiar del 8% (4 casos de 50). Sin embar
ral amiotrófica (ELA) se presentan de forma go, al realizar una investigación más profun
familiar, con una incidencia globalmente uni da de la historia familiar, con entrevistas a
forme que oscila entre el 0,8% y el 12% (1, otros miembros de la familia y revisión de
2). Aunque se acepta esta cifra de forma los historiales clínicos y de los certificados
generalizada, ciertas publicaciones sugieren de defunción, encontraron dos casos más
que la incidencia real sería más alta. Por comprobados de ELA familiar y otros dos
ejemplo, Williams y cois. (3), al valorar la posibles.
216 J. Esteban Pérez y F. Cañadillas Hidalgo
Desde el punto de vista clínico la ELA es espinal o bulbar, con síntomas de afectación
porádica y la ELA familiar son indistingui de motoneurona inferior, superior o de am
bles y los criterios diagnósticos de El Es bas (5-7).
corial (4), ampliamente aceptados, son apli Teniendo esto presente y a pesar de la
cables a ambas formas de presentación. Por gran variabilidad de expresión clínica de la
otra parte, las características epidemiológicas enfermedad entre individuos procedentes de
(edad de comienzo y duración) y los hallaz diferentes familias (variabilidad interfami
gos patológicos de ambas formas también se liar) y entre individuos procedentes de una
solapan, por lo que ninguna de estas carac misma familia (variabilidad intrafamiliar) (7-
terísticas tiene suficiente especificidad para 9), existen ciertos aspectos clínicos dignos
poder distinguirlas. La identificación de de resaltar:
otros miembros de la familia afectos de esta
a) La incidencia en la forma familiar es si
enfermedad en anteriores generaciones es,
milar en ambos sexos, mientras que en la
pues, un dato esencial para el diagnóstico de
ELA esporádica existe un predominio de
ELA familiar.
varones ( 8 , 10-12). Incluso se han publi
La gran similitud clínica, epidemiológica
cado algunos casos familiares en que las
y patológica entre la ELA esporádica y la fa
mujeres se afectan de una manera predo
miliar hacen muy probable que ambas com
minante (13, 14).
partan una vía patogénica común. En la últi
ma década, los avances de la biología mole b) La edad de inicio de la ELA familiar es
cular aplicados al estudio de enfermedades más precoz que la de la esporádica, sien
herediterias han permitido identificar el gen do la media de 49,3 años (± 12,4 años) en
defectuoso de diversas enfermedades here los casos familiares y de 55,7 años (±
ditarias sin necesidad de conocer previamen 12,9 años) en los esporádicos ( 8 ).
te las alteraciones bioquímicas responsables. c) Cerca de un 40% de los casos de ELA fa
De esta forma, la aplicación de tales técnicas miliar presenta una duración significati
al estudio de esta forma infrecuente de ELA vamente mayor que la de los esporádi
ha permitido identificar la primera causa co cos, con una media de 8,5 años y 3 años,
nocida de esta enfermedad y ha permitido respectivamente. En el otro 60% de los
avanzar en el conocimiento de la patogenia casos familiares la evolución es inferior a
tanto de la ELA familiar como de la esporá 3 años (10).
dica. El conocimiento de tales defectos permi d) Los síntomas se inician en los miembros
te el diagnóstico preciso de algunos de estos inferiores en un 46% a 83% de los casos
casos, incluso en una fase precoz oligosin-
(5, 11), en contraste con el 30% de la
tomática. ELA esporádica (10). Hasta un 75% de
los individuos afectos dentro de estas
ASPECTOS CLÍNICOS____________ familias presentan los reflejos aquíleos
disminuidos o abolidos, hallazgo que ya
fue señalado por Mulder en 1986 en
Formas del adulto_________________ pacientes que se presentaban con paresia
Como ya se ha comentado, la ELA familiar y atrofia muscular de extremidades infe
y la esporádica son clínicamente indistingui riores (10, 15); en una familia estudiada
bles y, por lo tanto, aquélla puede presentar por nosotros, la desaparición de dicho
se en cualquiera de las formas en que lo hace reflejo representa el signo más precoz y
la ELA esporádica (ver Capítulo 4): inicio constante de inicio de la enfermedad.
Genética y EL A familiar 217
e) En un 20% de los casos familiares los pa en la dominante (3,3 ± 2,0 años y 11,5 ± 8,4
cientes refieren síntomas sensitivos años, respectivamente). Además, un 80% de
(parestesias y/o disestesias) generalmente los primeros desarrolla síntomas bulbares
leves, subjetivos y circunscritos a los evidentes, mientras que éstos sólo se encuen
miembros inferiores ( 10 , 11). tran de forma aislada en los segundos ( 1).
f) Todos los pacientes con ELA familiar pre Ben Hamida ha clasificado los casos de
sentan signos de afectación de motoneu- ELA familiar juvenil con patrón de herencia
rona inferior, encontrándose signos de recesiva en tres variantes clínicas diferentes,
afectación de primera motoneurona tan caracterizadas todas ellas por iniciarse a una
sólo en el 20% de los casos (10, 11). No edad media de 12 años (entre 3 y 25 años) y
obstante, Moulard señala en una reciente por presentar una evolución muy lenta (18).
revisión de todos los casos familiares
publicados que no encuentra ninguna 1- La primera (tipo I) se caracteriza por la
familia en la que los signos piramidales presencia de un síndrome piramidal bila
no aparezcan de una manera clara en al teral asociado a amiotrofias en extremi
menos algún individuo de cada familia dades superiores y ocasionalmente en
( 10). músculos bulbares.
g) El inicio bulbar es más raro en la ELA 2- La segunda (tipo II) se manifiesta con
familiar que en la esporádica (5, 6 ) y una paraparesia espástica asociada a
cuando aparece se suele asociar a un ini atrofia peroneal.
cio más tardío y a una supervivencia
menor ( 8 , 16). 3- Por último, la tercera variante (tipo III)
se presenta como una forma espástica
h) La presencia de síntomas de afectación del pseudobulbar. Es en esta última en la que
sistema nervioso autonómico, disfunción
se ha encontrado un ligamiento genético
vesical o afectación cerebelosa es muy
al brazo largo del cromosoma 2 (región
rara, pero cuando se encuentran sugieren
2q 33). En las variantes I y II aún no se
la presencia de mutación de la SOD-1 e
ha encontrado ninguna región de liga
indican que, en ocasiones, los efectos
tóxicos de éstas sobrepasan ios límites miento, habiéndose excluido los cromo
del sistema motor voluntario (16, 17). somas 1, 2, 6 , 5, 12 y 21 en su mayor
parte (19).
Formas juveniles Recientemente se ha publicado un ligamien

to al brazo largo del cromosoma 9 (9q34) en
El comienzo de la enfermedad durante la in una familia afecta de una forma de ELA con
fancia o adolescencia (inicio juvenil) es muy herencia autosómica dominante de inicio ju
raro, tanto en la ELA esporádica como en la
venil, amiotrofias distales, signos del tracto
familiar, aunque en ésta en menor grado.
piramidal y lenta progresión (2 0 ).
Además del inicio precoz también presentan
otras características distintivas, como son
una lenta evolución (habitualmente superior
ASPECTOS GENÉTICOS__________
a 10 años) y una afectación piramidal predo
minante (1). Se han descrito formas juveni Según los conocimientos actuales y desde un
les con patrones de herencia recesivos y do punto de vista genético, los casos de ELA
minantes. En general, la edad de inicio de familiar pueden clasificarse en diversas for
los casos con herencia recesiva es inferior que mas (Tabla 1).
nes en el gen que codifica la superóxido-dis-

Tkbla r. Clásiflcadónde la ELAfamiliar según mutasa citosólica dependiente de cobre y cinc
la s c a iic ^ c a s . (SOD-1), localizado en el brazo largo del cro
mosoma 21 (21q 22.1) (5, 8 , 10, 25-29).
- ELA familiar “aparentemente esporádica”
Con este mismo tipo de herencia se ha des- ‘
- ELA familiar autosómica dominante:
crito una forma de inicio juvenil y de larga
• Con mutación en el gen SOD-1 (21q 22.1) evolución ligada al cromosoma 9q34 (20).
• Juvenil ligada al cromosoma 9q34
• Sin mutación en el gen SOD-1 ni ligada Formas autosómicas recesivas_______
a la región 9q34
- ELA familiar autosómica recesiva: Ocasionalmente se han descrito familias con
• Con mutación en el gen SOD-1 (21q 22.1) este patrón de herencia. En Escandinavia se
• Crónica juvenil ligada al cromosoma 2q33 han descrito varias familias con un patrón de
• No asociada a SOD-1 ni ligada herencia recesivo asociadas a una mutación
a la región 2q33 en el gen de la SOD-1, más específicamente
la mutación puntual D90A (30, 31). Curiosa
mente, esta misma mutación en forma hetero-
Formas autosómicas dominantes_____ zigota se ha descrito en otras familias euro
La mayor parte de los casos de ELA familiar peas, americanas y australianas con un patrón
de herencia dominante (32). Esta forma de
siguen este modo de herencia. La propor
herencia también ha sido descrita en una pe
ción de individuos portadores del defecto ge
queña proporción de familias con una pene
nético que desarrollan la enfermedad, es de
trancia completa en zonas de alta consangui
cir, la penetrancia de la enfermedad, es alta
nidad del norte de África (18, 21). De las tres
y dependiente de la edad. Así, sólo el 50%
variantes clínicas descritas, la tipo III se
de los individuos portadores de una muta
encuentra ligada a marcadores del cromoso
ción tendrán la enfermedad antes de los 46
años de edad, mientras que este porcentaje ma 2q33 (33).
sobrepasa el 90% en los mayores de 70 años
(5 , 10 , 11 , 2 1 , 2 2 ), lo que significa que un
Forma familiar que simula
pequeño porcentaje de individuos (aproxi
una ELA esporádica___________ _
madamente un 10 %) nunca manifestarán Se encuentran mutaciones en el gen de la
síntomas o signos de la enfermedad a pesar SOD-1 hasta en un 3% de los individuos con
de vivir más de 70 años. El fenómeno de ELA aparentemente esporádica (6 , 29, 34).
anticipación genética, otra característica Este hallazgo se ha atribuido en la mayoría
descrita en otras enfermedades neurodege de los casos a dos razones principales: la pre-
nerativas hereditarias, se rechaza en casi to sencia de mutaciones con una baja penetran- ^
das los estudios epidemiológicos publicados cia o la dificultad para obtener una detallada,
(23, 24). Sin embargo, en un artículo recien historia familiar en algunos casos ( 6 , 7, 35).
te no confirmado por otros estudios, Mou- Sin embargo, en otras ocasiones podrían ex
lard y cois, encuentran que en un 38% de los plicarse por la aparición de nuevas mutacio
casos la enfermedad se inicia en la siguiente nes, por patrones de herencia recesiva o pof
generación una media de 18,5 años antes (lí el fallecimiento precoz (por otras razones)
mites entre 7 y 30 años) (10). de los posibles portadores y la c o n sig u ie ^
Un subgrupo, que supone entre el 15% y imposibilidad de desarrollar la e n f e r m e d a d ;.
el 24% de los casos de ELA familiar autosó También es posible que en ciertos casos
mica dominante (equivalente al 2 % de todos penda de otros tipos de transmisión genética
los casos de ELA), está asociado a mutacio (oligogénica, multigénica, mitocondrial o m w
Genética y ELA familiar 219
tifactorial), aunque hasta la fecha no hay fermedad en el brazo largo del cromosoma
evidencia de ninguno de ellos (36). 21 (21q22.1) (28). Poco después los mismos
Figlewicz, por otra parte, encontró cinco investigadores, siguiendo una estrategia de
casos de ELA esporádica que eran portadores análisis de mutaciones en genes candidatos
de delecionés en el gen de la subunidad pesa al área de ligamiento, publicaron las prime
da de neurofilamentos (NF-H), localizada en el ras mutaciones asociadas a la ELA familiar
cromosoma 11 (37). Otros autores han buscado en el gen codificador para la SOD-1 (25).
mutaciones similares en 1(X) casos de ELA De forma simultánea se comprobó que la
familiar no asociados a la SOD-1 sin éxito (38). ELA familiar es una enfermedad genética
Por último, el hallazgo de una disminu mente heterogénea. Es decir, mutaciones en al
ción de la capacidad transportadora de glu- menos dos genes diferentes determinan un
tamato en sinaptosomas de corteza motora mismo fenotipo. Así, sólo en un 20% de los
de pacientes con ELA esporádica (39) por casos la ELA familiar se asocia a mutaciones
disminución de la proteína transportadora en la SOD-1 (1% a 2% de todos los casos de
EAAT-2 (40) ha propiciado la búsqueda de ELA). En el restante 80% se desconoce el gen
mutaciones del gen codificador en la región causante. Se han encontrado más de 60 muta
1lpl2-13, por el momento sin éxito (41). ciones diferentes en más de 250 familias in
vestigadas en todo el mundo (6,42) (Tabla 2).
Estas son altamente específicas para la enfer
ELA FAMILIAR ASOCIADA
medad, sin que se hayan encontrado en
A MUTACIONES EN LA SOD-1
ningún control sano ni en ningún individuo
En 1991, tras un esfuerzo colaborativo para afecto de otras enfermedades neurodegenera
estudiar las causas de la ELA familiar, se tivas. Tampoco se han detectado en la inmen
identificó el primer locus asociado a la en sa mayoría de pacientes afectos de ELA
Tabla 2. M utodones puntuales descritas en el gen de la SOD-1 asociadas a ELA familiar (hasta
noviembrede 1998)................ , , \ , ’’j.,
Exón 1 Exón 2 Exón 3 Exón 4 Exón 5
A 4 V-T G37R D 76 Y L84 V D 124 V

i C6F L38 V G 85R D 125 H
1 V 7E G 41 S-D N 86S L 126 Stop
!
i L8Q H43R D 90 A S 134 N
V 14M-G H46R G 93 D-A-C-S-R-V N 139K
G I6 S H 48Q E 100 G-K L 144 S-F
i E21 K-G D 101 N-G A 145 T
í I 104F
I C 146 R
! L 106 V
I V 148 G-1
t G 108 V I 149 T
D 109 N 1 151 T
1 112T
I I13T
R 115 G
esporádica, ni en las variantes geográficas El peróxido de hidrógeno así formado (al

de la enfermedad del Pacífico occidental tamente reactivo) es transformado posterior
(25,43-45). mente en agua por la acción de la catalasa o
El gen de la SOD-1 posee 5 e\ones y 4 la glutatión peroxidasa. Por otra parte, el pro
intrones. Aunque se han descrito mutaciones pio anión superóxido se considera un radical
en cada uno de los exones, es en el 4 donde libre por poseer un electrón no emparejado.
se encuentran con mayor frecuencia, mien Teniendo en cuenta estas funciones, es
tras que las localizadas en el exón 3 son lógico deducir que una mutación de esta en
excepcionales (6,29). El motivo de la infre zima puede dañar las motoneuronas a través
cuente afectación de este exón podría ser la de un fallo en la homeostasis de radicales
benignidad de dichas mutaciones, a su capa libres (50). Sin embargo, aún no se conoce el
cidad letal o simplemente su rareza (21,29). mecanismo concreto por el que más de 60 di
Casi todas las mutaciones descritas son ferentes mutaciones se asocian a un mismo
de tipo puntual, con algunas raras insercio
fenotipo.
nes y deleciones (5, 46, 47).
En la mayor parte de las mutaciones des
Dependiendo de su localización y efecto
critas, la actividad enzimática de la SOD-1
predicho se han agrupado en cuatro cate
medida en hematíes y tejido nervioso se en
gorías: las que modifican la longitud de la
cuentra disminuida de forma variable, con
secuencia codificante, las que predicen cam
una actividad residual que oscila entre el 30%
bios en la zona activa del canal enzimático,
las que afectan a las regiones de unión al co y el 75% de los controles (5, 21, 26). Esta re
bre y cinc y aquellas que condicionan cam ducción en la actividad viene determinada
bios en la estructura de la proteína (7). principalmente por un acortamiento de su vi
Afortunadamente la SOD-1 es una pro da media, que pasa de ser de más de 30 horas
teína que se conoce con anterioridad a 1993. a cifras comprendidas entre 7,5 y 20 horas
Es de pequeño tamaño (compuesta de 153 (52), y a un descenso de su tasa global del
am inoácidos) pero de gran importancia 35% al 75% (21,53). Sin embargo, esto no se
fisiológica, como indica que se encuentre aplica a todas las mutaciones: la G37R mues
altamente conservada en la evolución y se tra una actividad normal al expresarla en
exprese de forma constitutiva en todas las células eos (29), y la D90A posee un volumen
células de eucariotas (48, 49). Se trata de y una función prácticamente normales.
una metaloenzima dependiente de cobre y Así se empezó a considerar que el efecto
cinc perteneciente a la familia de las superó- tóxico de la mutación no se ejerce a través
xido dismutasas que incluye al menos otras de la pérdida de su actividad. Esta idea viene
dos formas más; una dependiente de manga apoyada por el hallazgo de un ratón transgé-
neso de localización mitocondrial (SOD-2) y nico que sobreexpresa SOD-1 mutada y que
una dependiente de cobre y cinc de localiza desarrolla una enfermedad de motoneurona
ción extracelular (SOD-3). La forma activa similar a la ELA humana en presencia de
de la SOD-1 es la de un homodímero, es una actividad SOD-1 incrementada y equi
decir, un complejo formado por dos subuni- valente a ratones transgénicos que expresa
dades idénticas, cada una de las cuales liga ban títulos similares de SOD-1 salvaje (y que
un átomo de cobre y cinc. Su función pri permanecían sanos) (54). Incluso se pudo
mordial es la de catalizar la conversión del apreciar una correlación inversa entre la ex
anión superóxido (Oj) a peróxido de hidró
presión de la proteína mutada y la enferme
geno (HjOj) según la siguiente reacción:
dad, es decir, a mayor concentración de SOD-1
2 O? + 2 H+ Uf>^ + O^ mulante mayor era la gravedad del proceso
(54). Este hecho se ha confirmado en al aunque se desconocen los mecanismos por

menos otros dos laboratorios utilizando dife los que podría ejercer esta función y si es
rentes cepas de ratón y diferentes tipos de capaz de mantener tal actividad in vivo (65,
mutación (55, 56). Finalmente, la ausencia 66).
de una enfermedad de motoneurona espon Por otra parte, el efecto neurotóxico de la
tánea en ratones transgénicos knock-out para proteína mutada podría ejercerse por la inte
la SOD-1 confirma esta idea (57). racción de ésta con otros constituyentes ce
Todo lo expuesto anteriormente sugiere lulares (67). Es más, la situación más inesta
que la enfermedad es la consecuencia de una ble del cobre y el cinc en la proteína mutada
nueva acción tóxica de la enzima conferida f)odría incrementar su liberación, aumentan
por la mutación (hipótesis de la “ganancia do su toxicidad. Sin embargo, las concentra
de función”) y aunque se ha estudiado inten ciones de cobre y cinc en sangre, plasma y
samente esta posibilidad, aún no se ha iden glóbulos rojos de pacientes con ELA son nor
tificado una causa definitiva (2,5 ,1 1 ,2 1 -2 5 , males, aunque sería preciso conocer la con
50, 58, 59). centración de dichos metales en el tejido ner
La hipótesis de ganancia de función se vioso central para poder descartEir esta teoría
basa en el hecho de que la proteína mutada (50, 6 8 ).
es menos estable, lo que condiciona una Las razones por las que estas mutaciones
unión más débil de los metales a la proteína ejercen su efecto adverso de forma tan selec
y una menor selectividad de la enzima para tiva sobre las neuronas motoras se desconoce,
aceptar sustratos que normalmente resul ya que la SOD-1 se expresa en todas las célu
tarían excluidos. Uno de estos sustratos po las del organismo. Existen varios factores
dría ser el peroxinitrito (ONOO-), formado que pueden ayudar a explicar dicha selecti
de la interacción entre el óxido nítrico (NO) vidad: a) se trata de células postmitóticas de
y el anión superóxido, que al reaccionar con gran tamaño y con altos requerimientos ener
el cobre u otros metales genera la formación géticos; b) presentan una alta concentración
de iones nitronio, altamente tóxicos, capaces de receptores de glutamato excitadores; c)
de donar grupos nitrato a residuos tiroxina. son defectivas en mecanismos de tampona-
Estos residuos se pueden encontrar en pro miento para el exceso de calcio; d) poseen
teínas críticas de la neurona como son los neu- un citoesqueleto complejo (5, 50, 69, 70), y
rofilamentos, impidiendo su normal fosfori- e) las neuronas de los núcleos oculomotores
lización y ensamblaje con la consiguiente le (respetados en la enfermedad) están dotadas
sión neuronal (50, 60, 61), o los receptores de mejores defensas contra un incremento
tirosincinasa relacionados con varios facto de calcio intracelular.
res tróficos. Por último, hay que recordar que ningu
Wiedu-Pazos, entre otros, propone una se no de estos mecanismos es excluyente de los
gunda hipótesis que se basa en la presencia demás y pueden ser más o menos relevantes
de un incremento de la capacidad de peroxi- en las distintas fases de la enfermedad: inicio
dación de la SOD-1 mutada que determina del proceso tóxico, propagación del mismo,
un aumento de radicales hidroxilo (OH) a mecanismos que conducen a la muerte celu
partir del peróxido de hidrógeno (62, 63). lar y diseminación del acontecimiento pató
En tercer lugar, la proteína mutada puede geno a otros grupos neuronales. Así lo
manifestar una capacidad proapoptótica y ac sugiere el hecho de que el tratamiento con
tivar vías de muerte celular programada. Así vitamina E en el ratón transgénico modifique
se ha demostrado en cultivo de neuronas (64), el inicio de la enfermedad pero no su curso.
mientras que el riluzol (único fármaco apro importantes variaciones interfamiliares:

bado en la actualidad para el tratamiento de G37R (72, 75), 1113T (14, 53), L84V (77),
la ELA y que posee un efecto antiglutamato) D90A (9) y se hereda en las formas domi
ralentiza el curso de la enfermedad una vez nante y recesiva (30, 31). También hay
variaciones intrafam iliares; L38V (78),
iniciada, pero no modifica la edad de inicio.
Aunque se han descrito más de 60 muta G93R (5. 79), D 90A (9), N 8 6 S (80), ElOOG
ciones diferentes, algunas de ellas son más (81), I104F (15), I113T (5, 69), V148Y (15).
frecuentes y presentan una distribución étni por lo que la utilidad para pronóstico en un
ca desigual. Así, la mutación A4V (en la que caso concreto es escasa. Esta falta de corre
el residuo normal de alanina es sustituido por lación entre genotipo y fenotipo interfami
una valina) se encuentra en un 50% aproxi liar e intrafamiliar se debe probablemente a
mado de los casos norteamericanos. Por el la modificación del efecto tóxico de la mu
contrario, la mutación D90A es más frecuen tación causante por la intervención de otros
factores genéricos, ambientales o combina
te en Europa.
A lo largo de estos años se han buscado ciones de ambos. De esta interacción se de
relaciones genético-clínicas, en general con terminarán en cada caso las características
poco éxito. Sin embargo, ciertas mutaciones clínicas de la enfermedad: edad de inicio, ra
parecen asociarse a ciertas características clí pidez de progresión, localización y exten
sión de las lesiones, etc. (7, 8 , 83).
nicas.
Con respecto a la edad de comienzo, se ha Se recomienda la investigación de ano
detectado que las mutaciones G37R, L38V y malías en este gen de la SOD-1 en todo indi
L106V, entre otras ( 8 , 75), parecen tener un viduo afecto de una ELA familiar, conocida
inicio más precoz que el resto de mutaciones o posible. Es probable que también sea útil
(5 años menos que la media).
en aquellos individuos con un inicio inu
Se han encontrado mejores correlaciones sualmente precoz, aun en ausencia de una
con la progresión de la enfermedad, habién historia familiar sugerente.
dose descrito mutaciones con cursos agresi
vos mientras que otras confieren una enfer ELA FAMILLVR NO ASOCIADA
medad más benigna. Entre las primeras des A MUTACIONES EN LA SOD-1
taca la mutación A4V y la G93A, que suelen
En el 80% de los casos de ELA familiar no
manifestarse como enfermedades con una
se han identificado mutaciones en el gen de
evolución media inferior al año. Otras muta
la SOD-1 y en muchas de estas familias m
ciones que, de forma puntual, se han descri
ha descartado su ligamiento genético. Aún
to asociadas a una rápida evolución son la
no se conoce el defecto o defectos causantes
A4T, la V14M (familia americana), la G37R
de tales casos. Se ha excluido la presencia de
(familia australiana), la G41S, la H43R, la
mutaciones o ligamiento a genes codificado
L84V (familia americana) y la II13T (fami
res para la SOD-2, la SOD-3, la catalasa y la
lia australiana) (7, 71-73). Entre las segun
glutatión peroxidasa. Tampoco se han
das, con un curso más benigno, están la
encontrado defectos en otros genes relaci^
mutación G37R ( 8 , 75) (también de inicio
nados con el glutamato y la excitotoxicidad,
más precoz) y la D90A, con supervivencias
y concretamente en transportadores y t®"
superiores a los 14 años (6 ). Otras que se
ceptores de glutamato. También se han bus
han relacionado con casos de larga evolu
cado sin éxito mutaciones en los genes a ^
ción son la E21G (74), la H46R (5, 15, 75,
ciados a las atrofias musculares espínale*
76), la G41D (5), la G93D (5) y la L144S
(5). No obstante, la mayor parte presenta {Survival M otor Neuron gene. SMN. i
Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein gene, cada afectación sensorial, así como vejiga neu-
NAIP) en individuos con ELA familiar. rógena y demencia (36).
En 1997 Pericak-Vanee describió un li
gamiento en el cromosoma 9 q34 en una Complejo amiotrofia-parkinsonism o-
ELA familiar autosómica dominante de ini demencia-desinhibición
cio juvenil y larga evolución. Aún no se co
También se denomina enfermedad de Wilhelm-
noce el gen implicado ni el tipo de mutación.
sen-Lynch. El gen implicado se sitúa en el
brazo largo del cromosoma 17; 17q21-23 (85).
OTRAS ENFERMEDADES Se manifiesta por alteraciones en la conduc
HEREDITARIAS ta (pueril y desinhibida), seguidos de de
DE MOTONEURONA mencia frontal, parkinsonismo, amiotrofia y
fasciculaciones.
Enfermedades hereditarias
con fenotipo de ELA Otras entidades degenerativas
del asta anterior
Deficiencia de hexosam inidasa A
Atrofia m uscular espinal
Se produce por una mutación en el gen de la
subunidad de la hexosaminidasa A en el cro En todas sus formas (infantiles, intermedia y
mosoma 15q. Se han descrito diversas muta del adulto), esta entidad muestra ligamiento
ciones puntuales en judíos ashkenazíes y en a la región q l 1.2-13.3 del cromosoma 5, don
individuos no judíos (36). Puede presentarse de se encuentran mutaciones (tipo deleción)
con atrofia muscular, simulando una ELA de los genes SMN y NAIP. No se han en
juvenil. Sin embargo, en casi todos los casos contrado alteraciones en estos genes en ca
la afectación de motoneurona es un aspecto sos de ELA esporádica o familiar (87). Los
más en el contexto de una enfermedad mul- individuos con ELA familiar se diferencian
tisistémica con deterioro cognitivo, psicosis, por la presencia de signos de afectación de
ataxia, neuropatía periférica, etc. motoneurona superior y bulbar, y una pro
El diagnóstico definitivo se realiza con gresión más rápida y asimétrica.
demostración de una actividad marcadamen
te reducida de hexosaminidasa A en suero, Atrofia m uscular espinal
leucocitos o fibroblastos de piel. escapuloperoneal autosóm ica dom inante
Se trata de una enfermedad rara, en general
Enfermedad de M achado-Joseph
poco invalidante salvo en aquellos casos ais
Se manifiesta habitualmente como un cuadro lados que muestran un curso rápido por fallo
de ataxia espinocerebelosa, si bien sus mani respiratorio ( 8 8 ). No hay evidencia clínica ni
festaciones pueden variar ampliamente, patológica de afectación del tracto corticoes-
pudiéndose asociar amiotrofias distales. Se pinal.
relaciona con una excesiva expansión de
trinucleótidos (CAG) en el cromosoma Atrofia monom élica benigna
14q32.1 (84).
En un principio puede ser indistinguible de
una ELA, pero la evolución, el hecho de
Enfermedad de cuerpos de poliglucosano detectarse con frecuencia atrofia medular en
Posiblemente sigue un patrón recesivo. Pre resonancia magnética y la ausencia de histo
cinta síntomas y signos progresivos con mar ria familiar, son elementos distintivos.
A statistical analysis o f the world literature. Can

E nferm edad de H irayama
J Neurol Sci 1991; 18:45-58.
Se caracteriza por la presencia de debilidad 3. Williams, D.B., Floate, D.A., Leicester, J. Fami
focal que afecta a un solo miembro, comen lial motor neuron disease: Differing penetrance
zando generalmente por los músculos intrín in large pedigrees. J Neurol Sci 1998; 86: 215- |
secos de la mano. Suele progresar durante 230. Í
4. World Federation of Neurology. El Escorial cri- 1
los primeros años para estabilizarse después.
teria fo r the diagnosis o f amyotrophic lateral j
En su variedad familiar, autosómica domi
sclerosis. J Neurol Sci 1994; 124 (Suppl.): 96- i
nante de inicio juvenil o en el adulto, puede
107.
confundirse con raros casos individuales de 5. Orrell, R.W., Habgood, J.J., Gardiner, Y. y cols. '
ELA familiar, en especial aquellos asociados Clinical and functional investigation o f 10 mis- :
a la mutación D90A de la SOD-1, que pueden sense mutations and a novel frameshift inser- !
mostrar este excepcional fenotipo (9, 32). tion mutation o f the gene fo r copper-zinc super- 1
oxide dismutase in UK families with amyotrophic ,
A trofia m uscular bulboespinal lateral sclerosis. Neurology 1997; 48: 746-751.
6. Andersen, P.M., Nilsson, P., Keránen, M.L. y i
(enferm edad de Kennedy)
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Es una enfermedad ligada al cromosoma X, disease patiens with CuZn-superoxide dismuta- '
por lo que sólo la padecen los varones. Se se mutations in Scandinavia. Brain 1997; 120:
caracteriza por una progresiva pérdida de 1723-1737.
7. Radunovic, A., Leigh. Cu/Zn superoxide dismu
fuerza proximal asociada a calambres fre
tase gene mutations in amyotrophic lateral scle
cuentes, atrofia y fasciculaciones prominen
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tes en músculos faciales y lengua. Los refle features. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;
jos están deprimidos o ausentes. En un 50% 61:565-572.
de los casos presentan ginecomastia e infer 8. Cudkowicz, M.E., McKenna-Yasek, D., Sapp,
tilidad con títulos de testosterona normales. P.E. y cols. Epidemiology o f mutations in supe
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ayudan a diferenciarla de una ELA son la
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presencia de ginecomastia y potenciales
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sensitivos disminuidos o ausentes (en espe 10. Moulard, B., Camu, W., Malafosse, A., Billiard,
cial en miembros superiores y de forma M., Baldy-Moulinier, M. Étude clinique des
asimétrica). Esta enfermedad se encuentra formes familiales de sclérose latérale amyotrp-
asociada a mutaciones (expansión de triple- hique. Rev Neurol Paris, 1997; 5: 314-324.
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in
PATOGENIA
EXCITOTOXICIDAD Y ELA
A. G uerrero
R ESU M EN
Se ha demostrado que los pacientes con ELA presentan alteraciones del metabolismo del
glutámico, el principal neurotransmisor excitador del SNC (que interviene en la síntesis
de otros neurotransmisores y en el metabolismo energético), como un aumento de la con
centración extracelular y disminución de la intracelular, relacionables con la presencia de
RNAm aberrante del EAAT2 (que transporta el glutámico en los astrocitos), con dismi
nución de la actividad de este transportador. Por otra parte, existe evidencia experimen
tal del efecto excitotóxico del glutámico preferentemente por una vía lenta a través del
receptor No-NMDA. La presencia prolongada de este neurotransmisor en la sinapsis, o
su presencia a concentraciones más elevadas, induce la activación de sistemas enzimáti-
cos intracelulares y su destrucción. Estos datos sugieren que, en relación con la presen
cia anómala de radicales libres y éstres oxidativo en las neuronas motoras, a lo cual
puede contribuir el exceso de glutamato extracelular, la excitotoxicidad puede desem
peñar un papel importante como factor iniciador o propagador de la ELA.
El glutamato (Glu) es un aminoácido (Aa) mino sintetasa convierte el glutamato en glu

cliearboxílico que desempeña un papel im tamina.
portante en el metabolismo intermediario de El ácido gammaaminobutírico (GABA),
los mamíferos. Participa en la síntesis y/o que es el mayor neurotransmisor del sistema
catabolismo de otros aminoácidos, cetoáci- nervioso central (SNC) de los mamíferos, se
dos y péptidos. Está asociado directamente forma por descarboxilación a partir del glu
con el metabolismo aerobio a través del ciclo tamato.
de Krebs. El glutamato puede ser reversible
mente transaminado por la glutamato oxala-
E L G LU T A M A T O C O M O
cctato transaminasa (GOT) con oxalacetato
N E U R O T R A N S M IS O R ______________
para formar alfa-cetoglutarato y aspartate;
puede desaminarse por oxidación a alfa-ceto En I960 Curtís y Watkins (I) demo.straron
glutarato y amonio por acción de la enzima que el glutamato y otros aminoácidos acidi
yluiamato deshidrogenasa (GDH), y la gluta- ces producían una respuesta cxcitatoria en
232 A. Guerrero
neuronas espinales, pero hasta la pasada La liberación

década no se aceptó su papel como neurode am inoácidos excitadores
transmisor (2) (Fig. 1). Parece existir, por tanto, un sistema de retro-
El glutamato puede realizar estas dife alimentación positivo, en el cual la libera
rentes funciones en el SNC al estar distri ción de glutamato produce todavía una
buido en diferentes pools (3). El pool mayor liberación (4). En el fenómeno de
metabólico (50%) está relacionado con el potenciación a largo plazo, un modelo celu
propio metabolismo neuronal. El pool neu- lar de aprendizaje y memoria, el glutamato
rotransmisor (20%-30%) es el que se libera liberado aumenta después de una estimula
en las sinapsis y actúa como neurotransmi- ción intensa de las sinapsis (5).
sor. El pool glial (10%-30%) contiene el glu
tamato que recicla la glía. El resto (5 %) Recaptación-transportadores
constituye el pool precursor del GABA.
El glutamato es rápidamente retirado del
espacio intersináptico extracelular por trans
Liberación portadores de glutamato presentes en los
astrocitos, que lo captan contra un gradiente
El glutamato que actúa como neurotransmisor de concentración elevado ( 6 ), y las termina
se almacena en vesículas en las terminales les nerviosas a través de un sistema ATP-
presinápticas, siendo liberado por despolariza dependiente (7).
ción a través de un mecanismo calcio-depen- Se han identificado cuatro transportado
diente, actuando sobre receptores específicos res de glutamato (EAAT; excitatory aminoa-
de la célula postsináptica. La liberación de glu cid transporter), clonados del córtex motor
tamato está modulada por otros neurotrans- humano ( 8 , 9), basándose en la clonación
misores y sustancias neuroactivas, favorecien original de proteínas análogas en animales
do la activación del receptor de glutamato. (10-12). El EAAT 1 (GLAST) y el EAAT 2
C anal d e sodio
d ep e n d ien te D e s p o la r iz a c ió n ^
del \
P o t e n c ia le s d e a c c ió n
C anal d e sodio
d ep e n d ien te
del voltaje
C an a l d e calcio
d ep e n d ie n te Recaptación
del voltaje de glutamato
C an al d e calcio
d ep e n d ien te
d el voltaje
Figura 1. Proceso fisiológico normal de la transmisión de glutamato (el neurotransmisor más común del cere
bro humano).
Excitotoxicidad y ELA 233
I Despoiarízación
Metabotrópico
1 Fallo de
T energía
i! ® )
Daño de las
mitocondrias
R adicales
libres
W Daño
nuclear
|h h « h
Canal de calcio oaño de la
dependiente membrana
del voltaje
Figura 2. Mecanismo de excitotoxicidad y acontecimientos celulares.
(GLT-1) son transportadores específicos de Reciclado

los astrocitos (13-15). El EAAT 3 (EAAC 1)
El glutamato recaptado es reciclado a través
es específico de las neuronas, incluyendo a
del ciclo glutamato/glutamina (3). Por la
las piramidales. El EAAT 4 también es neu
acción de la glutamino sintetasa, enzima
ronal, aunque probablemente restringido a
exclusivamente glial, la aminación del glu
las células de Purkinje (16).
tamato produce glutamina. Ésta es trasporta
Los transportadores del glutamato, Na-
da a las terminales nerviosa donde puede
K-dependientes, son capaces de mantener
convertirse de nuevo en glutamato por la
concentraciones intracelulares de glutamato
acción de la glutaminasa, una enzima neuro
10.000 veces superiores a la del espacio
nal. También en las células gliales puede
extracelular (17, 18). Los sistemas de recap
producirse la desaminación del glutamato
tación del glutamato obtienen su energía del
por la GDH, o transaminación por la GOT a
gradiente de Na existente a través de las
alfa-cetoglutarato, que a través del ciclo de
membranas celulares. Cualquier alteración
Krebs puede ser oxidado a CO , y HÔ, o
que interfiera con ese gradiente puede hacer
reutilizado como precursor del glutamato.
fallar el sistema, permaneciendo el aminoá
El reciclado del glutamato es esencial ya
cidos en el espacio extracelular activando
que el SNC parece tener una capacidad limi
receptores y desencadenando el daño celu
tada para sintetizar de novo glutamato a par
lar. El mantenimiento de concentraciones
tir de la glucosa.
extracelulares bajas es vital, ya que las ele
vadas pueden ser neurotóxicas. La concen
Receptores
tración de glutamato en el tejido cerebral es
de aproximadamente 10 nmol/1 (19) y la del Los receptores de glutamato pueden ser
glutamato extracerebral de unos 0,6 nmol/1 ionotrópicos o metabotrópicos. Los prime
(20, 21). A concentraciones de 2-5 nmol/1 ros están ligados directamente a un canal
puede producirse un daño sustancial de neu iónico de membrana y pueden dividirse en
ronas de la corteza o el hipocampo (2 2 ). tres clases; NMDA, AMPA y kainato. La
234 A. Guerrero
acción de los receptores metabotrópicos está las ganglionares de la retina (29). Pos
mediada por las proteínas G, y su activación teriormente, Olney (30, 31) observó que el
se asocia con la movilización del calcio glutamato monosódico dado por vía sistémi
intracelular (23). ca era la causa de que aparecieran lesiones
El receptor NMDA es activado por el en el hipotálamo de animales recién nacidos,
glutamato, que es probablemente su ligando donde la barrera hematoencefálica todavía
n a tu ra l, y p o r e l A í-m e til-D -a s p a rta to no había madurado.
(NMDA), su ligando específico artificial. Cada vez son menos frecuentes el latiris-
Poseé además un lugar de unión “permisiva” mo y el complejo ELA-parkinsonismo-de-
para la glicina (Gli), cuya ocupación es mencia, que afectan al sistema motor y que
necesaria para la abertura del canal iónico presentan muchas similitudes clínicas con la
del receptor (24). Normalmente el canal ELA clásica. Ambas se han relacionado
iónico está bloqueado, de forma voltaje- directamente con la posible existencia de
dependiente, por un ión de magnesio, que factores tóxicos en la dieta, concretamente
evita el paso de cationes. Pero cuando la con la presencia de aminoácidos excitado
célula es despolarizada se desbloquea, y si res. El latirismo se asocia a una dieta basada
en ese momento los lugares de glicina y glu en la almorta {iMthyrus sativus), que contie
tamato están ocupados, el canal iónico se ne un aminoácido excitotóxico, el BOAA
abre y el calcio entra en la célula desde el (beta-N-oxalilamino-L-alanina) (54), que es
espacio extracelular, permitiendo también la un agonista potente del receptor No-NMDA
entrada de algún ión de sodio y de potasio. (55). El complejo ELA-Parkinson-demencia
Se han descrito una serie de lugares se relaciona con el consumo en la dieta de
moduladores de la función del receptor una palmera (Cycas circinalis), que contiene
NMDA, dentro del canal iónico cuya ocupa otro aminoácido excitador, el BMMA (beta-
ción bloquea el receptor, donde actúan W - m e t i l a m i n o - L - a l a n i n a ) (56), que a su vez
diversos compuestos, como la dizocilpina, la
también interactúa con el receptor No-
ketamina, la fenciclidina y el dextrometorfa-
NMDA (57).
no. El cinc (25) y la poliamina (26) también
Otros estudios han demostrado el efecto
poseen lugares de actuación específicos.
neurotóxico de los aminoácidos excitadores
El receptor No-NMDA (AMPA/kainato)
(glutamato y aspartato) y de sustancias rela
está ligado a un canal iónico de sodio. Se
cionadas con ellos, como el ácido kaínico,
han descrito diversas subunidades de estos
q u is q u á lic o e ib o té n ic o , el -t-y V -m e til-D -
receptores, algunas de las cuales presentan
aspartato y a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-
una considerable permeabilidad al ión calcio
isoxazolpro-piónico (AMPA). La inyección
(27, 28), y podrían desempeñar un papel
más importante que la activación de recep cerebral de estos compuestos produce lesio
tores NMDA en el la patogenia de la EL A. nes neuronales s e l e c t i v a s (32).
Otras subunidades como la glutamato-R2, Estudios de cultivos celulares han de
sin embargo, no son permeables al calcio. mostrado que la exposición a una co n cen tra
ción de glutamato 100 veces menor de la
que hay en la corteza durante cinco minutos
NEU R O EX C ITO TO X IC ID A D destruye un 50% de las neuronas sin que
En 1957 Lucas y Newhouse observaron que afecte a células gliales (33). Esta rápida toxi
la administración sistémica de glutamato cidad probablemente está mediada por el
monosódico en animales de experimenta receptor NMDA, ya que se bloquea por
ción producía una degeneración de las célu antaaonistas selectivos.
En contraste con esta excitotoxicidad La activación anómala de los receptores

rápida, los receptores No-NMDA median de glutamato puede producir una entrada
una excitotoxicidad lenta, siendo necesaria excesiva de calcio y sodio dentro de la neu
una exposición a agonistas selectivos de rona, que al ser despolarizada activaría de
estos receptores durante varias horas a con forma indirecta los canales calcio depen
centraciones milimolares para desencadenar dientes del voltaje, contribuyendo a la neu-
una destrucción extensa de cultivos neuro- rotoxicidad mediada por el glutamato. De
nales (58). los diferentes subtipos de canales descritos
El exceso de glutamato por activación de (T, N, L y P), la activación del L (long-dura-
los receptores NMDA o No-NMDA, bien de tion current) permite una entrada prolonga
forma rápida o lenta, esencadena una dege da de calcio dentro de la neurona (42). A ello
neración o muerte neuronal (Fig. 2). Esta también contribuye que el 75% de los
suele producirse por necrosis, con hin pacientes con ELA esporádica presentan
chazón neuronal, vacuolización de las mito- anticuerpos específicos contra los canales
condrias y retículo endoplásmico, alteración calcio dependientes del voltaje tipo L (43),
precoz de la membrana plasmática y reac demostrándose en cultivos de motoneuronas
ción inflam atoria de origen sanguíneo. que la fracción IG del suero de estos pacien
Aunque, ocasionalm ente, el glutamato tes aumenta la corriente de calcio (44) y pro
puede inducir una degeneración neuronal de duce la muerte celular por apoptosis (45).
apariencia apoptótica, con retracción del El exceso de calcio intracelular desenca
cuerpo celular, picnosis y fragmentación denaría una cascada de acontecimientos que
nuclear (34, 35). incluirían la activación de proteasas, cina-
Hay estudios que demuestran que las
sas, fosfolipasas, endonucleasas y óxido
neuronas motoras son más sensibles a la
nítrico sintetasa (NOS). La activación de
excitotoxicidad mediada por los receptores
esta última produce una cantidad excesiva
No-NMDA (AMPA y kainato). La toxicidad
de óxido nítrico y superóxido que reaccio
sobre motoneuronas de rata incubadas con
nan para formar peroxinitrato, que desenca
inhibidores de la captación del GLU puede
denaría la nitración de los residuos de tirosi-
evitarse con la adición de antagonistas del
na de las principales proteínas neuronales,
receptor No-NMDA (AMPA), pero no del
como los neurofilamentos y las proteínas de
NMDA (36). Las neuronas corticales de rata
los receptores de factores neurotróficos (46,
degeneran tras incubarlas con líquido cefa
lorraquídeo de pacientes con ELA, neutrali 47).
zando este efecto los antagonistas del recep Se ha demostrado, por otra parte, que las
tor de AMPA y no del NMDA. motoneuronas maduras tienen una escasa
Una teoría de la toxicidad del glutamato expresión de las proteínas fijadoras de calcio
es la de la weak or slow excitoloxicity, {calcium-binding proteins), parvalbúmina y
según la cual concentraciones normales de calbindina (48), lo que las puede hacer más
glutamato podrían ser neurotóxicas en una sensibles a una degeneración selectiva.
neurona con disfunciones metabólicas (39, Se han localizado en el asta anterior de la
40). Se ha postulado que el estrés oxidativo médula a las neuronas con subunidades de
resultante de la actividad de la CuZn superó- receptor No-NMDA permeables al calcio
xido dismutasa mutada haría a la motoneu- ( 3 7 ), debiéndose esta permeabilidad a la
rona susceptible a la excitotoxicidad induci ausencia de la subunidad GluR2 en el recep
da por glutamato (41). tor AMPA/kainato (38)
236 A. Guerrero
ALTERACIÓ N DEL EATT 2 de áreas afectas, y no de otras regio

M ETA BO LISM O D EL GLUTÁ M IC O nes, en el 65% de pacientes con ELA esporá
EN LA E L A __________________________ dica, siendo también identificables en el
líquido cefalorraquídeo. Estudios in vitro
No existen datos que permitan establecer al
sugieren que las proteínas sintetizadas de los
exceso de glutamato como el defecto prima
RNAm aberrantes sufrirían una degradación
rio en la ELA, aunque una serie de estudios
rápida o un efecto negativo sobre el EATT 2
sugieren que puede contribuir a la degenera
normal, que se traduciría en una pérdida de
ción neuronal y a propagarla (Fig. 3). Se ha
actividad. Por tanto, serían probables errores
confirmado (49) el aumento de glutamato y
del procesamiento del RNA los que darían
Asp en el líquido cefalorraquídeo de pacien
lugar a RNAm aberrantes, que en última ins
tes con ELA, y su descenso en el parénqui-
tancia se traducirían en una pérdida de
ma cerebral (59), que se relacionaría con una
EATT 2. Esto explicaría la pérdida selectiva
alteración del transporte de glutamato en el
córtex motor y la médula espinal (50) obser de EAAT 2.
Se ha demostrado en estudios in vitro
vados en tejidos postmorten de pacientes
que el bloqueo crónico del transporte de glu
fallecidos de ELA, y concretamente con un
defecto del EAAT 2 (GLT-1), que es un tamato lleva a un aumento del glutamato
transportador de glutamato de los astrocitos extracelular y a una pérdida selectiva de
neuronas motoras (36). Los estudios del blo
(51, 52).
Se han estudiado los genes que codifican queo de la síntesis molecular de los diferen
a los transportadores EAAT 1, EAAT 2 y tes transportadores de glutamato han demos
EAAT 3 en pacientes con ELA y no se han trado que aproximadamente el 80% de todo
encontrado alteraciones significativas (53), el transporte de glutamato corresponde a la
aunque no se pueden excluir mutaciones astroglia, siendo el del EAAT 2 (GLT-1) más
puntuales que produzcan una proteína ines del 50%. En estos estudios, el glutamato
table con diferencias en su función. extracelular aumenta marcadamente con la
Recientemente Rothstein ha comunicado disminución de EAAT 2 (transportador de la
la existencia de anomalías del RNAm del astroglia) y no de EAA-3 (transportador
neuronal), lo que atribuye un papel principal 9. Fairman, W.A., Vanderberg, R.J., Arriza, J.L.,
a los transportadores gliales en el manteni Kavanaugh, M.P., Amara. S.G. An excitatory
miento de concentraciones bajas de gluta- amino acid transporter with properties o f a li-
gand-gated chloride. Nature 1995; 375: 599-
mato extracelular y en la excitotoxicidad.
603.
Es probable que varios mecanismos de
10. Pines, G., Danbolt, N.C., Bjoras, M., Zhang, Y.,
degeneración neuronal puedan confluir en la Bendahan, A., Hide, L., Koepsell, H., Storm-
ELA, actuando como factores iniciadores Mathisen, J., Seeberg, E., Kanner, B.I. Cloning
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(formación de radicales libres, alteración de
Structure, e.xpression and functional analysis of
los transportadores de glutamato, aumento
a Na-dependent glutamate/aspartate transpor
del glutamato extracelular, excitotoxicidad y
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C f filp íta ill® M
e s tr é s o x id a t iv o y e la
T. Sevilla
resum en
El estrés oxidatívo es el término que identifica la asociación de daño a las células o teji
dos por radicales tóxicos. El radical superóxido se genera a partir del oxígeno durante el
proceso de la fosforilación oxidativa. Este radical es potencialmente citotóxico y se con
vierte a peróxido de hidrógeno mediante la enzima superóxido dismutasa (SOD), el cual
puede metabolizarse a agua y oxígeno por la glutatión peroxidasa y la catalasa. Una alte
ración de la enzima SOD podría Uevar a la acumulación de radical superóxido que puede
reaccionar con sustancias como el óxido nítrico formando peroxinitrito, un potente oxi
dante que puede causar muerte neuronal. Si se produce una disminución de actividad de
las enzimas glutatión peroxidasa o catalasa, el compuesto que se acumula es el peróxido
de hidrógeno, que cuando reacciona con los metales de transición da lugar al radical
hidroxilo, que es altamente tóxico. El radical hidroxilo puede reaccionar con los lípidos
de las membranas e iniciar el proceso de peroxidación lipídica. En la ELA las mutacio
nes de la SOD se han relacionado con el estrés oxidativo a través de varios mecanismos;
disminución de la actividad de la enzima, adquisición de nuevos efectos citotóxicos, cau
sando nuevas interacciones con proteínas y efecto proapoptótico. La reducción de activi
dad de la glutatión peroxidasa en el girus precentralis y no en otras áreas del encéfalo
sugiere asociación específica con el proceso patológico de la ELA . Además de las pre
viamente citadas es posible que la alteración de otras enzimas, de los antioxidantes y de
otros factores aún no bien conocidos pudieran comprometer la defensa celular contra el
estrés por radicales libres.
INTRODUCCIÓN mulados del daño a células o tejidos produ-

------------------------------------- ------------------- ------ cido por radicales libres y especies oxígeno-
_ _ reactivas. El sistema nervioso central es un
J^'csos oxidativos _____________ ____ órgano muy vulnerable al daño causado por
'I aIfcs oxidativo” es el término que gene- radicales, por su alta actividad metabólica
r.ilmcnic se usa para definir los efectos acu- (utiliza el 2 0 % del oxígeno inspirado y pesa
242 T. Sevilla
el 2 % del total) y por no tener un exceso de

Tabla 1. Reacciones en que una sustancia radl>
mecanismos protectores contra los deriva
cal (X*) convierte a otra en radical (Y*) (a, b j
dos del oxígeno ( 1). c). Unión de dos radicales (d).
Concepto de radicales libres a) Donación de electrón;

Los electrones (e ) ocupan en los átomos X* + X+ + Yi
regiones del espacio que se denominan orbi
b) Tomar un electrón:
tales. Cada orbital puede tener un máximo de
dos electrones. Los dos electrones que ocu X* + Y-> X- + Y '
pan un orbital forman un enlace covalente y
giran en sentidos opuestos (horario y antiho c) Unión a otra molécula
rario). Si un orbital contiene un solo e' se dice X* + Y -» (X-Y)*
que éste está no pareado. Un radical libre es
un compuesto inestable, capaz de una exis d) Final de la reacción:
tencia independiente (por un breve periodo), X" + X* ^ X,
que contiene uno o más electrones no parea X* + Y *-»X Y
dos. Un e‘ no pareado se mueve por sí mismo
alrededor del núcleo sin estar acompañado
del O 2 con el fin de llenar los espacios
de otro e'. El punto (•) denota la presencia de
vacantes en su orbitales. Los pares de elec
uno o más electrones no pareados (2-5).
trones de otras moléculas no cumplen este
Los radicales libres pueden reaccionar
criterio puesto que giran en sentido opuesto
con otras moléculas (DNA, proteínas, lípi-
y forman un enlace covalente. Esta “restric
dos) de muchas maneras (Tabla 1):
ción de giro” del O j es lo que hace que reac
1) Donar su e‘ a otra molécula. cione lentamente con las moléculas no radi
2) Tomar un e~ de otra molécula. cales (la mayor parte de las moléculas bioló
3) Unirse a otra molécula. gicas) (2, 5).
En cualquiera de los tres supuestos la
sustancia no radical se convierte en radical.
Radical superóxido: fuentes y destino
De esta forma se puede iniciar una reacción Cuando el oxígeno acepta un e' de otra
en cadena en la que un radical engendra otro molécula se convierte en el radical superóxi
radical. La forma de terminar esta reacción do (O?), que tiene un electrón no pareado. El
es encontrarse con otro radical y formar radical o anión superóxido se forma in vivo
entre los dos un enlace covalente (4). por varias fuentes (Tabla 2). La principal c»
La molécula de oxígeno (O^) es un radical la actividad del transporte de la cadena dc
puesto que tiene dos electrones no pareados, electrones en la mitocondria y retículo
cada uno localizado en un orbital diferente endoplásmico. Algunos de los intermedia
aunque los dos giran en el mismo sentido. rios de la cadena transportadora de clcctn^
Este giro paralelo es lo que confiere poca nes (por ejemplo ubicuinona) “pierden
reactividad al O, a pesar de su gran potencia electrones que son aceptados por el O j.
oxidante. Si la molécula de intenta oxidar Como el Oj sólo acepta un e' cada vez, «
otra molécula directamente, aceptando un forma el radical O?. Esta pérdida y a c c j ^
par de electrones de ella, estos electrones ción de electrones por el O, es menor del 5 *
tendrían que tener una dirección de giro del tlujo total de electrones, pero p u w
opuesta a la de los electrones no pareados aumentar si se eleva la concentración de Of
Estrés oxidativo y ELA 243
Tiabla 2. Fuentes y destino de los radicales.
Fuente Destino
Radical superóxido Transporte cadena e" mitccondrlal Ser destoxificado por SOD
Enzimas que utilizan 0 , Unirse a otras sustancias y
Activación de fagocitos producir OH*
Estimulación de receptores NMDA
Peróxido de hidrógeno Dismutación del 0 ? Degradación por Gpx 0 Cat

Enzimas Reacción con metales transición
Radical hidroxilo Reacción H2O2+ metales transición Reacción con DNA

Fisión de H ,0 por radicación ionizante Reacciones lípidos membrana
Radical óxido nítrico L-arginina ^-^Citrulina Reacción 0*

Activación de receptores NMDA Molécula mensajera
Otras fuentes de producción de O j son las dos) derivadas del oxígeno, como el HÔ^,
enzimas que utilizan oxígeno (xantino oxi- el ozono (O 3) y otras (3).
dasa, triptófano hidroxilasa, indolamina dio- Los estudios fisicoquímicos generalmen
xigenasa) ( 1 , 2 ) y la activación de los fago te catalogan al O j como un radical poco
citos incluyendo monocitos, neutrófilos, tóxico. De forma indirecta puede tener
cosinófilos y macrófagos de varios tipos, así acciones dañinas, puesto que se ha visto que
como las células microgliales del cerebro puede reducir el en presencia de hierro
(5). En cultivos celulares se ha demostrado (reacción de Haber-Weiss) y producir radi
que el O* se produce por la estimulación de cales hidroxilo (OH*) (2, 4, 7).
los receptores NMDA del glutamato a raíz
Oj- -I- -OH •-!- OH- + O,
de determinados efectos inducidos (aumento
del calcio intracelular y liberación de ácido
Además de los destinos citados previa
araquidónico) (6 ).
mente, el O j puede unirse al óxido nítrico
Uno de los destinos del O jes ser eliminado
(NO*) y dar lugar a una sustancia radical, el
lK)r la enzima superóxido dismutasa (SOD),
peroxinitrito (ONOO ), que al descomponer
que en presencia de protones (H’^) lo convier
se puede formar radicales hidroxilo (OH*)
to a peróxido de hidrógeno (HÔ,) y O,, en
(5) y es un potente oxidante que puede dañar
lina reaccción conocida como dismutación:
los componentes celulares ( 8 ).
2 0 * + 2 H + -^ H 2 0 ,-h 0 ,
O*- +N0* -ÔNOO-
Bi H ,0 , no es un radical libre puesto que
lo tiene electrones no pareados y habitual-
Peróxido de hidrógeno:
incme se identifica como una especie oxíge
fuentes y destino
no-reactiva. Este término es más general e
incluye no sólo radicales cuyo átomo central Como hemos citado, la fuente principal de
ci oxígeno sino también algunas sustan H ,0 , proviene de la dismutación del radical
cias no radicales (sin electrones no parea superóxido (Tabla 2). La proporción de
244 T. Sevilla
H 2O 2 que se forma no depende de la con Cu^-i-HÔ, ^ Cu-+-t-OH* + OH-

centración de SOD disponible sino de la
proporción de que se pueda reducir para La formación de radicales OH* se acele
dar Oj, no de la dismutación del superóxido ra si está presente el O?, puesto que éste pro
( 8 ). Hay otras enzimas que producen HjO, porciona electrones no pareados para reducir
además de la SOD; éstas incluyen la L-ami- el cobre y el hierro ( 2 , 6 ):
noácido oxidasa, la glicolato oxidasa y la
monoaminooxidasa (MAO) (5). El HÔj O* -I- Fe-''* ^ Fe-* + O,
cruza las membranas fácilmente, lo que lo
hace disponible a reacciones por radicales O* Cu-* Cu* -I- O,
en sitios distales de donde se ha formado. El
HjOj de forma directa no es muy dañino, De este modo vemos cómo la toxicidad
pero al igual que el O j puede actuar como un del O* y del HÔ, dependen de la concentra
compuesto intermediario y producir otras ción y la localización de los metales de tran
especies más dañinas. El HÔj puede tener sición; a más metales disponibles, más capa
dos destinos: ser degradado por enzimas o cidad para formar iones OH* (2). El peróxi
unirse a los metales de transición. En casi do de hidrógeno puede reaccionar con la
todas las células existen dos enzimas que CuZn SOD. Cuando el cobre está en estado
destoxifican el HÔ^: la glutatión peroxidasa reducido (Cu*), la reacción de la enzima con
(Gpx) y la catalasa (Cat). La primera es más el HjOj produce radicales hidroxilo (9):
importante en el sistema nervioso; la catala
sa descompone el directamente a HÔ H P 2 -f- S 0 D -C u -* ^ 0 * -t- SOD-Cu* -h 2H*
y Oj. La glutatión peroxidasa descompone
el H jO j utilizándolo como sustrato para oxi SOD-Cu*-!- H p 2-->SOD-Cu 2*+ OH* -1- O R
dar el glutatión ( 1).
En este caso la SOD actúa como una
2 H ,0 -HO, peroxidasa; in vivo esta actividad podría ser
significativa en presencia de un exceso de
El H jO j que no es destoxificado por las producción de H , 0 2 , lo que podría ocurrir si
enzimas se puede unir con los metales de hubiera un exceso de Of
transición, reacciona con ellos y produce el
radical hidroxilo (OH*), que es altamente
tóxico. Los metales de transición son aque Radical hidroxilo (OH«)_____________
llos que tienen dos estados de valencia. Al Los radicales OH* se producen en los orga
poseer diferentes números de oxidación pue nismos vivos al menos por dos mecanismos:
den participar en las reacciones de transfe reacción del HiO^ con los metales de transi
rencia de electrones facilitando así las reac ción y fisión del agua por las radiaciones
ciones de radicales libres (3). Las reacciones ionizantes (Tabla 2) (4). La función de los
que más interesan aquí son con el cobre (Cu* radicales hidroxilo es destruir moléculas y
y Cu-+) y el hierro (Fe-'^ y Fe^""), sobre todo tejidos provocando reacciones en cadena;
en sus formas reducidas (Cu* y Fe-*). Estos así pues, el OH* es conocido como el radical
metales de transición descomponen el no de los radicales. El radical hidroxilo reaccio
radical HÔ, en el altamente reactivo radical na a gran velocidad con casi cualquier molé
hidroxilo e ion hidroxilo (OH ) (1-5): cula encontrada en las células vivas, inclu
H ,0 ,
Fe=* -I- Fe’* OH* + OH- (reacción yendo macromoiéculas como el DNA, los
de Fcnton) lípidos de las membranas, las proteínas y los
carbohidratos. Cuando reacciona con el radical en la inmediata vecindad d é la pro

DNA puede inducir rotura de las hebras y teína ( 1).
cambios en las bases y en la desoxirribosa
( 1). Óxido nítrico
Los lípidos de las membranas reaccionan
El radical óxido nítrico (NO*) es una molé
fácilmente con los radicales OH*. Varias
cula muy difusible, con importantes funcio
especies que se generan mezclando O? y
nes: en los vasos sanguíneos puede producir
HjOj son capaces de iniciar el proceso de
dilatación, actúa en la citotoxicidad mediada
peroxidación iipídica. Este proceso se inicia
por macrófagos, en el sistema nervioso
al quitarle un átomo de hidrógeno a un ácido
puede funcionar como mensajero neuronal y
graso poliinsaturado (lípido-H) de la mem
en situaciones de excesiva producción puede
brana de un lípido, dejándolo convertido en
actuar como neurotoxina. El NO* se forma
radical lipídico (lípido*), que a su vez puede
en las células endoteliales y en las neuronas
reaccionar con el O , para formar el radical
a partir de la L-arginina, que se convierte en
peroxilo (Iípido- 0 *). Éste inicia una reac
citrulina por la enzima oxido nítrico sinteta-
ción en cadena al sustraer otro a otro
sa (ONS) en presencia de NADPH, Oj y
ácido graso vecino. Por ello muchos lípidos
biopterina (Tabla 2) (10). Existen tres clases
de la membrana se convierten en peróxidos
de ONS: la inducible, que se activa por
lipidíeos, lo cual altera su función; cambian
determinados factores (lipopolisacáridos
su permeabilidad y permiten el paso de iones
bacterianos, interferón y, interleucinas) y
como el calcio al interior de la célula (5):
cuya mayor fuente son los macrófagos; la
neuronal, y la endotelial ( 8 ). La ONS y la
Lípido-H + radical lípido*+ radical-H
activación de los receptores NMDA por el
glutamato son los mayores estimuladores de
Lípido* + Oj -> lípido -O j (radical peroxilo)
la producción de óxido nítrico neuronal.
Además la inhibición de la síntesis de NO*
Lípido-Oj- lípido-H lípido-0,H (hidro- puede proteger a las neuronas en cultivo de
peróxido) + lípido* la toxicidad del glutamato ( 10 ).
El NO* puede reaccionar con O j para
El hierro y el cobre contribuyen a la formar el anión peroxinitrito (ONOO-), que
perodixación Iipídica de dos formas: por un es una molécula muy reactiva con potentes
lado, catalizando la formación de procesos propiedades oxidantes ( 8 , 10). El ONOO-
que la inician (que extraen H) y, por otro, también puede reaccionar con el cobre y
reaccionando con los hidroperóxidos y des otros metales de transición, incluyendo las
componiéndolos en radicales peroxilo y enzimas que contienen tales iones, como la
radicales alkosilo (LO*) que pueden extraer SOD, para formar el ion nitronio (NOO'^);
H y reiniciar la peroxidación (1,5, 6 ). este ion puede reaccionar con los residuos
de tirosina de las proteínas para formar
Fe2+ + LOOH Fe’^-LO* + OH' nitrotirosina ( 8 , 11). La fosforilación de los
residuos de tirosina es la señal de transduc-
Los OH* también atacan a los residuos ción para la mayor parte de los factores de
de aminoácidos de las proteínas, producien crecimiento y es inhibida por la nitración. La
do su degradación. Este daño del OH* a las alteración de las señales de transducción de
proteínas aumenta por el hecho de que el los factores de crecimiento podría favorecer
hierro, a menudo asociado a éstas, genera el la degeneración de las motoneuronas ( 8 ).
246 T. Sevilla
ONOO' + SOD-Cu^"' SOD-CuO...NOO"^ citoplasma de la mayor parte de las células,

+ H-tirosina-proteina -> NO^-tirosina-pro- incluyendo los hematíes, y es particularmen
te abundante en las neuronas (1, 12). La efi
teina + SOD-Cu^* + OH'
cacia de esta enzima como antioxidante se
Otra reacción del ONOO' es unirse a H+; sustenta en la cooperación con otras enzi
en este caso se descompone en OH» y dióxi mas, como la catalasa y la glutatión peroxi-
do de nitrógeno (NO^), que es un potente dasa. La catalasa tiene escasa actividad en el
cerebro. La glutatión peroxidasa utiliza el
activador de la peroxidación lipídica ( 8 ).
H jO j para oxidar el glutatión, que una vez
El tejido nervioso está sometido a proce
sos oxidativos como los expuestos anterior oxidado es reciclado por la glutatión reduc-
tasa. La glutatión peroxidasa está amplia
mente. Con el paso del tiempo estas molécu
mente distribuida en el cerebro, fundamen
las dañinas se pueden acumular especial
talmente en el citoplasma glial más que en
mente en las neuronas, que son células que
las neuronas (1). Si existiera un defecto de
no se replican. El grado de acumulación
estas enzimas se podría acumular peróxido
depende del balance entre la producción y
de hidrógeno, con la consiguiente produc
los mecanismos de defensa oxidativos que
ción de radicales hidroxilo.
se enumeran a continuación.
Secuestro de los metales de transición
DEFENSA ANTIOXIDANTE________ El hierro tiene gran importancia como
Como se ha comentado, los radicales libres mediador de la formación de iones OH* y de
producen reacciones en cadena y tienden a peroxidación lipídica. Los organismos in
engendrar otros radicales libres. Si se gene tentan protegerse de la presencia de hierro
ra un exceso de radicales libres o especies usando transportadores (la transferrina) y
oxígeno-reactivas se produce el estrés oxi- almacenadores (la ferritina y la hemosideri-
dativo. Los organismos celulares han desa na) para minimizar la presencia de hierro
rrollado mecanismos defensores contra el libre en las células y los fluidos extracelula-
estrés oxidativo, que básicamente pueden res. Lo mismo ocurre con el cobre que se
dividirse en tres apartados: a) factores que une a la ceruloplasmina. De este modo el
interrumpen la cadena oxidativa, b) secues secuestro de los metales de transición con
tración de los metales de transición, y c) des- tribuye a la defensa antioxidante. Sin embar
toxificación de radicales por acción directa, go, el estrés oxidativo puede proveer hierro
como lo hacen los antioxidantes fisiológicos. para las reacciones de los radicales libres,
así, el radical superóxido moviliza hierro dc
Interrupción de la cadena oxidativa: la ferritina y el HÔ^ Pu^ê degradar las pro
teínas heme para liberar hierro. El cobre va
enzimas______________________ _
unido a la ceruloplasmina; la degradación dc
Las enzimas antioxidantes son los primeros esta proteína también puede liberar cobre
medios con que el tejido neural se protege
(3).
del daño oxidativo. Una de ellas es la SOD,
que se encarga de combatir la toxicidad del Antioxidantes fisiológicos____________
O i Esta enzima es de la familia de las meta-
loproteínas y en el hombre tiene tres isofor- Los antioxidantes fisiológicos actúan dcsto-
mas; la citosólica Cu/Zn SOD (SO D l), la xificando los radicales. Los m á s imponanl»
mitocondrial Mn SOD (SOD2) y la extrace- son el tocoferol, el ácido ascórbico. el g
lular (S0D 3). La SODl está presente en el tión y la melatonina ( 1).
Estrés ox ¡dativo y EL A 247
El tocoferol a o vitamina E es un antio través de los plexos coroideos y su concen

xidante iiposoluble concentrado en el inte tración en líquido cefalorraquídeo es unas
rior hidrofóbico de las membranas. Una de diez veces mayor que la del plasma. El ácido
sus principales funciones es actuar como ascórbico es un antioxidante que actúa reci
un antioxidante Iiposoluble, transfiriendo clando el radical vitamina E a vitamina E de
un átomo de hidrógeno a un radical peroxi- nuevo. Así pues el ácido ascórbico en el
io para transformarlo en un hidroxiperóxi-
cerebro puede ser antioxidante o prooxidan
do lipídico (lípido-OjH) y un radical to-
te, dependiendo de su concentración y de la
coferol- 0 * que es menos reactivo y a su vez
disponibilidad de otros constituyentes con
puede ser eliminado por el ascorbato (2 ,
los que puede interactuar (1, 2, 4, 14).
13).
El glutatión y la acetilcisteína, su precur
Lípido-0,* + tocoferol-OH lípido-0,H + sor, también actúan como antioxidantes reti
tocoferol-0 * rando los radicales OH* (15). El glutatión es
un sustrato importante para la glutatión pero-
Tocoferol-0* + ascorbato —• semidihidroas- xidasa y otras enzimas, y también ayuda a
corbato -i- tocoferol-OH reciclar el tocoferol in vivo. En ambos casos
puede donar su átomo de hidrógeno (4).
E1 ácido ascórbico es uno de los antioxi Otro antioxidante es la melatonina, una
dantes más importantes en el plasma; si se hormona producida por la glándula pineal
expone plasma humano a radicales peroxilo que penetra fácilmente en la barrera hemato-
en presencia de ascorbato y otros antioxidan
encefálica distribuyéndose por las neuronas y
tes (grupos tiol de proteínas, bilirrubina, ura-
la glía. Los estudios realizados indican que la
tos, tocoferol), la peroxidación lipídica no
melatonina es un destoxificador eficaz de los
comienza hasta que el ascorbato se ha consu
radicales hidroxilo y peroxilo. También pro
mido por completo. Cuando el mismo plas
ma carece de ascorbato pero no de otros tege eficazmente el DNA nuclear de las pro
antioxidantes es extremadamente vulnerable teínas y los lípidos de las membranas celula
al estrés oxidativo y propenso al daño pero- res contra el ataque por radicales libres.
xidativo de los lípidos (14). La función del Además de la acción destoxificadora directa
ñcido ascórbico en el cerebro es una arma de estimula la actividad de la glutatión peroxida-
doble filo con respecto al daño producido por sa. Finalmente inhibe la ONS, con lo que
los radicales libres. In vitro puede actuar contribuye a disminuir el daño por radicales
como prooxidante; las mezclas de con libres producido a través del óxido nítrico ( 1).
ácido ascórbico estimulan la peroxidación
lipídica y la formación de OH* en presencia
‘le metales de transición (4). Sin embargo, in IMPLICACIÓN
vivo es probable que esta función no sea muy DEL ESTRÉS OXIDATIVO
ri’levante, puesto que casi todos los metales EN LA PATOGENIA DE LA ELA
'le transición no están libres, sino unidos a
El cerebro y el sistema nervioso en general
priiteínas (14). Sólo bajo determinadas con-
son especialmente propensos al daño por
‘liciones que causaran liberación de proteínas
radicales libres;
líeme o iones hierro de las proteínas a las que
'■^1 unido (p. ej. hemorragia intracerebral), el 1) Su gran actividad metabólica y alto con
•'''corhato podría actuar como prooxidante. sumo de oxígeno hace que la generación
I’l ascorbato tiene un transporte activo a de radicales libres sea elevada.
248 T. Sevilla
2) Contiene gran cantidad de ácidos grasos peroxidasa, catalasa y óxido nítrico sintetasa
poliinsaturados que lo hacen propenso al (Tabla 3, Fig. 1).
daño oxidativo por radicales libres.
3) El cerebro tiene poca actividad de la Alteraciones de la SOD
enzima catalasa y moderadas sumas de
En 1993 Rosen y cois, descubrieron las
glutatión peroxidasa y SOD.
mutaciones del gen de la SOD l en algunos
4) Varias áreas del encéfalo (por ejemplo el
casos de ELA familiar (16) y desde entonces
globus pallidus y la sustancia negra) son
se han descrito más de 60 mutaciones dife
ricas en hierro, y el líquido cefalorraquí
rentes (17). Puesto que esta enzima participa
deo contiene bajas cantidades de transfe-
rrina. en las reacciones de destoxificación de los
5) Los aminoácidos excitadores, que son radicales libres, se propuso que el aumento
abundantes en algunas partes del sistema de la toxicidad por radicales podría ser el
nervioso central, generan gran cantidad de mecanismo patogénico que implicaba a esta
radicales libres tras su liberación (1,5). enzima en la ELA familiar o esporádica.
A continuación se revisarán los hallazgos ¿Cómo se relacionan las mutaciones de la
relacionados con las enzimas que intervie SOD con el estrés oxidativo? Los hallazgos
nen en las reacciones oxidativas y de gene que se describen a continuación intentan
ración de radicales libres: SOD, glutatión aclarar esta pregunta.
'Dibla 3. Mecanismos patogénicos que implican al estrés oxidativo en la ELA.
Mecanismo Efecto Ref.
iactividad SOD Alteración destoxificación O j 18-20

tafm idad por cobre Nitración de la tirosina 21
iafm idad por cinc Nitración de la tirosina 22
Tcatálisis HjOj Tgeneración OH* 24-26
Interacción con proteínas Citotoxicidad motoneuronas 29
ivitam ina E dependiente de la edad Tperoxidación lipídica 40
Alteración señal mediada especie t apoptosis 30-33
reactiva a oxígeno
iactividad Gpx girus precentralis T H p, y OH* 34
4-actividad Gpx en plasma t n p , y OH* 36
Iactividad ONS t residuos nitrotirosina 37
iactividad enzimas reparación DNA Insuficiencia reparación DNA 47
¿Alteración defensa oxidativa? Tgrupos carbonilo en córtex central 42,43
¿Alteración defensa oxidativa? Tproductos lipoperoxidación plasma 44
¿Alteración defensa oxidativa? Tsensibilidad estrés en 45
fibroblastos ELA vs. control
Estrés oxidativo Alteraciones proteínas transmisoras señales 46
en motoneuronas, no en astrocitos
F igura 1. Conjunto de reacciones oxidativas implicadas en la producción de radicales libres y defensa

oxidativa
D ism inución de la actividad de la enzim a enfermedad que es dominante es difícil de

explicar. Una hipótesis sería que la subuni-
Tras el descubrimiento de las mutaciones de
dad de la enzima mutada actuara ejerciendo
la SO D l en la ELA familiar y dado su papel
un efecto negativo dominante, disminuyen
en la destoxificación de radicales libres, en
do la actividad o estabilidad de la subunidad
un principio se creyó que su actividad esta
nativa a través de heterodimerízación. Es
ba disminuida. Esta teoría se apoyaba en el
tudios en linfoblastos han demostrado que la
hallazgo de mutaciones que reducen la acti
heterodimerízación con subunidades mutan-
vidad de la enzima en los hematíes alrededor
tes en algunos tipos (G37R) no altera la acti
del 50%. Los pacientes heterocigotos porta
vidad o estabilidad de la enzima nativa (2 0 ).
dores de la mutación que estaban asintomá-
ticos también mostraban disminución del
Adquisición de nuevos efectos citotóxicos
50% de la actividad enzimática respecto a
los pacientes no portadores de la mutación 1) Aumento de la reactividad con el peroxi-
(18, 19). El modo en que actúa esta dismi nitrito: efecto neurotóxico mediado por
nución de la actividad de la enzima en una el cobre o cinc.
250 T. Sevilla
Beckman y cols, postularon que la acti para catalizar la reducción del HÔ^ que la
vidad de la enzima mulada debería dismi SOD l nativa (24, 25). Al añadir un sustrato
nuir alrededor del 50% puesto que sólo tiene (DMPO) al H ,0 , para oxidario y ponerio en
un alelo normal, con lo cual se duplicaría la presencia de la enzima mutada o nativa, se
concentración de superóxido. El O* reaccio observó que la concentración del producto
naría rápidamente con el óxido nítrico y se resultante (DMPO-OH*) fue mayor en pre
formaría peroxinitrito que volvería a reac sencia de la SOD mutada que en la SOD
cionar con la SOD, acabando por producir nativa. Al administrar quelantes del cobre
nitración de los residuos de tirosina. Supo (dietiltiocarbamato o D-penicilamina) ape
nen también que la mutación podría inducir nas varió la producción de OH* en la reac
un cambio estructural en la enzima permi ción en que estaba presente la enzima nativa,
tiendo al peroxinitrito y otras sustancias y su concentración disminuyó progresiva
mejor acceso al cobre. De este modo la SOD mente a medida que aumentaba la propor
mulada catalizaría una excesiva nitración de ción de quelante en la reacción en que esta
la tirosina por peroxinitrito. La nitración de ba presente la enzima mutante. La observa
las proteínas dañaría lentamente las moto- ción de que los quelantes del cobre inter
neuronas, y éstas morirían al no poder rege ferían con la capacidad de la enzima mutan
nerarse (21). Si fuera así tendrían que detec te para catalizar la producción excesiva de
tarse títulos elevados de nitrotirosina en el sustrato-OH* demuestra que algunas muta
sistema nervioso central de los pacientes con ciones de la SOD podrían producir daño en
ELA y mutaciones de la SOD. Recien las motoneuronas acelerando las reacciones
temente se ha demostrado el aumento de la oxidativas y que el cobre participa en el pro
3-nitrotirosina en la médula espinal lumbar ceso catalítico. Estas reacciones oxidativas
de pacientes con ELA esporádica y familiar del HÔj que ocurren in vitro también
con mutaciones de la SOD en relación a los podrían ocurrir en las motoneuronas. En
controles. Estos estudios proporcionan evi cualquier caso, la diferencia más importante
dencia bioquímica e histológica entre la entre los sistemas in vitro e in vivo es que
nitración de las proteínas y la patogenia de mientras in vitro se conoce el sustrato, el de
la ELA, consistente con la posibilidad de las motoneuronas es desconocido. Identifi
que el peroxinitrito, a través de la formación car los sustratos cuya oxidación pueda ser
de nitrotirosina, pueda ser un elemento que catalizada por la SOD mutante en las moto-
contribuya a la muerte de las motoneuronas neuronas orientaría sobre la patogenia de la
en la ELA. Además sugiere que las mutacio ELA familiar o esporádica (24). En una de
nes de la SOD no son un requisito absoluto las mutaciones de la SOD (H48Q) se ha
para la formación de nitrotirosina ( 2 2 ). encontrado una actividad peroxidasa depen
Otros autores sugieren que podría ser una diente del O* (en este caso el sustrato es el
disminución de la actividad por el cinc lo O?), que no presentaban otras mutaciones
que aumentaría la eficiencia de la SOD (26).
mutada para catalizar la reacción mediada Para intentar comprobar las dos hipótesis
por peroxinitrito (23). previamente expuestas (aumento de nitra
2) Aumento de la reactividad con el peróxi ción de tirosinas y aumento de producción
do de hidrógeno. de OH*) Bruijn y cois, midieron los títulos
Como se ha mencionado, en presencia de de nitrotirosina libres y de producción de
H ,0 , la SOD puede actuar como peroxidasa OH* en dos líneas de ratones transgénicos.
y formar OH*. Se ha demostrado que deter Encontraron títulos de 3 -nitrotirosina 2 a 3
minadas mutaciones tienen mayor capacidad veces aumentados en los ratones transgcm -
cos en relación con los controles; estos títu mostrado que la SOD inhibe la apoptosis
los comenzaron a elevarse en la fase preclí- (31); por el contrario, determinadas muta
nica y continuaron mientras duraron los sig ciones de la enzima se han asociado in vitro
nos clínicos. No observaron elevación de con un efecto proapoptótico a pesar de que
OH* ni productos de lipoperoxidación a lo tales mutaciones mantienen su capacidad
largo de la enfermedad. También se han enzimática tanto en levaduras como en célu
observado títulos elevados de nitrotirosina las de mamíferos (32). La sobreexpresión
en la medula espinal de ratones transgénicos del gen bcl-2 en levaduras SOD mulantes
que expresan la SOD mutada (G37R); éstos retrasó el comienzo de la enfermedad de
comienzan a elevarse en la fase preclínica y motoneurona, pero no afectó la progresión
continúan mientras duran los signos clínicos de la enfermedad y prolongó la superviven
( 2 1 ). cia en el ratón transgénico ( 3 3 ).
Otros autores, sin embargo, encontraron
que una de las mutaciones de la SOD
Alteraciones de la glutatión peroxidasa
(D90A) mostraba reactividad normal con el y la catalasa
cobre y semejante capacidad de producir
OH* a partir del peróxido de hidrógeno que La glutatión peroxidasa ha sido considerada
la SOD nativa (28). A la luz de estos datos como el destoxificador más potente del
parece razonable afirmar que las diversas H , 0 , en el cerebro (2). En un estudio reali
mutaciones de la SOD no se comportan de la zado en muestras de cerebro postmortem en
misma manera ni con respecto a la afinidad pacientes con ELA esporádica y controles se
por el cobre ni con la capacidad para produ encontró una disminución de alrededor del
cir OH*. 40% de la actividad de la glutatión peroxi
dasa en pacientes con ELA en el girus pre-
Causar nuevas interacciones centraíis en relación con un grupo control.
con proteínas Este cambio no se observó en el cerebelo, lo
que sugiere que la reducción de la actividad
Se ha demostrado que hay dos proteínas
de la glutatión peroxidasa tiene una asocia
(lisil-RNAt sintetasa y proteína 5 translocon-
ción específica con el proceso patológico de
asociada) que interaccionan con la SOD
la ELA. Además dicha actividad fue más
matante de ratones transgénicos (G85R y
baja en los pacientes cuyo curso de la enfer
G93A) pero no con la forma nativa. Estas
medad fue más corto. Aunque una explica
proteínas se expresan en el asta anterior, por
ción a este hallazgo podría ser que la reduc
lo que la ganancia de función específica es
ción de la actividad de la enzima se debiera
selectivamente letal para las motoneuronas
(29). a cambios secundarios a la degeneración de
las motoneuronas, esto parece improbable,
puesto que en el cerebro humano la glutatión
Efecto proapoptótico
peroxidasa está fundamentalmente localiza
En la apoptosis o muerte celular programada da en las células gliales. Asimismo, la acti
la célula desempeña un papel activo en su vidad de otras enzimas destoxificadoras de
propio fallecimiento. La apoptosis neuronal radicales (SOD y catalasa) no estuvieron
íMá controlada por genes y sus efectos han alteradas (34). Contrariamente a estos datos,
i<Jo cobrando importancia en los últimos otros autores han encontrado elevación de la
“ños. El hcl-2 es un gen que protege contra glutatión peroxidasa en la médula espinal
la apoptosis y disminuye la generación de lumbar de pacientes con enfermedad de
‘^''pecics oxígeno-reactivas (30). Se ha de motoneurona esporádica respecto a un grupo
252 T. Sevilla
control (35). Las razones de estas discrepan una mejoría notable (39). Se ha detectado un
cias no están claras. aumento gradual de vitamina E en cerebro y
La actividad de la glutatión peroxidasa se medula espinal dependiente de la edad en
encontró disminuida en el plasma en un ratones no transgénicos y en ratones transgé-
grupo de pacientes con ELA esporádica res nicos que expresan la SOD nativa; este
pecto a un grupo control; en este mismo aumento no se ha observado en ratones
estudio se observó un aumento de la SOD transgénicos que expresaban la SOD muta-
plasmática y de malonil dialdehído (un mar da. Como se ha comentado, la vitamina E
cador de la lipoperoxidación). El aumento protege la membrana contra el daño oxidati-
de la SOD plasmática podría ser a expensas vo donando un átomo de a los radicales
de la SOD extracelular (S0D 3). Los autores peroxilo. La administración de suplemento
postulan que sea cual sea el mecanismo de dietético de vitamina E en ratones transgéni
elevación de la actividad SOD, podría dar cos retrasó significativamente el comienzo y
como resultado un aumento de la produc la progresión de la enfermedad con respecto
ción de HjO^ con una deficiente glutatión a los no tratados. Es posible que mutaciones
peroxidasa para metabolizarlo, y finalmente de la SOD causen peroxidación lipídica en
se daría una producción descontrolada de un ratón sin aumento de vitamina E depen
radicales hidroxilo y lipoperoxidación (36). diente de la edad (40).
Alteración de otras enzimas Otras alteraciones que evidencian

El aumento de producción de residuos de toxicidad mediada por radicales
nitrotirosina también podría estar regulado No hay mutaciones ligadas a la ELA fami
por el aumento de reactividad de la enzima liar que se asocien a mutaciones encontradas
óxido nítrico sintetasa, como se ha mostrado en la enfermedad de Parkinson, pero sí se ha
por inmunorreactividad en la medula espinal encontrado disminución de la actividad de la
de pacientes con ELA esporádica con res SOD en la sustancia negra de pacientes
pecto a controles (37). fallecidos por enfermedad de Parkinson.
Se detectó una deleción de la subunidad I Utilizando un modelo de ELA familiar se
de la citocromo oxidasa mitocondrial en un examinó la expresión de la SOD mutada en
paciente que desarrolló una ELA de comien las neuronas dopaminérgicas, hallándo.sc
zo precoz en la que predominaban los signos que el ratón transgénico, además de tener
de motoneurona superior. Esta mutación una grave pérdida de las motoneuronas espi
segregaba con la enfermedad. En dicho nales, también mostraba pérdida de las neu
paciente es posible que la enfermedad haya
ronas mesencefálicas dopaminérgicas con
surgido por un aumento de producción de respecto a los controles. Este hallazgo sugie
radicales libres debido al daño de la cadena re que mutaciones de la SOD pueden inducir
respiratoria. Esta observación sugiere que el
toxicidad en las motoneuronas y neuronw
daño en la fosforilación oxidativa puede
dopaminérgicas mesencefálicas mediada por
influir en algunos casos de enfermedades de
un mecanismo común, como la toxicidad
motoneurona (38).
por radicales libres (41).
Otros marcadores del daño oxidativa
Alteraciones como son el aumento de los grupos carbom -
de los destoxifícadores directos lo de las proteínas (42, 43) y ios producto»
Los estudios en que se ha utilizado vitami de la peroxidación lipídica (44), se detecta
na E para tratar la ELA no han demostrado ron elevados, respectivamente, en córte* s
frontal y en plasma en un grupo de pacientes signos clínicos de ELA. Otro posible meca
con ELA esporádica. nismo sería una ganancia de función que
Los fibroblastos de pacientes con ELA fuera tóxica para las células. Varios hechos
familiar y esporádica resultaron más sensi apoyan esta hipótesis; los ratones transgéni
bles al estrés farmacológicamente inducido cos que muestran un aumento de expresivi
por un generador de radicales libres (SIN) y dad de SOD mutada (mayor número de
H ,0 , que los fibroblastos de pacientes de un copias) desarrollan la enfermedad más pre
grupo control. Estos resultados sugieren que
cozmente, lo que no ocurre al aumentar la
el mecanismo patogénico de la ELA familiar
expresividad de la SOD nativa; tampoco se
y esporádica compromete la defensa celular
han detectado mutaciones nulas de la enzi
contra el estrés por radicales libres (4 5 ).
ma. Estos datos apoyan que la presencia de
Otro argumento a favor del fallo de la
la enzima alterada es necesaria en algunos
respuesta antioxidánte es que en astrocitos
casos de ELA familiar (48). Si las diversas
del asta anterior y no en las motoneuronas
mutaciones de la SOD actuaran por un
de pacientes con ELA se ha detectado un
aumento de la expresividad de proteínas mecanismo único, solamente podrían expli
implicadas en la transmisión de señales que carse algunos casos de ELA familiar (hay
se activan con el estrés oxidativo (46). muy pocos esporádicos en los que se han
Las neuronas pueden ser particularmente descrito mutaciones) y quedaría sin resolver
vulnerables al daño del DNA inducido por la patogenia de la mayor parte de los casos
las especies reactivas al oxígeno; éste es de ELA familiar y esporádica. Es posible que
reparado por un sistema de escisión de influyan alteraciones de otras enzimas desto-
bases. La actividad de este sistema de repa xificadoras, alteraciones de los antioxidantes
ración medido en el córtex frontal estuvo directos, factores que aceleran la apoptosis,
significativamente disminuido en los pa etc. Es importante también la posible in
cientes con ELA con respecto a los contro fluencia de las células gliales, ya que la glu-
les. Tal hallazgo sugiere que el tejido cere tatión peroxidasa del cerebro humano está
bral en la ELA es ineficaz para reparar el fundamentalmente localizada en éstas y
daño oxidativo del DNA (47). determinadas proteínas que actúan como
mediadoras de señales se han encontrado
selectivamente activadas en astrocitos. A
C O N C L U SIO N ES____________________
pesar de la heterogeneidad clínica y genéti
Se han descrito numerosos mecanismos que ca observada en la ELA, la afección de la
a.socian la patogenia de la ELA con el estrés medula espinal está caracterizada por una
oxidativo (Tabla 2 y Fig. 1). La mayor parte pérdida selectiva de motoneuronas, gliosis y
de los estudios se han centrado en demostrar alteraciones del citoesqueleto. Lo más pro
la relación entre mutaciones de la SOD y bable es que existan diferentes factores acti
‘laño por radicales libres. El mecanismo por vadores de la enfermedad que al converger
el que actúa la mutación de la SOD está aún en una vía común provoquen la muerte neu
por resolver. Aunque la disminución de la ronal (49).
•itiividad de la enzima es una posibilidad a
'encr en cuenta, es poco probable que sea la
causa, ya que en una enfermedad autosómi- BIBLIOGRAFÍA___________________
>-a dominante existe al menos un 50% de I. Reiter, R.J. Oxidative processes and anlioxida-
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CaipnílnfllldD 17
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL
EN LA ELA
A. García Redondo, Y. Campos González y J. Arenas Barbero
RESUMEN
La cadena respiratoria mitocondrial es el eslabón final del metabolismo oxidative y por
ello desempeña un papel esencial en los mecanismos de producción de energía. Está for
mada por cinco complejos enzimáticos que están sujetos a un control dual por parte del
genoma nuclear y del genoma mitocondrial. La implicación de la mitocondria en la
patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas es hoy día un hecho incontroverti
ble. La disfunción mitocondrial produce un aumento de radicales libres (superóxido e
hidroxilo) que pueden combinarse con el óxido nítrico para formar peroxinitrito, que está
directamente implicado en la excitotoxicidad. Alternativamente, la pérdida neuronal
podría ser consecuencia de la apoptosis inducida por la generación de radicales libres vía
activación de caspasas y alteración de la homeostasis del bcl-2. Los modelos de ani
males transgénicos y de cíbridos transmitocondriales, junto con los hallazgos en tejidos
de pacientes, confirman la importante función que tiene el metabolismo mitocondrial en
la patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica.
IN T R O D U C C IÓ N A pesar de la gran importancia del DNAmt,

La cadena respiratoria mitocondrial consti las mitocondrias dependen del DNA nuclear
tuye la etapa final del metabolismo oxidati- (DNAn) para la síntesis e importación de la
vo mitocondrial. Es sin duda la vía metabó- mayor parte de sus proteínas (1). Además,
lica más importante en dicha organela y pre- todas las funciones esenciales del DNAmt,
^<;nta algunas particularidades, como depen tales como la replicación, la transcripción y
der de un genoma organelar, el DNA mito- la traducción, requieren factores codificados
tondrial (DNAmt), que regula la síntesis de por el DNAn (1). El doble control genético
iilgunos de los polipéptidos que la integran. de las mitocondrias y la complejidad de la
258 A. García Redondo, Y. Campos González y J. Arenas Barbero
comunicación intergenómica y del mecanis proteína denominada huntingtina. Aunque

mo de importación de las proteínas mitocon- aún no se conoce el mecanismo molecular
driales apuntan la gran variedad de errores por el que actúa la huntingtina, los estudios
genéticos que pueden dar lugar a disfunción realizados en tejidos de pacientes con dicha
enferm edad y en m odelos de animales
mitocondrial (2 ).
Las primeras evidencias que sugirieron transgénicos apoyan una alteración de la
una alteración de la cadena respiratoria en bioenergética mitocondrial. La paraplejia
las enfermedades neurodegenerativas pro espástica familiar está producida por la
venían de las similitudes con las denomina mutación de una proteína, la paraplejina,
das encefalomiopatías mitocondriales (2, 3). que interviene en los procesos de ensambla
En ambos casos existe una edad de comien do y transporte de las proteínas que forman
zo variable, que puede ser en la etapa adul los complejos enzimáticos de la cadena res
ta, un lento curso evolutivo de la enferme piratoria. Por último, la esclerosis lateral
dad y una degeneración simétrica de grupos amiotrófica (ELA) familiar está ligada a
mutaciones en el gen de la superóxido dis-
limitados de neuronas.
mutasa dependiente de Cu/Zn (SOD-1), lo
En los últimos años, numerosos datos
que puede originar un incremento de la tasa
publicados en la literatura apoyan el impor
tante papel que la disfunción mitocondrial de radicales libres y acarrear disfunción
puede tener en la fisiopatología de las enfer mitocondrial.
medades neurodegenerativas (4). La disfun
ción mitocondrial conlleva la alteración de ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
numerosos procesos clave de la fisiología DE LA CADENA RESPIRATORIA
celular del sistema nervioso, como la gene MITOCONDRIAL _____________
ración de radicales libres, la modificación
del potencial y la permeabilidad de la mem La cadena respiratoria se encuentra situada
brana mitocondrial, y la excitotoxicidad en la membrana interna mitocondrial y es
secundaria (4). Enfermedades neurodegene esencial en el metabolismo oxidativo (Fig.
rativas cuyas etiologías son absolutamente 1). La cadena respiratoria mitocondrial tiene
diferentes pueden compartir la disfunción como misión oxidar los equivalentes reduc
mitocondrial como una vía final común en la tores (NADH y FADH) generados en el
muerte neuronal. Recientes hallazgos han ciclo de Krebs por la oxidación de la acetil-
demostrado que algunos casos de enferme CoA que proviene de la combustión de los
dad de Alzheimer o de enfermedad de principios inmediatos. El flujo de electrones
Parkinson se encuentran ligados a un defec se canaliza en reacciones rédox, con el oxí
to en la cadena respiratoria mitocondrial. La geno como aceptor final del hidrógeno libe
ataxia de Friedrich está originada por una rado. La energía que se produce en estas
expansión de tripletes GAA que produce una reacciones genera un potencial eléctrico y
disfunción en la frataxina, una proteína codi un gradiente de pH a través de la membrana
ficada en el núcleo que regula el transporte interna. Las energías libres de estos p r o c e s o s
de hierro. Este hecho produce un aumento se utilizan para bombear protones de un lado
del contenido de hierro intramitocondrial y a otro de la membrana en tres lugares es
pecíficos de la cadena, y el gradiente elec
daflo oxidativo mediado por los radicales
troquímico resultante se usa para sintetizar
libres generados por la reacción de Fenton.
La enfermedad de Huntington se produce ATP mediante el complejo V (5).
La cadena respiratoria está i n t e g r a d a por
por una expansión de tripletes CAG que
codifican residuos de poliglutamina de una cinco complejos enzimáticos y dos molecu-
Disfunción mitocondrial en la ELA 259
las que actúan a modo de nexos de unión o mientras que el otro penetra dentro de la
lanzadera (coenzima Q y citocromo c) (5). matriz (9).
Los déficit de complejo I se diagnostican
C om plejo I___________________________ más frecuentem ente por la medida, en
homogenados de tejidos o en fracciones
Denominado NADH ubiquinona (CoQ) oxi- mitocondriales, de reacciones enzimáticas
dorreductasa, es el complejo más grande de tales como NADH-coenzima Q reductasa,
la cadena respiratoria. El complejo I cataliza NADH citocromo c reductasa o NADH des-
la transferencia de electrones desde el hidrogenasa (5).
NADH a la ubiquinona ligada a transloca
ción de protones (6 ). La estructura del com
C om plejo II__________________________
plejo I es extraordinariamente prolija. Está
integrado por al menos 25 polipéptidos (el Succinato CoQ oxidorreductasa. Contiene
complejo I mitocondrial bovino tiene 43 cuatro péptidos y es el único complejo que
subunidades), de los cuales siete están codi no tiene subunidades codificadas por el
ficados por el DNAmt, y varios componen DNAmt. Cataliza la oxidación, en la matriz
tes no proteicos, entre los que se encuentran mitocondrial, de succinato a fumarato trans
llavín mononucleótidos (FMN), ocho núcle firiendo los electrones al pool de ubiquinona
os de hierro-azufre de naturaleza no hémica (10). La SDH está formada por una subuni-
y l'osfolípidos (7). Las subunidades del com dad tlavoproteica (70 kD) y una subunidad
plejo I se disponen en una estructura de L hierro-azufre (30 kD) que contiene tres dife
(H). Un brazo de la estructura se encuentra rentes núcleos de dichas características quí
inmerso en la membrana mitocondrial, micas (10). La SDH se une a la membrana
interna mitocondrial mediante dos polipépti- formas específicas de tejidos y otras son
d o s (15 kD y 1 3 kD) que contienen un único
reguladas durante el desarrollo. Parece ser
que sólo las subunidades V ía y V ila presen
grupo hemo (citocromo b558).
El déficit de complejo II se puede valorar tan isoformas específicas para cada tejido.
mediante de la actividad SDH, succinato Los déficit de este complejo se tipifican
CoQ reductasa o succinato citocromo c mediante la medida de la actividad citocro
mo c oxidasa en homogenado de tejido (5).
reductasa (5)
Com plejo III _______ ______________ _ Com plejo V ______ ___________________
Ubiquinol (QH2) citocromo c oxidorreduc- P^.P|-ATP sintasa. Cataliza la producción de

tasa. Integrado por once subunidades, de las A W a partir del ADP y Pi. Convierte el gra
cuales una, el citocromo b, está codificada diente protónico transmembrana generado
por el genoma mitocondrial (II). El resto de en la cadena respiratoria en energía química,
los polipéptidos están codificados por el al sintetizar ATP desde el ADP (13). Está
DNAn. Las cinco mayores subunidades son formado por dos fracciones, y F,. La F„
muy similares en diferentes especies y con está unida a la membrana y tiene como
tienen cuatro centros de oxidorreducción: el misión la conducción de protones, y la F, es
citocromo c, (subunidad IV), la proteína hie la porción catalítica de la enzima. El total de
rro-azufre de Rieske (subunidad V) y los dos polipéptido es de 12-14 y dos de ellos, el 6 y
grupos hemo del citocromo b, b562 y *’566 el 8 , están codificados por el DNAmt (5,
y b^, respectivamente) (subunidad III). 11).
El déficit de complejo III se caracteriza La demostración del déficit de este com
por la alteración de la ubiquinol citocromo c plejo se realiza por la medida de la actividad
reductasa, o bien de la NADH citocromo c ATPasa sensible a oligomicina y su estimu
reductasa y la succinato citocromo c reduc lación con el agente desacoplante dinitrofe-
tasa (5). nol (5).
C om plejo IV______________________ ___ D ISFU N C IÓ N M ITO C O N D R IAL,

Citocromo c oxidasa (COX). Cataliza la D A ÑO O X ID A TIV O Y
transferencia de cuatro electrones desde el M UERTE N E U R O N A L
citocrom o c al oxígeno molecular. La
Los déficit de la cadena respiratoria causan
energía generada por la reacción apoya la
una disminución de la producción de energía
actividad de bombeo de dos protones desde
que trae consigo una serie de consecuencias
la matriz a través de la membrana. Está for
deletéreas para las células del sistema ner
mado por 13 subunidades, de las cuales las
vioso. En las neuronas, esta disminución
tres mayores, I, II y III, están asociadas al
produce alteración del potencial de membra
grupo prostético y realizan las funciones
na y despolarización, a lo que
catalíticas y de bombeo protónico; están
incremento de la excitotoxicidad m edia*
codificadas por el DNAmt (5). Las diez más
por glutamato. De igual forma, la disfunción
pequeñas están codificadas por el DNAn
mitocondrial modifica su capacidad '"^8 “
(IV, Va, Vb, Vía, VIb, VIc, V ila, Vllb, VIIc
dora del flujo de calcio intracelular (H).
y VIII). Su función consiste en modular la
Una consecuencia de la alteración de la n
actividad total de la COX, optimizándola a
ción mitocondrial es el aumento de la
los requerimientos metabólicos de los dife
ducción de radicales libres de oxige
rentes tejidos (12). Algunas presentan iso-
Disfunción mitocondria! en la ELA 261
(como el superóxido y el iiidroxilo), que son ESCLEROSIS LATERAL

subproductos que se originan de forma AMIOTRÓFICA Y
fisiológica en las células animales. Además, DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL
un aumento del calcio intracelular incremen
El hallazgo de mutaciones en el gen de la
ta la producción de radicales libres y activa
SOD-I asociadas con formas familiares de
la óxido nítrico sintasa (NOS) dependiente
ELA fue la demostración de la importancia
de calmodulina (14). La interacción del NO
de la homeostasis de las especies reactivas
con el radical superóxido produce el radical
de oxígeno en la patogénesis de la enferme
libre peroxinitrito, cuya tasa de formación es
dad (23). La mutación produce una ganancia
tres veces superior a la velocidad de dismu
de función de la SOD-1, hecho que se ha
tación del superóxido catalizada por la
corroborado en un modelo de animal
SOD-1 (14). Dicho radical libre produce la
transgénico con sobreexpresión de SOD-1
nitración de los residuos de tirosina, forman
que origina degeneración de las motoneuro-
do 3-nitrotirosina (15). Este residuo, que se
usa como marcador bioquímico específico nas y anomalías citoesqueléticas similares a
para medir el daño mediado por peroxinitri las de la enfermedad humana (24-26).
to in vivo, inhibe la actividad glutamina sin- La mutación permite que el radical
tetasa (16) y altera la capacidad de las tirosi superóxido no se catabolice, formando más
na cinasas para fosforilar los residuos de radical hidroxilo o más peroxinitrito. La pri
tirosina (17). Esta última función es clave en mera posibilidad se ha demostrado fehacien
muchas de las vías de señalización intrace temente mediante métodos fisicoquímicos.
lular y de control del ciclo celular. La segunda se ha puesto de manifiesto por el
Existen diversos trabajos, basados en hallazgo de altos títulos de 3-nitrotirosina en
estudios de citometría de flujo con coloran la médula espinal de pacientes con mutacio
tes de oxidorreducción, que sugieren una nes en el gen de la SOD-1 y de ratones
relación directa entre la producción de radi transgénicos que desarrollan ELA (27). En
cales libres y la muerte celular mediada por ambos casos (modelo animal y enfermos) se
cxcitotoxicidad (18-21). Estos estudios han encontró un incremento de la tinción para
demostrado un nexo entre el aumento de cal hem ooxigenasa, m alonildialdehído y 3-
cio intracelular inducido por glutamato y la nitrotirosina en las neuronas motoras del
producción de radicales libres por la mito asta anterior. El tratamiento con vitamina E,
condria (18-21). un antioxidante, produce mejoría clínica
Aparte la excitotoxicidad, la apoptosis es pero no modifica la supervivencia en el
el otro mecanismo de muerte neuronal que ratón transgénico con ELA (28).
parece ser consecuencia de la disfunción El aumento de 3-nitrotirosina en los neu-
mitocondrial (22). El incremento en la pro rofilamentos podría tener consecuencias
ducción de especies reactivas de oxígeno patogenéticas, puesto que podría crear agre
(ROS) activa la función de enzimas prote- gados de neurofilamentos y alteración del
i'líticas intramitocondriales, como las cisteín transporte axonal, como ya ha sido probado
aspartasas (caspasas) que median la libera- en el ratón transgénico, o bloquear los efec
‘îón de citocromo c transmitocondrial. La tos de las tirosina cinasas que median los
consecuencia final de este proceso es la alte efectos de factores neurotróficos (29).
ración de la homeostasis de los componentes En cuanto a su morfología, el ratón
proapoptóticos y antiapoptóticos de la fami transgénico muestra precozmente anomalías
lia bcl-2 y la generación de apoptosis en mitocondriales en las motoneuronas, como
neuronas específicas (2 2 ). desestructuración con separación de las
membranas mitocondriales y vacuolización papel de la disfunción mitocondrial en la

(25). Es más, se ha documentado reciente ELA (37). El estudio se ha realizado sobre
mente que la degeneración de la mayor parte cíbridos transmitocondriales construidos a
de las mitocondrias de las motoneuronas es partir de tejidos de pacientes con ELA. Los
el factor que propicia el comienzo de la ELA cíbridos se generan transfiriendo las mito
en el ratón transgénico (30). En pacientes condrias de los tejidos de pacientes a células
con ELA, las membranas presinápticas que huésped a las que se ha eliminado el DNAmt
conectan con las células del asta anterior (células rho°). De esta forma obtenemos
contienen mitocondrias agregadas oscuras células híbridas que contienen las mitocon
(31). Estudios ultraestructurales sobre mús drias de los pacientes en un núcleo diferente
culo esquelético de pacientes han puesto de al original (cíbridos). Si las células origina
manifiesto que los terminales nerviosos
les presentan déficit de la cadena respirato
muestran un aumento del volumen mitocon-
ria mitocondrial y éste se transfiere a los
drial, de vesículas sinápticas y de calcio
cíbridos, se deduce que el problema radica
intramitocondrial (32).
en el DNAmt del paciente; si, por el contra
En el ámbito bioquímico, se ha encontra
rio, los cíbridos no muestran el déficit
do déficit del complejo IV de la cadena res
enzim ático original de las células del
piratoria en la médula espinal de pacientes
paciente, es fácil deducir que el nuevo
con ELA (33), y más recientemente déficit
núcleo de la célula huésped ha corregido la
de complejo I en el músculo en un estudio
realizado sobre 14 pacientes (34). Así alteración y por ende ésta se encuentra en el
mismo, se ha evidenciado que la administra núcleo celular de los tejidos del paciente.
ción de coenzima QIO ejerce efectos neuro- Utilizando un modelo similar al descrito,
protectores, aumentando la supervivencia de Swerdlow y cois. (37) han demostrado que
ratones transgénicos con ELA (35). los cíbridos transmitocondriales generados
Recientemente, en un estudio realizado de los tejidos de pacientes con ELA tienen
sobre ratones en los cuales se inactivo el gen anomalías en la cadena respiratoria, altera
de la forma mitocondrial de SOD (SOD-2), ción de la homeostasis del calcio y de la
y que desarrollan un fenotipo caracterizado ultraestructura mitocondrial e incrementos
por esteatosis hepática, cardiomiopatía dila en las actividades enzimáticas destoxifica-
tada y muerte neonatal, se ha demostrado doras de radicales libres.
que los hallazgos neuropatológicos son
similares a los del síndrome de Leigh, una
AGRADECIMIENTOS_________________
enfermedad mitocondrial (36). Este dato,
junto con el hallazgo de déficit enzimáticos Este trabajo ha sido realizado gracias a una ayuda
del complejo II y de la aconitasa (dos enzi del FIS 98/1413. Yolanda Campos recibe una
mas que contienen núcleos Fe-S), sugieren ayuda financiera de los laboratorios Sigma-Tau.
inequívocamente que la disfunción mitocon Alberto García recibe una ayuda financiera de la
drial y el aumento de la tasa de radicales “Beca Caty Salom” de la Asociación Española de
libres (consecuencia del aumento de su pro Esclerosis Lateral Am iotrófica (ADELA).
ducción por el bloqueo oxidativo y especial
mente de su falta de eliminación por la
SOD-2) tienen una relación directa con la BIBLIOGRAFÍA
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Ultrastructural evidence for altered calcium in
CaptoEdD US
APOPTOSIS Y ELA
J. Gámez Carbonell
RESUMEN :
La apoptosis es un típo de muerte celular programada. Ocurre en condiciones normales
durante el desarrollo embriogénico, para regular el número final de motoneuronas del
asta anterior de la médula espinal. Se ha sugerido que su activación anómala o su persis
tencia podría desempeñar un papel importante en la etiopatogenia de la ELA, y similar
hipótesis se ha propuesto para explicar otras enfermedades neurológicas. La presencia de
hallazgos morfológicos y bioquünicos característicos de la apoptosis en las enfermeda
des de motoneuronas ayudan a sostener esta hipótesis. Diversos factores proapoptóticos
y antiapoptóticos modularían el desarrollo de este tipo de muerte celular programada. Así
lo confirman los estudios realizados en cultivos celulares y en los modelos experimenta
les en animales transgénicos. De todos ellos se acepta que el índice ¿cZ-2/bax es el más
útil para determinar la vulnerabilidad de células a sucumbir al proceso de muerte celular
programada. Otros factores estarían relacionados con la apoptosis, como la falta de fac
tores de crecimiento, la inhibición crónica de SOD y la capacidad citotóxica de las inmu-
noglobulinas. La función de la apoptosis en la ELA aún no está clara. Las técnicas de
mareaje de este proceso todavía no son lo suficientemente específicas y probablemente
la apoptosis sea una respuesta ante un determinado daño. En este sentido se sugiere la
realización de futuros estudios para el mejor conocimiento del papel de la apoptosis en
la ELA. De todas formas, la posibilidad de que ocurra este tipo de muerte celular pro
gramada en la ELA representarían un hecho de gran transcendencia teniendo en cuenta
que las neuronas son células postmitóticas.
IN T R O D U C C IÓ N puesto diversos factores activadores de di-

I „ „ _ , , ^ , I cho proceso. En este sentido, la ELA ha sido
i-a muerte de las motoneuronas en la escle- ^
rnsis lateral amiotrófica (ELA) se produce considerada como una enfermedad multifac-
'••omo resultado de una sucesión encadenada torial con varios mecanismos interactivos ( 1,
‘le reacciones biológicas y tóxicas. Se han pro- 2) (Tabla 1).
266 J. Gámez Carbonell
da. La apoptosis es en realidad un tipo de

Tibia 1. Mecanismos propuestos en la etiopato- muerte celular programada con característi
genia de la ELA. cas morfológicas bien definidas (5, 6 ).
Probablemente se trata de un mecanismo
- Factores neurotróficos
general para controlar la eliminación celular,
- Excitotoxicidad por glutamato
complementario a la mitosis en la regulación
- Daño por radicales libres de las poblaciones celulares. Debido a su im
- Anomalías del citoesqueleto portante significado cinético, se sugirió lla
- Mutaciones de la SOD marla apoptosis (palabra de origen griego,
- Otros factores genéticos que significa caída o marchitamiento de los
- Apoptosis pétalos de las flores). Afecta de forma carac
- Mecanismos autoinmunitarios terística a células individuales dispersas (4).
Es un fenómeno genéticamente determi
- Toxicidad por metales
nado (preprogramado) que conduce a la de
- Infecciones virales
saparición de células aisladas de un modo
- Hormonas ordenado y sin alteración del entorno celu
- Factores ambientales lar. Este programa de muerte celular está
permanentemente bloqueado en las células sa
nas gracias a la acción de diversos factores
Uno de los mecanismos sugeridos para
(7, 9).
explicar la etiopatogenia de esta enfermedad La apoptosis tiene gran importancia du
es la persistencia o reactivación de la muer rante el desarrollo; su función sería actuar co
te celular programada. Similar mecanismo mo mediadora en el proceso de remodelación
se ha implicado en otras enfermedades neu- tisular y eliminar las poblaciones de células
rológicas tales como la enfermedad de Par transitorias del embrión.
kinson, la corea de Huntington, los ictus, la En el sistema nervioso permite regular el
atrofia muscular espinal, las enfermedades número final de células neurales, que depen
por priones, la demencia asociada al sida y derá del tamaño y del número de células del
la enfermedad de Alzheimer (3). órgano diana al que inervan. Un ejemplo pro
En 1972 Kerr diferenció un tipo de muer totipo es la muerte de las motoneuronas de as
te celular distinta de la necrosis que tiene un ta anterior de la medula que se produce du
papel preponderante durante el desarrollo: la rante el desarrollo. Estas neuronas tienen que
apoptosis (4). Más tarde se observó que la competir entre sí para acceder a una canti
mayor parte de la muerte celular natural que dad limitada de factores tróficos derivados
se da en el sistema nervioso durante el desa del órgano diana: el músculo. El desenlace fi
rrollo, se produce vía apoptosis (5). nal sería la muerte de muchas de estas moto-
Su persistencia o su activación anómala neuronas.
pueden contribuir a la patogenia de diferentes Por otra parte, la apoptosis es un mecanis
enfermedades neurológicas. En la actualidad mo de defensa para deshacerse de las célula*
representa uno de los temas más atractivos en peligrosas para el organismo.
la investigación de las neurociencias. Tanto su inhibición como su reactivación
anómala pueden ocasionar e n f e r m e d a d e s en
el adulto. La enfermedad de Parkinson y
C O N C EPTO DE APO PTO SIS________ enfermedad de Alzheimer van asociadas a
A menudo se utiliza el término de apoptosis muerte de un subgrupo particular de
como sinónimo de muerte celular programa ñas. El rechazo de trasplantes puede scr.
Apoptosis y ELA 267
parte, debido a mecanismos fisiológicos de Estas características están en contraposi

muerte celular. Al contrario, su inhibición pue ción con las de la necrosis, que afecta a célu
de contribuir a las enfermedades autoinmu- las contiguas. Se caracteriza por edema celu
nitarias por permitir la persistencia de célu lar, con pérdida precoz de la integridad de la
las B y T autorreactivas. Más importante membrana plasmática y grandes cambios en
aún, el cáncer podna ser el resultado de un las organelas y, en último lugar, afecta al nú
Fracaso en el intento de matar las células que cleo. También hay cambios inflamatorios.
han mutado (8, 10, 11). La degradación del DNA, si se da, es un
En resumen, su activación o su inhibición hecho tardío. Desde el punto de vista bio
anómalas puede contribuir a la patogenia de químico hay un patrón “en manchas” (smea
diversas enfermedades neurológicas. ring). Es un fenómeno de muerte pasiva.
Al principio del proceso apoptótico la cé
lula aumenta su densidad, se retrae y oscure
CARA C TERÍSTICA S
ce. De ahí procede su denominación inicial
M O RFO LÓ G ICAS Y
de necrosis retráctil. La cromatina adquiere
BIOQUÍM ICAS D E LA APOPTOSIS
un aspecto picnótico y se dispone en forma
La apoptosis es una forma de muerte celular de masas pegadas a la membrana nuclear
con criterios morfológicos y bioquímicos (marginación de la cromatina), creando imá
propios, que cabría considerar una forma ho- genes curvilíneas con aspecto de media luna,
móloga de la mitosis, tal como propuso Gra- hoz, etc. El núcleo puede también partirse (ka-
ge y, también, una forma de muerte celular ryorhexys). Por lo general las mitocondrias
contrapuesta a la necrosis. no sufren variaciones. Las células emiten pro
Son características de la apoptosis la con longaciones que contienen fragmentos nuclea
densación nuclear periférica de la cromati- res picnóticos. Estos procesos tienden a de
na, la fragmentación de DNA nuclear y la tenerse y entonces se convierten en cuerpos
formación de cuerpos apoptóticos (4, 6). La apoptóticos, que pueden ser fagocitados por
Iragmentación del DNA nuclear es un ha macrófagos, células vecinas o incluso per
llazgo bioquímico fundamental: el DNA se manecer libres (Fig. 1).
escinde en forma de fragmentos oligonucle-
osomales múltiples de un tamaño de 180-
2(X) pares de bases (9). Esta fragmentación
os típica de las endonucleasas dependientes
clcl calcio. El DNA nuclear degradado mues
tra un patrón característico, “en escalera” al
íícr analizado por electroforesis en gel-aga-
rosa, debido a que las endonucleasas acce-
ílen a las regiones intemucleosomales.
La apoptosis está asociada con la muerte
lie células aisladas más que de áreas de teji-
‘1<>. No hay infiltrado inflamatorio. La reduc-
'-■'ón nuclear acontece pronto, pero los cam
bios de las organelas y la pérdida de la inte Figura 1. Corteza motora de un paciente afecto de
gridad de la membrana se producen relativa- ELA. Presencia de intensa condensación nuclear
(estrellas) y de cuerpos apoptóticos (flechas).
mcnie tarde. Es un fenómeno de muerte acti-
Barra = 200 |im. Reproducido de Troost y cois.
la célula decide suicidarse y pone en (39) con permiso de Jimrniil o f the Neiimtogical
'"iircha un mecanismo para su muerte. Sciencies.
El incremento en la concentración de cal

Todo este proceso cursa de forma muy rá
pida. Por esta razón, no es frecuente encon cio intracelular es un hallazgo común en casi
trar signos de apoptosis en las preparaciones todos ellos. El aumento de Ca+-" puede poner
de rutina mediante microscopía óptica. En en marcha la apoptosis mediante la activa
éstas, el mejor marcador citológico de la apop ción de endonucleasas (16-18). Se ha obser
tosis es la karyorhexys. Se han desarrollado vado que las IgG de suero de pacientes con
técnicas de mareaje in situ, (Isel, Túnel) es ELA inducen un incremento transitorio de la
pecíficas de apoptosis, que permiten identi concentración de calcio en las células dife
ficar los fragmentos de DNA nuclear (12, renciadas VSC 4.1; este incremento produce
13). Su especificidad está todavía en discu muerte celular a través de un mecanismo que
sión. En este sentido, algunos autores han puede ser evitado mediante la expulsión de
encontrado que la fragmentación intemucle- calcio al espacio extacelular o mediante blo
osomal de DNA no es específica de la apop queo de los canales del calcio dependientes
tosis. Podría ser inducida, en modelos expe del voltaje tipo N o P.
rimentales, por otros tipos de muerte celular Los factores neurotróficos desempeñan
(por ejemplo en la isquemia, que es el para un papel destacado en el control de la apop
digma de la muerte por necrosis) (14, 15). tosis. Su acción ha sido demostrada tanto en
el sistema nervioso durante el desarrollo co
mo en modelos de cultivos celulares y en el
M E C AN ISM O S sistema nervioso periférico en animales (19,
QUE IN IC IA N LA A PO PTO SIS 20). También ha sido demostrado in vivo en
poblaciones neuronales del sistema nervioso
La apoptosis es más que un término descrip
central (21-24). Los principales factores
tivo; implica que la decisión de muerte ha
neurotróficos son el factor de crecimiento ner
sido tomada por la propia célula de forma
autónoma, independientemente de otras cé vioso (NGF), el factor neurotrófico derivado
del cerebro (BDNF), las neurotrofinas NT-3,
lulas. La célula muere por un mecanismo
desarrollado específicamente por el indivi NT-4/5, NT-6, el factor neurotrófico ciliar
duo para matar sus propias células. En el pro (CNTF), el factor neurotrófico derivado de
las células gliales (GDNF), los factores de
ceso de apoptosis serían precisos un estímu
crecimiento de tipo insulina IGF I e IGF II.
lo inicial, una predisposición celular para di
la cardiotrofina-1, el factor inhibidor de leu-
cha apoptosis y además la presencia de fac
cina (LIF) y el factor de crecimiento de fibro
tores moduladores y mecanismos efectores
blastos (PFGF).
( 8 ).
Por otra parte, se ha demostrado que di
No se sabe cuál es el estímulo inicial, pe
ferentes genes tienen capacidad para contro
ro diferentes factores de activación, tanto del
lar la apoptosis. Destaca la familia de genes
interior como del exterior de la célula, acti
ced (cell death abnormal). En el nematode
varían el programa de suicidio celular. Entre
Caenorhabditis Elegans, ced3 y ced4 indu
ellos destacan la carencia de factores de cre
cen apoptosis mientras que ced9 la bloquea
cimiento, el estrés oxidativo, la activación
de receptores de muerte celular, alteraciones
En el sistema nervioso diversos genes y
en la concentración del calcio, alteraciones
moléculas proteicas han demostrado una ca
mitocondriales, del óxido nítrico, del gluta-
pacidad reguladora, entre ellos los proiooo-
mato, alteraciones del DNA, apoptinas, hor
monas, anomalías tanto del ciclo celular co cogenes bcl-2, bcl-xl, bcl-xS, la
mo del metabolismo y una gran variedad de Bax, la proteína Nci-2, los
C-fos y C-jun, las proteínas p7.‘i' ' •
agentes químicos, físicos o virales (II).
Apoptosis y ELA 269
A po-1, las proteasas ICE, los reguladores del bargo, bcl-2 no puede prevenir todos los
ciclo celular p53, cyclin DI y Rb, Ich-I, la tipos de muerte celular fisiológica y falla en
ubicuitina y la clusterina (26). la protección contra la acción letal de los lin-
focitos T citotóxicos.
El estadio final en el proceso de la muer
C O N TR O L G ENETIC O
te celular programada es la disolución de los
DE LA A PO PTO SIS
restos nucleares. En C. elegans, el gen nuc-I
La apoptosis depende en gran parte de la ex que codifica una endonucleasa es necesario
presión del genoma. En el nematodo C. ele- para que esto ocurra. Se desconoce si el gen
gans donde mejor se ha caracterizado este ti nuc-I es equivalente a las endonucleasas de
po de muerte celular, desde el punto de vista pendientes del calcio de las células de los
genético. De las 1090 células somáticas for mamíferos. En ambos casos de la degrada
madas durante el desarrollo, más de 100 ción de DNA se produce en estadios finales
mueren mediante un proceso apoptótico. Se de la muerte celular.
han identificado al menos 14 genes que con Dos genes parecen desempeñar un papel
curren en las diversas etapas del programa importante en la apoptosis de la ELA: bcl-2
de muerte celular. Algunos genes están im y bax. Ambos se expresan en el sistema ner
plicados en la afectación, otros están en la vioso central. La proteína producida por el
sentencia de muerte y otros son precisos protoongén bcl-2 inhibe la muerte celular
para la destrucción de los residuos. mediada por glutamato en poblaciones de
Los genes ced-3 y el ced-4 son necesa células neuronales (26, 27) y también inter
rios en el proceso de apoptosis para que la viene en la vía antioxidante. En cambio, la
muerte se produzca. No se observa muerte expresión bax promueve la apoptosis. Pro
celular programada en su ausencia. La ac bablemente se deba a su habilidad para for
ción de estos genes es antagonizada por la mar heterodímeros con bci-2 in vivo neutra
expresión del ced-9. lizando su acción (28). La relación bcl-2/bax
En el ratón transgénico, bcl-2 prolonga la puede determinar la vulnerabilidad de las
supervivencia celular (efecto antiapoptóti- células para sucumbir al proceso de muerte
co). Previene las muertes celulares mediadas celular.
por ced-3 y ced-4. Este hecho confirma que Por otra parte, una contribución muy
hci-2 es el homólogo de ced-9 e implica que importante de la genética molecular al mejor
probablemente bcl-2 está actuando en las cé conocimiento de la ELA ha sido el descubri
lulas de los mamíferos inhibiendo los efec miento de Rosen (29): algunos casos de
tos de los homólogos ced-3 y ced-4 (7, 8, 10, ELA familiar están asociados a mutaciones
24. 25). de la SOD-1, el gen que codifica la enzima su-
El protooncogén bcl-2 puede prevenir la peróxido dismutasa cobre-cinc (CuZnSOD).
muerte celular de las neuronas carentes de La SOD inhibe la apoptosis al aumentar la
tactores de crecimiento y previene la muerte actividad enzimática superoxidodismutasa.
mediada por la expresión de C-myc. Las mutaciones en SOD convierten un gen
Los efectos de bcl-2 no están sólo limita antiapopótico en un gen proapoptóptico (30).
dos a la protección celular frente a la ausen- En este sentido, Rothstein consiguió la muer
cia de factores de crecimiento sino que, te neuronal apoptótica inhibiendo la SOD en
además, protege frente al sodio, la colchici- cultivos organotípicos de médula espinal (31).
los inhibidores de la síntesis proteica, los Sin embargo, en aquellos casos de ELA
inhibidores del DNA y del RNA, los esteroi- familiar asociados a mutaciones A4V y G37R
la hipertermia y la irradiación. Sin em de la SOD, las actividades enzimáticas SOD
están aumentadas. Esto ocurre también en CNTF e IGF-1 retardan, respectivamente, la

los cultivos celulares, donde estas mutacio muerte neuronal programada de las células
nes estimulan el proceso apoptótico y pa embrionarias y la pérdida de células en el
radójicamente la actividad enzimática está núcleo facial tras la sección nerviosa. Tam
aumentada en todos los casos, lo que indica bién parece que enlentecen la pérdida de
que otro proceso se pone en marcha cuando células y la progresión clínica de la neuropa
la SOD mutada se expresa en la ELA fami tía motora progresiva del ratón transgénico.
liar. Se han propuesto muchas hipótesis para Asimismo, la inhibición crónica de SOD
explicar tal fenómeno: un mecanismo proba produce apoptosis en cultivos organotípicos
ble mediante el cual la SOD puede producir de médula espinal (31). De acuerdo con tales
la muerte celular es el aumento en la gene resultados, se sugirió que la muerte de moto-
ración de radicales libres, y otra posibilidad neuronas en la ELA familiar pudiera ser
es que las mutaciones actúen mediante un secundaria a la mutación SOD, que induciría
descenso en la capacidad quelante de meta excitotoxicidad por glutamato. En los estu
les, lo que se ha observado en la mutación dios necrópsicos de pacientes con ELA se
G85R. observa una disminución de glutamato en
En la atrofia muscular espinal se ha ais los homogeneizados de cerebro. Es probable
lado un gen que codifica la proteína inhibi que exista una interacción entre glutamato y
dora de apoptosis neuronal (NAIP) (32), la estrés oxidativo, de tal manera que el exceso
cual se expresa en las motoneuronas. Este de glutamato provoque la formación de radi
gen está parcialmente ausente en pacientes con cales de oxígeno (otro de los mecanismos su
atrofia muscular espinal tipo 1. La ausencia geridos en la etiopatogenia de la ELA).
de NAIP contribuiría al fenotipo de esta Al ser los síndromes clínicos de la ELA
enfermedad (33). familiar y la ELA esporádica similares, se ha
Otro gen relacionado con la atrofia mus propuesto que la apoptosis pudiera ser una
cular espinal es el que codifica la proteína vía común final que conduce a la muerte de
SMN (survival motor neuron), que está con los motoneuronas (3, 37).
tiguo al gen NAIP en el locus 5ql3.1 (34). Además, las inmunoglobulinas de los pa
En embriones homocigotos de rata, la pérdi cientes con ELA son citotóxicas en cultivos
da de proteína SMN conduce a la muerte ce lineales de motoneuronas por un mecanismo
lular masiva (35). dependiente del calcio. Este proceso es apop
tótico y puede ser bloqueado por inhibidores
de la síntesis proteica y de las endonucleasa,s
A PO PTO SIS C OM O M E C AN ISM O (38).
D E M U E R T E C ELULAR EN LA ELA En el cerebro y la médula espinal de pa
Las neuronas son células de origen ectodér- cientes con ELA se ha estudiado la relación
mico en situación postmitótica. Por ser irre entre la presencia de células apoptóticas y la
versible, esta característica convierte la distribución de be 1-2, una oncoproteína que
muerte neuronal en un hecho patológico de contrarresta la apoptosis. Algunos autores han
gran trascendencia. El hallazgo patológico observado hallazgos morfológicos sugesti
fundamental en la ELA es la pérdida de mo vos de apoptosis mediante la técnica de Wijj*
toneuronas y la astrogliosis (36). man: presencia de cuerpos apoptóticos, arru
Es posible que la apoptosis pueda desem gamientos celulares y neuronofagia. Esto»
peñar un papel importante en la aparición de mismos estudios, utilizando técnicas de inm ^
ELA cuando falten factores de crecimiento. nohistoquímica, han hallado un aumento
En este sentido, los factores de crecimiento B d-2 en el giro poscentral lindante al córte»
Apoptosis y ELA 271
motor afectado. Tales hallazgos sugieren la 16 horas posteriores al fallecimiento mostra

posibilidad de que exista una relación entre ban que los niveles de bcl-2 (antiapoptótico)
apoptosis y expresión de bcl-2 (39). estaban significativamente disminuidos en
En esta línea de investigaciones se ha las motoneuronas (4,7 veces respecto a los
documentado una disminución en el número controles) y que Bux (proapoptótico) estaba
total de motoneuronas en los cortes de mé
aumentado (2,8 veces respecto a controles).
dula espinal de pacientes con ELA (5 a 62
Es decir, el descenso de la acción de bcl-2
por cada 3 secciones, mientras que en los
conduce a la apoptosis y probablemente a
controles es 107 a 165). Utilizando técnicas
los síntomas clínicos de ELA (41).
de mareaje in situ mediante anticuerpos
En otras enfermedades de motoneurona
anti-Le'' se encontró que el 5% a 10% de las
también se ha sugerido que la apoptosis ten
motoneuronas supervivientes en la ELA eran
positivas para anticuerpos anti-Le'^, y que dría un papel destacado. En este sentido, se
además tenían fragmentado el DNA nuclear. ha insinuado que la atrofia muscular espinal
No se observó inmunomarcaje Le^ positivo tipo I pudiera ser consecuencia de una exa
en los controles. Estos trabajos demuestran cerbación de la muerte celular programada
la presencia de inmunorreactividad para el (5,42). No obstante, en formas de atrofia mus
antígeno relacionado con la apoptosis y po cular espinal bovina se observan cambios
sitividad en el método de mareaje in situ del morfológicos distintos de los de la apoptosis
DNA fragmentado en las motoneuronas es (43). Para explicar tales discordancias, se ha
pinales de pacientes con ELA (40). propuesto que no todas las formas de muer
Tales resultados se han criticado por ser te neuronal tienen los mismos hallazgos mor
estudios postmortem. Está documentado que fológicos, probablemente como resultado de
el retraso entre la muerte y el procesamiento mecanismos distintos (Tabla 2).
del tejido puede dar lugar a una positividad Es importante resaltar que los resultados
no específica. obtenidos hasta la fecha no implican que la
Sin embargo, estudios postmortem en muerte de motoneuronas en la ELA sea apop-
pacientes con ELA realizados entre las 2 y tótica, pero tampoco lo contrario.
Tabla 2. Hallazgos sugestivos de apoptosis en la ELA.
- La inhibición crónica de la SOD provoca apoptosis en cultivos organotípicos.

- Las células neuronales en cultivo responden con muerte tipo apoptótica al daño generado por las
mutaciones en la SOD.
La administración de factores neurotróficos previene la muerte apoptótica de las motoneuronas
en cultivo.
- Las IgG de suero de pacientes con ELA inducen apoptosis en cultivos de motoneuronas.
Presencia, en algunos casos, de hallazgos morfológicos característicos de apoptosis en la médula espinal
de pacientes con ELA.
Inmunomarcaje positivo para anticuerpos anti-Le^' en motoneuronas de la médula espinal de pacientes
con ELA.
/«7-2 está disminuido en las motoneuronas de pacientes con ELA.
Bax está aumentada en las motoneuronas de pacientes con ELA.
3. Bredesen, D.E. Neural apoptosis. Ann Neurol

C O N C LU SIO NES
1995; 38; 839-851.
Aunque está claro que la apoptosis contribu 4. Kerr, J.F.R., Wyllie, A.H., Currie, A.R. Apop
ya a la degeneración de motoneuronas en la tosis: A basic biological phenomenon with wide-
ELA, algunos de los sucesos patológicos ranging implications in tissue kinetics. Br J
presentes en esta enfermedad se han asocia Cancer 1972; 26; 239-257.
do con formas de muerte neuronal tipo apop 5. Oppenheim, R.W. Cell death during develop
tosis. Todavía se precisan datos más directos ment o f the nervous system. Annu Rev Neurosci
para poder determinar si este tipo de muerte 1991; 14; 453-501.
celular contribuye a la pérdida de motoneu 6. Majno, G., Joris, I. Apoptosis, oncosis and ne
crosis. Am J Pathol 1995; 146; 3-15.
ronas en la ELA (44).
7. Steller, H. Mechanisms and genes o f cellular
Es importante puntualizar que la apopto
suicide. Science 1995; 267; 1445-1449.
sis es una respuesta. La célula puede respon
8. Wyllie, A.H. The genetic regulation o f apopto
der apoptóticamente frente a un determinado
sis. Curt Opin Gen Dev 1995; 87; 97-104,
daño o agresión. Si el daño es leve o mode 9. Kroemer, G., Petit, P., Zamzani, N. y cols. The
rado, la célula responde con apoptosis, un fe biochemistry o f programmed cell death. FASEB
nómeno en el que no hay reacción inflama J 1995; 9; 1277-1287.
toria; sin embargo, si es grave, lo hace con 10. Vaux, D.L. Toward an understanding o f mecha
necrosis. Es posible observar apoptosis y ne nisms o f physiological cell death. Proc Natl Acad
crosis simultáneas. Sci USA 1993; 90; 786-789.
Asimismo, existen diversos factores que 11. Thompson, C.B. Apoptosis in the pathogenesis
dificultan la observación de la apoptosis. Por and treatment o f disease. Science 1995; 267;
una parte, se trata de un proceso discreto 1456-1462.
diseñado para afectar mínimamente a los te 12. Gavrieli, Y., Sherman, Y., Ben-Sasson, S.A. Iden
jidos contiguos; por otra, es un proceso muy tification o f programmed cell death in situ via
breve (aproximadamente 15 minutos) (18). specific labelling o f nuclear DNA fragmenta
tion. J Cell Biol 1992; 19; 493-501.
También se ha sugerido la posibilidad de la
13. Wijjman, J.H., Jonker, R.R, Keijzer, R. y cols. /\
existencia de distintas clases de apoptosis.
new method to detect apoptosis in paraffin sec
Además, el número de muertes neurona-
tions: In situ end-labeling o f fragmented DNA.
les que pueden observarse en los estudios J Histochem Cytochem 1993; 41; 7-12.
necrópsicos de pacientes con ELA es muy 14. Ferrer, I., Tortosa, A., Condom, E. y cols. In
bajo, debido al largo periodo de deterioro de creased expression ofblc-2 immunoreactivity in
dichas motoneuronas (periodos preclínico y the developing cerebral cortex o f the rat. Neu
clínico de la enfermedad). Por ello, la posi rosci Lett 1994; 179; 13-16.
bilidad de encontrar una célula apoptótica es 15. De Torres, C., Munell, F., Ferrer, 1., Reventós, J.,
muy baja. Macaya, A. Identification o f necrotic cell death
Existen aún muchas incógnitas que in by the TUNEL assay in the hypoxic-ischemic
vestigaciones futuras deberán responder. neonatal rat brain. Neurosci Lett 1997; 230; 1-4.
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(C apñítiiiifl®
FACTORES NEUROTRÓFICOS Y ELA

C . M á r q u e z y M .D . J im é n e z
RESU M EN
Los factores neurotróficos son proteínas naturales que influyen en la supervivencia, la dife
renciación, la maduración y el mantenimiento de las neuronas durante el periodo embriona
rio y en la vida adulta. Son sintetizados por distintas células, entre ellas las neuronas, las
células gliales, la células de Schwann y las fibras musculares. Actúan sobre las neuronas a
través de receptores específicos. Algunos son producidos por las células diana y alcanzan el
cuerpo neuronal por transporte axonal retrógrado. Varios factores son tróficos para las neu
ronas motoras, pero ninguno conocido es indispensable para su desarrollo. No existe evi
dencia definitiva del déficit de ningún factor en la etiopatogenia de la ELA. El factor neu-
rotrófico ciliar (CNTF) es un miembro marginal de la familia de las citocinas hematopoyé-
ticas, posee efectos tróficos sobre las neuronas motoras demostrados en cultivos de tejidos,
neuronas motoras embrionarias, modelos de axonotomía y modelos animales. Sin embargo,
en dos ensayos clínicos recientes, el tratamiento con este factor no ha aportado ningún bene
ficio a pacientes con ELA. Las neurotrofinas, excepto el factor de crecimiento del nervio
(NGF), son activas con las neuronas motoras, sobre todo, el factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF). La neurotrofina 3 parece actuar sobre la regeneración axonal de las neu
ronas motoras superiores. La neurotrofina 4/5 se produce en el músculo esquelético y su pro
ducción aumenta con el ejercicio. Algunos factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF)
ejercen efectos tróficos sobre las neuronas motoras. El factor de crecimiento semejante a
insulina-1 (IGF-1) influye en la regeneración de los axones motores, en la reinervación del
músculo denervado y posee un efecto trófico directo sobre el músculo esquelético. El factor
neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) es también un potente factor trófico de las
neuronas motoras y dopaminérgicas.
IN T R O D U C C IÓ N diferenciación y el mantenimiento de las neu-

---------------------------------------------------------- ------ roñas durante el desarrollo embrionario y en la
Una de las áreas de las neurociencias que ha edad adulta. Los factores neurotróficos pue-
motivado mayor interés en los últimos años es den ser sintetizados por varios tipos de células,
la de los factores neurotróficos, moléculas entre ellas las células diana, es decir, aquellas
naturales que influyen en la supervivencia, la que son el destino de los axones eferentes de
276 C. Márquez y M.D. Jiménez
las neuronas que, en el caso de las neuronas la maduración, la diferenciación y el mante

motoras, son las fibras musculares (1). nimiento de las neuronas, y que pueden
El concepto de neurotrofismo ya fue intro aumentar el crecimiento de las neuritas y la
ducido por Cajal a comienzos de siglo y poste producción de neurotransmisores. El con
riormente Gowers estableció el concepto de cepto es amplio y poco preciso y, además,
abiotrofia o pérdida de “nutrición vi con el progresivo aumento de los conoci
tal” de las neuronas (2). En 1951 RitaLevi-M mientos la definición de factor neurotrófico
ontalcini, Stanley Cohén y Viktor Hamburger se ha hecho más confusa y cambiante. Ac
aislaron el primer factor neurotrófico, el factor tualmente siguen siendo válidos los siguien
de crecimiento del nervio {nerve growth fa c tes criterios, propuestos por Barde en 1988
tor, NGF) y, por ello, obtuvieron el premio (3) para definir un factor neurotrófico deri
Nobel (1). Más de 30 años después Barde y vado de una célula diana:
cois, aislaron el factor neurotrófico derivado 1) Debe mantener vivas las neuronas de los
del cerebro {brain-derived neurotrophic fa c vertebrados, de forma que si falta el fac
tor, BDNF) (2). A partir de ahí, gracias al tor neurotrófico dichas neuronas mueren.
desarrollo de la tecnología del DNA recombi- 2) La forma biológicamente activa del fac
nante, se han aislado y estudiado todos los tor neurotrófico debe estar presente y ser
demás factores neurotróficos conocidos hasta sintetizada en las células diana de las
la fecha y que se revisan en este capítulo. neuronas que lo necesitan para su super
La investigación de los factores neurotró vivencia.
ficos se ha aplicado en primer lugar a la escle 3) Debe estar presente en el tejido diana en
rosis lateral amiotrófica (ELA) porque se tata muy pequeñas cantidades y limitar su
de una enfermedad fatal, con escasas posibili acción a neuronas específicas.
dades terapéuticas y, además, esas moléculas
4) Debe influir en el desarrollo y el mante
pueden acceder por transporte axonal retró
nimiento de las neuronas in vivo.
grado a las neuronas motoras del asta anterior
medular sin necesidad de cruzar la barrera Generalmente los nombres de los facto
hematoencefálica, lo que no sucede con las res neurotróficos no reflejan la función de
neuronas cerebrales alteradas en otras enfer los mismos, por hacer referencia al modo en
medades como la de Parkinson o la de que fueron descubiertos (Tabla 1).
Alzheimer (1). Junto a esto, la posibilidad de
obtener cantidades suficientes de factores Origen __________
neurotróficos mediante ingeniería genética ha
El origen de los factores neurotróficos es
impulsado el desarrollo de ensayos clínicos
variado y complejo. Las células que pueden
con estos fármacos en la ELA, algunos de
producirlos son las siguientes: a) en primer
ellos con resultados esperanzadores. lugar, la célula diana (la fibra muscular en
las neuronas motoras); en este caso, el factor
C A R A C TE R ÍSTIC A S BIO LÓ G IC AS neurotrófico debe acceder a la neurona sobre
D E LO S FACTORES la que ejerce su efecto por transporte axonal
N EU R O TR Ó FIC O S retrógrado; b) existe un trofismo anterógra-
do en algunos grupos neuronales, de forma
que, entre otras sustancias, los mismos neu
D efinición rotransmisores podrían actuar como factores
Los factores neurotróficos son proteínas neurotróficos (4); c) también pueden produ
naturales que influyen en la supervivencia. cirse en las células de Schwann, lo que
Factores neurotróficos y ELA 277
o en respuesta a estímulos, entre los que se

Tabla 1. Clasificación de los factores neuro-
encuentra el daño celular. Unos factores
tróficos.
neurotróficos pueden ser secretados por las
Citocinas hematopoyéticas células, mientras que otros, como el factor
Factor neurotrófico ciliar (CNTF) neurotrófico ciliar (CNTF) y los factores de
Factor inhibidor de la leucemia (LIF) crecimiento de los fibroblastos (FGF), care
Interleucina 6 (IL-6) cen de la secuencia de aminoácidos necesa
Oncostatina-M (OSM) ria en el extremo N-terminal para su secre
Cardiotrofina ción por parte de la célula, por lo que proba
blemente sólo puedan actuar en caso de
Neurotrofinas lesión celular (7).
Factor de crecimiento nervioso (NGF)
Factor de crecimiento derivado del cerebro M ecanism os generales de acción
(BDNF)
Neurotrofina 3 (NT-3) En general, la mayoría de los factores neu
Neurotrofina 4/5 (NT-4/5) rotróficos ejercen su actividad biológica
Neurotrofina 6 (NT-6) mediante la unión a un receptor específico
de la superficie de la célula sobre la que
Otros factores neurotróficos
actúa (8, 9). Los receptores son de diversos
tipos, pero todos están formados por un
Factores de crecimiento de los fibroblastos
(FGF)
dominio extracelular para la unión con el
Factor de crecimiento de los fibroblastos
factor neurotrófico y otro dominio intracelu-
básico (bFGF) lar que activa una vía metabólica de trans-
Factor de crecimiento de los fibroblastos-5 ducción de señal (8).
(FGF-5) LFn factor neurotrófico concreto puede
Factor de crecimiento tipo insulina-1 ejercer diversas acciones sobre una neurona
(IGF-1) concreta, como la proliferación celular, la
Fator de crecimiento derivado en la línea diferenciación y la reparación, el manteni
celular glial (GDNF) miento y la regeneración (10). Por otra
L parte, un mismo factor neurotrófico actuar
sobre distintas poblaciones neuronales y
otras células de muy distintos tejidos (2).
desempeñaría un papel importante en caso
Una misma población neuronal respondería
de lesión de los nervios periféricos; d) la a los estímulos de distintos factores, cuya
expresión en las mismas neuronas de ciertos actividad se solapa o complementa. Así, las
factores neurotróficos y sus receptores su neuronas motoras responden a los estímulos
giere la existencia de un efecto autocrino de varios factores neurotróficos (2).
(autocrine loop), es decir, la posibilidad de Los factores neurotróficos de la misma
algunas neuronas de responder a los factores familia pueden compartir receptores o sub-
neurotróficos producidos por ellas mismas unidades de los mismos. Así, cuatro neuro-
(5); e) la acción trófica también se puede trofinas distintas comparten tres receptores
ejercer por unas neuronas sobre otras neuro distintos y el CNTF comparte subunidades
nas vecinas (secreción paracrina) (6); f) por de su receptor con otros miembros de la fa
último, las células gliales también son capa milia de las citocinas hematopoyéticas (11).
ces de producir algunos factores neurotrófi Esta complejidad en el solapamiento de
cos (2). La producción puede ser espontánea funciones sugiere que la especificidad de
acción de un factor concreto sobre una sis múltiple, lo que indicaría una alteración
población neuronal concreta probablemente del sistema trófico de IG F -1 en la ELA (15).
dependa de otros determinantes, como la Recientemente Anand y cois, han encon
localización anatómica, el momento en que trado una disminución de la expresión del
se produce la acción y la expresión de recep CNTF en el asta anterior pero no en la cor
tores específicos en la neurona (2, 12). teza cerebral en autopsias de pacientes con
FT A (16); sin embargo, Schorr y cois, no
han hallado diferencias significativas entre
FACTORES N EU R O TR Ó FIC O S pacientes con ELA y controles en la expre
EN LA E T IO L O G ÍA DE LA ELA sión del CNTF en varias regiones del siste
La importancia de los factores neurotrófi- ma nervioso, usando una tinción inmunohis-
toquímica con anticuerpos monoclonales
cos en relación con la ELA viene determi
nada, fundamentalmente, por el papel que (17). También se ha investigado la presencia
de la mutación “nuil” del gen del CNTF en
como agentes terapéuticos pueden desem
pacientes con ELA familiar, con resultados
peñar en esta enfermedad de terrible pro
nóstico y limitadas posibilidades de trata negativos (18).
miento. Otro punto de vista a considerar es Por último, se han encontrado títulos
altos del RNAm del factor de crecimiento
su posible implicación en la etiopatogenia
derivado de células gliales (glial cell
de la ELA.
En 1981 Appel sugirió una hipótesis uni- line-derived neurotrophic factor, GDNF) en
la medula espinal y títulos bajos en el mús
ficadora para la etiopatogenia de la ELA, la
enfermedad de Parkinson y la enfermedad culo de pacientes con ELA, resultados de
de Alzheimer, basada en un posible déficit difícil explicación en este momento (19).
del estímulo trófico adecuado en las pobla En resumen, en la actualidad no se dis
ciones neuronales afectadas en las distintas pone de evidencias definitivas de una impli
enfermedades (13). Sin embargo, esta teoría cación de los factores neurotróficos en la
etiopatogenia de la ELA, por lo que son
no se ha visto corroborada.
Se ha estudiado la concentración de dis necesarios más estudios experimentales.
tintos factores neurotróficos en tejidos de
pacientes con ELA. Entre ellos el NGF, el FACTORES N EU R O TR Ó FIC O S
factor de crecimiento tipo insulina-1 (insu EN EL TR A TA M IEN TO D E LA ELA
lin-like growth factor-1, IGF-1) y el factor
de crecimiento de los fibroblastos básico
(bFGF). Dicha concentración no se diferen Citocinas hem atopoyéticas
ciaba de los controles, lo que indica que un
déficit de estos factores es poco probable Factor neurotrófico ciliar
como etiología de la enfermedad (14).
En estudios previos no se había encon El CNTF es una proteína de unos 200 ami
trado ninguna evidencia de que una altera noácidos que se expresa en las células de
ción del IGF-1 estuviera implicada en la Schwann y células gliales, pero no en el
etiología de la ELA (2), sin embargo Torres- músculo esquelético (20, 21).
Alemán y cois, han encontrado concentra No atraviesa la barrera hematoencefáli-
ciones séricas bajas de lGF-1 e insulina ca, sino que alcanza las motoneuronas del
junto a concentraciones altas de proteínas asta anterior por transporte axonal retrógra
que se unen a IG F-1 en suero de pacientes do (22). Puede ejercer un efecto de trans-
con ELA, pero no en pacientes con esclero ducción de señal directamente en los axones
terminales mediante la unión a sus recepto (SO D 1), de modo que el CNTF podría
res específicos (20, 23). aumentar la expresión de SOD l que está
El receptor del CNTF posee subunidades implicada en el 20% de los casos de ELA
en común con el receptor de la interleucina familiar (27).
6 (IL-6) y el del factor inhibidor de leucemia El CN TFRa puede liberarse de la mem
(LIF), por lo que es considerado como un brana celular, como ocurre con otros compo
componente marginal de la familia de las nentes a de los receptores de las citocinas.
citocinas hematopoyéticas. Sin embargo, la Esto ocurre en el músculo esquelético dener-
subunidad específica del receptor del vado de forma aguda mediante axonotomía.
CNTF, llamada componente a del receptor El CN TFRa liberado puede formar comple
(CN TFRa), se expresa en altas concentra jos solubles por su unión con el CNTF y a su
ciones solamente en el cerebro, la medula vez influir en células hematopoyéticas que
espinal, los ganglios simpáticos, el músculo expresan en su membrana gp-130 y LIFR p,
esquelético y el hígado, lo que hace del como macrófagos, monocitos y posiblemen
CNTF un factor de crecimiento muy especí te fibroblastos (28). También se ha detecta
fico del sistema nervioso (2, 24). do CN TFRa soluble en líquido cefalorra
El receptor del CNTF está formado por quídeo (2).
tres componentes: el componente específico El CNTF posee un potente efecto neu-
CN TFRa, el gp-130 y el receptor del factor rotrófico sobre las neuronas motoras. Au
inhibidor de leucemia (LIFR P). El gp-130 y menta su supervivencia en cultivo de tejidos
el LIFR p son subunidades compartidas y reduce la muerte natural que se da durante
con receptores de citocinas hematopoyéti el desarrollo embrionario en estudios in ovo
cas, el primero del receptor de la IL-6 y el y en otros estudios en embriones (Tabla 2)
segundo del LIF. El CN TFRa es la proteína (2, 29, 30). En animales adultos, reduce el
a la que se une el CNTF; está ligado a la grado de amiotrofia en el músculo glúteo
membrana plasmática por un enlace de glu- tras axonotomía (31).
cofosfatidilinositol, pero no posee un domi La concentración de CNTF es muy alta
nio transmembrana que sí poseen los otros en las células de Schwann. Se libera rápida
dos componentes, que están unidos al com mente de éstas tras axonotomía y se realma-
plejo intracelular de transducción de señal. cena cuando comienza la reparación del
Tras la unión del CNTF a la subunidad a , las axón. Esto puede significar que este factor
dos subunidades P sufren una heterodimeri- actúa como factor de lesión en caso de axo
zación que activa la tirosincinasa, produce la notomía y como factor de mantenimiento de
fosforilación de la tirosina e inicia la trans los axones (32).
ducción de la señal (25). En los estudios realizados en modelos
Las cinasas implicadas en la transduc animales de ELA, el tratamiento con CNTF
ción de señal del CNTF son del tipo Jak- redujo las alteraciones motoras en los rato
Tyk, y provocan patrones de reacción es nes con neuronopatía motora primaria, en
pecíficos en diferentes líneas celulares (26). los ratones con degeneración progresiva de
Las cinasas Jak-Tyk están unidas a la proteí las neuronas motoras y en el ratón Wobbler.
na p91 y a otras proteínas relacionadas con En éste y en los ratones con neuronopatía
la p 9 1, que son translocadas al núcleo donde motora primaria se constató además una evi
se unen a las secuencias de DNA de los pro dencia morfológica del efecto sobre las neu
moters de los genes que responden al CNTF ronas motoras. Sin embargo, en estudios
(27). Una de estas secuencias es la de! pro- preliminares en el ratón transgénico con la
moter del gen de la superóxido dismutasa I mutación humana de la S O D l, el tratamien-
Efecto sobre la supervivencia neuronal Síntesis det factor Presencia del receptor
Muerte
celular
Cultivos durante el Axonotomía Axonotomía Neuronas Neuronas Tratisporte
Factores celulares desarrollo facial del ciático motoras Miisculo' motoras Músculo retrógrado
CNTF S i- Sí Sí Sí 7 No Sí Sí
LIF Sí ? 7 7 No Sí Sí Sí
BDNF Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí
NT-3 Sí No Leve Sí Sí Sí Sí Sí Sí
NT-4/5 Sí Sí Sí Sí 7 Sí Sí
bPGF No 9 7 No Sí 7 7
IGF-I Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No^
GDNF Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí
'Las células de Schwann probablemente sintetizan CNTF, NGF, LIF, BDNF e IL-6.
Ê1IGF-1 puede disponer de un sistema retrógrado de transducción de señal.
to con CNTF no ha aportado ningún benefi bo, una dosis diaria durante seis meses, de
cio (2). Recientemente Sagot y cois, han forma aleatorizada y a doble ciego; tampo
demostrado una mejora del transporte axo co se encontraron diferencias significativas
nal retrógrado en la neuronopatía motora en los objetivos primarios ni secundarios;
primaria tratada con CNTF, con BDNF y los efectos secundarios fueron cualitativa
neurotrofina 3, pero no con GDNF ni con mente similares a los del otro estudio, pero
NFG (33). El p n del CNTF se ha adminis en menor proporción, y la mortalidad fue
trado por vía intramuscular mediante un a- mayor en el grupo que recibió dosis más
denovirus a ratones con neuronopatía moto altas de CNTF (36).
ra primaria, solo o en combinación con neu- Probablemente el fracaso de estos dos
rotrofma-3, con buenos resultados (34). ensayos clínicos dependa en gran medida de
Se han realizado dos ensayos terapéuti haber utilizado una vía de administración
cos con CNTF en pacientes con ELA. El sistémica. Actualmente están en experimen
ALS CNTF Treatment Study Group estudió tación otras vías alternativas. Una de ellas
a doble ciego 730 pacientes repartidos de consiste en colocar en el espacio subcutáneo
forma aleatorizada en tres grupos (CTNF o intratecal un dispositivo con células prepa
subcutáneo a dosis de 30 jig/kg, 15 jJg/kg o radas genéticamente para fabricar CNTF,
placebo, tres veces por semana durante encapsuladas en un polímero que permite
nueve meses). No se encontraron diferen una liberación continua del factor mientras
cias estadísticamente significativas entre los impide el acceso de la respuesta inmunitaria
diferentes grupos ni para los objetivos pri del huésped a las células productoras (37).
marios ni secundarios del estudio; los efec Controlar el ritmo de liberación del factor
tos secundarios fueron frecuentes e impor con esta técnica puede ser difícil. En un
tantes y la mortalidad fue similar en los tres ensayo clínico de fase I se ha administrado
grupos (35). En otro estudio, 570 pacientes CNTF mediante una bomba de infusión
fueron tratados con 0,5, 2, 5 ng/kg o place intratecal y se ha conseguido una buena dis
tribución del factor en el canal espinal, sin receptor Trk A responde fundamental
los efectos secundarios sistémicos de la mente al NGF y en menor medida a la
administración parenteral (38). neurotrofina 3; el receptor Trk B a
BDNF, a neurotrofina 4/5 y, con menor
F actor inhibidor de leucemia intensidad, a la neutrofina 3; el Trk C
Este factor, con diversas acciones en diferen sólo responde a la neurotrofina 3 (2).
tes tejidos, puede ser liberado por las células Esta especificidad de respuesta de distin
de Schwann en caso de lesión nerviosa y tos receptores a las diferentes neurotrofi
atraer a macrófagos y monocitos, que expre nas puede explicar la especificidad de
san el receptor del LIF en su superficie. La acción que poseen en distintas poblacio
similitud de este receptor con el del CNTF nes neuronales. La unión de la neurotro
sugiere que las células que responden a éste fina al receptor Trk provoca una dimeri-
puedan responder también al LIF (39). zación del mismo que activa la tirosinci-
Sus efectos en las neuronas motoras in nasa, la cual activa la proteína ras; ésta, a
vitro e in vivo se muestran en la Tabla 2. su vez, desata una cadena de reacciones
Aunque se desconocen sus efectos en la de fosforilación que acaban con la acti
muerte neuronal natural y en la axonotomía, vación, en el núcleo, de los genes de res
se piensa que el LIF puede ser un factor neu- puesta inmediata y de respuesta tardía
implicados en el crecimiento y diferen
rotrófico para las neuronas motoras (2).
ciación neuronal (41).
Cardiotrofina-1 2) Un receptor de baja afinidad, común a
todas las neurotrofinas, llamado LNR,
Esta citocina, clonada recientemente, posee
cuyas características son menos conoci
una secuencia de aminoácidos similar al
das y que parece ejercer una acción regu
CNTF, el LIF y la oncostatina-M (OSM), su
ladora sobre el efecto de las neurotrofi
receptor comparte una subunidad gp-130
nas sobre los receptores Trk (2). Un estu
con esas citocinas, y ha mostrado efectos
dio ha sugerido que el LNR está relacio
positivos en la supervivencia de neuronas
nado con la apoptosis, de forma que el
motoras in vitro (2, 40).
receptor no unido a la neurotrofina indu
ce la muerte neuronal (42).
N eurotrofinas
Esta familia está compuesta por cinco proteí Factor neurotrófico derivado
nas relacionadas estructuralmente: el NGF del cerebro
(que no tiene efecto neurotrófico sobre las El BDNF es una proteína dimérica de 247
neuronas motoras), el BDNF, la neurotrofina aminoácidos ampliamente distribuido en el
3, la neurotrofina 4/5 y la neurotrofina 6. sistema nervioso central y periférico (43). Se
expresa en las neuronas motoras y en el
Receptores de las neurotrofinas músculo esquelético; su receptor Trk se ex
presa en las neuronas motoras adultas, por lo
Los receptores neuronales para las neurotro
que puede ser un factor neurotrófico deriva
finas son de dos tipos:
do de la célula diana para las neuronas
1) Receptores de alta afinidad, pertenecien motoras (44). Tras la sección de un nervio,
tes a la familia de receptores de la tiro- la producción de RNAm de este factor
sincinasa llamados Trk. Existen tres aumenta en el músculo esquelético y en el
receptores Trk: Trk A, Trk B y Trk C. El cabo distal del nervio (45).
Los efectos en la supervivencia neuronal al igual que el NGF, efecto no demostrado

del BDNF en los estudios in vivo y en mode con el BDNF (50). Por otro lado, se han con
los de axonotomía son muy evidentes en tra seguido buenos resultados en ratones con
tamientos de duración breve (Tabla 2) (2). neuronopatía motora primaria con el trata
En tratamientos más prolongados no se han miento de transferencia génica de neurotro
conseguido estos resultados, lo que sugiere fina 3 sola o combinada con CNTF, mediada
que los efectos en las neuronas en desarrollo por un vector viral (34). En un estudio re
sean transitorios. En cultivo de motoneuro- ciente el transporte axonal en este mismo
nas, el BDNF y la neurotrofina 4 previnieron modelo también mejoró con la administra
la aparición de apoptosis (46). La adminis ción de neurotrofina 3 (33).
tración intramuscular de un vector viral con
el gen de este factor también redujo la muer Neurotrofina 4/5
te neuronal en el modelo de sección del ner La neurotrofina 4/5 tiene también efectos
vio facial en ratas recién nacidas (47). parecidos a los del BDNF y la neurotrofina
También hay evidencias de su efecto neu- 3 en estudios in vitro y en animales adultos
rotrófico en modelos de sección nerviosa en (Tabla 2) (2). Un rasgo diferencial muy in
animales adultos (2). teresante consiste en que se ha demostrado
En el ratón Wobbler el tratamiento con que la neurotrofina 4/5 se produce en el
BDNF obtuvo buenos resultados; enlenteci- músculo esquelético (fundamentalmente en
miento del curso de la enfermedad y reduc las fibras tipo I), que su síntesis aumenta
ción de la pérdida de axones en las raíces con la actividad muscular y, a su vez, que la
ventrales cervicales (48). En el ratón con presencia de neurotrofina 4/5 favorece la
neuronopatía motora primaria la administra aparición de brotes en los axones terminales
ción de este factor mejoró significativamen intramusculares (51). Todo ello sugiere que
te el transporte axonal, que está alterado en el ejercicio muscular puede influir en el
dicho modelo animal (33). Sin embargo, en desarrollo de los axones terminales intra
el modelo transgénico de ratón con la muta musculares y, en consecuencia, que ciertos
ción humana de SOD-1 no se han obtenido programas de rehabilitación con determina
buenos resultados (2). dos ejercicios podrían beneficiar a los
En los ensayos clínicos en fases I y II, la
pacientes con ELA (2).
tolerancia al BDNF fue buena y los resulta
dos en eficacia prometedores; sin embargo,
Otros factores neurotróficos
en un ensayo en fase III realizado entre
agosto de 1995 y septiembre de 1996 en
más de 1000 pacientes en 38 hospitales de Factores de crecim iento
EE.UU., los resultados han sido negativos de los fibroblastos (FGF)
( 2 ). Los FGF son proteínas relacionadas estruc
turalmente con efectos tróficos sobre distin
Neurotrofina 3 tos tejidos. El llamado factor básico (bFGF)
Los efectos de la neutrofina 3 son parecidos actúa como factor trófico para las neuronas
a los del BDNF en todos los estudios reali motoras (Tabla 2). El efecto parece ser auto-
zados (Tabla 2). Su receptor Trk C se expre crino y, posiblemente, relacionado con el
sa en las neuronas motoras inferiores (49). inicio de la reparación después del daño
Asimismo, parece que la neurotrofina 3 neuronal, que otros factores continuarían
actúa sobre las neuronas motoras superiores. más tarde (52). El FGF-5 puede derivarse de
una célula diana que se ha aislado en el mús rata (60). En el músculo denervado median
culo esquelético embrionario y adulto (53). te toxina botulínica, la aparición de nuevos
brotes en los axones intramusculares dismi
Factor de crecim iento tipo insulina-1 nuyó de forma importante con la administra
ción de IGFBP-4, una de las proteínas que se
El IGF-1 es un polipéptido de estructura
unen a IGF-1 y bloquean su efecto (61).
semejante a la proinsulina. Tiene acciones
También hay evidencia de un efecto
sobre el crecimiento celular, actuando como
directo del IGF-1 sobre el músculo esquelé
mediador de la hormona del crecimiento y
tico, estimulando la diferenciación y produ
de sí mismo. Se ha aislado en diversos teji
ciendo hipertrofia de las fibras musculares
dos, incluyendo hígado, pulmón, riñón,
aisladas de aferencias nerviosas, en cultivos
músculo y sistema nervioso. Está presente
de tejidos (62). Este efecto miotrófico puede
en la sangre como una hormona circulante,
estar mediado por mecanismos autocrinos o
donde forma complejos con varias proteínas paracrinos (2).
con alta afinidad de unión (54). Actúa a En el ratón Wobbler la administración de
través de un receptor de membrana que IGF-1 mejoró significativamente la fuerza y
posee un dominio intracelular de tirosincina- el diámetro de las fibras musculares (63).
sa y se supone que comparte la cascada de Posteriormente, en el mismo modelo se ha
señal con otros factores tróficos (55). El comprobado que esta mejoría de la fuerza se
receptor se expresa en las neuronas motoras, correlaciona con una disminución de las
músculo y células gliales. El IGF-1 no se fibras pequeñas atróficas en el músculo (64).
transporta retrógradamente por el axón; sin No obstante, en el modelo transgénico con la
embargo, es probable que disponga de un mutación SOD-1 humana el IGF-1 no aportó
mecanismo de transducción de señal retró beneficios (2).
grado desde el axón terminal hasta el núcleo, Se han realizado dos ensayos terapéuti
mediado por la proteína G¡, que actúa como cos con IG F -1 a doble ciego, aleatorizados y
segundo mensajero (56). controlados con placebo, en fase III, en
El IGF-1 tiene efectos neurotróficos evi enfermos con ELA en América del Norte y
dentes en diferentes modelos experimentales Europa. En el ensayo norteamericano, se
in vitro e in vivo (Tabla 2) (2). Algunos datos estudiaron 266 pacientes en tres grupos, uno
experimentales recientes apoyan que la pre tratado con placebo y los otros dos con
sencia de IGF-1 bloquea la apoptosis neuro IGF-1 subcutáneo a dosis de 0,05 y de 0,1
nal (57). Actúa sobre la mielinización, de mg/kg/día. Se obtuvo una reducción signifi
forma que el ratón transgénico con una cativa en la progresión de la enfermedad,
expresión excesiva de IGF-1 tiene un mayor probablemente dependiente de la dosis
crecimiento del encéfalo, con aumento de la administrada, sin efectos secundarios impor
mielina (58), mientras que el ratón con la tantes (65). En el estudio europeo, sin
mutación “nuil”, carente de IGF-1, tiene un embargo, aunque parece haber una tenden
marcado defecto de peso, inmadurez muscu cia al enlentecimiento del curso de la enfer
lar, defectos de sustancia blanca y el 95% medad en los grupos tratados, no se han
muere durante la gestación (59). obtenido diferencias significativas en los
El IGF-1 parece desempeñar un papel objetivos primarios (54).
importante en la reinervación del músculo Por último, en un estudio preliminar con
denervado. Su administración aumentó 10 22 pacientes con síndrome postpolio, la
veces la ramificación de los axones termina administración subcutánea de IGF-1 a dosis
les intramusculares en el músculo glúteo de de 0.05 mg/kg dos veces al día. comparada
con placebo, no mejoró la fatiga inducida con neuronopatía motora primaria, el GDNF
por el ejercicio, pero sí se produjo una administrado mediante una cápsula de polí
mejoría significativa de la recuperación tras mero que contenía células renales de háms
el mismo (66). ter con el gen humano de este factor, no pro
longó la supervivencia de los animales ni
Factor neurotrófico derivado previno la degeneración de los axones moto
de células gíiales (CD NF) res, aunque sí se observó un enlentecimien-
to en la pérdida de neuronas motoras (74).
Este factor es un miembro lejano de la fami En un estudio reciente sobre neuronopatía
lia del factor de crecimiento transformador motora primaria, la terapia con GDNF no
P (67). Se descubrió como un potente factor mejoró el transporte axonal, cosa que sí
trófico para las neuronas dopaminérgicas sucedió con el CNTF, BDNF y la neurotro-
(68) y posteriormente se ha demostrado su fima 3 (33). Sin embargo, los resultados en el
acción sobre las motoneuronas (69). Su ratón Wobbler han sido favorables: median
estructura es distinta de la del CNTF y de las te la administración del GDNF subcutáneo
neurotrofinas. Su receptor no está bien iden se ha conseguido una mejoría significativa
tificado, pero parece disponer de un compo de la alteración motora, un rescate de más
nente que no atraviesa la membrana plasmá del 50% de las células del asta anterior
tica, llamado GDNF a parecido al CNTFR inmunorreactivas a aciltransferasa de colina
a , y otro componente transmembrana llama y del 20% de los axones de las raíces ven
do c-Ret, codificado por uno de los oncoge trales (2).
nes (70). Dispone de un mecanismo de La mayor parte de los datos actualmente
transporte retrógrado (71), lo que sugiere disponibles apuntan al GDNF como un
que se trata de un factor neurotrófico deriva potente factor neurotrófico para las neuronas
do de la célula diana (2). Se expresa en los motoras y dopaminérgicas, lo que lo convier
muñones de los miembros durante el desa te en un agente terapéutico prometedor en la
rrollo em brionario, en las células de ELA y en la enfermedad de Parkinson (2).
Schwann y en el cultivo de miotubos
embrionarios (2).
Los ratones con la mutación “nuil” para T R A T A M IE N T O S C O M B IN A D O S
el GDNF nacen sin riñones, sin neuronas Los efectos de la combinación de varios fac
entéricas y con una reducción marcada de tores neurotróficos se han ensayado in vitro
las neuronas motoras (72, 73). y en modelos animales de ELA.
En los distintos modelos experimentales En los estudios realizados en cultivos de
in vitro e in vivo muestra claros efectos favo tejidos, la combinación de IGF-1, CNTF y
recedores de la supervivencia de las neuro BFGF proporcionó mejores resultados que
nas motoras (Tabla 2). Recientemente se ha cualquiera de ellos por separado. Sin embar
administrado el gen de este factor, mediante go los efectos del CNTF y LIF no fueron
un vector viral, en el modelo de axonotomía mejores que los de cada uno de ellos por
facial en rata recién nacida, con buenos separado, lo que sugiere que combinar fac
resultados (47). tores neurotróficos de la misma familia, con
En el modelo de ratón transgénico con la mecanismos de acción semejantes, proba
mutación humana de SOD-1 el tratamiento blemente no aporta ningún beneficio (2). La
con este factor no aportó ningún beneficio, combinación de CNTF, BDNF y GDNF
como ha sucedido con el resto de los facto también ha mostrado efectos sinérgicos, es
res neurotróficos ensayados (2). En el ratón decir, mejores de lo que cabría esperar de la
Factores neurotró fíeos y EL A 285
simple adición de los efectos de cada uno de 9. Hempstead, B.L., Martinzanea, D., Kaplan,
ellos por separado (75). D.R. y cols. High-ajfinity NGF binding requires
La combinación de CNTF y BDNF no coexpression o f the Trk protooncogene and the
sólo enlentece, sino que detiene la progresión low-qffinity NGF receptor. Nature 1991; 350;
de la enfermedad en el ratón Wobbler, de 678-683.
10. Levi-Montalcini, R. The nerve growth factor 35
forma que los resultados sugieren un efecto
years later Science 1987; 237: 1154-1162.
no sólo aditivo sino sinérgico (76). En un
11. Ip, N.Y., Yancopoulos, G.D. Receptors and sig
estudio preliminar empleando un tratamiento
naling pathways o f ciliary neurotrophic factor
prolongado con ambos factores se produjo un
and the neurotrophins. Neuroscience 1993; 5;
efecto mantenido durante la administración,
249-257.
lo que sugiere que el sinergismo entre ambos 12. Korsching, S. The neurotrophic factor concept:
factores no es transitorio (2). A reexamination. J Neurosci 1993; 13; 2739-
Estos resultados son esperanzadores. Si 2748.
se confirman en posteriores estudios, los tra 13. Appel, S.H. A unifying hypothesis fo r the cause
tamientos combinados con varios factores o f amyotrophic lateral sclerosis, parkinsonism
neurotróficos pueden constituir en un futuro and Alzheimer disease. Ann Neurol 1981; 10:
no muy lejano una posibilidad terapéutica 499-505.
real para los pacientes con ELA. 14. Kerkhoff, H., Hassan, S.M., Troots, D. y cols.
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E(D
INMUNOLOGÍA Y ELA
E . G a lla r d o , C . S e r r a n o e I. Illa
R ESU M EN
Los estudios de inmunidad celular en pacientes con ELA no han mostrado diferencias
significativas respecto a los controles y no se ha observado una asociación clara con
ningún tipo de complejo principal de histocompatibilidad. Sin embargo existen eviden
cias de una activación local de poblaciones específicas de células T de interpretación
incierta. Respecto a autoanticuerpos, se han estudiado varios candidatos: contra canales
de calcio, contra acetilcolinesterasa y contra gangliósidos. Actualmente se considera que
en la FT A clásica la determinación de la mayoría de estos anticuerpos no tiene relevan
cia clínica. Los modelos experimentales autoinmunes de enfermedad de la motoneurona
mejor esmdiados son la enfermedad de motoneurona autoinmune experimental y la
enfermedad autoinmune experimental de la materia gris. Ambos presentan evidencias
electrofisiológicas y morfológicas de denervación, así como pérdida de motoneuronas en
la médula espinal. Además, la inoculación de inmunoglobulinas de los dos modelos ante
riores y las IgG de pacientes con ELA producen a su vez otro modelo murino de dener
vación. Estos hallazgos apoyarían una posible patogenia de estos anticuerpos, aunque no
está demostrado que este efecto sobre las neuronas motoras sea degenerativo. La terapia
inmunosupresora no ha tenido efecto positivo en el tratamiento de la ELA. La ausencia
de respuesta podría ser debida a; 1) que cuando aparecen los primeros síntomas, el daño
en el SNC sea ya demasiado extenso, 2) es posible que el acceso de la terapia al SNC no
sea adecuado y 3) la terapia inmunosupresora no ha sido eficaz en endocrinopatías sin
invalidar el papel de los autoanticuerpos en estas patologías.
IN T R O D U C C IÓ N hereditarias se han descrito mutaciones en el

----------------------— ------------------------------- gen de la superóxido dismutasa, localizado
Se desconoce la etiología de la esclerosis en el cromosoma 21 (1), lo que apoyaría una
lateral amiotrófica (ELA) y su patogenia es base genética en estos casos. También se ha
objeto de controversia. Como se discute en postulado un defecto en el transporte de glu-
otros capítulos, en el 20% de las formas tamato (2) y se ha barajado la posibilidad de
290 E. Gallardo, C. Serrano e I. Ilia
una infección por virus lentos. Sin embargo, El número total de células T, el porcentaje
el capítulo que nos ocupa se centrará en el T4/T8, los cultivos de células NK y los cul
estudio de los trastornos del sistema inmuni- tivos mixtos linfocitarios son normales en
tario que, por fenómenos de autoinmunidad, los pacientes con ELA (4).
conducirían a la muerte neuronal. Se ha A diferencia de lo que ocurre en otras
observado una mayor incidencia de algunas enfermedades neurológicas, como la escle
enfermedades autoinmunes (especialmente rosis múltiple, que presenta una cierta aso
de tiroides) en pacientes con ELA esporádi ciación con el complejo mayor de histocom-
ca y familiares de primer orden. Asimismo, patibilidad de clase II DR2, o la miastenia
se han descrito paraproteinemias y bandas gravis con el DR3, los estudios del comple
monoclonales en algunos enfermos (3). jo mayor de histocompatibilidad en la ELA
Tanto en la ELA como en otras enferme no han mostrado predominio de ningún sub
dades, para establecer una patogenia autoin- tipo en particular. En algunos grupos de
mune deben cumplirse una serie de criterios pacientes unos autores han visto una mayor
o evidencias experimentales, entre las que incidencia de HLA-A3 y HLA-Bw35, que
cabe destacar; no se ha visto confirmada por otros grupos.
Sin embargo, algunos autores han obser
1) La presencia de depósitos de inmunoglo- vado restricción clonal en los receptores de
bulinas o inmunocomplejos en áreas las células T de los infiltrados que se en
afectadas (nervio, unión neuromuscu cuentran en el cerebro y la médula espinal
lar...). de pacientes con ELA esporádica. Estos ha
2) Detección de anticuerpos contra antíge- llazgos indicarían una activación local de
nos relevantes. poblaciones específicas de células T.
3) Existencia de un modelo animal a partir
de la inmunización con antígeno purifi A U T O A N T IC U E R P O S C O N T R A
cado. C A N A L E S D E C A L C IO E N L A E L A
4) Existencia de un modelo animal de la
Existen distintos tipos de canales de calcio
enfermedad a partir de la transferencia
dependientes del voltaje (5) que se distin
pasiva de suero o de inmunoglobulinas
guen por sus propiedades electrofisiológicas
purificadas.
y su capacidad para unir distintas neurotoxi-
Así pues, se revisarán algunos aspectos nas. Estos canales se clasifican en cinco gru
de inmunidad celular, los distintos autoanti- pos; L, N, T, R y P/Q. Los tipos N, R y P/Q
cuerpos que se han descrito en el suero de se encuentran predominantemente en el sis
estos pacientes (inm unidad humoral) y tema nervioso central y en el periférico y
modelos animales de enfermedad de la desempeñan un papel muy importante en el
motoneurona, tanto por inmunización con control de la liberación de neurotransmiso-
extractos completos o antígenos purificados res. Se han purificado los canales N y L del
como por transferencia de inmunoglobulinas músculo esquelético y, aunque son funcio
de pacientes con ELA. nalmente distintos, las subunidades que los
componen son parecidas: a , a , [i y una
subunidad variable específica para cada ca
IN M U N ID A D C E L U L A R _____________ nal. Sin embargo, todos ellos comparten
Los estudios de inm unidad celular en estructuras que pueden llegar a ser inmu-
pacientes con ELA no han mostrado diferen nológicamente similares. Se ha secuenciado
cias significativas respecto a los controles. el DNA de las unidades a , formadoras del
Inmunología y ELA 291
ionóforo de la mayor parte de los canales de dida de fuerza. El mismo grupo describió
calcio dependientes del voltaje. Las subuni- posteriormente la unión de las inmunoglo
dades a , de los canales L, N, R y Q constan bulinas de pacientes con ELA a la subunidad
de cuatro motivos, comprendiendo cada uno a , purificada de los canales tipo L mediante
seis secuencias transmembrana y dominios Western Blot.
intracitoplasm áticos y extracelulares de El grupo de Lennon encontró anticuer
tamaño variable. Existe una homología de pos contra canales tipo P/Q en un 23% de
más del 70% entre los distintos canales tipo los pacientes con ELA y contra canales tipo
L, siendo del 70% entre los canales no L. N en un 13%, utilizando técnicas de inmu-
Estos ionóforos, modulados en su función noprecipitación de canales marcados con cü-
por otras subunidades, son importantes para conotoxina marcada con '-Î (7).
iniciar la liberación de neurotransmisor en la Sin embargo, Drachman y cois, no halla
sinapsis, el control del voltaje de membrana, ron anticuerpos contra canales tipo N o P/Q
así como la regulación de procesos impor en 26 pacientes estudiados (8) y el grupo de
tantes en la muerte celular en desarrollo. Así Arsac sólo encontró títulos bajos de anti
pues, anticuerpos contra estos canales pue cuerpos contra canales tipo N en un 8% de
den tener múltiples efectos, incluyendo su los pacientes (2/25), mediante inmunopreci-
acción sobre la supervivencia de la célula. pitación con (ü-conotoxina marcada con '^Î
En un 50% de pacientes con ELA se y ELISA utilizando canales tipo N purifica
observa evidencia electrofisiológica de una dos de sinaptosomas de cerebro de rata
disfunción neuromuscular. Además, la trans mediante cromatografía secuencial (9). Así
ferencia pasiva de fracciones de inmunoglo- pues, los datos sobre la determinación de
bulinas de estos pacientes a ratones Balb/c anticuerpos contra canales de Ca^* son con
aumenta tanto la entrada de Ca-'^ en las trovertidos.
motoneuronas como la frecuencia de poten Para explicar los efectos fisiológicos de
ciales en miniatura en la placa motora medi estas inmunoglobulinas, Nyormoi y cois,
dos en la unión neuromuscular por cambios han presentado evidencias de que en tales
en la función de los canales de calcio depen preparaciones existe una contaminación con
dientes del voltaje (6). Donde mejor se han actividad proteolítica (10). Esta posibilidad
estudiado los efectos de las inmunoglobuli- ya se había discutido en un artículo anterior
nas del suero de pacientes con ELA esporá de Kimura y cois. (11) en el que las Ig de
dica ha sido en los de tipo L, que se encuen pacientes con ELA eran capaces de bloque
tran en el músculo esquelético, en los que se ar la unión de un monoclonal con la subuni
observa una alteración de la función del dad a^ del canal. Nyormoi demuestra que es
canal al añadir estas inmunoglobulinas al te bloqueo puede abortarse mediante inhibi
medio extracelular. Se ha observado altera dores de serinproteasas. Además, al incubar
ción de la cinética de unión del ligando en la subunidad a , con la proteasa sérica plas-
canales tipo L en músculo esquelético en pa mina se reproduce el efecto inhibitorio de
cientes con ELA esporádica, pero no en aque las Ig del suero de la ELA. El autor interpre
llos con ELA hereditaria. ta los resultados proponiendo que las prote-
Appel y cois. (4) describieron la presen asas contaminantes, más que inhibir la
cia de títulos altos de anticuerpos contra unión, destruían el epitopo al que se unía el
canales tipo L, purificados de músculo de monoclonal. Además sugiere que esta acti
conejo, mediante técnica de ELISA; ade vidad proteolítica per se podría ser la causa
más, los títulos de anticuerpos se correlacio de los efectos electrofisiológicos y citotóxi-
naban con la rapidez de progresión de la pér cos observados en los estudios anteriores.
Para corroborar esta teoría hay que de A N T IC U E R P O S

mostrar que esta actividad proteolítica es un C O N T R A G A N G L IÓ S ID O S
contaminante común en las preparaciones de Y_____________________________________ O T R O S
Ig de los pacientes con ELA utilizadas hasta Los gangliósidos son esfingolípidos que se
ahora y que no se detecte en las Ig control.
caracterizan por la presencia de ácido siálico
Por otra parte, sería importante comprobar si
en su porción glucídica. Se encuentran for
la adición de proteasas a neuronas o células
mando parte de la membrana celular de los
musculares puede reproducir los efectos
mamíferos y son especialmente abundantes
citotóxicos y electrofisiológicos que se han
en el sistema nervioso. Su nomenclatura
descrito hasta ahora y que se atribuían a las
(G M l, G D lb, G Q lb, etc.) hace referencia a:
Ig del suero de los pacientes con ELA, lo
ganglio (G), el número de ácidos siálicos
que podría convertirse en una nueva estrate
que contiene la molécula [mono- (M), un
gia terapéutica con inhibidores de proteasas.
ácido siálico; di- (D), dos ácidos siálicos,
Así pues, los estudios publicados sobre el
etc.] y finalmente el número y la letra
papel de los anticuerpos contra canales de
minúscula (a, b, etc.) se refieren a la posi-
Ca^"^ en la ELA están siendo cuestionados en
trabajos recientes. Será necesario realizar ' ción que ocupan al migrar en una placa de
cromatografía. Los gangliósidos participan
nuevos experimentos que permitan esclare
en diversas funciones celulares entre las que
cer el papel de estos anticuerpos.
destaca la señalización entre células.
En 1988 Latov y cois. (14) describieron
A N T IC U E R P O S dos pacientes con enfermedad de motoneu-
A N T IA C E T IL C O L IN E S T E R A S A rona y gammapatía monoclonal de la clase
IgM. Al estudiar la especificidad antigéni-
La presencia de fasciculación es un hallazgo
ca de la proteína M vieron que se trataba de
característico en la ELA, aunque en menor
una secuencia de carbohidratos Gal ((31-3)
grado puede presentarse en otras enfermeda
GalNAc que se encuentra en los gangliósi
des neuromusculares (12). Este síntoma pre
cedería en muchos meses a la paresia y la dos G M l y G D lb.
atrofia e hizo pensar que la ELA podría estar A partir de este estudio empezaron a apa
causada por anticuerpos antiacetilcolineste- recer trabajos que buscaban anticuerpos
rasa, en concreto la forma G2 unida a mem policlonales contra gangliósidos. Los resul
brana. Se creyó también que serían los cau tados fueron muy variables dependiendo del
santes de la hemólisis específica de células estudio, es decir, de las series y de los
rojas que se da en la ELA. pacientes incluidos en cada serie: desde un
Sin embargo, el último estudio realizado 57% en el grupo de Festronk (15) a un 23%
por Haggstrom y cois. (13), en el que se eva en el grupo de Nobile-Orazio (16). En algu
luó la presencia de estos anticuerpos en 27 nos casos los porcentajes de positividad de
pacientes mediante ELISA y Western Blot los grupos controles eran tan parecidos a los
utilizando como antígeno tanto AcE de eri de los pacientes con ELA que se puso en
trocitos como AcE humana recombinante, ha duda el valor etiopatogénico de estos anti
sido negativo en todos los casos. Los autores cuerpos.
concluyen que la presencia de anticuerpos Actualmente se considera que la determi
antiAcE en la ELA observada en estudios nación de anticuerpos antigangliósidos pue
previos se debía probablemente a que, en su de ser útil en un subgrupo de pacientes con
ELISA, utilizaban una preparación de acetil- enfermedad de segunda motoneurona o en
colinesterasa de eritrocitos poco purificada. pacientes con neuropatías motoras multifo-
cales con o sin bloqueos de la conducción; miográfico y morfológico de denervación,

sin embargo, el análisis rutinario no aporta así como pérdida de motoneuronas en médu
beneficios en pacientes con ELA clásica. la espinal. Este modelo se denomina enfer
Se han descrito otros glucolípidos, como medad de motoneurona autoinmunitaria
antígenos diana, en varias neuropatías peri experimental (19). Un aumento de la con
féricas. Entre ellos se encuentra el glucuronil- centración de IgG tanto en las motoneuronas
paraglobósido sulfatado (GPGS), especial como en la unión neuromuscular, así como la
mente relacionado con neuropatías pe presencia de títulos altos de anticuerpos con
riféricas desmielinizantes asociadas a una tra motoneuronas, sugieren un papel patogé
gammapatía monoclonal de la clase IgM. El nico de estas inmunoglobulinas en dicho
grupo de Ben Younes encontró una inciden modelo. Sin embargo, los cobayas inocula
cia de anticuerpos antiGPGS del 34,7% en dos con las mismas motoneuronas que no
pacientes con ELA. Algunos de estos pa mostraban manifestaciones clínicas ni des
cientes presentaban títulos altos de dichos trucción de neuronas motoras, sí presentaban
anticuerpos de la clase IgM; sin embargo, su acumulación de IgG en las mismas localiza
presencia no modificaba el tiempo medio de ciones que los animales sintomáticos.
evolución de la enfermedad. No obstante, los Existe otro modelo parecido, la enferme
autores señalan que los títulos altos podrían dad autoinmune experimental de la materia
desempeñar un papel patogénico (17). Row gris (20), que se produce por inoculación a
land y Steck también han descrito pacientes cobayas de un homogenado de asta anterior
con anticuerpos contra GPGS además de de médula espinal bovina y presenta sínto
reactividad contra glucoproteína asociada a la mas más graves. Se describe que los anima
mielina (18), aunque apuntan que, dado que les muestran una paresia aguda progresiva,
estos anticuerpos se observan sobre todo en evidencia electrofisiológica y morfológica de
pacientes con neuropatía periférica, quizás denervación, pérdida de motoneuronas en
dichos pacientes presentasen concomitante- médula espinal y en menor grado, en el cór-
mente una afección de este tipo. tex motor y múltiples focos inflamatorios por
Así pues, la determinación de dichos todo el sistema nervioso central. En los pri
anticuerpos en la ELA clásica no se conside meros estadios de la enfermedad autoinmune
ra relevante. experimental de la materia gris la IgG se ha
encontrado unida principalmente a la unión
neuromuscular y en el citoplasma de las
M O D E L O S A U T O IN M U N IT A R IO S segundas motoneuronas, y posteriomente
DE EN FERM ED A D alrededor de la membrana de primera y se
D E LA M OTO NEU RO N A gunda motoneuronas. El estudio de los poten
Dadas las evidencias circunstanciales, des ciales en miniatura de la placa motora mues
critas hasta ahora, de que puede existir un tra que su frecuencia está incrementada en
origen inmunológico en la patogenia de la ambos modelos. Estos hallazgos sugieren a
ELA, es lógico pensar que el siguiente paso los autores que el terminal presináptico de la
es crear un modelo experimental que permi unión neuromuscular estaría implicado en el
ta estudiar los mecanismos implicados en la ataque inmunológico. La amplitud y el curso
muerte de las neuronas motoras. temporal de los potenciales en miniatura de la
La inmunización de cobayas con neuro placa motora, así como los potenciales en
nas motoras de medula espinal bovina pro reposo de las fibras musculares, no presentan
duce síntomas de degeneración neuromuscu alteraciones, lo que implicaría la integridad
lar evidenciada por debilidad, patrón electro- de la membrana postsináptica (21).
294 E. Gallardo, C. Serrano e 1. Ilia
Para mostrar evidencias directas del tipo P de células de Purkinje fue un aumen
papel de la inmunidad humoral, se diseñó un to de la corriente de calcio (24). Lo mismo
modelo murino consistente en la inoculación ocurría con la línea celular de motoneuronas
de las inmunoglobulinas de los dos modelos VSC4.1, en la que además se observaba un
anteriores, así como IgG de pacientes con aumento del tiempo medio de apertura de
ELA (22). El resultado fue que los animales los canales tipo L. Estas células entran en
inoculados con el suero o inmunoglobulinas apoptosis 12 horas después de haberlas incu
señalados, y no los animales control, presen bado con IgG de pacientes con ELA.
taban IgG en las motoneuronas y en la unión Tales resultados apoyarían la importan
neuromuscular. Los animales también pre cia de la entrada de calcio a través de los
sentaban un incremento de la frecuencia de canales de calcio dependientes del voltaje
los potenciales en miniatura en la placa como principal efecto citotóxico de estos
motora, con un potencial en reposo, ampli anticuerpos, aunque no está del todo claro si
tud y curso temporal normales. La habilidad su acción es directa sobre los canales o, por
de estas inmunoglobulinas para transferir el contrario, actuarían de forma indirecta
dicha disfunción de las neuronas motoras sobre otras moléculas.
estaría a favor de una patogenia de estas Ig En los modelos animales ya comentados,
en las motoneuronas, tanto en la ELA como las repetidas inoculaciones con IgG de
en los modelos animales, aunque no está en pacientes con ELA producían cambios en las
absoluto demostrado que tal efecto sobre las neuronas motoras pero no producían su
neuronas motoras sea relevante, y por tanto, muerte de forma significativa. Probable
relacionado con la patogenia de la ELA. mente los anticuerpos que aumentan el cal
cio intracelular y aumentan la liberación de
acetilcolina no se encuentran en las concen
traciones adecuadas para provocar la muerte
M O D E L O S I N V IT R O
neuronal.
D E T R A N S F E R E N C IA PASIVA
Sin embargo, la acumulación de cambios
U T IL IZ A N D O IgG
en las neuronas motoras por un ataque inmu
D E P A C IE N T E S C O N E L A
ne crónico podría llevar a procesos inflama
Dado que la liberación de acetilcolina en la torios centrales, lo que a su vez supondría
unión neuromuscular depende de un incre una disminución del transporte de glutamato
mento de la concentración intracelular de por las células de la glía que, unido a la pre
calcio en la neurona motora a través de los sencia de una respuesta inflamatoria tanto de
canales de calcio dependientes del voltaje, células T como de microglia, provocaría un
se postuló que este incremento podría facili incremento del estrés oxidativo y de radica
tarse por la unión de anticuerpos a dichos les libres que favorecería el acceso de IgG al
canales. Los experimentos se realizaron con sistema nervioso central.
fibras musculares de mamífero aisladas, por
su elevada concentración de canales de cal
FR A C A SO D E LA
cio dependientes del voltaje. La adición de
IN M U N O T E R A P IA E N L A E L A
1-3 mg/ml de IgG de pacientes con ELA
resultó en una disminución de las corrientes La inmunosupresión con esteroides, ciclo-
de calcio tipo L, así como cambios en el fosfamida o plasmaféresis, así como la irra
tiempo de apertura del canal (23). Sin diación total de la línea linfoide, no han sido
embargo, el efecto de las IgG de los pacien eficaces para detener la progresión de la
tes con ELA y no los controles sobre canales ELA. El hecho de que la terapia inmunosu-
presera no tenga efecto pone en duda una B IB L IO G R A F IA

etiología autoinmunitaria; sin embargo, esta 1. Rouleau, G.A., Clark, A.W., Rooke, K. y cois.
falta de eficacia puede deberse a varios fac SODI mutation is associated with accumula
tores. Cuando aparecen los primeros sínto tion o f neurofilaments in amyotrophic lateral
mas, el daño en el sistema nervioso central sclerosis. Ann Neurol 1996; 39: 128-131.
puede ser ya demasiado extenso por un 2. Rothstein, J.D., Martin, L.J., Kuncl, R.W.
incremento de la concentración de calcio y Decreased glutamate transport by the brain and
spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis. N
de radicales libres, siendo difícil en este
Engl J Med 1992; 326: 1464-1468.
momento frenar un proceso iniciado por
3. Smith, R.G., Siklos, L., Alexianu, M.E. y cols.
anticuerpos. Además no está claro que la Autoimmunity and ALS. Neurology 1996; 47:
terapia inmunosupresora pueda acceder de S40-S46,
forma adecuada y suprimir las reacciones 4. Appel, S.H., Smith, R.G., Engelhardt, J.I.,
inflamatorias selectivas del sistema nervioso Stefani, E. Evidence fo r autoimmunity in amyo
central incluyendo la microglia. La terapia trophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1994;
inm unosupresora tampoco ha mostrado 124: 14-19.
5. Smith, R.G., Siklos, L., Alexianu, M.E. y cols.
efectos satisfactorios en otras enfermedades
Autoimmunity and ALS. Neurology 1996; 47:
como la diabetes tipo 1 u otras endocrino-
S40-S46.
patías, sin que ello invalide el importante 6. Engelhardt, J.I., Siklos, L., Komuves, L., Smith,
papel de los anticuerpos en el inicio de estas R.G., Appel, S.H. Antibodies to calcium chan
enfermedades. Asimismo, el grado de inmu- nels from ALS patients passively transferred to
nosupresión se ha visto limitado por los mice selectively increase intracellular calcium
efectos secundarios tóxicos de esta medica and induce ultrastructural changes in motoneu
ción. Es posible que lo que inicia la enfer rons. Synapse 1995; 20: 185-199.
7. Lennon, V.A., Kryzer, T.J., Griesmann, G.E. y
medad (como, por ejemplo, anticuerpos
cols. Calcium-channel antibodies in the
interaccionando con las terminales motoras)
Lambert-Eaton syndrome and other paraneo
sea distinto de lo que la perpetúa (aumento plastic syndromes. N Engl J Med 1995; 332:
de radicales libres y de la liberación de glu- 1467-1474.
tamato), o que finalmente se produzca un 8. Drachman, D,B„ Fishman, P,S„ Rothstein, J.D.
ataque por parte de las células T y de la y cols. Amyotrophic lateral sclerosis. An
microglia activadas con liberación de citoci- autoimmune disease? Adv Neurol 1995; 68: 59-
nas. Así, la muerte de las motoneuronas ya 65.
9. Arsac, C., Raymond, C.. Martin-Moutot, N. y
no requiere la acción de los anticuerpos que
cols. Immunoassays fail to detect antibodies
iniciaron el daño celular, sino que se produ
against neuronal calcium channels in amyo
ce por alteraciones en la cantidad de calcio trophic lateral .sclerosis serum. Ann Neurol
intracelular y de radicales libres por una 1996; 40: 695-700.
serie de procesos. A todo ello se unen los 10. Nyormoi, O. Proteolytic activity in amyotrophic
efectos destructivos del estrés oxidativo, el lateral sclerosis IgC preparations. Ann Neurol
aumento de la liberación de glutamato y la 1996; 40: 701-706.
liberación de citocinas destructivas por parte 11. Kimura, F., Smith, R.G.. Delbono, O. y cols.
Amyotrophic lateral sclerosis patient antibodies
de la microglia activada.
label Ca2+ channel alpha I subunit. Ann
El futuro de la terapia de la ELA depen Neurol 1994; 35: 164-171.
de de un mayor conocimiento de los compo 12. Eisen, A.. Stewart, H., Kaji, R., Kimura. J.
nentes de la cascada de transducción de There are characteristic features o f fa.scicula-
señal implicados en la patogénesis de la tion in amyotrophic lateral .sclerosis. Neurology
muerte de las neuronas motoras (24). 1994; 44 (Suppl.): 402.
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ELA, VIRUS Y FRIONES

J.J, Poza
RESUMEN
La ELA es un síndrome heterogéneo que responde a etiologías diferentes. Algunas for
mas de ELA podrían estar relacionadas con una infección viral. Aunque se han implica
do diversos virus en la aparición de ELA, los más firmes candidatos son los poliovirus y
los retrovirus. S i bien ambos tipos presentan cierto tropismo por las motoneuronas y
podrían infectarlas directamente, la ausencia de marcadores virales en la mayoría de los
pacientes hace pensar que la infección directa es un mecanismo patogénico poco proba
ble. Más atractiva resulta la hipótesis de que estos vims desencadenen respuestas inmu-
nológicas, que serían las que, a la postre, llevarían a la destrucción de las motoneuronas.
En los próximos años, el avance previsible en el conocimiento de los mecanismos inmu-
nológicos permitirá comprobar defmitivamente la hipótesis viral de la ELA. Otro posi
ble mecanismo sería la existencia en estos virus de genes inductores o reguladores de la
apoptosis, cuya identificación podría permitir avanzar en el conocimiento de la patoge
nia de esta enfermedad.
INTRODUCCIÓN considerarse. Se han involucrado diversos

virus en la aparición de casos de ELA, aun
A pesar de que la esclerosis lateral amiotró-
que, hasta el momento, ninguno se ha aso
fica (ELA) constituye un cuadro clínico bien
ciado consistentem ente con un número
definido, es evidente la existencia de dife
importante de casos (2).
rencias clínicas y evolutivas entre los pa
cientes que permiten sospechar que no se tra La afinidad de ios poliovirus por las neu
ta de una enfermedad única, sino, más bien, ronas motoras los convirtió en el primer can
de un cuadro sindrómico que agrupa deter didato de la teoría viral de la ELA. Sin em
minados síntomas y signos, pero que puede bargo, a principios de la década de 1980, es
ser producida por agentes etiológicos diver ta hipótesis quedó desacreditada al no con
sos (1). Entre las diferentes etiologías bara seguirse aislar virus en tejidos de pacientes
jadas, la viral fue una de las primeras en con ELA ni demostrarse su presencia con
298 J.J. Poza
análisis serológicos ni con técnicas de hibri porte axonal (14, 15). Además, los pacientes
dación de DNA viral. Además, la inocula que han sufrido poliomielitis pueden experi
ción de extractos de tejidos de pacientes con mentar, entre 30 y 40 años después del cua
ELA no consiguió transmitir la enfermedad dro agudo, un proceso denominado síndrome
a animales de experimentación (3). pospoliomielítico, caracterizado por la apa
Sin embargo, a finales de la misma dé rición de nuevos déficit musculares y amio-
cada, la teoría viral volvió a resurgir por di trofia, que sigue un curso lentamente pro
versas razones. En primer lugar, aparecieron gresivo (16). Sin embargo, los intentos de
evidencias epidemiológicas que asociaban la aislar poliovirus en pacientes con ELA han
ELA y la poliomielitis (4), y se demostró sido infructuosos y tampoco se ha consegui
que los poliovirus y otros enterovirus po do detectar la presencia de secuencias de
drían causar la enfermedad por mecanismos DNA o RNA de poliovirus en estos pacien
inmunológicos, incluso cuando los virus ya tes (17-21). Asimismo, sólo una pequeña pro
no son detectables (5). Por otro lado, se apre porción de pacientes con ELA tienen antece
ció que otros virus, como los retrovirus, po dentes de poliomielitis.
drían estar implicados en la aparición de No obstante, los poliovirus podrían dar
enfermedades de motoneurona (6). También lugar a una enfermedad de motoneurona por
se ha observado un aumento en la incidencia un mecanismo distinto a la infección directa.
de linfomas en pacientes con ELA (6) y se Es conocido que sólo un pequeño porcenta
ha comprobado que determinados virus pue je (1% a 10%) de los individuos infectados
den ocasionar la aparición tanto de linfomas por poliovirus sufre poliomielitis, y que apro
y leucemias como de ELA (7). ximadamente un tercio de los enfermos se
A pesar de que no haya evidencia de que recupera por completo o casi por completo
la ELA sea producida por una infección vi (22). Sin embargo, tanto los individuos que
ral, se han realizado diversos ensayos tera permanecen asintomáticos tras la infección
péuticos con fármacos antivirales, como aman- como los que se recuperan tras la enferme
tadina (8), guanitidina (9), levamisol (10), dad podrían perder un número importante de
zidovudina (11), interferón a (12) e inter- motoneuronas. Se sabe que el envejecimien
ferón P (13), todos con resultado negativo. to normal produce una pérdida de motoneu
En el presente capítulo se revisarán los ronas en el asta anterior medular (23). En los
fundamentos de la teoría viral en la ELA y individuos con infecciones por poliovirus sub-
se analizarán los distintos virus que se han clínicas, que habrían perdido parte de su re
implicado en la aparición de algunas de sus serva funcional a consecuencia del proceso
formas. viral, la pérdida “fisiológica” de motoneuro
nas que se produce con la edad podría, con
el paso de los años, rebasar el límite del 30%
PO LIO V IR U S de motoneuronas perdidas a partir del cual
Y O TRO S EN T ER O V IR U S aparecen síntomas (24), lo que daría lugar a
Las semejanzas clínicas y patológicas entre la aparición de una ELA. Para comprobar
la poliomielitis y la ELA llevó a especular la esta hipótesis, Martyn y cois. (4) buscaron
existencia de una relación entre ambas en una posible relación geográfica entre polio
fermedades. Las células diana son las mis mielitis y ELA y, efectivamente, encontra
mas en ambos procesos y la forma de exten ron que las comarcas de Inglaterra y País de
sión segmentaria de la ELA se asemeja a la Gales con mayor mortalidad por ELA en la
progresión de una infección viral, como la po década 1968-1978 eran también las que ha
liomielitis, que se extiende mediante el trans bían presentado mayor prevalencia de polio
ELA, virus y priones 299
mielitis 40 años antes (1931-1939). Si esta (5). Los virus coxsackie B pueden inducir
hipótesis es correcta, se asistirá a una dismi una miocarditis y una miositis autoinmunita-
nución progresiva de la incidencia de ELA a ria, sin que sea posible aislar el virus cuando
medida que los individuos inmunizados con aparece la enfermedad (28). Por otro lado,
tra la poliomielitis alcancen la cincuentena, en la ELA se ha descrito la presencia de in
edad a partir de la cual la incidencia de ELA filtrados de linfocitos T (30), lo que apoyaría
es mayor, lo que debería ocurrir a partir del la teoría de un mecanismo autoinmune indu
año 2000. cido por una infección viral.
Sin embargo, en una revisión de la litera
tura Armón y cois. (25) han observado que
la prevalencia de ELA entre los pacientes R ETRO VIR U S_______________________
con antecedentes de poliomielitis es menor La descripción en 1985 de un paciente con
de la esperada, lo que lleva a postular que el sida que desarrolló una ELA (31), junto con
antecedente de poliomielitis no sólo no pre el conocimiento de que en la mielopatía cau
dispone a padecer una ELA, sino que inclu sada por el virus VIH se afectan tanto los
so parece servir de protección contra ella. En tractos piramidales como las motoneuronas
ese caso, el efecto será el contrario que el del asta anterior, hizo pensar que algunas
predicho por la hipótesis de Martyn y cois., formas de ELA podrían estar originadas por
es decir, habrá un aumento en la incidencia una infección retroviral. Sin embargo, a pe
de ELA a partir del año 2000. sar del estudio clínico e histopatológico de
En la aparición de la ELA también se un gran número de pacientes, no se han des
han implicado otros enterovirus distintos de crito nuevos casos de ELA asociada a sida
los poliovirus. Woodall y cois. (26) aislaron (32). Únicamente un paciente con sida pre
secuencias de DNA correspondientes a virus sentó un cuadro clínico similar a una ELA,
coxsackie B en la médula espinal de nueve pero el estudio histopatológico demostró que
pacientes con ELA (ocho con formas espo la causa del proceso era la asociación de una
rádicas y uno con ELA familiar), de un total mielorradiculopatía junto con una miopatía,
de trece pacientes estudiados, mientras que sin afectación de las motoneuronas cortica
estas secuencias no aparecieron en ninguno les ni medulares (33). No obstante, Westarp
de seis controles sanos. Sin embargo, tales y cois. (34) encontraron tasas elevadas de
hallazgos no han sido confirmados poste IgG contra antígenos de retrovirus (HIV-2)
riormente, y Swanson y cois. (27) no encon en 5 de 14 pacientes con ELA, lo que sugie
traron estas secuencias en ninguno de los 28 re que la infección retroviral podría desem
pacientes con ELA esporádica que estudiaron. peñar un papel en el origen de algunas for
Una de las causas del redescubrimiento mas de ELA. Estos hallazgos no han sido
de la teoría viral de la ELA es la constata confirmados por otros autores (35, 36).
ción de que los enterovirus y otros picoma- El virus HTLV-I puede producir tanto
virus son capaces de inducir la aparición de paraparesia espástica tropical, altamente pre-
enfermedades autoinmunitarias en animales valente en países del este asiático y del Ca
de experimentación (28). Así, el virus de la ribe, como un linfoma de células T. Se han
encefalomiocarditis puede inducir una dia publicado datos sobre un paciente infectado
betes mellitus aguda mediada por linfocitos por HTLV-1 con un cuadro clínico similar a
CD4 en el ratón BALB cBy (29), y el virus ELA, pero sin estudio histopatológico (37).
de la encefalomiocarditis de Theiler origina Reyes Iglesias y cois, encontraron serologías
una enfermedad desmielinizante crónica en positivas frente a HTLV-I en dos de siete
el ratón SJL mediada por inmunidad celular pacientes puertorriqueños con clínica sugesti
300 J.J. Poza
va de esclerosis lateral primaria (38). Sin (49), que en muchos casos puede ser asin-
embargo, en cinco series amplias de pacientes tomático y sólo detectable mediante biopsia
con ELA pertenecientes a diversas partes del de médula ósea. La infección retroviral ori
mundo no se ha encontrado evidencia de ginaría esta asociación entre procesos linfo
infección por HTLV-I (35, 36, 39-41). proliferativos y ELA mediante dos posibles
Finalmente, el virus HTLV-II se ha aso patogénesis:
ciado también a un proceso neurodegenera 1) El retrovirus induce la aparición de un
tivo, si bien se asemeja más a una atrofia proceso linfoproliferativo, que a su vez
olivopontocerebelosa que a una ELA (42), induce la enfermedad de motoneurona
así como a formas inusuales de leucemia de por un mecanismo autoinmunitario.
células peludas. Gracia y cois, publicaron da
2) El retrovirus induce directamente tanto la
tos sobre un paciente panameño con ELA,
enfermedad de motoneurona como el pro
seropositive para HTLV-Il, pero dado que la
ceso linfoproliferativo. Esta última vía se
prevalencia de seropositividad para ese virus
ha demostrado para algunos retrovirus
en Panamá es de un 1% a 2%, la posibilidad
murinos (7).
de que la asociación sea casual es elevada
(43). Otros autores no encuentran evidencia
de infección por HTLV-II en series amplias O T R O S V IR U S _______________________
de pacientes con ELA (36, 41).
Se han publicado casos anecdóticos o series
Westarp y cois, encontraron evidencia de
cortas de pacientes con ELA (o cuadros clí
infección por otro retrovirus, el virus Foa
nicos que recuerdan a ELA) que presentaban
my, en pacientes con ELA, y llegaron inclu
simultáneamente serologías positivas para
so a proponer el uso de zidovudina para tra
tar a estos pacientes (12). Sin embargo, Ro- algún virus, entre ellos el Boma (50), el vi
sener y cois, no han confirmado tal hallazgo rus de la hepatitis B (51), el herpes simple
en ninguno de sus 34 pacientes, por lo que la tipo I (52), el virus IM (53), el de la coriome-
relación de este virus con la ELA es dudosa ningitis linfocitaria (54), el de la neuromieli-
y, por tanto, la indicación de un tratamiento tis óptica japonesa (55), flavivirus (virus de
antirretroviral no parece tener fundamento la encefalitis rusa de primavera-verano, vi
(44). rus Schu) (56, 57) y virus asociado al ade
Los retrovirus podrían originar una en novirus (58). Probablemente la mayor parte
fermedad de motoneurona por diversos me de estas asociaciones sean casuales, y es muy
canismos, tanto directos (infección de las dudoso que estos virus tengan relevancia
motoneuronas) como indirectos, asociados a como factores etiológicos de la ELA.
la respuesta inmunitaria inducida por el vi Se han identificado diversos virus muri
rus (45, 46). En este sentido, es interesante nos que originan degeneración de motoneu
resaltar la existencia de una asociación entre ronas, aunque el cuadro clínico completo di
procesos linfoproliferativos y ELA. Por un fiere claramente de la ELA. Sin embargo, su
lado, se ha observado que los procesos lin estudio tiene gran interés, pues podrían con
foproliferativos, especialmente cuando se tener genes capaces de inducir la apoptosis o
asocian a paraproteinemia, pueden ocasio bien de regular otros genes relacionados con
nar la aparición de una neuronopatía motora la apoptosis. De esta forma, la identificación
subaguda que se asemeja clínicamente a la de estos genes virales y de sus homólogos
ELA (47). Por otro lado, un 9,8% de los pa humanos puede ayudar a comprender la pa
cientes con ELA presentan paraproteinemia togenia de la ELA, de la misma forma que el
(48), y entre un 5% y un 10% un linfoma estudio de virus oncogénicos ha ayudado a
identificar oncogenes humanos y compren 4. Martyn, C.N., Barker, D.J.P., Osmond, C. Moto-
der la patogenia del cáncer (59). meuron disease and past poliomyelitis in En
gland and Wales. Lancet 1988; 1319-1321.
5. Rodriguez, M., Lindsley. M.D. Immunosupres-
PR IO N ES sion promotes CNS remyelinafion in chronic
virus induced demyelinating disease. Neurology
Hasta el memento se han identificado cuatro
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enfermedad de Gerstmann-Straussler e in 7. Gardner, U.B. Retroviral leukemia and lower
somnio familiar fatal. Aproximadamente un motor neuron disease in wild mice: Natural his
10% de los pacientes con Creutzfeldt-Jakob tory. pathogenesis and genetic resistance. Adv
presentan signos de afectación de segunda Neurol 1991; 56: 473-479.
motoneurona, si bien suelen aparecer tardía 8. Munsat, T.L., Schmidt-Easterday, C., Levys y
mente en el curso de la enfermedad y son cols. Amantadine and guanidine are ineffective
poco llamativos dentro del contexto clínico in ALS. Neurology 1981; 31: 1054-1055.
complejo que presentan estos pacientes. Sin 9. Norris, F.H., Calanchini, PR., Fallat, R.J. y cols.
embargo, existen variantes amiotróficas de The administration o f guanidine in amyotrophic
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en que los lateral sclerosis. Neurology 1974; 24: 721-728.
signos de afectación de motoneurona infe 10. Olarte, M.R., Shaffer, S.Q. Levamisole is inef
rior aparecen precozmente y son muy evi fective in the treatment o f amyotrophic lateral
dentes. Esta variante suele tener un curso sclerosis. Neurology 1985; 35: 1063-1066.
11. Westarp, M.E., Bartmann, P., Rossler, J. Anti
clínico relativamente lento y en general no
retroviral therapy in sporadic adult amyotro
es transmisible (60). No obstante, se ha des
phic lateral sclerosis. Neuroreport 1993; 4;
crito un caso con esta variante que había re
819- 822.
cibido hormona de crecimiento extraída de
12. Mora, J.S., Munsat, T.L., Kao, K.P. y cols. In
cadáveres (61), lo que podría indicar una re trathecal administration o f natural human in
lación entre determinadas formas de enfer terferon alpha in amyotrophic lateral sclerosis.
medad de motoneurona e infección por prio Neurology 1986; 36: 1137-1140.
nes. Por otro lado, Roikhel y cois. (62) han 13. Westarp, M.E., Westphal, K.P., Kolde, G. y cols.
encontrado una significativa elevación de Dermal, serological and CSF changes in amyo
los títulos de arginasa en el líquido cefalo trophic lateral sclerosis with and without intra
rraquídeo de cien pacientes con ELA similar thecal beta interferon treatment. Int J Clin Phar
a la encontrada en monos infectados con sera- macol Ther Toxicol 1992; 30: 81-93.
pie, lo que apoyaría un posible origen prió 14. Brooks, B.R. The role o f axonal transport in
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METALES NEUROTÓXICOS Y ELA
A. García Martínez
RESUMEN
Entre las diferentes hipótesis que intentan explicar la etiología de la esclerosis lateral
amiotrófica (ELA), la neurotoxicidad por metales es la de más larga historia. Existe un
acuerdo universal acerca de la existencia de síndromes relacionados con la ELA produ-
. cidos por tóxicos industriales y ambientales. En la forma esporádica de la enfermedad se
ha investigado el papel de numerosos metales pesados y oligoelementos, sin que hasta el
momento existan conclusiones definitivas. En las regiones del Pacífico occidental donde
la enfermedad es endémica, la hipótesis geoquímica, que implica un desequilibrio dieté
tico entre metales y minerales, constituye una razonable alternativa frente a la toxicidad
por Cycas circinalis.
INTRODUCCIÓN dad de motoneurona e historia de exposi

ción crónica, así como por el hallazgo de
Coincidiendo con la revolución industrial, en concentraciones elevadas de metales en teji
el siglo pasado tiene lugar una verdadera epi dos y fluidos biológicos. La interpretación
demia secundaria a la exposición tóxica ocu- de los resultados obtenidos por los distintos
pacional. Algunos pacientes con un cuadro autores es conflictiva; con frecuencia son
clínico similar al de la intoxicación saturnina contradictorios, en parte debido a dificulta
carecen, sin embargo, de antecedentes de des propias de la investigación en esta
exposición al plomo. De esta manera surge la enfermedad. En efecto, el desconocimiento
primera hipótesis etiológica que atribuye un del momento en que comienza la degenera
papel a los metales pesados en la patogenia ción, ya que los síntomas se inician cuando
de la ELA. Desde entonces hasta nuestros la mitad de las células han desaparecido; la
días, continúa investigándose la relación en vulnerabilidad selectiva de motoneuronas,
tre ambos procesos basándose en ciertas por lo que pequeñas cantidades de sustancia
conclusiones de estudios epidemiológicos y pueden ser tóxicas, y la imposibilidad de
en descripciones de pacientes con enferme biopsiar la médula espinal, obligando al
306 A. García Martínez
estudio de material necrópsico obtenido des excreción urinaria de plomo (13). Parece
pués de años de evolución, son algunos de razonable considerar estos resultados un epi
los motivos que pueden explicar la dispari fenómeno y no la causa de la enfermedad.
dad de resultados. El manganeso es tóxico para el sistema
En la actualidad la ELA se considera una nervioso central. Produce un síndrome psi
enfermedad cuya etiología es multifactorial quiátrico y parkinsonismo. Está implicado en
(1). Cabe imaginar las formas familiares como el origen del trastorno motor que se observa
el prototipo de enfermedad por factores endó en una población de aborígenes australianos
genos (2). En las formas endémicas del Pa residentes en una región con un alto conteni
cífico occidental puede suponerse un origen do natural en este metal (14). Es cofactor de
exógeno (3), quizá junto a una predisposición distintas enzimas, entre ellas la superóxido
hereditaria ya que existe tendencia a la agru dismutasa mitocondrial (SOD-2). Interviene
pación familiar. Por último, la forma esporá en el metabolismo de los ácidos nucleicos,
dica puede deberse a factores exógenos, en incluyendo los mecanismos encargados de la
dógenos o a una combinación de ambos (4). reparación del DNA, y en la sinapsis inhibe
Es bien conocida la existencia de síndro de manera competitiva la neurotransmisión
mes relacionados con la ELA secundarios a la dependiente de calcio. Activa una proteasa
intoxicación por plomo (5) y mercurio (6), y neutra, normalmente activada por calcio, que
probablemente también por aluminio (7) y controla los pasos iniciales de la degradación
manganeso (8). En estos casos el aislamiento proteica intracelular. En la ELA se describe
ambiental y el tratamiento quelante pueden una disminución significativa de su concen
conducir a la regresión de los síntomas. tración en las células sanguíneas (15) y un
exceso en el asta anterior medular (16). No es
por tanto probable que la intoxicación por
TO X IC ID A D PO R METALES manganeso constituya una explicación
Y_____________________________________ ELA patogénica
ESPO RÁDICA________
en la enfermedad. El aumento de
El plomo se ha convertido en un contaminante los depósitos espinales puede reflejar una
universal. Carece de una función biológica actividad incrementada de los mecanismos
conocida y resulta tóxico para un amplio grupo antiestrés oxidativo (SOD-2), indicando indi
de sistemas enzimáticos. Algunos estudios rectamente un acumulo intracelular de radica
caso-control htin demostrado, con significa les libres (17).
ción estadística, mayor frecuencia de exposi El aluminio es el metal más abundante en
ción excesiva entre pacientes que entre contro la corteza terrestre. No existen evidencias
les (9, 10). Otros autores no han podido con sobre su papel biológico en humanos, pero su
firmar estos hallazgos (11). Tampoco la eleva potencial neurotóxico es bien conocido. Es
ción de los niveles de plomo en eritrocitos, origen de neuropatías tóxicas caracterizadas
plasma y líquido cefalorraquídeo ha sido morfológicamente por la formación de ovillos
corroborada universalmente (12). De forma neurofibrilares y dilataciones axonales, y fun
más constante, en el material de autopsia se cionalmente por la alteración del transporte
encuentran depósitos de plomo en el asta axonal lento (18). Las regiones del Pacífico
anterior medular, en mayor cantidad cuanto occidental con una alta prevalencia del com
mayor es la duración de la enfermedad o si plejo ELA-Parkinson-demencia contienen
existe historia de exposición prolongada (10). elevadas cantidades de aluminio en suelo y
Los intentos terapéuticos con agentes quelan- agua potable. En la médula espinal de los
tes fracasan en detener la progresión de la pacientes fallecidos a causa de esta enferme
enfermedad a pesar de lograr una excesiva dad se encuentran depósitos de aluminio en
Metales neurotóxicos y ELA 307
forma de hidroxiapatita (18). Los escasos radicales hidroxilo a partir del peróxido de
estudios realizados en la variante clásica han hidrógeno generado por la SOD citoplasmáti-
fracasado al intentar confirmar estos hallaz ca (SOD-1). Algunos autores han demostrado
gos (19), aunque se ha descrito el caso de un concentraciones de hierro elevadas en tejidos
paciente con la forma esporádica de la enfer renal y hepático, así como en citoplasma y
medad historia de exposición crónica a este núcleo de motoneuronas espinales (19, 24).
metal y concentraciones elevadas de aluminio Las concentraciones plasmáticas y en células
en el asta anterior medular (7). Es improbable sanguíneas parecen ser normales (25). Aún
que el metal cause la ELA clásica a menos debe establecerse si existe una alteración en
que se una a otros factores en la expresión de la homeostasis tisular del hierro en pacientes
la enfermedad. con ELA esporádica.
El selenio es parte constituyente de la Recientemente se ha descrito una dismi
enzima glutatión peroxidasa, que evita el acu nución de cobre en suero y líquido cefalorra
mulo de peróxidos intracelulares. Apenas quídeo de pacientes con la variante clásica de
existen descripciones acerca de sus conse la enfermedad (14). Estos resultados no signi
cuencias tóxicas en humanos. Cefalea, fiebre, fican necesariamente que exista una disminu
alopecia y diarrea caracterizan el cuadro clí ción en el cobre tisular. La hipótesis que
nico descrito en pacientes venezolanos con sugiere un trastorno funcional en la SOD-1,
sumidores del fruto Lecythis ollaria, que con de la que el cobre es cofactor, precisa futuras
tiene un análogo del metal (8). En un periodo investigaciones para su confirmación.
de diez años se describieron cuatro casos de
ELA esporádica en una área restringida de
Dakota del Sur (20). La intoxicación por sele TO XICID A D PO R M ETALES
Y_____________________________________ ELA EN
nio es endémica entre los animales domésti
cos de esta región y ello se debe a un alto con La constante disminución en la incidencia del
tenido de este metal en el suelo. La concen complejo ELA-Parkinson-demencia en el
tración de selenio en orina refleja con exacti Pacífico occidental sugiere un origen exógeno
tud su concentración sanguínea, y sólo en uno en este proceso (3). Estudios geoquímicos
de los pacientes la eliminación por orina era reconocen un exceso de aluminio y mangane
excesiva. En esmdios posteriores la concen so, así como un déficit de calcio y magnesio en
tración urinaria se ha encontrado dentro de la el aguda potable y el suelo como característica
norma (21), y su concentración en tejidos y común a estas regiones (3). Yase (18) propone
fluidos está elevada (15, 16) en algunas un desequilibrio dietético como causa de la
investigaciones, mientras que en otras es nor enfermedad. Los sujetos sometidos crónica
mal (22). El significado epidemiológico de mente a una dieta pobre en calcio desarrollan
agregados como el descrito en Dakota puede un hiperparatiroidismo y en estas condiciones
ser engañoso (23). Probablemente las dife aumenta la absorción de cationes divalentes
rencias en la cantidades tisulares de selenio que aceleran la degeneración neuronal. Si se
expresan una variación en el contenido dieté somete al animal de experimentación a una
tico y el selenio ambiental no es un factor de dieta de estas características, se reproducen
riesgo para el desarrollo de ELA. los cambios morfológicos observados después
El hierro ha sido implicado en la patoge de la administración parenteral de aluminio
nia de enfermedades degenerativas del siste (8, 26). Una evidencia complementaria la
ma nervioso central, principalmente en la constituye la demostración de depósitos de
enfermedad de Parkinson. La presencia de este metal en los ovillos neurofibrilares neu-
hierro intracelular facilita la formación de ronales de aquellos pacientes que fallecen a
308 A. García Martínez
causa de la forma endémica de la enfermedad 11. Gre.sham, L.S., Malgaard, C.A., Golbeck, A.L. y
(27). Para algunos autores (3, 18) esta hipóte cols. Amyotrophic lateral sclerosis and occupa
sis explica convincentemente muchas de las tional heavy metal e.xposure. A case-control
cuestiones planteadas con respecto a los study Neuroepid 1986; 5; 29-38.
focos de alta prevalencia, considerándola una 12. Mitsumoto, H., Hausom, M.R., Chad, D.A.
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PARANEOPLASIA Y ELA
L. Vela Desojo y F. Graus Ribas
RESUMEN
Cuando cáncer y ELA están relacionados puede considerarse un síndrome paraneoplási-
co. Se desconoce el mecanismo por el que se lesionan las motoneuronas en presencia del
tumor. La hipótesis más probable es la autoinmunitaria, si bien no puede descartarse una
inmunodeficiencia o una infección viral. La hipótesis paraneoplásica se basa en tres
hechos; 1) la asociación de un síndrome de motoneurona con un determinado tumor,
como ocurre en la esclerosis lateral primaria y el cáncer de mama, y en la neuronopatía
motora subaguda y los síndromes linfoproliferativos; 2) la presencia de anticuerpos fren
te a antígenos expresados por neuronas y células tumorales, como los anti-Hu en la ence-
falomielitis paraneoplásica, y 3) en algunos pacientes hay remisión de los síntomas moto
res tras el tratamiento del tumor. No está indicada en todos los pacientes con ELA la bús
queda de una neoplasia oculta; sin embargo, existen algunas situaciones en que están
indicadas algunas pruebas. Éstas son: 1) mujeres con esclerosis lateral primeiria, en las
que hay que descartar un cáncer de mama; 2) pacientes con síntomas de encefalomielitis
con anti-Hu, en los que hay que descartar carcinoma de células pequeñas de pulmón, y
3) pacientes con afectación exclusiva de motoneurona inferior, de inicio temprano o pro
gresión lenta, en los que hay que descartar gammapatía monoclonal o hiperproteinorra-
quia sugerentes de un síndrome linfoproliferativo.
INTRODUCCIÓN presentan coincidiendo en el tiempo con el

diagnóstico de una lesión tumoral; la pregun-
La etiología de la esclerosis lateral amiotrófi- ta que se hacen muchos investigadores es si
ca (ELA) esporádica continúa siendo deseo- la asociación de ELA y cáncer es una mera
nocida (1). En un pequeño aunque significa- coincidencia o si existe alguna relación entre
tivo número de pacientes los síntomas mo- ambos. En algunos pacientes, probablemente
tores por afectación de las motoneuronas se las dos enfermedades aparezcan de forma
312 L. Vela Desojo y F. Graus Ribas
casual, pero en otros la ELA y el cáncer se dieron a conocer los primeros dos pacien
deben estar etiológicamente relacionados. tes con ELA y un cáncer asociado. Sin em
La hipótesis paraneoplásica de la ELA, bargo, el concepto de que la ELA podría te
unida íntimamente a la hipótesis de la auto- ner una etiología paraneoplásica surgió en
inmunidad, cobra cada vez mayor fuerza; por 1965, cuando de forma independiente dos gru
una parte, por el descubrimiento de marcado pos describieron una serie de pacientes con
res o anticuerpos en suero que reaccionan con ELA y tumores asociados. Brain y cois. (4)
las células tumorales y las neuronas; por otra, reunieron 11 pacientes con ELA paraneoplá
por la asociación de determinados tipos de sica en los que les llamó la atención que la
tumores con síndromes motores caracterís evolución del cuadro clínico era más lenta
ticos y también porque en algunos pacientes que la de la ELA típica, y Norris y Engel (5)
ha habido remisiones de los síntomas neu- estudiaron a 130 pacientes con ELA de los
rológicos tras el tratamiento eficaz del tumor. cuales el 10% padecía algún tipo de neopla
Los síndromes paraneoplásicos son afec sia, y propusieron que el cáncer podría causar
ciones neurológicas muy poco frecuentes enfermedad de la motoneurona.
que generalmente se dan en pacientes con Desde entonces han aparecido regular
cáncer y que están etiológicamente relacio mente en la literatura un gran número de ca
nadas con él, pero no por una metástasis o sos con tumores y cuadro típico de ELA. En
una invasión por el tumor (2). Los síntomas 1991 Rosenfeld y Posner (6) hicieron una
neurológicos pueden aparecer meses e inclu revisión exhaustiva de todos los casos publi
so años antes de conocerse que el paciente es cados hasta entonces con el propósito de de
portador de cáncer y en ocasiones se mo terminar si la asociación de ELA con dife
difican en relación con la respuesta ai trata rentes tipos de neoplasias era casual o si exis
miento del tumor. En los últimos 50 años han tía una relación etiológica entre ambas. Re
aparecido regularmente en la literatura artí visaron, además, los 6 estudios epidemioló
culos y revisiones que señalan la frecuente gicos publicados hasta entonces (7-12) y
aparición de síntomas de afectación de las concluyeron que no existía una mayor inci
motoneuronas en pacientes con neoplasias, dencia de tumores en pacientes con ELA. Sin
así como la alta incidencia de gammapatías embargo, consideraban posible que en un pe
monoclonales, iinfomas y otros síndromes queño número de pacientes el cáncer y la
linfoproliferativos en pacientes con ELA. ELA estuvieran etiológicamente relacionados.
Aunque los síndromes linfoproliferativos En 1985 se descubrieron los anticuerpos
forman parte de los trastornos neoplásicos, denominados anti-Hu en el suero y líquido
consideramos que su asociación con la ELA cefalorraquídeo de pacientes con encefalo-
tiene suficiente entidad como para que se le mielitis paraneoplásica y/o neuropatía sensi
dedique un apartado independiente. tiva paraneoplásica y carcinoma de células
pequeñas de pulmón (13, 14). Estos anti
cuerpos reaccionaban con una proteína de
SÍN D R O M ES D E M O TO N EU R O N A peso molecular entre 35 y 40 kDa que se ex
Y C Á NC ER presaba en el núcleo y, en menor medida, en
el citoplasma de las neuronas y de las célu
Historia las del carcinoma de células pequeñas de
pulmón, y se comprobó su depósito en el tu
En 1944, en una publicación en la que Wechs- mor y en el sistema nervioso en las autopsias
1er (3) clasificaba las enfermedades de la de dichos pacientes (15, 16). Este grupo, con
motoneurona en idiopáticas y sintomáticas. Posner a la cabeza, es el que más ha contri
Paraneoplasia y ELA 3 13
buido a esclarecer el fenómeno paraneoplá- en los síndromes paraneoplásicos el daño a

sico definiendo los síndromes clínicamente, distancia se produce porque las células can
relacionándolos con determinadas neoplasias cerosas expresan los mismos determinantes
e identificando en alguno de ellos el anti antigénicos que algunas células del sistema
cuerpo patogénico. nervioso y, así, la respuesta autoinmunitaria
La presencia de tales anticuerpos en los desencadenada por las células tumorales se
pacientes con afectación de las motoneuro- dirige al mismo tiempo contra las células del
nas es uno de los hallazgos que más ha apo sistema nervioso (16). La detección en los
yado la hipótesis paraneoplásica de la ELA. síndromes de motoneurona de anticuerpos
En la encefalomielitis paraneoplásica no es anti-Hu sugiere una asociación causal y
excepcional que las motoneuronas se vean apoya esta hipótesis. Si el síndrome motor es
afectadas. De los 50 pacientes con carcino consecuencia del daño selectivo de una po
ma de células pequeñas de pulmón y anti blación neuronal por un anticuerpo o por
cuerpos anti-Hu que revisaron Rosenfeld y otros componentes del sistema inmunológico
Posner (6), 10 mostraban signos clínicos o como las células T citotóxicas está aún por
patológicos de afectación de las neuronas establecer.
motoras del asta anterior de la medula. En la
mayor parte de los casos estos síntomas for Clínica
maban parte de un síndrome neurológico
más amplio, pero en dos de ellos los signos El espectro de manifestaciones clínicas por
y síntomas motores eran realmente promi afectación de las motoneuronas que pueden
nentes. Resultados similares encontraron Dal- presentar los pacientes con tumores es muy
mau y cois. (17). El 20% de sus pacientes amplio, y comprende la presentación de sín
con encefalomielitis paraneoplásica y/o neu tomas aislados de afectación de la vía pira
ropatía sensitiva paraneoplásica y anticuer midal, de la motoneurona inferior, la apari
pos anti-Hu mostraban síntomas de disfun ción de una ELA típica y la presentación de
ción de la motoneurona, pero ninguno de síntomas de afectación de las motoneuronas
ellos presentaba un síndrome motor puro que en el seno de una afectación más amplia del
pudiera confundirse con una ELA. En 1996 sistema nervioso, es decir en una encefalo
Verina publicó el primer caso de ELA como mielitis paraneoplásica.
única manifestación paraneoplásica en un Los únicos casos publicados con afecta
paciente con carcinoma de células pequeñas ción exclusiva de primera motoneurona, es
de pulmón y anticuerpos anti-Hu ( 18). decir, con clínica de esclerosis lateral prima
Recientemente se ha establecido una nue ria, han sido en mujeres con cáncer de ma
va asociación entre un tipo de neoplasia y la ma. Los síntomas motores se presentaron
aparición de síntomas por afectación de las meses antes o después del diagnóstico de la
motoneuronas, en este caso de la motoneu neoplasia y el curso de la enfermedad fue
rona superior (1997). Se trataba de cinco crónico y progresivo, sin respuesta al trata
mujeres con síntomas compatibles con escle miento de su neoplasia aplicado en cada
rosis lateral primaria y cáncer de mama (19). caso (19). Sólo una paciente presentaba fas-
ciculaciones en algunos músculos.
Patogenia La afectación aislada de la motoneurona
inferior tampoco es muy frecuente. Los sín
No se conoce con exactitud el mecanismo de tomas iniciales de un paciente de Buchanan
lesión de las motoneuronas en los pacientes (20) fueron debilidad y atrofia de la pierna
portadores de una neoplasia. Se supone que derecha, sin signos de afectación de la pri
mera motoneurona. Se detectó un cáncer de primaria obliga a solicitar una mamografía a

riñón a los 20 meses del comienzo de los sín todas las pacientes con afectación exclusiva
tomas neurológicos, que mejoraron tras el de primera motoneurona (19). Otro motivo
tratamiento quirúrgico del mismo. En la au para descartar la presencia de una neoplasia
topsia no se observó degeneración de la vía es la presentación excepcionalmente precoz
corticoespinal. Otro paciente con un timoma (antes de los 30 años) o tardía (después de
presentó exclusivamente debilidad y atrofia los 70 años) de una ELA (6).
muscular generalizada y abolición de refle
jos de estiramiento muscular (21), que tam
ELA Y SÍN D R O M ES
bién mejoraron con el tratamiento del tumor,
LINFO PR O LIFER A TIV O S
aunque el seguimiento del paciente fue muy
corto.
En raras ocasiones se presenta un pacien H istoria
te con un síndrome similar a una ELA y una
La asociación de las enfermedades de moto-
neoplasia asociada. Se han descrito pacien
neurona con el linfoma es evidente desde 1963
tes con cáncer de pulmón (4, 18,22,23), ma
ma, páncreas (24) y riñón (25) que presenta (26), cuando Rowland y Schneck describie
ron síntomas similares a la ELA clásica sin ron a dos mujeres con debilidad de las cua
otros signos asociados. En alguno de ellos tro extremidades por afectación de la moto-
los síntomas motores mejoraron con el trata neurona inferior y enfermedad de Hodgkin.
miento del tumor, mientras que en otros no En 1979 Schold y cois. (27) describieron a
hubo respuesta al tratamiento (18). 10 pacientes más, y desde entonces un gran
Un grupo aparte lo forman los pacientes número de pacientes con estos mismos sín
con signos de disfunción de las motoneuro- tomas se han descrito asociados con diferen
nas en el seno de una encefalomielitis para- tes síndromes linfoproliferativos como leu
neoplásica. Los síntomas son muy variados cemias, timomas y enfermedad de Hodgkin.
y dependen del grado de afectación de otros Debido a la convicción de que la afectación
sistemas neuronales. De los pacientes des era exclusiva de la segunda motoneurona, de
critos muchos de ellos padecían un carcino nominaron al síndrome, que entraría a for
ma de células pequeñas de plmón con anti mar parte de los síndromes paraneoplásicos,
cuerpos anti-Hu. (1, 15, 17, 19). La evolu neuronopatía motora subaguda (28).
ción de estos pacientes fue progresiva sin En 1981 Rowland y cois, publicaron da
respuesta al tratamiento del tumor. tos de un paciente con clínica de afectación
A pesar de lo expuesto, la probabilidad de segunda motoneurona y paraproteína IgM
de que un paciente con ELA presente un tu (29). Para determinar la frecuencia de la
mor es excepcional, por lo que sólo en casos gammapatía monoclonal en la ELA, Shy y
muy determinados estaría indicado buscar una cois, revisaron las historias de los 206 pa
neoplasia oculta. Forsyth y cois, recomien cientes con ELA atendidos en su servicio
dan solicitar la determinación de anticuerpos entre 1977 y 1984 (30). Descubrieron que el
anti-Hu si el paciente presenta, además de 4,8% tenía paraproteinemia detectada me
los síntomas motores, clínica sugestiva de afec diante electroforesis del suero en celulosa,
tación de otros sistemas neuronales. Si los mientras que en la población normal el por
anticuerpos fueran positivos, habría que des centaje es de un 1%. Con una técnica más
cartar la presencia de un carcinoma de célu sensible, la electroforesis del suero por in-
las pequeñas de pulmón. La reciente asocia munofijación. Younger y cois, llevaron a ca
ción de cáncer de mama con esclerosis lateral bo un estudio prospectivo con el mismo fin.
Paraneoplasia y ELA 315
detectando en un 9,8% de los pacientes una tivo. Existen, al menos, dos posibles hipóte
proteinemia monoclonal (31). sis: que las lesiones del sistema nervioso
Willison y cois., sin embargo, llevaron a central sean producidas por un mecanismo
cabo un estudio epidemiológico de casos y autoinmunológico desencadenado por el lin
controles en Escocia y no encontraron dife foma o que tanto el linfoma, como la ELA
rencias en cuanto a la presencia de parapro tengan una causa común (33).
teinemia monoclonal entre pacientes con En la primera hipótesis, las lesiones po
ELA y controles (32). drían estar mediadas por los anticuerpos
El grupo de Rowland, el que más ha tra generados contra el tumor, si las motoneuro
bajado en la investigación de la ELA asocia nas y las células tumorales compartieran de
da a los síndromes linfoproliferativos, dio a terminantes antigénicos, o bien los produc
conocer en 1991 (33) 9 casos más de linfo- tos liberados por el tumor, como la parapro
ma y ELA que añadieron a los 25 comunica teína, tuvieran actividad de anticuerpos. La
dos previamente, y publicó una revisión en posibilidad de que la paraproteína pudiera
1997 (34) de todos los casos de la literatura, intervenir en la patogenia de la enfermedad
un total de 56, de los cuales 30 los habían de motoneurona surgió cuando Ito y Latov
observado ellos mismos. Las conclusiones a (37) encontraron que en algunos pacientes
las que llegaron, y que aún se mantienen con ELA y gammapatía monoclonal la para
(35), son que existían unos datos de labora proteína tenía actividad de anticuerpos con
torio que aumentaban la probabilidad de que tra antígenos glucoconjugados como anti-
los pacientes con ELA padecieran linfoma y G M l (38, 39). El mecanismo por el que es
que la enfermedad de motoneurona asociada tos anticuerpos llegan a las neuronas tam
con linfomas no se manifestaba exclusiva bién es un tema debatido. Algunos investi
mente con síntomas de afectación de moto- gadores dudan de que puedan atravesar la
neurona inferior, como se creía hasta enton barrera hematoencefálica e intentan explicar
ces. Los datos que hacen más probable que la entrada de los anticuerpos a las motoneu
un paciente con ELA padezca un linfoma y ronas a través de las terminaciones nervio
que, por tanto, obligan a la realización de sas, donde la barrera es mucho más débil.
una biopsia de medula ósea son la presencia Una vez dentro del axón, los anticuerpos po
de una paraproteína monoclonal y el aumen drían alcanzar el cuerpo de la célula por un
to de proteínas del líquido cefalorraquídeo mecanismo de transporte retrógrado (39,40).
por encima de 75 mg/dl. Otros motivos son Sin embargo, hay también evidencias en con
la evidencia clínica o de laboratorio de sín tra de que la proteína M influya en la patogé
drome linfoproliferativo o signos atípicos co nesis de la enfermedad (41).
mo la afectación exclusiva de la motoneuro La segunda hipótesis defiende que am
na inferior, el comienzo por debajo de los 40 bas enfermedades tienen una misma causa.
años de edad o la progresión especialmente Si fuera así, una infección viral sería una po
lenta. sibilidad (33, 42). Apoya esta hipótesis el
modelo experimental en ratones que asocia
En 1998 son ya 62 los casos publicados
un síndrome linfoproliferativo y la afecta
de ELA y linfoma (35, 36).
ción de las motoneuronas y es producido por
un retrovirus (43). No está claro si estos vi
Patogenia
rus son oncogénicos y neurotrópicos al mis
Se desconoce el mecanismo por el que se mo tiempo o bien si inducen alteraciones in-
produce la afectación de las motoneuronas munológicas que atacan a las motoneuronas.
en los pacientes con síndrome linfoprolifera Otra posibilidad es que produzcan en el pa-
d en te una inmunodeficiencia que le haga Solamente un 10% de los pacientes pre

susceptible a la infección por algún otro vi sentan afectación exclusiva de motoneuro
rus oncogénico o neurotóxico (44). La rela nas inferior, pero al ser una entidad con unas
tiva alta frecuencia de la asociación de lin- características reconocidas dentro de los sín
fomas con la ELA sugiere la influencia de dromes paraneoplásicos merece un comen
algún trastorno inmunológico. tario especial. La neuronopatía motora sub-
aguda se caracteriza clínicamente por la afec
Clínica_________________________ tación asimétrica y progresiva de la segunda
motoneurona, con mayor afectación de las
No existe correlación enü-e el tipo histológi extremidades inferiores y escasos o ningún
co del linfoma y el síndrome clínico de afec síntoma sensitivo (28). Los pares craneales
tación de las motoneuronas. Los síndromes no se afectan ni tampoco se observan signos
linfoproliferativos que se han descrito aso de lesión de la vía piramidal. El curso clíni
ciados con la ELA son la enfermedad de co suele estabilizarse o mejorar sin tener una
Hodgkin (33, 36), el linfoma no Hodgkin relación clara con la evolución de la enfer
(33), el mieloma (34), la leucemia (35) y la medad de base. Los estudios del líquido ce
macroglobulinemia de Waldenstrom (45), falorraquídeo muestran la presencia de hi-
entre otros (35). perproteinorraquia moderada sin células y
La relación temporal entre el descubri los electromiogramas muestran signos de da
miento del síndrome linfoproliferativos y el ño axonal activo y crónico sin cambios en los
comienzo de los síntomas neurológicos es estudios de conducción nerviosa.
variable. En la revisión de Gordon y cois., A pesar de lo expuesto, la probabilidad
de 26 pacientes estudiados el diagnóstico de de que en un paciente con ELA se asocie un
síndrome linfoproliferativo precedió al de síndrome linfoproliferativo es baja, por lo
ELA en 9, en 16 el síndrome se diagnosticó que no se aconseja hacer un estudio exhaus
durante el estudio y un paciente fue diag tivo a todos los pacientes. Existen algunos
datos de laboratorio que ayudan a sospe
nosticado en la autopsia (34).
charlo, por lo que se recomienda (34) llevar
Hasta hace unos pocos años se creía que
a cabo una electroforesis del suero por in-
los síndromes linfoproliferativos se asocia
munofijación a todos los pacientes para des
ban exclusivamente con la afectación de la
cartar la presencia de una gammapatía mo
motoneurona inferior (27). Sin embargo, ac
noclonal y un estudio de líquido cefalorra
tualmente se considera que la mayor parte
quídeo para cuantificar las proteínas y deter
de los pacientes presentan signos definidos o minar si existen bandas oUgoclonales. La pre
probables de afectación de la vía piramidal. sencia de paraproteinemia monoclonal y un
En la última revisión del tema, que incluía aumento de proteínas del líquido cefalorra
todos los pacientes publicados, el 55% de quídeo por encima de 75 mg/dl obligaría a
todos los pacientes (34) mostraba signos de realizar una biopsia de medula ósea. Esta
afectación de primera motoneurona y el 56% técnica podría estar también indicada en ca
de las 16 autopsias estudiadas mostraban so de que el trastorno neurológico fuera atí-
también afectación de la vía piramidal. El pico, especialmente si la clínica comenzara
desproporcionado número de pacientes con antes de los 40 años, la progresión fuera es
atrofia muscular espinal progresiva asociada pecialmente lenta o si hubiera afectación ex
a esclerosis lateral primaria reflejaba, en gran clusiva de la motoneurona inferior.
parte, que sólo se evaluaban pacientes con Con respecto a la respuesta de los sínto
afectación de motoneurona inferior. mas motores al tratamiento de los síndromes
Paraneoplasia y ELA 317
linfoproliferativos no se ha llevado a cabo 11. Chio, A., Brignolio, F., Meineri, P. y cols. Motor
ningún estudio protocolizado, pero son po neuron disease and malignancies: Results o f a
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pulation study o f amyotrophic lateral sclerosis.
cois, solamente dos, con afectación exclusi
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va de motoneurona inferior, mejoraron con 13. Graus, F , Cordon-Cardo, C., Posner, J.B. Neu
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NEUROFILAMENTOS Y ELA
C. Escamilla Crespo
•'•R E S U M E N '..... : ’ ...... .... . w .^
Lbs neiirofilamentos constituyen el componente fibrilar más abundante de las neun>

ñas, sobre todo en los áxones mielinizaídos d e gran calibre, com o los de las neuronas
motoras 1Los neurofílamentps proporcionan a estas células soporte mecánico, regulan
i el calibre de su axón y formían parte dél sistem ado transporte axonal lento. Su estruc
tura resulta del acoplamiento de tres subunidades, una pesada (NF-H), otra de peso
medio¿^(l^-M) y una tercera ligera (NF-L). El acumulo normal de neurofilamentos en
: el c u e ^ celular y en la parte proximal del axón de las neuronas motoras es el hallaz
g o jañatómopatplógico más característico de la ELA. Alterando los neurofilamentos y
provocando un aumento de las subunidades en ratones transgénicos se reproduce en
estos animales una enfermedad similar a la ELA. Se ha propuesto que el acumulo de
neurofilámehtos en ratones transgénicos produce degeneración axónal al alterar los ;
sistemas de transporte axonal, un mecanismo que podría intervenir en la patogénesis
de la ELA. La existencia de acúmulo anormal de neuroiMamentos en ciertos casos de
ELA éspórádica b fámiliar debidos a mutaciones de ja SOD-1, y en ratones transgé-
nicos que expresan mutaciones de la SOD-1 y desarrollan enfermedades de la neuro
na motora, han sugerido una posible relación causal entre la SOD-1 y los neurofila-
mentos. Aunque el grado en que las anomalías de los neurofilamentos contribuyen a
la patogénesis de las enfermedades de la neurona motora en humanos aún se desco
noce, ya existen pruebas de que la presencia de n eu ro fil^ en to s desorganizados
puede provocar la degeneración selectiva y la muerte de la neuronas motoras.
IN T R O D U C C IÓ N Los neurofilamentos son los principales

filamentos intermedios de las neuronas,
El citoesqueleto de ta neurona contiene tres siendo su componente fibrilar más abundan
elementos estructurales: los microfilamen- te (1). Los neurofilamentos se acumulan tras
tos, los microtúbuios y los neurofilamentos. completarse el crecimiento axonal y estable-
320 C. Escamilla Crespo
cerse sinapsis estables, constituyendo los to y se acoplan, inmediatamente después de

polímeros más abundantes del citoesqueleto su traducción, formando los filamentos de
en los axones mielinizados, sobre todo en 10 nm, gracias a interacciones de enrrolla-
los axones de gran calibre como los de las miento en espiral entre las mencionadas
neuronas motoras alfa. Proporcionan sopor regiones con estructura alfa-helicoidal de las
te mecánico, regulan el calibre del axón y, tres subunidades NF-H, NF-M y NF-L. La
gracias a ello, probablemente también deter subunidad NF-L se comporta como un fila
minan de manera indirecta la velocidad de mento central, desde el cual las subunidades
conducción nerviosa (2). NF-M y NF-H en su lado carboxiterminal se
Los neurofilamentos, que tienen un diá extienden com o colaterales de largas
metro de 10 nm, son estructuras muy diná secuencias (400 a 600 aminoácidos). Estas
micas y están compuestos por proteínas dis prolongaciones de las subunidades NF-M y
puestas en tres subunidades: la subunidad pe NF-H contienen numerosas repeticiones de
sada o NF-H de 200 kD, la subunidad media la secuencia lisina-serina-prolina (KSP),
o NF-M de 145 kD, y la subunidad ligera o lugar donde se producen abundantes fosfori
NF-L de 68 kD (Fig. 1); en conjunto forman laciones con distintas proteíncinasas (4, 5).
el triplete NF (3). Como todos los filamen-. Por este motivo, las prolongaciones termina
tos intermedios de las células eucariotas, les de las subunidades NF-M y NF-H deter
cada subunidad NF contiene un dominio minan probablemente las propiedades de
central (de 310 aminoácidos) que conserva superficie de los neurofilamentos; la fosfori
la estructura alfa-helicoidal en espiral, que a lación modula estas propiedades y las inte
su vez contiene tres regiones (Fig. 1). Cada racciones funcionales con otros neurofila
subunidad está codificada por un gen distin- mentos. Los neurofilam entos ayudan a
<s*
4
f
A
N F-L
NH - I -C O O H *
100 aa 310 aa 140 aa
N F-M 435 aa
NH -1
-C O O H
KSP
N F-H 677 aa
NH -B
-C O O H
KSP
Figura 1. Representación de las tres subunidades de polipéptidos de los neurofilamentos: NF-I, NF-M y NF-
H. Las tres contienen un dominio central de unos 310 aminoácidos que conserva una estructura alfa-helicoi
dal y posee tres regiones enrrolladas en espiral. La principal diferencia entre las tres subunidades estriba en su
lado carboxiterminal, tanto por su extensión como por el contenido en tripéptido KSP, punto donde tiene lugar
la fosforilación.
Neurofilamentos y ELA 321
determinar el calibre axonal mediante cam LOS N EU R O FILA M EN TO S

bios en el número de neurofilamentos y en EN LA ELA_____________________
su grado de fosforilación, regulándose am
bos factores durante el desarrollo. Las pro El acumulo de neurofilamentos en el perica-
longaciones colaterales que forman la termi rion, las dendritas y los axones ocurre en
nación carboxiterminal de las subunidades diversas enfermedades degenerativas, tóxi
NH-M y NF-L se hallan intensamente fosfo- cas y hereditarias, aunque en ninguna de
riladas, hasta con 50 fosfatos por subunidad ellas se conoce del todo su patogénesis. El
NF-H. Aunque estas prolongaciones colate acúmulo de neurofilamentos en la parte pro
rales se denominan con frecuencia puentes ximal de los axones de las neuronas motoras
cruzados, no existen evidencias de que exis del asta anterior de los pacientes con esclero
tan tales puentes cruzados entre los neurofi- sis lateral amiotrófica (ELA) fue descrito
lamentos. Se ha demostrado una relación mediante microscopía de luz y electrónica
directa entre el grado de fosforilación de los por Carpenter en 1968 (6). Estos engrosa-
neurofilamentos y las distancias interfila- mientos focales de los axones, o esferoides,
mentos, y una relación inversa entre dicho se muestran débilmente eosinófilos y fuerte
grado y la velocidad de transporte de los mente argentófilos. No son específicos, aun
neurofilamentos. que sí característicos, de la ELA, pues se
Los neurofilamentos forman parte del encuentran también en médulas espinales
sistema de transporte axonal lento. Como control y en ratas con neuropatías inducidas
los axones carecen de ribosomas citoplásmi- por toxinas como la 6. e ’-IDPN“' (7) o el alu
cos, todas las proteínas se sintetizan en el minio (8). Aunque estos esferoides pueden
cuerpo neuronal. Las proteínas del citoes- encontrarse tanto en el asta anterior de la
queleto, incluidas los tripletes de los neuro médula de casos control como en pacientes
filamentos, son transportadas centrífuga con ELA, son mucho más frecuentes en estos
mente dentro del axón a una velocidad de últimos. Su forma puede ser globular, fusi
varios milímetros al día. Tanto los neurofila forme o arrosariada, pudiendo aparecer tanto
mentos como los microtúbulos se desplazan en las dendritas como en los axones, y tam
a lo largo del axón, pero no son degradados bién se han encontrado en el pericarion de las
hasta que llegan a las terminaciones nervio células del asta anterior de un caso esporádi
sas, donde sufren una rápida degradación co de ELA de curso breve (9). Parecen ser
por proteasas. Si la degradación de los neu- más frecuentes en las primeras fases de la
rofilamentos se mantiene constante, la com enfermedad, y cuando son de gran tamaño se
posición del citoesqueleto en un punto con acompañan de atrofia de la prolongación
creto dependerá de la cantidad de neurofila celular donde aparecen. El aumento de
mentos transportados y de la velocidad de tamaño de los esferoides parece ser también
este transporte. El número de neurofilamen proporcional a la atrofia del cuerpo neuronal
tos y su grado de fosforilación, ambos regu y a la cromatolisis, sugiriendo que el desa
lados durante el desarrollo, son factores rrollo de los esferoides y la degeneración
determinantes del calibre axonal. Existen neuronal son procesos complementarios.
también evidencias, basadas en los estudios Ultraestructuralmente estos esferoides
realizados con ratones transgénicos, de que están compuestos por haces de neurofila
los neurofilamentos pueden afectar la diná mentos de 10 nm entrelazados. Dentro de
mica, y quizás también la función, de otros ellos aparecen atrapadas diversas organelas
elementos del citoesqueleto, como los celulares, como mitocondrias o retículo
microtúbulos y los filamentos de actina. endoplásmico liso. En la ELA existe tam
bién un trastorno de la fosforilación de los LO S N EU R O FILA M EN TO S

neurofilamentos, estudiado mediante técni EN M O D E L O S A N IM A LE S
cas inmunohistoquímicas que utilizan anti TR A N SG É N IC O S____________________
cuerpos antineurofilamento (10). En las célu
El papel patogénico de los neurofilamentos
las del asta anterior de la médula de los suje
en la patogénesis de las enfermedades de la
tos normales control los neurofilamentos no
neurona motora se vio apoyado por el desa
fosforilados se encuentran en el cuerpo neu
ronal y en la parte proximal de los axones, rrollo de un modelo de ratones transgénicos
mientras que los neurofilamentos fosforila que expresan en exceso las proteínas de los
dos aparecen sólo en la parte distal de los neurofilamentos. Con ratones transgénicos
axones. Por el contrario, en la ELA existen que expresan cuatro veces las cifras norma
acúmulos de neurofilamentos fosforilados les de la subunidad NF-L, en 1993 Xu
dentro del cuerpo de las neuronas motoras demostró (16) que en estos animales las
del asta anterior (11). Esta distribución se ha grandes neuronas motoras presentaban en el
encontrado en casos esporádicos, de Guam y, pericarion acúmulos de neurofilamentos con
sobre todo, en ciertos casos de ELA familiar NF-H fosforiladas, aumento del número de
(12). Es muy probable que en la ELA se pro axones en degeneración y de la densidad de
duzca una fosforilación precoz de los neuro- neurofilamentos en los axones. Los múscu
filamentos, pero si esto es la causa o la con los inervados por estas neuronas desarrolla
secuencia de una alteración del transporte ban una marcada atrofia coincidiendo con el
axonal no está del todo claro (13). Utilizando acúmulo de neurofilamentos en el perica
en cultivos de neuronas motoras el anticuer rion. Coté y cois, introdujeron en 1993 el
po SMI31, que reacciona con los puntos de gen NF-H en ratones, consiguiendo una
fosforilación de la terminación carboxitermi- expresión de la subunidad NF-H cuatro
nal de las subunidades NF-M y NF-H, los veces superior a lo normal (17); estos rato
neurofilamentos se acumulan en la parte pro nes desarrollaban un cuadro clínico más
ximal del axón provocando su engrosamien- tardío y menos intenso que los que expresa
to (14). Este efecto no se conseguía cuando ban en exceso NF-L. Tanto los ratones
el anticuerpo SMI31 se inyectaba en células transgénicos para NF-H como para NF-L
del ganglio de la raíz posterior, lo que sugería presentan características anatomopatológi-
que la red de neurofilamentos de las neuro cas típicas de la ELA, como las inclusiones
nas motoras es especialmente susceptible de del citoesqueleto con engrosamiento axonal
desorganizarse, lo que puede explicar la vul (esferoides), atrofia muscular y pérdida de
nerabilidad selectiva de las neuronas motoras las grandes neuronas motoras. Se ha postu
en la ELA. El acumulo de neurofilamentos lado que un aumento de las subunidades NF-
en los cuerpos neuronales supone una altera H produciría un exceso de puentes cruzados
ción del transporte axonal lento en la parte en las NF-H, lo que entorpecería el transpor
proximal de los axones, pero también hay te de los neurofilamentos y disminuiría el
evidencias de la alteración, en la ELA, del transporte axonal de los neurofilamentos
sistema de transporte axonal rápido, que recién sintetizados.
transporta organelas membranosas y proteí Otro modelo de enfermedad similar a la
nas que intervienen en la neurotransmisión, ELA producida directamente por el acúmulo
tanto en sentido anterógrado como retrógra de neurofilamentos anormales se consigue
do. Esta alteración del sistema de transporte mediante la expresión de una subunidad
axonal rápido podría ser secundaria al au mulante de neurofilamentos (18). El examen
mento del número de neurofilamentos (15). de la médula espinal de los ratones que ex
presan una subunidad NF-L mulante revela mencionado anteriormente, en los estudios
la pérdida de neuronas, y en las neuronas
histológicos de pacientes con ELA y de
supervivientes inclusiones argentófilas y
modelos animales se tiene constancia de una
anomalías en el pericarion, los axones y las
alteración del transporte axonal, tanto del
dendritas (19).
lento como del rápido, este último afectando
Rosen y cois, comunicaron en 1993 que
a otras organelas distintas de los neurofila
mutaciones sin sentido en el gen de la
mentos (23). En estudios con ratones
superóxido dismutasa (SOD-1) se asociaban
transgénicos que expresan en exceso el gen
a un subgrupo de pacientes con formas fami
humano de la subunidad NF-H se observaron
liares de ELA (20). La mutación G93 A de
graves defectos en el transporte axonal, no
dicho gen es una de las que aparecen en
sólo de las proteínas de los neurofilamentos
algunas formas familiares de ELA. Los rato
nes transgénicos que expresan tal mutación sino también de otras proteínas como la
desarrollan un cuadro de parálisis y atrofia tubulina y la actina. El análisis ultraestructu-
muscular, observándose en las neuronas ral de la médula de estos ratones reveló la
supervivientes inclusiones hialinas filamen escasez, en los axones degenerados, de ele
tosas que ultraestructuralmente contienen mentos del citoesqueleto, de retículo
neurofilamentos orientados al azar (21). Sin endoplásmico liso y especialmente de mito-
embargo, a diferencia de muchos de los rato condrias. Es de esperar que una reducción de
nes transgénicos, incluido este último men las mitocondrias causara una alteración
cionado, los cambios espongiosos no son grave del metabolismo energético, produ
una característica de la ELA. Se han descri ciendo una neuropatía. Este modelo de dege
to casos de coexistencia de ELA familiar y neración nerviosa dying back ha sido pro
esporádica con mutación del gen de la SOD- puesto también como un posible mecanismo
1 y un intenso acumulo de neurofilamentos en la patogenia de la ELA. El defecto del
en las neuronas motoras (22). metabolismo energético podría conducir a
una cascada metabólica que en último lugar
generaría radicales libres que dañarían algu
PAPEL D E LOS
nas macromoléculas imprescindibles para la
NEU R O FILA M EN TO S supervivencia de la neurona motora y, de este
EN LA PATOGENIA D E LA ELA modo, desencadenaría la ELA.
Aunque el grado en que las anomalías de los La alteración del transporte axonal
neurofilamentos contribuyen a la patogéne secundaria al acumulo de neurofilamentos
sis de la ELA continúa sin conocerse, cada es un mecanismo patogénico que guarda
vez hay mas evidencias que sugieren que la relación con ciertos aspectos de la ELA. En
acumulación de neurofilamentos puede pro primer lugar, explicaría la especial selectivi
vocar la degeneración selectiva y la muerte dad de la enfermedad. Las grandes neuronas
de las neuronas. Estas evidencias se basan motoras son especialmente vulnerables a las
principalmente en los estudios con ratones anomalías de los neurofilamentos debido a
transgénicos que expresan en exceso las pro su alto índice de síntesis de proteínas de
teínas NF y en el descubrimiento de muta neurofilamentos (24); y en segundo lugar,
ciones por deleción en el gen NF-H en algu con la edad se produce un progresivo enlen-
nos casos de ELA. Como mecanismo tecimiento del transporte de los componen
patogénico se ha propuesto la interferencia tes del citoesqueleto (25), factor que puede
que originan los neurofilamentos desorgani predisponer a la enfermedad. Se ha propues
zados en el transporte axonal. Como se ha to una regulación a la baja de la expresión de
los neurofilamentos como posible forma de ción con la disminución de los neurofila
retrasar la progresión de la enfermedad. mentos axonales y el aumento de las subuni
Las mutaciones de los neurofilamentos dades localizadas en el pericarion. Parte de
como causa de la muerte selectiva de las este efecto beneficioso se debería a la poten
neuronas motoras se ha confirmado en rato ciación del transporte axonal y parte al efec
nes transgénicos. Sin embargo, a pesar del to protector que un aumento de las proteínas
descubrimiento de dos pequeñas deleciones de los neurofilamentos en el cuerpo neuro
dentro del dominio de la subunidad NF-H en nal tendría sobre la homeostasis del calcio,
cinco pacientes con ELA esporádica de 356 al tener aquéllas múltiples puntos de fijación
estudiados, y no en 300 individuos sanos del calcio. Si, en efecto, las proteínas de los
(26), no se ha encontrado ninguna mutación neurofilamentos actuaran como quelantes
de este tipo en más de 100 casos de ELA del calcio, la intensa disminución de la can
familiar estudiados (27). No obstante, es tidad de RNAm de los neurofilamentos que
probable que el acumulo anormal de neuro se ha comunicado que ocurre con el enveje
filamentos axonales contribuya a la progre cimiento, y en mayor grado en las enferme
sión de la enfermedad en la ELA (28). dades neurodegenerativas como la ELA,
Mención especial merecen los casos de ELA podría contribuir a un aumento de la suscep
esporádica o familiar con acumulo anormal tibilidad de ciertas poblaciones neuronales a
de neurofilamentos debidos a mutaciones en la muerte celular mediada por el calcio.
el gen de la SOD-1 y en los ratones transgé
nicos que expresan mutaciones de la SOD-1,
BIBLIO G R A FÍA _____________________
que sugirieron una posible relación causal
entre los neurofilamentos y la SOD-1 (29). 1. Franke, W.W. Nuclear lamins and cytoeskeletal
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se ha demostrado en ratones que expresan 10470.
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un exceso de la subunidad NF-H conjunta
Identification o f the major multiphosphorilation
mente con una mutación SOD-1; por otra
site in mammalian neurofilaments. Proc Natl
parte, se ha comunicado que la ausencia de Acad Sci USA 1988; 85: 1998-2002.
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selectiva de las motoneuronas y enlentece la motor neuron disease. Neurology 1968; 18:
enfermedad en dichos ratones. La explica 842-851.
ción a esta aparente contradicción está en 7. Griffin, J.W., Hoffman, FN., Clark, A.W. y
que en los ratones en que se consigue una cols. Slow axonal transport o f neurofilament
proteins: Impairment by fi. f i '-iminodipropioni-
expresión de la NF-L los títulos de las otras
trile administration. Science 1978; 202: 633-
subunidades M y H se ven muy disminuidos
635.
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1
4
ANDROGENOS,
RECEPTORES ADROGÉNICOS Y ELA
J. Masjuan Vallejo y J. Mascias Cadavid
RESUMEN-, ■‘.’f'T.-'.w-
¿JS . r x í . í ''
h ipóteis de que Ips andrógenos ejercían en efecto neurotrófico sobre las motoneuro-
nas surgió a principios d éla década de 1980, a raíz de ciertos hallazgos epidemiológicos
y experm entdes. NÓ. obstante, pasó desapercibida hasta el descubrimiento de la genéti
ca mqlgculíur d^ otra entferniedad de la motoneurona, la atrofia muscular bulbo-espinal o
síndrome de'Kennedy, en la que existe una mutación del gen que codifica el receptor
androgénico. S in , embargo, los resultados de los estudios realizados al respecto en
pacientes con ELA, incluyendo ensayos terapéuticos, no han demostrado que los andró-
genos tengan un papel relevante en la patogenia de la enfermedad.
IN TR O D U C C IÓ N ca (ELA), como la mayor incidencia de

ELA en varones que en mujeres, que se
Las enfermedades de la motoneurona cons igualaba al comparar hombres y mujeres
tituye un grupo heterogéneo de procesos postmenopaúsicas (2). También se observó
degenerativos del sistema nervioso central, que la administración de testosterona a ratas
de etiología desconocida. Se han estableci hembra tras la sección de axones a nivel del
do diversas hipótesis en busca de posibles tronco cerebral atenuada la pérdida neuronal
mecanismos etiopatogénicos. La hipótesis y aceleraba el crecimiento axonal en los
androgénica surgió en 1980, propugnada núcleos motores (3). Finalmente, se sabía
por Weiner (1). Existían indicios que hacían que los receptores androgénicos (RA) se
pensar en una posible relación entre los encontraban en animales de laboratorio en
andrógenos y la esclerosis lateral amiotrófi- las motoneuronas espinales anteriores y en
328 J. Masjuan Vallejo y J. Mascias Cadavid
los núcleos de los pares craneales V. VII, IX regeneración de las neuronas motoras (6).
y XII (neuronas generalmente afectadas en En la rata existen núcleos sexualmente
la ELA) y, en cambio, eran escasos en los dimórficos que son andrógeno-dependien-
núcleos oculomotores, núcleo dorsal motor tes. Estos actúan a través de los receptores
del vago y núcleos sensoriales (estructuras androgénicos previniendo la muerta neuro
que no se suelen afectar (1, 4). Daba la nal en el núcleo masculino durante el desa
impresión de que existían receptores rrollo fetal (7). Los andrógenos, como diji
androgénicos en las neuronas afectadas en la mos anteriormente, pueden atenuar la muer
ELA. Weiner (1) propuso la hipótesis de que te celular en ratas adultas cuando se seccio
los nervios y músculos normales sufrían nan los axones (3). En ambos casos se cree
diversos ataques a lo largo de la vida por que la degeneración neuronal se produce por
parte de toxinas, virus o traumatismos pero muerte celular program ada (apoptosis),
que, gracias al estímulo trófico de los andró- pudiendo los andrógenos suprimir este pro
genos, las neuronas podían reparar sus axo- ceso (es conocida la capacidad de los andró-
nes. Según esta teoría, la disminución de los genos para suprimir la apoptosis en la prós
títulos de andrógenos con la edad en los tata).
varones, asociada a una pérdida de los En los pacientes con atrofia bulbo-espi
receptores androgénicos podría producir la nal ligada al cromosoma X, la función del
degeneración de las motoneuronas. receptor androgénico es adecuada para pro
Esta teoría pasó desapercibida hasta hace ducir una diferenciación sexual masculina,
diez años, cuando se descubrió la genética virilización y fertilidad normales. A lo largo
molecular de la atrofia muscular bulbo-espi de los años se produce una progresiva gine-
nal o síndrome de Kennedy. Se trata de una comastia, azoospermia, atrofia testicular e
enfermedad hereditaria con un patrón de impotencia (8). Diversos estudios han inten
herencia ligado al cromosoma X. En el tado averiguar la capacidad funcional de
brazo proximal de este cromosoma hay una estos receptores androgénicos mutados. Esta
expansión del triplete CAG en el primer capacidad funcional se mide utilizando un
exón del gen que codifica al receptor modelo experimental que consiste en ver la
androgénico. La población normal tiene capacidad de unión que tienen los andróge
entre 13 y 30 repeticiones del triplete, frente nos a los receptores androgénicos en culti
a las 40-62 que presentan estos pacientes vos de fibroblastos de piel genital. Estos
(4). estudios han demostrado que hay una dismi
Muchas estructuras del sistema nervioso nución de la capacidad de unión receptores
central tienen receptores androgénicos. androgénicos-andrógenos en los pacientes
Entre ellas están el tronco cerebral, el con síndrome de Kennedy (9-11). El desa
hipotálamo, el cerebelo y las amígdalas (5). rrollo progresivo de ginecomastia e infertili
El cerebro de la rata no presenta diferencias dad podría estar relacionado con un descen
importantes en su expresión entre machos y so gradual en los títulos de testosterona, que
hembras. Los receptores androgénicos se ocurre en todos los varones según van enve
encuentran fundamentalmente en las neuro jeciendo (12), aunque la mayoría de los indi
nas aunque también pueden expresarse en viduos continúan teniendo valores de testos
las células gliales. Se han observado tam terona dentro del rango normal a lo largo de
bién receptores androgénicos en las células toda su vida (13).
del asta anterior. La disminución de la capacidad de unión
Los andrógenos desempeñan un impor máxima sugiere que la expresión de los
tante papel en el crecimiento, desarrollo y receptores androgénicos también está dismi
Andrógenos, receptores androgénicos y ELA 329
nuida. En un estudio postmortem de Na motoneuronas tienen activado el gen nor

kamura y cois. (14) en un paciente con sín mal. Alternativamente, para el desarrollo de
drome de Kennedy, se comprobó que había la función tóxica del gen se requiere de la
una disminución del RNAm del receptor activación del receptor androgénico median
androgénico y del propio receptor androgé- te su unión al ligando, en este caso los
nico en médula espinal al compararlo con
andrógenos. Los bajos títulos de andrógenos
pacientes con ELA o cáncer de pulmón. No
circulantes que hay en las mujeres en com
se sabe si esto ocurre a lo largo de toda la
paración con los de los hombres podría ser
vida del paciente o si ocurre de un modo
un mecanismo de defensa contra las mani
progresivo, llevando a la degeneración de
festaciones completas de la mutación (8).
las motoneuronas. No se conoce cómo la
Diversas teorías intentan explicar como
repetición alargada de poliglutamina afecta
la mutación del receptor androgénico puede
a la función del receptor androgénico, pero
producir la muerte neuronal. Su dominio
podría alterar la regulación de la transcrip
ción (15, 16). amino-terminal es capaz de interactuar con
otros factores de transcripción en las moto-
Se desconoce el mecanismo patogénico
por el que se produce la muerte neuronal en neuronas. Si esta unión se viese alterada,
el síndrome de Kennedy. La delección total habría una progresiva disminución de los
del gen del receptor androgénico produce un factores de supervivencia celular, o podría
fenotipo externo femenino pero sin altera tener lugar un aumento de factores pro-
ciones neuromusculares, lo que significa apoptóticos que llevarían a la muerte neuro
que la ausencia de su función no produce nal (8).
degeneración de las motoneuronas. Los Otras teorías abogan por un mecanismo
pacientes con síndrome de Kennedy conser inespecífico, similar para todas las enferme
van la función de este receptor hasta el dades producidas por expansión de trípletes
punto de que consiguen una diferenciación CAG (que codifica al aminoácido glutami
sexual masculina completa. Por tanto, la na). En todas ellas hay proteínas ricas en
mutación no tiene efecto sobre la función glutamina. Se ha postulado que en estas
clásica del receptor. La expansión del trinu- enfermedades el fenotipo se debe a interac
cleótido debe producir una nueva función en ciones anómalas entre las glutaminasas y las
el receptor que resultaría tóxica sobre las proteínas mutadas con alta cantidad de glu
motoneuronas, produciendo su muerte (8). tamina (17). El efecto tóxico que se produce
Los hombres afectados son hemicigóticos, en las neuronas podría ser debido a que
dado que la mutación se encuentra en el cro tuviesen una menor capacidad para degradar
mosoma X, es decir, sólo tienen un gen del sustancias ricas en glutamina.
receptor androgénico. Las mujeres portado Alternativamente podría ocurrir que pro
ras disponen de dos genes, son heterocigóti- teínas ricas en glutam ina tuviesen una
cas, con un gen normal y el otro con la mayor afinidad por otras proteínas con glu
expansión de trípletes. Si el gen mutado pro tamina, produciéndose, al unirse, agregados
dujese una ganancia de función debería insolubles que precipitarían. Existe otra
esperarse también en ellas un efecto tóxico. posible explicación en la que los dominios
Se observó que algunas de las mujeres por ricos en glutamina se unirían con una alta
tadoras tienen datos subclínicos de degene especificidad a otros factores de transcrip
ración de motoneuronas. Probablemente el ción específicos, lo que llevarían a una dis
gen que tiene la mutación se encuentra inac- minución de la expresión de otros genes y
tivado, de tal manera que la mayoría de las eventualmente a la muerte celular (8).
330 J. Masjuan Vallejo y J. Mascias Cadavid
Se han descrito casos aislados de pacien and morphology in a sexually dimorphic rat
tes con síndrome de Klinefelter (cariotipo spinal nucleus. J Comp Neurol 1992; 326: 147-
XXY) con amiotrofia neurógena benigna, en 157.
7. Sengelaub, D.R., Jordan, C.L., Kurz, E.M.,
los que el estudio genético del receptor
Arnold, A.P. Hormonal control o f neuron num
androgénico fue normal. Está por ver si la
ber in sexuality dimorphic spinal nuclei o f the
presencia de un cromosoma X extra desem
rat II. Development o f the .spinal nucleus o f the
peña alguna función en la alteración de las bulbocavernous in androgen-insensitive (Tfm)
motoneuronas (18). En los pacientes con rats. J Comp Neurol 1989; 280: 630-636.
ELA no se han detectado anormalidades en 8. MacLean, H.E., Warne, G.L., Zajac, J.D. Spinal
el metabolismo de los andrógenos y los and bulbar muscular atrophy, androgen recep
ensayos terapéuticos con andrógenos no han tor dysfunction caused by a trinucleotide repeat
demostrado eficacia alguna. En un estudio expansion. J Neurol Sci 1996; 135: 149-157.
se comprobó que el número de repeticiones 9. Warner, C.L., Griffm, J.E., Wilson, J.D. y cols.
CAG en el gen mutado del receptor an X-linked spinal bulbar muscular atrophy: a kin
drogénico en pacientes con ELA esporádica dred with associated abnormal androgen recep
típica era similar al de los controles, indi tor binding. Neurology 1992; 42: 2181-2184.
10. MacLean, H.E:, Choi, W.T., Rekaris, G. y cols.
cando que el polimorfismo de la secuencia
Abnormal androgen receptor binding affmity in
CAG del gen del receptor androgénico pro
subjects with Kennedy’s disease (spinal and
bablemente no desempeñe ninguna función bulbar muscular atrophy). J Clin Endocrinol
(19). Por tanto parece improbable que alte Metab 1995; 80: 508-516.
raciones del receptor androgénico puedan 11. Danek, A:, Witt, T.N., Mann, K. y cols.
intervenir en la patogénesis de la ELA. Decrease in androgen binding and effect of
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ELA EXPERIMENTAL.
MODELOS ANIMALES
P. Larrodé Pellicer e L Hernando de la Bárcena
*
RESUMEN
r ^Los modelos aniinales de E Í A penhiteri conocerlos m ecánism ¿rde lesión y muerte dé '
la motoneuronai'desarróUarmbdeldÍ5'etíológicosy én say ^ ’trateim éntbs!Erifc l o s i n o ^ *■
. V.I0 S de enfermedad natural destacan'el ratón Wolibleri'el ratóft'con deg^^
r neurona, el ratón con neuroñopatía motora p r o ^ s iv k ’y’lá átrófiá museWar canina heiié-' s
ditaria. Existen modelos etiológicos, inducidos éxpénriíentalinénté. neurbtóxicosrvirales
■í.- e inmunomediados. El desarrollo de ratones transgénicos portádores dé úna mutación del ’
gen que codifica la superóxido dismutasa de Cu/Zn (SOD-1) representa un avance fun
damental. El ratón transgénico que expresa bajos niveles de SOD-1-G93A es él que más "
fielmente reproduce la ELA humana, por lo que se está utilizando ampliamente; en cam-
;. bio, el ratón transgénico que sobreexpresa subühidades de néurofilaméntos h u n c o s sé .
. usa más para explorar los mecanismos patogénicos. Los modelos tranágénicos permiten
conocer el papel de las proteínas mutantés específicas eñ los mecanismos patogénicos.
• En el ratón transgénico SOD-1 una dieta antioxidante con vitamina E y seleniOi y dos •
inhibidores glutamatérgicos, riluzol o gabapentina, m uestra'úna prolongación de la
..supervivencia.” ' :
INTRODUCCIÓN única para investigar esta incurable y fatal

La etiología de las enfermedades de la enfermedad humana, pues permiten:
m otoneurona sigue siendo desconocida, 1) Desarrollar distintos modelos etiológicos
pero en los últimos años la experimentación de la enfermedad.
animal ha sido fundamental a la hora de
2) Conocer en profundidad ios mecanismos
aportar claves etiológicas, explicar la fisio-
patología y realizar ensayos terapéuticos. de la lesión y la muerte selectiva de la
Los modelos animales de esclerosis lateral motoneurona.
amiotrófica (ELA) ofrecen una oportunidad 3) Ensayar posibles tratamientos.
334 P. Larrodé Pellicer e I. Hernando de la Bárcena
Mediante los modelos animales de ELA

Ikbla 1. Clasificadón de los modelos
puede estudiarse la enfermedad en cualquier
iálêrm edád de'lamotoneúro
estadio, incluso realizar estudios seriados de í - , t » . - ■ . « I '
la evolución; investigarse cualquier órgano, a) Modelos que se dan de forma natural
conservando tejidos en condiciones óptimas Murinos:
para determinados estudios (por ejemplo - Ratón Wobbler
microscopía electrónica); es posible usar
- Ratón con degeneración de la motoneurona
radioisótopos o manipulación quirúrgica, así
- Ratón con neuropatía motora progresiva
como manipulación genética para producir
- Ratón con degeneración de motoneurona 2
animales transgénicos o elim inación de
genes, y finalmente pueden ensayarse fácil Caninos:
mente los efectos de nuevos agentes - Atrofia muscular espinal canina hereditaria
terapéuticos (1).
Sin embargo, no hay modelos animales Equinos:
únicos que reflejen perfectamente todas las - Enfermedad de motoneurona equina
características clínicas y patológicas de la
ELA en humanos. Además, los modelos b) Modelos inducidos experimentalmente
reproducidos en animales se basan en su Neurotoxinas:
inducción mediante un único mecanismo - Excitotoxinas
patogénico, mientras que en humanos el - P, P’-iminodipropionitrilo
mecanismo probablemente sea pluripatogé- - Transporte suicida de doxorubicina
nico. Por ello el estudio de hallazgos selec o lecitina
cionados de los modelos más representati - Metales tóxicos (p.ej. aluminio)
vos debe contribuir a comprender mejor la - Dieta baja en calcio
etiología y la patogenia de la enfermedad, y
siempre deben compararse sus resultados Virales:
con tejidos de ELA humana postmortem. - Poliovirus
Se han desarrollado diversos modelos - Retrovirus ‘5
animales de enfermedades de la motoneuro- .A
na, que aparecen clasificados en la Tabla 1. Autoinmunitarios: í#
- Enfermedad de motoneurona alérgica
experimental
4
MODELOS DE - Enfermedad de la sustancia gris alérgica
ENFERMEDAD NATURAL experimental
Las enfermedades de motoneurona que se c) Ratones transgénicos

producen de forma natural en animales de Sobreexpresión de genes:
laboratorio suelen descubrirse de forma ac - Sobreexpresión del gen SO D-1 mutante
cidental. humano
- Sobreexpresión del gen de neurofilamentos
Ratón Wobbler pesados humano
- Mutación de la cadena ligera de
El modelo de degeneración de motoneurona neurofilamentos de ratón
del ratón Wobbler es el más extensamente
estudiado de los modelos de degeneración Mutación nula:
natural. El gen del Wobbler tiene una locali - Ausencia del gen del factor neurotrófico
zación centromérica en el cromosoma 11 y ciliar
ELA experimental. Modelos animales 335
se transmite de forma autosómica recesiva. vación en músculos de extremidades delan

El dato clínico más característico en esta teras. Los músculos inervados por nervios
degeneración de la motoneurona es que los craneales bajos también se ven afectados,
músculos de las extremidades delanteras pero la afectación predominante de las patas
están muy afectados y los músculos de las delanteras es única entre los modelos de
extremidades traseras están relativamente degeneración natural de la motoneurona, en
respetados. La enfermedad progresa con los que están más afectadas las patas trase
rapidez durante las primeras 6 a 8 semanas ras. El patrón de afectación es diferente en
de edad y después avanza más lentamente. este modelo animal y en la ELA: las mani
La supervivencia de los animales afectados festaciones de la ELA humana comienzan en
no suele superar los 6 meses. La manifesta cualquier motoneurona (bulbares, extremi
ción clínica más precoz es el nerviosismo dades superiores, extremidades inferiores)
y el temblor fino de cabeza y cuello, que co con una frecuencia aproximadamente igual
mienza a las 3-4 semanas de edad. A las 4 y se generaliza rápidamente. Sin embargo, la
semanas, los animales afectados desarrollan selectiva afectación neuronal de las patas
debilidad progresiva de las patas delanteras delanteras en el ratón Wobbler ofrece una
y marcha tambaleante. Lo primero se mani oportunidad para investigar los mecanismos
fiesta por una debilidad del reflejo de agarre de vulnerabilidad selectiva en enfermedades
cuando el ratón es suspendido por el rabo y neurodegenerativas (1, 2).
se agarra a las barras de la rejilla. El adelga
zamiento progresivo de los dedos de las H allazgos neuropatológicos
patas delanteras se acompaña de flexión en el ratón Wobbler
estereotipada de los miembros anteriores, 1) Cambios en el pericarion: los cambios
que finalmente resulta en contractura. Las morfológicos en la motoneurona inferior
anormalidades en la posición de las patas se caracterizan por degeneración vacuo-
pueden graduarse y usarse como parámetro lar de la que el retículo endoplásmico
clínico de la gravedad de la enfermedad rugoso puede ser la diana. Las neuronas
(Fig. 1). La marcha continúa haciéndose vacuoladas se presentan principalmente
más inestable, pero aunque las patas delan en el asta anterior de la medula cervical y
teras están completamente paralizadas, las ocasionalmente en el córtex cerebral,
traseras funcionan normalmente. Los estu sustancia gris profunda, cerebelo, tronco
dios electromiográficos demuestran dener- cerebral y asta posterior. La histometría
Figura 1. Anormalidades en la posición de las patas delanteras del ratón Wobbler (1) que representan esta
dios progresivamente avanzados de la enfermedad: normal (grado 0), ligera atrofia digital (grado I), intensa
atrofia digital (grado 2), moderada contractura de las patas delanteras (grado 3), e intensa contractura de las
patas delanteras (grado 4) (Pioro y Mitsumoto, 1996).
de las motoneuronas inferiores en la raíz R atón con degeneración

ventral muestra una reducción en el de m otoneurona
número. Las dendritas de las motoneuro
Corresponde a una forma de degeneración
nas en animales afectos son más cortas,
de motoneurona auto,sómica dominante que
con menos ramificaciones y espinas. Se
desarrolla anormalidades progresivas de la
ha observado astrogliosis reactiva signi
marcha a los seis meses, seguida de parálisis
ficativa en el tronco cerebral y la médula
espástica y muerte antes de un año. Las neu
cervical. Como en la ELA, la degenera
ronas motoras que degeneran contienen acu
ción de la motoneurona en este modelo
mulaciones lisosomales densas, del tipo
de ratón es predominante, aunque no
liposfuscina positivas para ubicuitina. Ac
exclusiva de neuronas motoras. Dado
tualmente el ratón con degeneración de
que los primeros cambios patológicos se
motoneurona se considera un modelo de
desarrollan en el pericarion de la neuro
enfermedad de Batten, la lipofuscinosis neu
na motora (cuando el animal es aún asin-
ronal humana más frecuente (1, 3).
tomático) el proceso de la enfermedad es
por definición una neuronopatía. Sin
Ratón con neuronopatía
embargo, tan pronto como se desarrollan
m otora progresiva
las manifestaciones clínicas aparece la
degeneración axonal, primero proximal y Es una mutación autosómica recesiva carac
después distal. terizada por atrofia muscular rápidamente
progresiva en miembros posteriores seguida
2) Afectación axonal: después de la dege
de parálisis de miembros anteriores y muer
neración vacuolar en el pericarion apare
te a las 6-7 semanas de edad. El sistema sen
cen cambios específicos en los axones
sorial no está afectado. Los animales desa
motores de las raíces ventrales, que in
rrollan atrofia por denervación de músculos
cluyen formación de vacuolas, hincha
esqueléticos y moderada disminución del
zón de axones grandes, redistribución del
número de fibras nerviosas mielinizadas en
citoesqueleto axonal y degeneración
nervio frénico y peroneal. Se considera que
axonal aguda resultante. Tales cambios
el proceso degenerativo consiste en una neu
axonales están rara vez presentes en la
ropatía dying-back, dado que no se encuen
raíz dorsal. La histometn'a revela que los
tra disminución en el número de neuronas
axones que degeneran son fibras mielini-
motoras en la médula espinal o de fibras
zadas grandes. Todos estos cambios
mielinizadas en las raíces ventrales. Sin
sugieren una axonopatía añadida a la ini
embargo, otros estudios demuestran una pér
cial neuropatía. El transporte axonal, así
dida significativa de motoneuronas del
como el número de neurofilamentos, está
núcleo del nervio facial, pero al suceder en
muy reducido en las células afectadas.
los animales afectos más viejos, se sospecha
3) Afectación del músculo: aunque hay una que es debida a la edad. Ultraestuctural-
grave atrofia por denervación en los mente se encuentra que el retículo endoplás-
músculos esqueléticos de las patas delan mico rugoso desaparece y se sustituye por
teras, especialmente los flexores, tam ribosomas libres, lo que es compatible con
bién hay brotes axonales y reinervación, una cromatólisis neuronal, posiblemente
lo que resulta en agolpamientos tipo debida a enfermedad axonal dying-back.
fibra. Algunos autores proponen que la Aunque este modelo animal se ha denomi
placa neuromuscular es el lugar inicial nado neuronopatía motora progresiva, lo
del proceso de la enfermedad. que implica enfermedad primaria del cuerpo
celular, actualmente se considera una axono- Las caracten'sticas de estos modelos de

patía (enfermedad primaria del axón), por lo enfermedades de motoneurona que ocurren
que en estos ratones la afección es diferente de forma natural en el animal en compara
de la encontrada en enfermedades de moto- ción con la ELA se resumen en la Tabla 2.
neurona en humanos (1,4).
M O DELOS IND UC ID O S
Atrofía muscular espinal canina
hereditaria EX PER IM EN TA LM EN TE
(M ODELOS ETIO LÓ G IC O S)
La enfermedad es transmitida de forma
autosómica dominante y el comienzo se pro
M odelos neurotóxicos
duce entre las seis semanas y el año de edad.
Clínicamente se caracteriza por pérdida de
peso, debilidad muscular progresiva (gene Excitotoxinas: neurotoxicidad p o r
ralizada, aunque de predominio proximal) y glutam ato y otros agentes excitotóxicos
dificultad respiratoria. No hay afectación
Algunos autores (6) producen neurotoxici
sensorial. Los reflejos tendinosos están dis dad en primates alimentándolos con grandes
minuidos y los estudios neurofisiológicos cantidades de beta-metilamino-I-alanina, es
muestran fasciculaciones y potenciales de un agonista de receptores N-metil-D-aspar-
fibrilación. En la médula espinal es evidente tato. Clínicamente los animales muestran
una agregación de neurofilamentos en el una alteración corticoespinal, hallazgos par-
pericarion de la neurona motora, en dendri kinsonianos y una alteración del comporta
tas y axones proximales, formando esferoi miento; hay evidencia histológica de cro-
des, lo que parece deberse a una anormali matólisis y degeneración en las células del
dad en el transporte axonal lento de estas asta anterior.
proteínas citoesqueléticas. El tamaño del Una neurotoxina similar, la beta-oxalila-
cuerpo celular de la motoneurona es más minol-alanina, una agonista de glutamato
pequeño en animales afectados que en com encontrada en una especie de garbanzos
pañeros de camada sanos, lo que indicará (Latirus sacivus), produce evidencia clínica
que en esta enfermedad las motoneuronas no y electrofisiológica de déficit corticoespinal
alcanzan el tamaño normal o se atrofian. Sin después de administrarla durante largo tiem
embargo, el número de motoneuronas del po a estos primates (7). Este modelo animal
asta anterior es normal. La enfermedad pre desarrolla predominantemente alteración de
senta tres formas de distinta gravedad (cró motoneurona superior y es útil para estudiar
nica, intermedia y acelerada) que resultan de el latirismo y la relación entre excitotoxinas
diferentes dosis del gen. En contraste con la y enfermedad de neurona motora superior
atrofia muscular canina hereditaria, la atro (6, 7).
fia muscular espinal humana no tiene esfe
roides axonales y la ELA demuestra impor ¡DPN {I3,p ’-im inodipropionitrilo)
tante pérdida de motoneuronas del asta ante El com puesto P,P’-iminodipropionitrilo
rior. Así pues, la enfermedad canina es más causa hiperactividad en las ratas, caracteri
útil para estudiar los mecanismos de forma zada por un síndrome de “baile” (rodeo con
ción de esferoides en una enfermedad de mo tinuo y encorvamiento de la cabeza) y pro
toneurona natural y la relación entre la gra gresiva parálisis (8). La sustancia interfiere
vedad de la enfermedad y dosis del gen (5). con el transporte axonal lento y la histología
Tabla 2. Hallazgos característicos de modelos animales con enfermedad de motoneurona natural com
parados con ELA (1).
R atón con A trofia m use,

R atón d eg eneración R atón neuropatía espinal canina
H allazgo EL A W obbler d e m o toneurona m o to ra progresia hereditaria
C om ien zo V ariable/tardío 3-4 sem an as 5-11 m eses 3 sem anas V ariable

(edad)
P arálisis F ocal/general Patas Patas Patas G eneral

delan teras traseras traseras
E speranza E dad 6 m eses N o se afecta 6-7 sem anas V ariable

de vida adulta
A fectación Inclusiones V acuolas A cum ulo C rom atólisis C ro m ató lisis

célu las del e sferoides retícu lo lisosom al re tíc u lo atro fia
a sta an terio r e n d o p lá sm ic o end o p lásm ico
ru g o so rugoso
Pérd id a + + Tardía L im itada —

célu las del
asta an terio r
A xo n o p atía + + - + A tro fia
D en erv ació n + + 7 + 4-
A fectació n + ± ± - -
m oto n eu ro n a
superio r
O tras + + + -1- N in g u n a
neuronas
H eren cia A utosóm ica A u to só m ic a A u to só m ica A u to só m ic a A utosóm ica

dom inante re c esiv a dom inante re c esiv a dom inante
(5-10% )
C ro m o so m a 21 hum ano 11 ratón 8 ratón 7 7
G en an o rm al S O D -I 7 9 7 7
(E L A fam iliar)
E nsayos + + + + -
clínicos
+: p re s e n te o p o s itiv o ; - : a u s e n te o n e g a tiv o ; ?: d e sc o n o c id o .
revela hinchazón axonal proximal, atrofia proximal de las motoneuronas y constituye

distal axonal y desmielinización secundaria uno de los modelos animales más estudiados
(9). Además de las motoneuronas, se ven para conocer la etiopatogenia de la enferme
afectados numerosos grupos neuronales, dad (12). Este modelo ofrece una perspecti
incluyendo los del núcleo rojo, núcleo vesti va única para estudiar los cambios neurofi-
bular, núcleo cerebeloso y ganglio de raíz brilares y la afectación del transporte axonal
dorsal. La hinchazón axonal proximal simu que pueden darse en la ELA.
la la ocasionalmente encontrada en segmen La inyección subperineural de aluminio
tos proximales de axones motores en la en conejos provoca una degeneración subsi
ELA. Así pues, el modelo IDNP es útil para guiente de las motoneuronas del asta ante
estudiar la relación entre afectación del rior, sugiriendo la posibilidad de que un
transporte axonal lento e hinchazón axonal transporte retrógrado de aluminio a través
(10). Sin embargo, no hay evidencia convin del sistema nervioso periférico puede exa
cente de que las motoneuronas disminuyan cerbar la degeneración neuronal en pacien
en número, por lo que no es un modelo ade tes con enfermedad de motoneurona (13).
cuado para el estudio de la ELA.
D oxorubicina D eficiencias metabólicas.

Dieta baja en calcio
Una gran dosis de doxorubicina puede cau
sar neuropatía sensorial tóxica por afecta Estudios epidemiológicos indican que los
ción de las células del ganglio de la raíz dor factores ambientales contribuyen a la alta
sal que no tienen barrera sangre-nervio, incidencia del complejo ELA-Parkinson-
mientras que las neuronas motoras son res demencia en la zona del Pacífico oeste.
petadas por estar protegidas por la barrera Como causas potenciales de sospecha de la
sangre-nervio. Sin embargo, cuando la do baja concentración de calcio y magnesio
xorubicina es inyectada directamente en el combinada con altas concentraciones de alu
espacio intraneural de los nervios periféri minio en el suelo y el agua. Por otro lado, la
cos, las neuronas motoras sufren una dege acumulación de calcio, aluminio y sílice en
neración subaguda. La doxorubicina es las neuronas con redes neurofibrilares puede
transportada retrógradamente a las neuronas ser resultado del anormal metabolismo mine
motoras donde interfiere con el metabolismo ral en los cerebros de estos pacientes. La
del DNA, lo que se ha llamado transporte hipótesis llamada “degeneración calcificante
axonal retrógrado “suicida” (II). Este mo del sistema nervioso central inducida por
delo ofrece un interesante paradigma para metales”, por la cual el calcio y otros metales
estudiar la degeneración de motoneurona movilizados del hueso por deficiencias
debida a transporte retrógrado de una neuro- metabólicas son depositados en el sistema
toxina desde las term inales del nervio nervioso central, ha sido soportada por estu
periférico hasta el pericarion neuronal. No dios experimentales usando diversas espe
obstante, la lesión no se limita a las moto- cies animales (14). Los cambios anatomopa-
neuronas, ya que las células del ganglio de tológicos observados en ratas con dietas de
raíz dorsal también se ven afectadas. bajo contenido en calcio y magnesio y eleva
do en aluminio son similares a las encontra
Aluminio
das en pacientes con ELA de la península de
La administración de sales de aluminio a Kii. La deficiencia de calcio y magnesio pro
conejos induce un acúmulo aberrante de voca hiperparatiroidismo e incrementa la
neurofilamentos en el citoplasma y el axón absorción de metales tóxicos (15).
M odelos virales cobayas inmunizados con motoneuronas

porcinas purificadas (21), se han desarrolla
Virus de la poliom ielitis do dos modelos autoinmunitarios en este
Cuando el virus es inoculado directamente animal:
en el cerebro del ratón se produce una infec 1) Enfermedad de motoneurona alérgica
ción persistente por poliomielitis (16). Si el experimental: resulta de la inmunización
animal está inmunodeprimido con ciclofos- con motoneuronas bovinas aisladas. Los
famida ocurre lo mismo, aun diluyendo el cobayas inmunizados desarrollan pérdi
virus de la poliomielitis (17). Ambos mode da de peso, lentitud de movimientos,
los de ratón requieren inoculación directa en debilidad de extremidades y caída del
el cerebro y siempre muestran infiltrado lin- pie. Los estudios patológicos demuestran
focitario cuando desarrollan la enfermedad. una atrofia muscular neurógena, pérdida
Sin embargo, la infección persistente por de células y neuronofagia en asta anterior
poliomielitis en el modelo animal experi medular (22).
mental no desarrolla síndrome del tipo ELA. 2) Enfermedad de sustancia gris alérgica
Retrovirus experimental: se produce tras inocular
sustancia gris de la médula espinal al ani
Existen estudios actuales de modelos experi mal. Se desarrolla una enfermedad más
mentales y naturales de enfermedad de neuro aguda, paralizante, que se caracteriza por
na motora inducida por retrovirus pero, aun lesión neuronal y reacción inflamatoria
que su mecanismo podría extrapolarse al linfocítica extensas (23).
humano, la anatomía patológica (alteración
espongiforme) no se correlaciona bien con el
modelo de enfermedad de motoneurona en M O DELO S
humanos (18). Se considera poco probable DE RATÓN T R A N SG É N IC O
que la enfermedad pueda ser provocada por Son modelos animales que desarrollan la
un agente transmisible del tipo scrapie, enfermedad tras manipulación de su geno-
teniendo en cuenta la ausencia de transmisión ma, introduciendo un gen exógeno humano
de la enfermedad a animales de experimenta (por microinyección en un huevo recién fer
ción mediante la inoculación de material pro tilizado) que se integra al azar en un cromo
veniente de pacientes con enfermedad de la soma. Estos transgenes pueden ser normales
motoneurona (19). El retrovirus, C RNA virus o mutaciones, derivados de la misma o de
de leucemia, causa una enfermedad en el ratón diferentes especies. En el ratón mutante se
que cursa con parálisis de las patas traseras y investigan los efectos fenotípicos de la
leucemia. Aunque este modelo ofrece un pa sobreproducción de un producto genético
radigma intrigante para la investigación de la específico.
infección por retrovirus, la respuesta inmuni-
taria y el mecanismo de neurotropismo viral, Expresión de la m utación
no simula las características de la ELA a causa del gen de la SO D -1 hum ana
de la presencia de partículas virales (20).
El desarrollo de ratones transgénicos porta
dores de una mutación del gen que codifica
M odelos inm unom ediados
la enzima superóxido dismutasa de Cu-Zn
(autoinm unitarios)
(SOD-1) representa un avance fundamental
Desde la aportación inicial de una enferme en el estudio de la ELA, ya que tal mutación
dad de motoneurona autoinmunitaria en ha sido detectada en el 20% de los casos de
ELA familiar (24) y en algunos casos de espinal y el tronco cerebral. Desarrollan una
ELA esporádica (25-27). Se han generado enfermedad caracterizada por vacuolas pro
varias líneas de ratones transgénicos con minentes, pequeñas y grandes, que represen
distintas mutaciones en el gen SO D -1 iden tan mitocondrias dilatadas y retículo endo-
tificadas en la ELA familiar humana G93A, plásmico en las neuronas motoras, así como
G86R, G37R y A4V (28-30). Gumey y cois. marcada pérdida de éstas en la médula espi
(28) han producido un ratón transgénico, nal y tronco cerebral (28, 30). Concomi-
obtenido a partir de la expresión transgénica tantemente las neuronas motoras en el ratón
de una forma mutante de SOD-1 humana G93A también contienen esferoides ricos en
que contiene una sustitución del aminoácido neurofilamentos en sus axones proximales,
Gly 93 —> Ala (G93A), y de él se han pro así como inclusiones cuerpos de tipo Lewy
ducido varias líneas con diferente evolución en el pericarion; ambas lesiones simulan las
y gravedad de la enfermedad que se correla anormalidades características de la ELA
cionan con el número de copias del gen humana (31). Además la fragmentación del
mutante que expresan estas líneas (sobreex- aparato de Golgi se identifica en estados
presión). El ratón transgénico que expresa preclínicos de enfermedad de la motoneuro-
bajos niveles de SOD-1 (G93A) es el mode na en el ratón G93A de forma similar a lo
lo que más fielmente reproduce la ELA que ocurre en la ELA humana. Así pues, el
humana (34).
ratón transgénico G93A exhibe los principa
Clínicamente estos animales desarrollan les aspectos de las características de la ELA
debilidad de patas traseras, aspecto tosco y (32, 33). En cambio, el ratón transgénico
descuidado y disminución de la zancada a G37R muestra poca o nula afectación en
los 3-4 meses de edad. La enfermedad pro neurofilamentos. Así pues, la diferencia en
gresa rápidamente y el ratón está moribundo la extensión de los neurofilamentos en los
a los 5 meses de edad. En este modelo, han
ratones G93A frente a los G37R puede
establecido los parámetros de la afectación deberse a diferencias en el sitio de la muta
clínica (35):
ción o en el grado de expresión de los trans
1) Comienzo de la enfermedad: presencia genes en esas dos líneas. Se ha sugerido que
de temblores o sacudidas en los miem las mutaciones de la SO D -1 no son necesa
bros al suspender al ratón en el aire rias para causar afectación de los neurofila
(debido a desinhibición de reflejos espi mentos y que pueden requerirse otros facto
nales y degeneración walleriana en trac res para inducir la formación de inclusiones
tos descendentes). neurofilamentosas. Tales diferencias en los
2) Capacidad funcional: carrera espontánea ratones G93A y G37R pueden reflejar dife
en una rueda (valora fuerza y movilidad rentes niveles de expresión de la SOD.
y declina conforme aumenta la pérdida
de motoneuronas). Sobreexpresión del gen
3) Estadio final: el ratón no puede cambiar de neurofílam entos hum anos
de posición en decúbito lateral, momen El ratón transgénico que sobreexpresa sub-
to en que son sacrificados por ser incapa unidades de neurofílamentos humanos se ha
ces de alimentarse. usado con frecuencia para explorar mecanis
La neuropatología en los ratones transgé mos patogénicos de la enfermedad (Fig. 2):
nicos G93A y G37R es muy similar y, al a) Los ratones transgénicos que expresan
igual que la ELA humana, aparece principal en alto grado la subunidad ligera de neu
mente en las neuronas motoras de la médula rofilamentos humanos (NF-L) desarro-
lian una enfermedad de motoneurona cos NF-H refleja el comienzo adulto de

rápidamente progresiva, con muerte en la ELA.
34 semanas. En estos ratones se encuen
tran acumulaciones de neurofilamentos Sobreexpresión del gen
en el cuerpo de la motoneurona y en el de neurofilam entos ligeros de ratón
axón proximal similares a los encontra
Los ratones que expresan en bajo grado la
dos en la ELA de rápida evolución (36,
37). mutación de NF-L de ratón contienen proli
na en lugar de leucina en el codón 394 del
b) Los ratones transgénicos que expresan gen de neurofilamentos ligeros. Desarrollan
en alto grado el gen que codifica la frac una enfermedad de motoneurona con una
ción pesada de neurofilamentos humanos debilidad progresiva en extremidades supe
(NF-H) también presentan enfermedad riores e inferiores que comienza a las 2-3
de motoneurona, pero ésta se extiende semanas de edad. La gravedad de la enfer
durante un periodo de más de un año. medad y el momento de la muerte dependen
Desarrollan una neuronopatía progresiva de la cantidad de acumulación del transgén
caracterizada por temblor, postura en fle anormal, que ocurre habitualmente entre las
xión anormal de las patas traseras cuan tres semanas y los cinco meses de edad.
do se les mantiene suspendidos y progre Histológicamente muestran la mayoría de
siva anorm alidad de la marcha. los signos patológicos de la ELA esporádica
Histológicamente desarrollan hinchazo y familiar, exhibiendo muerte selectiva de
nes neurofilamentosas primariamente en neuronas motoras, acumulación de neurofi
el cuerpo celular de las grandes neuronas lamentos aberrantes e hinchazón del axón
motoras y sus axones proximales, pero proximal, degeneración axonal y atrofia
también en las células del ganglio de la muscular esquelética. Estos hallazgos sugie
raíz dorsal. Hay una significativa inte ren la posibilidad de que propiedades abe
rrupción del transporte axonal lento con rrantes de neurofilamentos NF-L sean las
anormal acumulación de mitocondrias en causantes de la degeneración neuronal en la
el pericarion y relativa ausencia de éstas ELA. La degeneración de fibras descenden
distalmente. La escasez de mitocondrias tes en los cordones ventral y dorsolateral de
en los axones probablemente resulta en la medula espinal implica enfermedad de
una importante deficiencia energética motoneurona superior, aunque las regiones
que lleva a la posterior alteración del ner corticales no muestren cambios notables.
vio. Cuando la supervivencia se extiende Aunque las neuronas sensoriales de los gan
mas allá del año de edad hay degenera glios de raíz dorsal y los axones proximales
ción progresiva y pérdida de motoneuro- contienen modestas acumulaciones de neu
nas de la médula espinal y axones de raíz rofilamentos, no se observa pérdida neuro
ventral. Los músculos esqueléticos nal (39, 40).
muestran atrofia por denervación (38).
Este ratón transgénico NF-H es un mode M odelos de elim inación de genes
lo interesante, ya que las anormalidades A diferencia de los transgénicos, los mode
del transporte axonal y neurofilamentoso los animales de eliminación de genes (muta
son hallazgos esenciales de la alteración ción nula) se han diseñado genéticamente
de neuronas motoras en la ELA. Ade anulando o suprimiendo un gen específico,
más, el comienzo tardío de estos cambios de tal manera que los animales nacen sin los
degenerativos en los ratones transgéni productos norm alm ente codificados por
Figura 2. A c u m u la ció n d e n e u ro filam e n to s en el c u erp o d e la m o to n e u ro n a en un m o d elo de ratón transgé-

nico que e x p re sa su b u n id ad e s lig eras d e n eu ro filam e n to s a cu atro v eces su v alor norm al. (R e p ro d u c id a con
au to riz a ció n d e ref. 37.)
dicho gen. Se analizan los efectos de la Esto es más evidente a los siete meses, ya
ausencia de productos genéticos para identi que en este momento puede apreciarse una
ficar específicamente el significado biológi debilidad muscular ligera, pero estadística
co de éstos.
mente significativa, en las patas delanteras.
Masu y cois. (41) han producido ratones Estos hallazgos demuestran que el CNTF es
en los que el gen del factor neurotrófico ciliar esencial para el normal mantenimiento y
(CNTF) es interrumpido (CNTF-I). Los ani supervivencia de las motoneuronas en el
males mulantes de 4 semanas no muestran periodo posnatal. No se sabe si la degenera
anormalidades morfológicas en las motoneu- ción se produce en el córtex o fuera del sis
ronas de la médula espinal lumbar en com tema motor. Este modelo puede ser de
paración con ratones normales (CNTF +/-I-). importancia para las enfermedades de moto-
La expresión del gen CNTF, por tanto, no es neurona humana, ya que estudios prelimina
necesaria para el desarrollo de neuronas res han revelado una marcada reducción del
motoras normales en la médula espinal. Sin CNTF en el asta anterior de la médula espi
embargo, a las ocho semanas de edad los nal de los pacientes con ELA (42). Los
ratones C N T F -/- muestran progresiva dege hallazgos característicos de estos modelos de
neración y pérdida de neuronas motoras en la ratones genéticamente diseñados se resumen
médula espinal y el núcleo del nervio facial. y comparan con la ELA en la Tabla 3.
llBbla 3. Hallazgos característicos de ratones con enfermedades de motoneurona genéticamente*

diseñados comparados con ELA (1). . ?
Mutación Sobrexpresión
ELA familiar NF-H Mutación Eliminación
Hallazgo ELA SOD-1 humana NF-L murina gen CNTF
Comienzo Variable/ 3-4 semanas 12-24 meses 2-3 semanas 7 meses

(edad) tardío
Parálisis Focal/general Patas Patas General Patas

traseras traseras delanteras
Esperanza Edad 5-6 meses No se afecta Variable Variable

de vida adulta
Afectación Inclusiones Vacuolas Acumulación Neurofilamentos Atrofia

células del esferoides retículo neurofilamentos esferoides microgliosis
asta anterior endoplásmico
rugoso Mtc
Pérdida
células del + + Tardía + Tardía
asta anterior
Axonopatía + + Tardía + Tardía
Denervación + + Tardía + Tardía
Afectación
motoneurona + - 9
superior
Otras + + + + -
neuronas
Genética Mutación Sobreexpresión Sobreexpresión Puntual Interrupción

SOD-1 glicina—>alanina leucina—>prolina
ELA familiar
NF-H: subunidad pesada de neurofilamentos; NF-L: subunidad ligera de neurofilamentos; CNTF: factor neu-
rotrófico ciliar; +: presente o positivo; ausente o negativo; ?: desconocido.
M ECANISM O S ÍNTIMOS cernientes al mecanismo de la muerte neuro

DE LESIÓ N Y M UERTE NEURONAL nal. Por otra parte, la investigación de los
EN M O DELOS ANIM ALES___________ modelos transgénicos permite nuevos cono
Los modelos animales aportan una detallada cimientos sobre el papel que desempeñan las
visión de la patogenia de la ELA, así como proteínas mutantes específicas en los meca
una herramienta para probar hipótesis con nismos patogénicos de la enfermedad.
Alteración funcional y afectación Daño celular, dianas proteicas:

selectiva de las m otoneuronas neurofílamentos
En el ratón Wobbler se ha demostrado una Los ratones transgénicos que sobreexpresan
alteración de las funciones del transporte proteínas neurofilam entosas desarrollan
axonal lento de neurofilamentos y de la inclusiones neurofilamentosas masivas que
regeneración axonal, pero su cuantía no está van asociadas a la muerte de las motoneuro
relacionada con los cambios morfológicos nas. La demostración de que las inclusiones
visibles, ya que la alteración es más extensa neurofilamentosas en axones proximales
de lo que debería esperarse por la alteración impiden o bloquean el transporte axonal de
morfológica de las motoneuronas. Esto organelas como las mitocondrias sugiere un
sugiere que hay anormalidades bioquímicas posible mecanismo de fallo energético que
que afectan a las motoneuronas de aspecto compromete la viabilidad de las neuronas
normal y que las alteraciones morfológicas afectadas (48). Las inclusiones ricas en neu-
siguen a las bioquímicas. Posteriormente las rofilamentos (esferoides en axones proxima
anormalidades morfológicas acompañan a la les o inclusiones de tipo cuerpos de Lewy en
alteración y no a la pérdida de función. el pericarion) se han demostrado también en
Finalmente, las motoneuronas afectadas los modelos de ratón transgénico G93A
desaparecen sin respuesta inflam atoria (49), sugiriendo que el estrés oxidativo por
acompañante (43, 44). ganancia de función tóxica de la SOD-1
También se ha demostrado, como en mutante puede llevar a su formación y
otras enfermedades de motoneurona, que desempeñar un papel patogénico en la muer
hay una afectación selectiva de ciertos gru te de las neuronas afectadas.
pos de neuronas, preferentemente las moto-
neuronas cervicales que inervan las patas Hipótesis de excitotoxicidad
delanteras, mientras otros grupos de moto-
neuronas son respetados, por ejemplo las de En los modelos animales obtenidos inocu
los núcleos de músculos extraoculares (45). lando agonistas selectivos de los receptores
de glutamato directamente en la médula
Estrés oxldativo espinal de ratas no transgénicas se aprecia
que los agonistas de N-metil-D-aspartato
Los estudios en los ratones transgénicos (NMDA) afectan preferentem ente a las
(G93A) que expresan una mutación de la células del asta posterior, mientras que los
SOD-1 asociada a ELA familiar han demos agonistas no NMDA y el ácido kaínico afec
trado que la mutación causa la enfermedad a tan preferentemente a las motoneuronas.
través de una propiedad adversa o tóxica de Los cambios anatomopatológicos produci
la enzima mutante, por aumento de la for dos en estas ratas son similares a los halla
mación de radicales libres más que por ele dos en ratones transgénicos que expresaban
vación o disminución de la actividad de la la mutación del gen de la SOD. Esto apoya
SOD. Así, una ganancia de función tóxica la hipótesis de que la degeneración de las
en la SOD mutante puede convertirla en un motoneuronas en estos ratones se produce
inductor de estrés oxidativo que conduce a mediante un proceso excitotóxico debido a
la generación neuronal en el ratón transgéni- la hiperactividad de los receptores no
co (46, 47). NMDA del glutamato (50, 51).
Hipótesis de autoinmunidad sos factores neurotróficos en el tratamiento

de enfermedades de la motoneurona:
El papel etiopatogénico del aumento intra-
neuronal de calcio mediado por mecanismos - El CNTF, el factor neurotrófico derivado
autoinmunitario se ha demostrado en anima del cerebro (BDNF) y su combinación
les de experimentación. Existen modelos preservan transitoriamente la función
animales de enfermedad de motoneurona motora en el modelo ratón Wobbler (55).
inmunomediada en los que se demuestra que Sin embargo, no ha sucedido lo mismo
las inmunoglobulinas G de los pacientes con en el ratón transgénico mutante SOD-
ELA se unen a los canales del calcio depen 1-G93A, ni en ensayos clínicos huma
dientes del voltaje en el 75% de los casos es nos. Los motivos de esta diferencia no
porádicos, pero no en la ELA familiar (52). están claros, aunque podría deberse a la
Se ha desarrollado un modelo experi escasa accesibilidad de la terapia al siste
mental inmunomediado por transferencia ma nervioso central en el modelo
pasiva inoculando IgG antimotoneurona transgénico y humano, mientras en el
ratón Wobbler la afección está restringi
intraperitonealmente en ratones. Los anima
da a la motoneurona inferior, donde el
les desarrollan una debilidad grave y presen
factor neurotrófico puede acceder
tan hallazgos patológicos ultraestucturales
mediante transporte axonal retrógrado.
en las terminales de axones motores simila
res a la ELA. La administración del antago - También se ha descrito mejoría de la
nista del calcio diltiazem previene el desa enfermedad de motoneurona en ratones
rrollo de los síntomas y disminuye las mani con neuropatía motora progresiva con
festaciones m orfológicas, indicando un CNTF, BDNF y neutrofina 3, pero no
mecanismo mediado por calcio (53). con factor neutrófico derivado de células
Para reconciliar la hipótesis autoinmuni- gliales (GDNF). El mecanismo de acción
taria y la excitotóxica se han monitorizado el se basa en la alteración del transporte
glutamato, el aspartato, la glutamina y el axonal descrito en la degeneración de
glutation en líquido cefalorraquídeo tras la neuronas motoras en animales de experi
inyección intraperitoneal de IgG de ELA a mentación y en humanos, cuya modifica
ratas. Los resultados sugieren que las inmu ción en el precoz curso de la enfermedad
noglobulinas ELA pueden aum entar los podría alterar sustancialmente el curso de
niveles de aspartato y glutamato en el líqui la misma (56).
do cefalorraquídeo y contribuir al daño de la - Se han demostrado los efectos beneficio
motoneurona (54). sos del BDNF sobre la supervivencia, el
tamaño neuronal y el crecimiento axonal
en ratas de experimentación (57). El
ENSAYOS TERAPEUTICOS CNTF y el factor de crecimiento básico
EN MODELOS ANIMALES DE ELA de fibroblastos (BFGF) inducen creci
Las enfermedades neuromusculares/neuro- miento axonal a nivel de la placa motora
degenerativas, como la causante de la muer en músculos esqueléticos de ratones.
te de motoneuronas espinales en la ELA o la Una combinación de factores reduce la
degeneración de axones de motoneuronas muerte neuronal tras una axotomía del
espinales en determinadas neuropatías pe nervio ciático en ratas neonatales, en
riféricas, representan una oportunidad única mayor grado que cada uno de ellos por
para la intervención terapéutica con proteí separado. Las sustancias de ambos facto
nas neurotróficas. Se han ensayado numero res han demostrado una acción benefi-
ciosa protectora de la motoneurona tras más precoz en el animal de experimentación

introducir su código genético en la célu (61).
la a través de un adenovirus (58). Se han ensayado tratamientos por vía
- El efecto beneficioso del factor de creci oral con quelantes del cobre como la D-
miento de tipo insulina 1 (IGF-1) ha sido penicilamina en los modelos animales de
demostrado en ratones Wobbler (59). En ELA fam iliar (ratones transgénicos que
una variedad de modelos de roedores con sobrexpresan SO D -1) a causa de la actividad
lesión predominante de neurona motora peroxidasa del producto final del gen mutan-
o nervio, la administración de IGF-1 te. La administración oral de D-penicilami-
recombinante humano previene la muer na puede retrasar el comienzo de la enfer
te de neuronas motoras en las lesiones medad y alargar la supervivencia de este
neonatales del nervio facial, atenúa la ratón. Los estudios histológicos demuestran
pérdida del fenotipo colinérgico en la una menor pérdida de motoneuronas faciales
axotomía del nervio hipogloso adulto y en los ratones tratados con D-penicilamina,
acelera la recuperación del aplastamiento corroborando la evolución más lenta de la
del nervio ciático. Estos datos combina enfermedad. Esto sugiere que los quelantes
dos indican que el IGF-1 recombinante de cobre pueden beneficiar a los pacientes
humano tiene efectos importantes en la con ELA familiar asociada a mutaciones del
supervivencia de neuronas motoras afec gen SOD-1 (62).
tadas, así como en el mantenimiento de La sobreexpresión del protooncogén
sus axones y conexiones funcionales b e l-2 retrasa el comienzo de la degenera
(60). ción de la motoneurona y prolonga la super
vivencia del ratón transgénico que expresa
El primer éxito terapéutico en estudios la mutación G93A asociada a ELA familiar.
preclínicos con fármacos se ha obtenido con Esto no cambia la duración de la enferme
el modelo de ratón transgénico SOD-1 dad, pero atenúa la magnitud de la degene
mulante (G93A) mediante una dieta antioxi ración de la motoneurona de la medula espi
dante con elevadas cantidades de vitamina E nal en este ratón (63). Los inhibidores de la
y selenio. Como resultado se ha observado peroxidación de lípidos inducida por radica
un retraso en el inicio de la enfermedad clí les de oxígeno se han investigado a través de
nica (manteniendo la carrera sobre la rueda), los efectos de un esteroide de membrana
pero no un aumento de la supervivencia. En (lazaroid U-74389F) en el ratón Wobbler y
cambio, dos inhibidores glutamatérgicos, el controles normales. Los resultados sugieren
riluzol y la gabapentina, aunque no afectan que la estimulación de la proliferación y
al inicio de la enfermedad, prolongan la tamaño de los astrocitos que expresan pro
supervivencia, el riluzol de forma más eficaz teína ácida fibrilar glial por el U-74389F
que la gabapentina. Esto lleva a desarrollar puede ser un nuevo mecanismo de acción de
el concepto de iniciadores y propagadores este compuesto (64).
de la enfermedad en la ELA familiar y a pen El futuro de los ensayos terapéuticos en
sar que la excitotoxicidad puede ser inhibida animales de experimentación se encamina
en parte alertando la liberación de glutama- hacia la terapia de combinación de antioxi
to o su biosíntesis a nivel presináptico. El dantes e inhibidores. La vitamina E es un
riluzol, sin embargo, no tiene la misma efi potente antioxidante, pero es un fármaco de
cacia terapéutica en ratón transgénico que en pobres resultados por su limitado transporte
ensayos humanos; es superior en ratones hasta el sistema nervioso central. Otros
transgénicos, lo que se explica por su uso antioxidantes que pueden tener efectos
348 P. Larrodé Pellicer e I. Hernando de la Barcena
terapéuticos beneficiosos son la coenzima Q Evidence fo r role o f the neuroexcitatory amino-

10, la procisteína, la N-acetilcisteína, el acids BOM. Lancet 1986; 2: 1066-1077.
ácido lipoico y varios tipos de nitrones. 8. Chou, S.M., Hartman, H.A. A xonal lesions and
Además de la inhibición de la liberación de Waltzing syndrom e after ID PN administration
glutamato, el riluzol tiene distintas acciones in rats. Acta Neuropathol (Berl) 1964; 4-
farmacológicas, ya que produce también una 428-450.
disminución de la recaptación de GABA, lo 9. Chou, S.M., Hartman. H.A. Electron micro.i-
copy o f fo c a l neuroa.xonal lesions produced by
que sería de interés de cara a su asociación
im inodipropionitrilo (ID P N ) in rats. Acta
con otras sustancias que inhiben la recapta
Neuropathol (Berl) 1965; 4: 590-603.
ción de GABA y con antagonistas del recep
10. Clark, A.W., Griffin. J.W., Price, D.L. The clw -
tor del GABA. Aunque los factores neu-
n al p a th o lo g y in chronic ID P N intoxication.
rotróficos se han demostrado ineficaces J Neuropathol Exp Neurol 1980; 39: 42-55.
cuando se han administrado por inyección, 11. England, J.D., Asbury, A.K. Rhee, E.K. y cols.
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mediante bombas intratecales e implantes doxorrubicin (adriam ycin) to m otor neurons. A
celulares puede ser más eficaz y debe eva toxic m otor neuronopathy. Brain 1988; 111:
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f
IV
TERAPÉUTICA
TRATAMIENTO INTEGRAL
DEL PACIENTE CON ELA
D. Chaverri Rada, J.S. Mora Pardina y J. Mascias Cadavid
RESUMEN
Aun siendo la ELA una enfermedad que sigue un curso inexorable, la calidad de vida de
los pacientes, e incluso su tiempo de supervivencia, cambia significativamente con una
actuación médica correcta. Recientemente se ha aprobado el primer fármaco indicado
para el tratamiento de la ELA. Este tratamiento prolonga la supervivencia de los pacien
tes pero no evita la progresión de la enfermedad. Por ello, la calidad de vida de los
pacientes va a depender en gran medida de la calidad de la atención que reciban. Desde
el punto de vista médico, esta atención se basa en un buen conocimiento de la enferme
dad por parte de todos los profesionales implicados, una correcta información a pacien
tes y familiares, accesibilidad de los servicios médicos, provisión de ayudas técnicas, tra
tamiento de los síntomas, indicación oportuna de métodos alternativos a la alimentación
oral y asistencia ventilatoria, atención domiciliaria con ayuda del centro de salud y ase-
soramiento y apoyo hasta el final. Esta atención debe integrarse en centros de referencia
donde los distintos especialistas actúan coordinadamente para una mayor eficacia. Los
problemas cardinales son la debilidad, la disartria, la disfagia, la dificultad respiratoria,
las alteraciones psicológicas y sus consecuencias somáticas. Tales problemas tienen un
tratamiento específico en las diferentes fases de la enfermedad. No debe olvidarse el tra
tamiento de otros problemas, en apariencia menores para el médico, pero que inciden
significativamente en el bienestar de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
---------------------- - miento sea difícil para todas las partes
Durante el proceso diagnóstico, la esclerosis implicadas. La actitud del neurólogo ha
lateral amiotrófica (ELA) no difiere de otras pasado de un cierto nihilismo a una conduc-
enfermedades neurológicas. Sin embargo, a ta activa e intervencionista con un objetivo
partir del diagnóstico su carácter de enfer- claro; mejorar la calidad de vida de los
medad progresiva y fatal hace que su trata- pacientes.
356 D. Chaverri Rada, J.S. Mora Parclina y J. Mascias Cadavid
Durante la fase de estudio de un pacien sus preguntas, que a su vez van a constituir
te que acude al clínico en primera instancia el mejor guión para el médico. Es habitual
o buscando una segunda opinión, el interés que los pacientes pregunten por la causa de
se centra en los resultados de las pruebas y su dolencia, si el médico ha tratado muchos
los análisis. Una vez se tiene certeza del enfermos en similares circunstancias, si es
diagnóstico, se produce un punto de infle una enfermedad hereditaria o contagiosa.
xión muy claro en la vida del paciente. El Estas preguntas son poco comprometidas y
recorrido por diversos centros y consultas, se pueden contestar abiertamente, sirviendo
así como la repetición de exploraciones como punto de partida.
complementarias, deben terminar. A partir
de ese momento es preciso que el paciente Sobre la evolución
sepa qué enfermedad tiene, qué supone tal
enfermedad y qué tiene que hacer. En cuanto a la evolución hay que ser pru
dente, pero no se debe ocultar que la debili
dad muscular es irreversible y que probable
INFORMACIÓN AL PACIENTE mente se producirá una progresión que no se
sabe si será muy rápida. Se debe adaptar la
Sobre el diagnóstico información a la situación concreta del
paciente. Por ejemplo, un paciente bulbar
Informar al paciente con ELA sobre su enfer con disartria seguramente no necesita saber
medad es uno de los momentos más difíciles. en esta fase si sus miembros van a quedar
Cada médico tiene su forma de abordar la completamente paralizados, pero sí que la
cuestión y también cada paciente requiere enfermedad puede afectar a distintos grupos
una aproximación distinta según su persona musculares y no se va a limitar a los impli
lidad y circunstancias. No se puede dogmati cados en el habla. El paciente debe conocer
zar sobre cuánta información debe propor el carácter progresivo de la enfermedad,
cionarse en cada estadio de la enfermedad, pero también en este aspecto hay que guiar
pero sí es posible ofrecer unas normas gene se por el deseo del paciente de recibir más o
rales. La información al paciente debe ser, menos información, algo que suele estar
por supuesto, siempre veraz. Hoy existe con bastante claro. Siempre se debe dejar una
senso respecto al derecho que tienen los puerta abierta a la esperanza, basada en las
enfermos de conocer lo que padecen. Que la notables diferencias de evolución que se
información sea veraz no significa que deba observan entre unos pacientes y otros.
ser exhaustiva o estándar; tiene que estar
individualizada. La sintonía con el paciente
Sobre el tratamiento
no siempre se consigue; es muy importante y
se debe aspirar a ella, ya que de la confianza En cuanto al tratamiento también hay que
que se genere en estos primeros contactos ser realistas: el paciente debe saber en qué
dependerá lograr una posición desde la que situación se encuentran los médicos, es
realmente sea posible ayudar al paciente y su decir, que en este momento no se dispone de
familia a vivir con la enfermedad. ningún tratamiento capaz de curar o detener
El diagnóstico debe darse sin utilizar el proceso de la enfermedad. Hay que añadir
medias palabras. El nombre de la enferme que se ha aprobado el primer fármaco capaz
dad es importante, ya que proporciona al de ralentizar el curso de la enfermedad, el
paciente unas coordenadas en las que situar riluzol. El paciente debe saber que no se es
se. Si se crea el clima adecuado, el paciente pera que el tratamiento detenga la enferme
tendrá la confianza suficiente para plantear dad o la mejore, pero sí que interfiera de
Tratamiento integral del paciente con ELA 357
alguna forma con el proceso de la misma, unidades son diagnosticar la enfermedad

enlenteciendo su progresión y haciéndole correctamente y descartar otras enfermeda
ganar un tiempo precioso. También se le ex des, proporcionar los diferentes servicios
plicará que algunos de los síntomas pueden que precisan los pacientes, optimizar la
ser tratados eficazmente, lo que le ayudará a situación funcional de cada paciente, dar la
encontrarse mejor.
información pertinente sobre los distintos
aspectos de la enfermedad y de los posibles
Sobre cóm o enfrentarse a ello tratamientos y ofrecer, en su caso, la posibi
También es el momento de dar a conocer la lidad de participar en ensayos clínicos.
existencia de la Asociación Española de El equipo multidisciplinar debe contar
ELA (ADELA), constituida por pacientes y con un neurólogo, un rehabilitador, un fisio-
familias con ELA y personas interesadas en terapeuta, un terapeuta ocupacional, un lo-
la enfermedad para apoyarse entre sí. El gopeda, un dietista, un neumólogo, un die-
contacto con la asociación va a ser para ellos tista, un gastroenterólogo y un psicólogo.
muy interesante en esta primera fase por el Además es necesario contar con un coordi
apoyo psicológico y la orientación que pue nador sanitario que sirva de enlace y ofrezca
den proporcionar los que han pasado y están apoyo de rápido acceso sobre temas sanita
pasando por su misma situación. Este con rios y de asistencia social. El neurólogo rea
tacto también es importante para que el liza el diagnóstico, monitoriza el curso de la
paciente y sus familiares puedan canalizar enfermedad, informa en primera instancia e
esa primera reacción emocional que se va a indica las intervenciones del resto de los
producir tras conocer el diagnóstico. Hay especialistas. El médico rehabilitador evalúa
personas que lo rechazan porque piensan la fuerza, el equilibrio y la marcha, así como
que va a ser deprimente relacionarse con la capacidad del paciente para realizar las
personas en su misma o peor situación y, en actividades de la vida diaria, recomendando
cambio, lo aceptan más adelante ante una los programas de ejercicio, ortesis y ayudas
necesidad concreta. También les será útil técnicas necesarias en cada momento con la
para mantenerse informados y al día sobre colaboración del fisioterapeuta, el logopeda
los avances que puedan producirse en rela y el terapeuta ocupacional. El neumólogo
ción con la enfermedad y su tratamiento. estudia la situación respiratoria e indica, en
su caso, la asistencia ventilatoria. El dietista
y el gastroenterólogo valoran la indicación
ASPECTOS GENERALES de un sistema alternativo de alimentación y,
DEL TRATAMIENTO si se considera conveniente, realizar la gas-
trostomía. Tanto el neumólogo como el gas
Orientaciones generales troenterólogo actúan como consultores. El
psicólogo debe tener experiencia en el trata
El neurólogo va a llevar la batuta en el se miento de pacientes con enfermedades gra
guimiento de la enfermedad, pero necesita la ves y sin tratamiento curativo.
colaboración de otros profesionales cuyo Sería ideal que se pudiera disponer de
papel también será clave. El marco ideal tales clínicas. En nuestro país tal vez sea
para proporcionar al paciente con ELA una posible a medio plazo, pero entre tanto lo
asistencia integral es una clínica especializa más útil es que el propio neurólogo interesa
da, que actúa como centro de referencia do en la enfermedad vaya implicando a otros
donde se coordina y centraliza el trabajo de especialistas en el tratamiento de los proble
tales profesionales. Los objetivos de estas mas que corre.sponden a su especialidad, de
358 D. Chaverri Rada, J.S. Mora Pardina y J. Mascias Cadavid
forma que paulatinamente lleguen a tener comunicación y movilidad, y detección de

una experiencia que permita una atención problemas psicológicos, orientando las tera
integral del paciente. pias correspondientes.
No menos importante que estos profesio Otro aspecto importante es la posibilidad
nales es la propia familia que día a día va a de llevar a cabo ensayos clínicos con nuevos
convivir con los problemas. La persona que tratamientos. Una clínica con un número su
cuida al paciente debe tener una orientación ficiente de enfermos y una sistemática de
específica sobre los cuidados en casa, de tratamiento hará que los pacientes puedan
acuerdo con el médico de familia y, en su seguidos con facilidad y suponer un estímu
caso, la enfermera que proporcione atención lo muy positivo, tanto para los neurólogos
domiciliaria. como para los pacientes que suelen estar
Los objetivos de la actuación son: trata deseosos de participar en ellos.
miento farmacológico de base, tratamiento La frecuencia con que deben visitarse los
sintomático de los problemas concomitan pacientes es cada dos o tres meses en cir
tes, indicación en su debido momento de la cunstancias normales. En cada visita es
necesidad de procedimientos alternativos recomendable el chequeo sistemático de una
para la nutrición y la respiración, sugerencia serie de aspectos concretos que se enumeran
de las oportunas ayudas técnicas en cuanto a en la Tabla 1.
'Tabla 1. Problemas que deben ser evaluados sistemáticamente en cada visita.
Estado general Situación personal

Situación familiar
Situación laboral
Estado psicológico Ansiedad
Depresión
Insomnio
Discapacidad motriz ¿Hay variaciones significativas?
¿Está recibiendo fisioterapia adecuada?
¿Dispone de ayudas técnicas?
Dolor/Incomodidad Dolor de origen articular
Lesiones cutáneas por presión
Calambres
Rigidez
Deglución ¿Hay problemas para tragar los sólidos?
¿Y los líquidos?
¿Es adecuada la consistencia de la dieta?
¿Tiene sialorrea?
Nutrición ¿Ha habido pérdida de peso significativa?
Estreñimiento
Respiración Disnea
Ortopnea
Dificultad con las secreciones
Síntomas de hipoventiiación nocturna
Comunicación Logopedia
Ayudas técnicas
Tratamiento de fondo de transaminasas ocurre poco frecuente

El riiuzol es el único tratamiento que ha de mente y generalmente lo hace en los prime
mostrado prolongar la supervivencia de los ros meses.
pacientes con ELA (1,2). Este fármaco debe Los efectos secundarios más frecuentes
ser indicado a los pacientes lo antes posible, son astenia y náuseas. Por lo general las náu
ya que si es capaz de mejorar la superviven seas y otros síntomas digestivos son pasajeros,
cia interesa prolongar los estadios iniciales pueden resolverse tomando el fármaco des
en que se disfruta de una mejor calidad de pués de comer, y sólo excepcionalmente obli
vida. La dosis que ha mostrado ser eficaz es gan a asociar algún tratamiento sintomático o
de 100 mg/día, repartida en dos tomas. a reducir la dosis por un tiempo. La astenia,
El paciente debe recibir la información cuya causa no está muy clara, puede ser ini
pertinente sobre el fármaco y lo que se cialmente llamativa en algunos pacientes (3).
espera del tratamiento. Al inicio se reali La Academia Americana de Neurología con
zará un control mensual de las transamina- sidera probado que el riiuzol prolonga la
sas. Si sobrepasan en cinco veces los valo supervivencia en aquellos pacientes que reú
res normales debe suspenderse el trata nan los requisitos exigidos en los dos ensayos
miento; si se elevan, pero manteniéndose clínicos publicados, y por tanto recomienda su
por debajo de este nivel, hay que continuar uso en pacientes que cumplen los criterios de
los controles periódicos y evaluar si existe El Escorial: con síntomas de menos de cinco
alguna hepatitis o hepatopatía de base. Si años de evolución, una capacidad vital mayor
no se modifican sus cifras, los análisis pue del 60% y sin traqueostomía. En el resto de
den realizarse trimestralmente a partir del los casos la decisión queda a criterio del espe
tercer mes. En cualquier caso, la elevación cialista (4) (Tabla 2).
Tabla 2. Recomendaciones de la Academia Americana de Neurología sobre el uso de rUuzol en pacien

tes con ELA.
A) Pacientes en los que existe evidencia de clase I de que el riiuzol puede prolongar la supervivencia:
1. ELA definida o probable según los criterios de El Escorial.
2. Tiempo de evolución de los síntomas menor de 5 años.
3. Capacidad vital forzada por encima del 60% del valor esperado.
4 . No traqueostomía.
B) Pacientes en los que no existe evidencia de clase I, pero que pueden ser beneficiados en opinión de
los expertos:
1. ELA posible o sospechada según los criterios de El Escorial.
2. Duración de los síntomas mayor de 5 años.
3. Capacidad vital forzada menor del 60% del valor esperado.
4 . Traqueostomía para prevención de aspiración, pero no dependiente de ventilador
C) Pacientes en los que el beneficio es incierto:

1. Ventilación asistida con traqueostomía.
2. Presencia de otra enfermedad maligna.
3. Otras enfermedades de la motoneurona anterior
Sistemática de las revisiones cultad respiratoria, por debilidad y mal con

trol de las secreciones, también recibirá
En cada una de las visitas iiay una serie de
fisioterapia respiratoria. El cuidador del
aspectos que deben comprobarse de forma
paciente debe aprender a aplicar dicha técni
sistemática: estado general, situación nutri-
ca para hacerla en casa a diario.
cional, estado psicológico, progresión de la
El neurólogo debe conocer el tipo de
enfermedad, discapacidad, dolor, deglución,
fisioterapia que realiza el paciente e insistir
respiración y comunicación (Tabla 1).
en que la lleve a cabo de forma continuada,
En función de ello se instaurará o revi
detectar los cambios que deben ser tenidos
sará el correspondiente tratamiento sintomá
en cuenta por el rehabilitador y pedir con
tico:
sulta con él en caso de cambios significati
- Control clínico y analítico del tratamien vos o complicaciones articulares. También
to de base para detectar posibles efectos debe valorar cómo afectan a la capacidad
secundarios. funcional los cambios en el balance muscu
- Revisar la fisioterapia, indicando consul lar y si ésta se puede mejorar. Algunas situa
ta con el rehabilitador, si es necesario. ciones son especialmente habituales. La pér
- Indicar las ayudas técnicas precisas o dida de fuerza en la dorsiflexión del pie
remitir al especialista. afecta muy negativamente a la marcha y
provoca caídas. En caso de aparecer se debe
- Revisar la situación respiratoria desde el
indicar una férula antiequino. La pérdida
punto de vista clínico y funcional, me
unilateral o bilateral de fuerza en las piernas
diante la realización de pruebas funcio
y la disminución de estabilidad hacen acon
nales de rutina y gasometría si se sospe
sejable el uso de bastón o muletas, como
cha insuficiencia ventilatoria y, en este
medida de anticipación a los previsibles
caso, remitir al neumólogo para su valo
accidentes. La pérdida de la oposición del
ración.
pulgar ocasiona una disminución muy signi
- Si presenta disfagia significativa, atra- ficativa de la capacidad funcional de la pre
gantamientos frecuentes, regurgitación sión de la mano y los dedos; si se conservan
de líquidos o pérdida de peso importante, los flexores, es beneficiosa la férula de suje
enviar al dietista y al gastroenterólogo ción del pulgcu'. También es común la debili
para valorar una posible indicación de dad de los extensores de las muñecas que,
gastrostomía. corregida con una férula antiflexo, aumenta
la eficacia de la presión de la mano y los
TRATAMIENTO DE dedos. La pérdida de fuerza en los extenso
LOS SÍNTOMAS CARDINALES res del cuello con caída de la cabeza hacia
delante dificulta la alimentación, la deambu
lación y actividades de ocio; en tales casos
Debilidad
será de utilidad el collarín cervical.
Idealmente todos los pacientes deben estar Para asesoramiento sobre éstas u otras
incluidos en un programa de rehabilitación ayudas técnicas como grúas, elevadores o
diseñado a su medida que se modificará de sillas de ruedas, así como modificaciones y
acuerdo con los cambios en el balance mus adaptaciones del hogar, es conveniente
cular y la capacidad funcional que se vayan remitir al paciente al rehabilitador, terapeuta
produciendo (5, 6). El programa debe incluir ocupacional o personal especializado de las
logopedia si es pertinente y, siempre, ejerci casas de ortopedia y ayudas técnicas. El
cios respiratorios. En caso de iniciarse difi paciente debe probar estos accesorios antes
(Je adquirirlos, pues tienen que estar adapta Es importante mentalizar al paciente con
dos a la persona que los va a utilizar; en caso antelación sobre la posibilidad de recurrir a
contrario es frecuente que resulten inservi ésta técnica y llevarla a cabo en las mejores
bles y ya se habrá desembolsado la cantidad condiciones posibles. Se recomienda que la
correspondiente. capacidad vital se encuentre por encima del
50% del valor teórico esperado. Se ha
Disfagia demostrado que una indicación precoz de la
gastrostomía endoscópica percutánea mejora
En los primeros estadios de la disfagia se no sólo la calidad de vida, sino también la
recomienda la modificación de la consisten supervivencia de los pacientes bulbares (7).
cia de la dieta, que debe ser blanda y de tex En algunos pacientes con afectación
tura homogénea. En ocasiones el paciente espinal predominante y grave que mantienen
no refiere espontáneamente la disfagia si no una buena capacidad de alimentación oral
es interrogado directamente sobre atraganta- hasta fases muy avanzadas, se plantea el
mientos, aparición de tos al comer, abundan problema de una deficiente nutrición/hidra-
cia de flemas o regurgitación de líquidos por tación en una situación de deterioro del esta
la nariz. Cuando predomina la disfagia para do general que no hace aconsejable la reali
líquidos, se aconsejan los espesantes. El zación de la gastrostomía. En tales casos se
mantenimiento del cuello en flexión máxima aconseja colocar una sonda nasogástrica
facilita la deglución en casos de disfagia para asegurar el aporte caloricoproteico e
moderada. hídrico mínimo. La sonda nasogástrica
Se debe pesar a los pacientes. Una dis puede ser también una solución provisional
creta disminución de peso es habitual por la en un paciente pendiente de gastrostomía.
atrofia muscular; si es excesiva, se requerirá La disfagia, junto con la debilidad de los
un balance de alimentación e hidratación y labios y la anomalía de la postura, puede ser
resolicitar la valoración del especialista en causa de exceso de saliva en la boca, muy
nutrición. molesto y que en ocasiones produce babeo.
Cuando la disfagia progresa se hace ne Es posible reducir la producción de saliva
cesario un sistema alternativo a la alimenta utilizando localmente gotas de atropina
(colirio de solución de sulfato de atropina al
ción oral. Se han utilizado diversos métodos
2%) y por vía general con antidepresivos
de alimentación enteral; actualmente la gas-
tricíclicos como la amitriptilina, en dosis de
trostomía es el más utilizado y ha desplaza
25-75 mg en toma única nocturna, ya que
do completamente a los demás (yeyunos-
por su actividad anticolinérgica reduce la
tomía o esofagostomía). La simplificación
producción de saliva (8).
de la técnica, al ser realizada por vía per-
Este tratamiento puede ser contraprodu
cutánea, con anestesia local y control cente en pacientes con exceso de secreciones
endoscópico, así como la buena tolerancia, en la faringe, con dificultad para movilizar
han hecho de la gastrostomía endoscópica por su disfagia y también por la debilidad y
percutánea el sistema de elección. poca eficacia de la tos. En tales casos se indi
Se remitirá al paciente al gastroenterólo- cará un aumento de la ingesta de líquidos,
go cuando sufra pérdida de peso significati mejorar la higiene bucal, evitar los productos
va (5% a 10%), presente atragantamientos lácteos y en ocasiones mucolíticos durante
casi diarios, refiera accesos de tos al ingerir periodos cortos. No hay que olvidar que
(supone riesgo de broncoaspiración) y en estas secreciones pueden deberse a que el
pacientes que hayan sufrido una neumonía. paciente esté aspirando repetida e impercep-
362 D. Chaverri Rada, J.S. Mora Parclina y J. Mascias Cadavid
tiblemente material alimenticio y que deba temporalmente la disnea. Es recomendable

modificar su dieta. Cuando las secreciones se la fisioterapia respiratoria para todos los
producen de forma pertinaz y el paciente no pacientes que refieren dificultad respiratoria
es capaz de aclarar su garganta satisfactoria o dificultad en el manejo de las secreciones,
mente, se hace necesario el uso de un aspira fisioterapia que puede realizar la persona
dor. Con este fm, existen aspiradores portáti que atiende al paciente. Los programas de
les de fácil manejo doméstico. rehabilitación deben incluir ejercicios respi
ratorios y entrenar la respiración abdominal.
Si es pertinente, se recomendará un aspira
Disartria________________ _________ _
dor para eliminar secreciones de la faringe.
La disartria afecta en algún momento al 80% Suele ser útil elevar la cabecera de la cama
de los pacientes. En algunos casos es por con varias almohadas o con una cama arti
debilidad y atrofia de la lengua y labios, culada, y los cambios posturales durante la
mientras que en otros es un problema de noche si el paciente no puede realizarlos por
espasticidad. Ante los primeros síntomas se sí mismo. La gastrostomía no debe retrasar
debe remitir al paciente al logopeda, que se, ya que hay que evitar la broncoaspira-
actuará en diferentes aspectos: diagnosticará ción.
el tipo de disartria y diseñará un programa En las sucesivas visitas siempre se debe
de ejercicios para mejorar la movilidad de reconocer el estado de la ventilación. El
los músculos orofaciales, favoreciendo la déficit ventilatorio se manifiesta por disnea
inteligibilidad del lenguaje, la expresividad de esfuerzo o de decúbito o bien de forma
y también la masticación y la deglución. más subrepticia. Es aconsejable hacer prue
Además enseñará al paciente cómo hacer su bas funcionales respiratorias de forma ruti
comunicación más eficaz, enfatizando lo naria para conocer el estado de la capacidad
importante, utilizando frases cortas, procu vital, ya que no siempre los síntomas de
rando siempre el contacto visual, etc. (9). insuficiencia respiratoria van a ser evidentes
M ás adelante hay que aconsejar al (10). Es frecuente que los pacientes presen
paciente sistemas complementarios y alter ten hipoventilación nocturna, que se mani
nativos de comunicación, desde los más sen fiesta clínicamente por ortopnea, insomnio,
cillos (como la libreta si es capaz de escri nerviosismo, cefalea matutina y somnolen
bir) a los tableros comunicadores. En los pa cia diurna. Son síntomas claros de insufi
cientes con un lenguaje espástico puede ser ciencia respiratoria la taquipnea, la taquicar
útil la medicación antiespasticidad, como el dia, la respiración paradójica y la contrac
baclofeno, a una dosis media de 25 mg tres ción de músculos accesorios. La hipoventi
veces al día. lación nocturna se puede objetivar mediante
monitorización de la pulsioximetria para
Insuficiencia respiratoria _________ __ conocer el número y la gravedad de episo
La debilidad de los músculos respiratorios dios de desaturación de oxígeno arterial.
Cuando la capacidad vital cae aproxima
conduce, en casi todos los casos, a un defec
to en la ventilación pulmonar. Hay una serie damente por debajo de 1 litro o del 50% del
de medidas preventivas para evitar las com valor teórico esperado, hay criterios de hipo-
ventilación nocturna o alteración gasométri-
plicaciones respiratorias. El paciente tiene
que recibir la vacuna antineumocócica y ca con pCO^ por encima de 50 mmHg, está
indicada la asistencia ventilatoria (ID- A'
anualmente la antigripal. Se deben tratar
enérgicamente las infecciones respiratorias. interpretar las cifras de capacidad vital hay
que tener en cuenta que en los pacientes
En algunos pacientes la teofilina mejora
espinales éstas son fiel reflejo de su situa profeno. Otras causas de dolor son las lesio
ción; en cambio, en los bulbares se obtienen nes cutáneas por presión, los calambres y la
a veces cifras por debajo de las reales, ya rigidez, que tienen su tratamiento específico.
que la afectación bulbar les impide realizar Ocasionalmente, pacientes con dolores ge
correctamente la prueba. En estas situacio neralizados muy intensos y de causa no bien
nes se valorarán los síntomas y, en su caso, establecida pueden necesitar tratamiento con
la gasometría. dosis altas de clomipramina o carbamacepi-
Cada vez se reconoce de forma más uná na.
nime la idoneidad de la asistencia ventilato-
ria no invasora con mascarilla nasal y pre Espasticidad
sión positiva inspiratoria o inspiratoria y Aunque todos los pacientes tienen afecta
espiratoria para mejorar la situación de estos ción de motoneurona superior, la espastici
pacientes. La asistencia ventilatoria suele dad franca no es tan frecuente. Sin embargo,
utilizarse en la mayoría de los casos durante en algunos enfermos es muy pronunciada.
la noche, de forma que favorece el descanso, El tratamiento de la espasticidad debe reali
el paciente se encuentra también mejor zarse con prudencia, ya que a veces un trata
durante el día y se corrige la hipoventila- miento enérgico puede poner más en eviden
ción. Es necesario un ingreso hospitalario de cia la debilidad, dando como resultado final
unos pocos días con el fin de determinar los que el paciente tenga menos autonomía. El
parámetros con los que debe utilizarse el fármaco más usado es el baclofeno en dosis
aparato en cada caso, para que el paciente se paulatinamente crecientes, valorando la res
adapte a él y los cuidadores aprendan a puesta y los efectos secundarios desde 5 mg,
manejarlo. La oxigenoterapia en general no tres veces al día, hasta alcanzar una dosis
es recomendable, ya que al disminuir el estí media alrededor de 75-100 mg/día dividida
mulo del centro respiratorio puede producir en 3-4 tomas. Casos con espasticidad grave
una mayor retención de carbónico y empeo pueden llegar a necesitar dosis mucho más
rar la situación. Sí puede ser útil en una altas. Recientemente ha aparecido la tizani-
situación de distrés agudo o en fase terminal, dina, con la que se tiene aún poca experien
utilizándose siempre a dosis no superiores a cia y que se utiliza a dosis de 4 mg cada 6-8
1 1/min. h. El diazepam, aun siendo útil, se utiliza
poco como tratamiento básico de la espasti
cidad por la sedación que produce; sí es útil
OTRO S SINTO M AS (Tabla 3)
combinado con baclofeno para utilizar dosis
más bajas de ambos y minimizar los efectos
D olor secundarios.
El dolor suele producirse por afectación arti
Calam bres _______________________
cular relacionada con la inmovilidad y el
mantenimiento prolongado de las posturas. Son muy frecuentes y aparecen de forma más
Este problema debe prevenirse o, en su caso, o menos caprichosa a lo largo de la enferme
tratarse, mediante fisioterapia pasiva para dad. al contraerse un grupo muscular. El sul
mejorar el recorrido articular. Además suele fato de quinina a una dosis de 200-300 mg/día
ser necesario asociar medicación analgésica en dosis única nocturna suele ser muy eficaz
o antiinflamatoria. Se utilizan preferente para evitar su aparición. La Food and Dnig
mente los antiinflamatorios no esteroideos y, Administration ha desaconsejado su utiliza
entre ellos, ibuprofeno, naproxeno o keto- ción por haber sido comunicados algunos
364 D. Chaverri Rada, J.S. Mora Pardina y J. Mascías Cadavid
Tabla 3. Tratamiento sintomático farmacológico.
Síntoma Primera elección Otros
Dolor Analgésicos simples Carbamacepina, clormipramina

AntiinOamatorios no esteroideos Opiáceos
Calambres Sulfato de quinina 200-300 mg/noche Diazepam

Baclofén
Difenilhidantoína 100-200 mg/día
Fasciculaciones Lorazepam 1-3 mg/día Difenilhidantoína 100-200 mg/día
Espasticidad Baclofén: 30-150 mg/día Diazepam 2,5-5 mg/8 h

Tiazidina 4 mg/6 h-12 mg/8 h
Disnea Salbutamol inhalaciones

Solutilina
Sialorrea Amitriptilina 25-75 mg/día Bromuro de hioscina 10 mg/8 h

Difenhidramina 25 mg/8 h Trihexifenidil 1-2 mg/8 h
Labilidad emocional Amitriptilina 25-75 mg/día Carbonato de litio

Clormipramina 50-150 mg/día L-Dopa 25-50 mg/8 h
Exceso de secreciones Bromuro de hioscina 10 mg/8 h
Estreñimiento Lactulosa 20 mg/día
Insomnio Zopiclona 7,5 mg Flurazepam 30 mg

Lorazepam 1 mg
Edemas Amiloride+hidrotiazida Triamterene+tiazida
Ansiedad Bromazepam 1,5 mg/8 h

Lorazepam 0,5-1 mg/ 8 h
Depresión Inhibidores de la recaptación de seronina Mianserina 30-90 mg/día

Amitriptilina 75-100 mg/día
efectos adversos de carácter fatal (12). En Es la pared abdominal y hacer pensar en una
paña no se han observado en ningún caso efec angina de pecho o una afección abdominal
tos adversos con este tratamiento, y opinamos urgente. En su tratamiento también son úti
que a las dosis referidas y utilizadas de forma les los anticom iciales como la carbamace-
no continuada no es un tratamiento de riesgo. pina o la difenilhidantoína a las dosis antie
No hay que olvidar que los calambres pilépticas habituales, así como el diaze
pueden aparecer en músculos del tórax o de pam.
Fasciculaciones
paciente. Es necesario explicar a la familia
En la mayoría de los pacientes, aunque son que éste es un síntoma más de la enfermedad
claramente percibidas, no resultan molestas y no significa que el paciente esté loco, haya
y no hacen necesario un tratamiento especí perdido su capacidad intelectual o esté
fico. Sólo en algunos casos y en determina terriblemente deprimido. Si los accesos son
dos momentos de la enfermedad se hacen muy frecuentes o intensos resultan muy
muy frecuentes e intensas y producen ner molestos y dificultan la comunicación con
viosismo. El lorazepam reduce su intensidad los demás.
y mejora la ansiedad (13). Los excitantes, La amitriptilina a dosis medias de 50-75
como la cafeína y la nicotina, aumentan las
mg en toma única nocturna controla en
fasciculaciones.
buena medida este síntoma y puede ser otra
Edemas indicación en pacientes que se pueden bene
ficiar además de su efecto antidepresivo y
Los edemas maleolares aparecen en relación del control de la sialorrea. También es posi
con la inmovilidad y la posición declive. Se ble utilizar otros tricíclicos, con las limita
deben recomendar los cambios posturales y ciones habituales de este grupo de fármacos
mantener las piernas elevadas durante cier derivadas de sus efectos anticolinérgicos;
tos periodos de tiempo para evitarlos. Si el
elevación de la tensión ocular y retención
problema no se resuelve o es especialmente
urinaria en pacientes con patología prostáti-
acusado, se puede utilizar un diurético
ca. La utilización de los nuevos antidepresi
suave. En este caso se recomienda uno que
vos inhibidores de la recaptación de la sero-
no produzca hipopotasemia, como los que
asocian una tiazida con un diurético distal tonina también está dando buenos resulta
tipo amilorida o triamtereno. También son dos. Otros fármacos útiles son el carbonato
útiles las medidas clásicas. de litio a dosis bajas y la levodopa (14).
Estreñimiento Sialorrea
Su aparición, muy frecuente, se debe a la La presencia de excesiva saliva en la boca se

inmovilidad, empobrecimiento de la dieta produce por la disminución del automatismo
con escasez de fibra y disminución del apor de la deglución. La sialorrea puede producir
te de líquidos. Además de las recomendacio babeo y atragantamientos. Si es intensa, está
nes generales sobre la dieta, a veces es nece indicado el tratamiento con amitriptilina: 25-
sario el uso regular de laxantes. Los más 50 mg en dosis única nocturna (8). Si los
convenientes son aquellos que aumentan el tricíclicos están contraindicados se puede
volumen, como la lactulosa; no deben utili recomendar un antihistamínico como la
zarse los estimulantes directos del peristal- difenhidramina o bien la instilación oral de
tismo. Frecuentemente, es suficiente con colirio de sulfato de atropina al 2%. Los com
aumentar la cantidad de fibra ingerida.
puestos de hioscina también reducen signifi
cativamente la saliva y son bien tolerados.
Labilidad em ocional
Otros métodos más radicales, como la
En pacientes con afectación bulbar, o más neurectomia transtimpánica o la irradiación
bien pseudobulbar, es frecuente la labilidad de las glándulas salivares, no se utilizan ape
emocional, que se manifiesta por accesos de nas por su agresividad, los resultados poco
risa y llanto incontrolables por parte del predecibles y su efecto a veces excesivo (15).
A nsiedad y depresión prominencias óseas. Los calambres apare

cen con frecuencia al principio de la noche y
Tanto la ansiedad aislada como asociada a
se alivian con sulfato de quinina administra
una depresión son muy frecuentes a lo largo
do antes de acostarse. El paciente inmovili
de la enfermedad. En su control es funda
zado requiere cambios posturales periódi
mental la aceptación de la enfermedad y la
cos; en muchas ocasiones se necesita una
buena relación y confianza en los profesio
cama articulada y elevación de la cabecera
nales. A veces es necesario remitir al pacien
para conseguir una mejor postura y adecua
te al psicólogo para que reciba psicoterapia
da ventilación. El sueño agitado con desper
de apoyo y generalmente se requiere además
tares bruscos frecuentes puede ser un signo
tratamiento farmacológico.
de hipoventilación que habrá que estudiar.
En el tratamiento de la ansiedad se utili
Como medida complementaria se prescri
zan sobre todo las benzodiacepinas. Entre
birá en muchos casos un hipnótico de acción
ellas se prefieren el bromazepam, o el diaze
corta si el problema es conciliar el sueño, del
pam si hay espasticidad, en varias dosis
tipo de zolpidem o zopiclona, o una benzo
repartidas a lo largo del día.
diacepina del tipo de lorazepam o diazepam.
A menudo la ansiedad es un síntoma de
El tratamiento de la ansiedad o depresión
depresión y mejora con el tratamiento de
también mejorará la calidad del sueño, y
ésta. Actualmente se dispone para su trata
debe ser la primera opción farmacológica.
miento de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina, de manejo más
fácil y mejor tolerabilidad que los clásicos C U ID A D O S TE R M IN A LES__________
(16). Entre éstos se utilizan la fluoxetina, la
En la fase terminal nos encontramos con un
paroxetina y la sertralina a dosis habituales,
paciente prácticamente inmóvil, que pasa el
consiguiendo su efecto antidepresivo a par
tiempo encamado o en silla de ruedas, que se
tir de la segunda o tercera semana. Tales tra
alimenta por una sonda de gastrostomía o
tamientos se deben mantener como mínimo
nasogástrica, con una capacidad vital baja,
unos seis meses, hasta de por vida. A veces
dificultad con las secreciones respiratorias,
es necesario asociar una benzodiacepina al
dificultad para comunicarse por la avanzada
comienzo para controlar la ansiedad. En el
disartria y muchas veces con dolor por pre
tratamiento antidepresivo de un paciente que
sión sobre determinadas zonas, por rigidez
además está agitado o tiene insomnio acusa
articular o espasticidad.
do, o bien sialorrea o labilidad emocional, se
Todos estos problemas deben estar orien
utilizarán los tricíclicos como amitriptilina o
tados para que la familia sepa cómo actuar.
imipramina con las precauciones que ya se
Es importante que todo el peso no recaiga
han comentado.
exclusivamente sobre un cuidador, sino que
éste disponga de una ayuda que por lo
Insom nio
menos le permita un descanso físico y psí
No es un síntoma aislado, sino consecuencia quico un determinado número de horas al
de alguno de los problemas anteriores. día. Hay que atender la situación física y
Dolor, ansiedad, calambres, inmovilidad y anímica del cuidador, que en esta fase puede
disnea son algunas de sus causas más fre requerir ayuda médica y psicológica.
cuentes, y se deben atender para que el Es conveniente que la familia sea visita
sueño mejore. Un analgésico o un antiinfla da periódicam ente por alguna persona,
matorio antes de acostarse es útil cuando como una enfermera de su centro de salud o
hay problemas articulares o de presión sobre de la Asociación de ELA, que pueda propor
cionar apoyo y orientación. Los cuidados de deseada de traqueostomía con respiración

enfermería y fisioterapia en el domicilio son asistida permanente. En nuestra experiencia
muy positivos. es excepcional que se decanten por tal posi
El final puede preverse por un empeora bilidad. El paciente y sus cuidadores direc
miento de la debilidad, disnea permanente y tos deben conocer que es posible rechazar
disminución del nivel de conciencia por car- esta opción. Puede ocurrir que ante una
bosis. Frecuentemente el fallecimiento ocu- situación crítica de distrés respiratorio el
ire durmiendo o de forma muy rápida des paciente sea ingresado en un hospital donde,
pierto. Esta situación no debe tomar a la ante la grave situación de insuficiencia res
familia por sorpresa; han debido ser prepa piratoria, se proceda a intubar al paciente sin
rados sobre cómo y cuándo puede producir previa consulta. La familia debe ser con.s-
se el fallecimiento para no caer en la angus ciente de que esto puede ocurrir para evitar
tia y la desorientación. La situación más lo si no lo desean, de forma que sólo se le
traumática se da cuando la situación terminal suministren los cuidados paliativos adecua
viene condicionada por una infección respi dos. En otros países y también en el nuestro
ratoria que agrava la insuficiencia por el acu hay pacientes que llevan un tiempo prolon
mulo de flemas. Es importante haber aconse gado con respirador y encuentran aceptable
jado a los familiares con anterioridad sobre su calidad de vida, pero estos pacientes sue
qué hacer en esos momentos y tranquilizar len estar en sus propios domicilios, con aten
los, haciéndoles saber que la carbosis dismi ción de enfermería permanente.
nuye la conciencia del paciente. Los analgé
sicos opiáceos (puede em pezarse por 2,5-
5 mg de morfina p.o. cada 4 horas) son de BIBLIO G R AFÍA _____________________
mucha ayuda en el control del dolor, el 1. Bensimon, G., Lacomblez, L., Meiningier, V.,
distrés respiratorio y la angustia del pacien and the ALS/Riluzole Study Group. A contro
te, y también los sedantes como las benzo- lled trial o f riluzole in amyotrophic lateral scle
diacepinas (por ejemplo lorazepam o diaze rosis. N Engl J Med 1994; 330: 585-591.
pam). En la fase última, el oxígeno a un 2. Lacomblez, L., Bensimon, G., Leigh, P.N., y
flujo que no debe ser mayor de 1,5-2 1/min cols, for the Amyotrophic Lateral Sclerosis/
también relaja al paciente. Riluzole Study Group II. Dose-ranging study of
El médico de familia debe estar informa Riluzole in amyotrophic lateral sclerosis.
Lancet 1996; 347: 1425-1431.
do de la situación del paciente y participar
3. Miller, R.G., Sufit, R. New approaches to the
en la toma de decisiones, ya que es un pun
treatment o f ALS. Neurology 1997; 48(Suppl.
tal básico a lo largo de toda la enfermedad y 4): S28-S32.
por supuesto en los últimos momentos, y 4. Quality Standards Subcommittee of the Ame
puede evitar referir innecesariamente al rican Academy of Neurology. Practice advisory
paciente a un hospital. o f the treatment o f amyotrophic lateral sclerosis
Hay que procurar que el paciente y la with Riluzole. Neurology 1997; 49: 657-659.
familia estén informados con tiempo de la 5. Sanjak, M., Reddan. W„ Brooks, B.R. Role o f
posibilidad de prolongar la vida con respira muscular exercise in amyotrophic lateral .scle
ción asistida permanente, porque ese es su rosis. Neurol Clin 1987; 5: 251-268.
6. Sinaki, M., Mulder. D.W. Rehabilitation techni
derecho y porque son ellos, el paciente y sus
ques fo r patients with amyotrophic lateral scle
cuidadores directos, quienes tienen que
rosis. Mayo Clin Proc 1978; 53: 173-178.
decidir si la de.sean en caso de insuficiencia 7. Mazzini, L„ Corra. T . Zacala, M. y cols. Per
respiratoria terminal. Su decisión debe estar cutaneous endoscopic gastrostomy and enteral
tomada antes de que llegue el momento, nutrition in amyotrophic lateral sclerosis. J
para evitar encontrarse ante una situación no Neurol 1995: 242: 695-698.
8. Caroscio, J.T., Cohen, J.A., Gudesblatt, M. 13. Mitsumoto, H., Chad, D.A., Pioro, E.P
Amytriptiline in amyotrophic lateral sclerosis. Symptomatic treatment. En: Mitsumoto, H.,
N Engl J Med 1985; 313: 1478-1479. Chad, D.A., Pioro, E.P. (Eds.). Amyotrophic
9. Mancinelli, J.M. Dysphagia anti dysarthria: lateral sclerosis. EA. Davis Co., Philadelphia
The role o f the speech language pathologist. 1998; 321-328.
En: Mitsumoto, H.M., Norris, F.H. Jr. (Eds,). 14. Ukada, F., Yamao, S., Magata, H. y cols.
Amyotrophic lateral sclerosis: A comprehensi Pathologic laughing and crying treated with
ve guide to management. Demos, New York levodopa. Arch Neurol 1984; 41: 1095-1096.
1994; 63-75. 15. Enderby, P., Langton Hewer, R. Communication
10. Sherman, M.S., Paz, H.L. Review o f respiratory and swallowing problems and aids. En:
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sclerosis. Respiration 1994; 61: 61-67. motor neuron disease. Churchill Livingstone,
11. Hopkins, L.C., Tatarian, G.T., Pianta, T.F. Edinburgh 1987; 22-47.
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12. Hogan, T.T. FDA bans quinine fo r nocturnal leg 48(Suppl. 4): S9-S14.
cramps. Drug Utilization Rev 1995; 150.
TRATAMIENTO ETIOPATOGÉNICO
J,S. Mora Pardina, D. Chaverri Rada y J. Mascías Cadavid
R ESUM EN_________________________
El tratamiento etiopatogénico de la ELA ha sido durante mucho tiempo un capítulo en

blanco. Ix)s avances acontecidos en los últimos años en la investigación de la fisiopato-
logía y el tratamiento de la enfermedad están empezando a dar sus frutos y ya hay un fár
maco, el riluzol, que ha demostrado un efecto positivo sobre la supervivencia. Este fár
maco, que actúa sobre uno de los procesos que se creen presentes en la degeneración
motoneuronal, estimula la investigación clínica de muchos otros compuestos. En este
capítulo se revisa el estado actual del tema. Se presentan los estudios clínicos realizados
con fármacos que actúan sobre el estrés oxidativo o los canales del calcio. Se revisan los
ensayos ch'nicos realizados con el riluzol, así como los estudios con otros fármacos anti-
glutamato, y se presentan los ensayos clínicos con factores neurotróficos. Finalmente, se
comentan las perspectivas más inmediatas de tratamiento que incluyen nuevos fármacos
antiexcitotoxicidad, compuestos que actúen sobre el proceso que conduce a la muerte
celular, uso de nuevas vías de administración, nuevos factores neurotróficos, combina
ciones de fármacos y posibilidades futuras.
INTR O D U C CIÓ N posibilidades de supervivencia, pero es el

tratamiento etiopatogénico el que suscita
En los últimos años ha habido un avance mayores expectativas.
considerable en la investigación de la fisio- En el pasado, los pacientes con ELA
patología y el tratamiento de la esclerosis recibían terapias sin una base seria (Tabla 1).
lateral amiotrófica (ELA). Los avances en el y posteriormente, ya con un sustento científi
tratamiento sintomático integral han mejo co, se probaron otros compuestos en ensayos
rado la calidad de vida de los pacientes y sus clínicos, con resultados negativos (Tabla 2)
370 J.S. Mora Pardina, D. Chaverri Rada y J. Mascias Cadavid
TaMa 1. TVatamientos heterodoxos de la ELA.
- Enzimas pancreáticas, germen de trigo, “polen de abeja”, veneno de serpiente, veneno de abeja.
- Calcio-EAP, letrile, bromelina, oroato de magnesio, oroato de potasio.
- “Células frescas”, “células embrionarias”, “células fetales”, “terapia hepática”, “terapia enzimática”
- Homeopatía, acupuntura, “rayos láser”, quiropraxia, “reñexoterapia”, dietas macrobióticas.
- Vacunas antialérgicas, reticulasa.
Tabla 2. Ensayos clínicos, de b ^ o poder estadístico, basados en hipótesis etiopatogénicas.
- E x otoxicidad : D -penicilam ina, L-cisteína, d esferrio x a m in a , d e so x ifra x ic in a.
- Virus; factor de transferencia, guanidina, amantadina, levamisol, bestatina, interferón alfa.

- A u to in m u n id a d ; co rtic o stero id es y aza tio p rin a, c ic lo fo sfa m id a, c ic lo sp o rin a, irrad iac ió n lin fo id ea total,
p la sm aféresis, in m u n o g lo b u lin as, in terferó n beta.
- Metabolismo: fisostigmina, lecitina, gangliósidos, testosterona, TTHAA, RH, DHEA, GH.
Tabla 3,, Ensayos basados en las últimas hipótesis con sustancias que tienen como objetivo producir
neuroprotección.
- Estrés oxidativo: iV-acetilcisteína, selegilina, SOD-1, vitaminas C y E, procisteína.

- Excitotoxicidad: aminoácidos de cadena ramificada, treonina, dextrometorfano, lamotrigina, vigabatrina,
riluzol, gabapentina, antagonistas AMPA*.
- Neurotrofismo: CNTF, IGFl, BDNF, GDNF, SR57446A, NT3*, NT4/5*, C T l*, GGFII*, bFGF*, FGF5*
axocina*, neurturina*.
- Canales de calcio: verapamilo, nicardipino.
- Inhibidores de proteasas: PN 1*, ACT*.
- Antiapoptosis: bcl-2*.
*En fase preclínica o en fase I.
(1-5). La experimentación con sustancias que mostrado un efecto beneficioso en dos ensa
interfieren los procesos patogénicos que se yos clínicos controlados con placebo (7, 8).
creen presentes en la neurona degenerada En este capítulo revisaremos el estado actual
acaba de empezar (Tabla 3 y Fig. 1) (6), y por de los estudios clínicos con sustancias que pa
primera vez en la historia de esta enfermedad recen interferir el estrés oxidativo o la excito-
un fármaco, el riluzol, cuyo mecanismo de toxicidad y los ensayos con factores neurotró-
acción interfiere uno de estos procesos, ha ficos, y analizaremos las perspectivas futuras.
Tratamiento etiopatogénico 371
Figura 1. Hipótesis integradora de la degeneración motoneuronal (6).
N EU TR A LIZ A N T ES los pacientes tratados, pero sin alcanzar sig

D E R A D IC A LES LIBRES____________ nificación estadística (13).
La existencia de estrés oxidativo en la ELA La seleginina, un inhibidor de la mono-
parece cada día más evidente. Hay una clara aminooxidasa B con propiedades antioxi
relación entre la excitotoxicidad y la pro dantes (14), que parece enlentecer la progre
ducción de radicales libres (9, 10). La acti sión de otra enfermedad neurodegenerativa
(15), ha sido probada en tres ensayos con
vación de los receptores excitatorios dispara
resultados negativos. En el único doble
la formación de iones superóxido (11) y los
ciego, 133 pacientes recibieron selegilina
radicales libres de oxígeno son capaces de
(10 mg/día) o placebo durante seis meses.
inhibir la recaptación de glutamato por
Sin embargo, el poder del estudio es inferior
astrocitos en cultivo (12). El estrés oxidativo
al 80% (16).
puede ser importante en el inicio o el mante
El a-tocoferol o vitamina E es un impor
nimiento del proceso degenerativo motoneu
tante antioxidante lipofílico que actúa redu
ronal (ver Capítulo 16).
ciendo la peroxidación lipídica (17). En el
Hasta la fecha se han publicado pocos ratón transgénico SOD-1 la vitamina E ha
ensayos clínicos controlados con neutrali retrasado el inicio de la enfermedad, aunque
zantes de los radicales libres en la ELA. sin prolongar la supervivencia, en contraste
La N-acetilcisteína es un neutralizante de con los fármacos antiglutamato (18). Puede
radicales libres y un precursor del glutatión, .ser útil como tratamiento presintomático en
importante antioxidante intracelular. Un la ELA familiar con mutación SOD-1. Los
ensayo clínico a doble ciego con 110 pacien ensayos en pacientes con ELA son pocos y
tes y dosis de 50 mg/kg/día s.c. durante 12 mal realizados (19).
meses mostró una tendencia a enlentecer la El ácido ascórbico o vitamina C es un
progresión y a una mayor supervivencia en excelente antioxidante que actúa frecuente
mente junto al a-tocoferol. No hay estudios (24). El verapamilo en un ensayo abierto

controlados y su uso en la ELA debe ser cau cruzado (25) y el nimodipino en otro a doble
teloso. En presencia de metales de transición ciego (26) no han mostrado beneficio. Estos
o a dosis muy altas puede estimular la pro estudios fueron de corta duración y baja
ducción de radicales hidroxilo (20). potencia estadística.
Diversas moléculas neutralizantes natu
rales actúan sobre diferentes especies oxi
TER APIA
dantes en distintos lugares de los ciclos
A N TIEX C IT O TO X IC ID A D
metabólicos. Es posible que la utilización de
un solo antioxidante no impida la produc Las evidencias de que el proceso excitotóxi-
ción de especies reactivas no neutralizadas co contribuye a la neurodegeneración en la
por él e incluso la aumente si el ciclo ELA son cada día mayores (27) (ver Ca
metabólico cambia por su aislada interferen pítulo 15).
cia. Es muy probable que únicamente el uso Los aminoácidos de cadena ramificada
combinado de antioxidantes pueda ser eficaz fueron el primer tratamiento antiexcitotoxici-
para disminuir el estrés oxidativo motoneu- dad utilizado, basándose en la hipótesis de
ronal, y en ello se basa el uso clínico habi que un estímulo de la glutámico-deshidroge-
tual de combinaciones de vitaminas antioxi nasa disminuiría la cantidad de ácido glutá-
dantes en el tratamiento de la ELA. Sin mico perineuronal (28). El primer ensayo clí
embargo, su fácil adquisición dificulta la nico multinacional realizado en la ELA ter
realización de ensayos clínicos controlados minó con resultados negativos (29, 30).
que demuestren su eficacia. La treonina se ensayó por ser precursor
La superóxido dismutasa 1 (SOD-1) re- de la glicina, principal inhibidor en el siste
combinante ha sido administrada intratecal- ma nervioso. Los ensayos en ELA fueron
mente en estudios de fase L En dos casos de negativos (31, 32), y es posible que tanto los
ELA familiar con mutación SOD-1 no se aminoácidos de cadena ramificada como la
observó un claro beneficio (21). treonina puedan tener un efecto negativo al
La procisteína aumenta las concentracio potenciar los efectos de los receptores del
nes intracelulares de glutatión. En un estu glutamato (32, 33).
dio de fase I ha mostrado ser bien tolerada Actualmente la estrategia de esta terapia
por vía oral e intravenosa y accede al líqui se basa en fármacos que actúan sobre ios
do cefalorraquídeo, pero son necesarios más diferentes receptores del glutamato o que
estudios en modelos animales (Brown, co reducen la presencia de éste en la sinapsis.
municación personal). El dextrometorfano es un antagonista no
competitivo de los receptores NMDA. Se
han llevado a cabo pequeños ensayos clíni
BL O Q U EA D O R ES DE LOS cos que han sido negativos. Las dosis nece
C A NALES D E CALCIO______________ sarias para bloquear los receptores probable
La excitotoxicidad produce un aumento pro mente son tóxicas (34, 35).
longado de la concentración citosólica de La lamotrigina es un inhibidor de la libe
calcio (22), y según la hipótesis autoinmuni- ración de glutamato comercializado como
taria, anticuerpos contra los canales de cal antiepiléptico. Un pequeño ensayo clínico
cio podrían producir un efecto similar (23). de fase II con dosis de 100 mg/día no mostró
Los bloqueadores de los canales de calcio diferencias en cuanto a la supervivencia a
reducen el incremento del calcio intracelular los 18 meses (36). Es probable que las dosis
y previenen la excitotoxicidad secundaria necesarias para producir efectos beneficio
sos deban ser mucho más altas. Y el felba- vivencia o el tiempo hasta la traqueostomía,
mato, otro antiepiléptico, no ha resultado mientras que las secundarias fueron el dete
eficaz en un estudio piloto (Eisen, comuni rioro en la fuerza o la función motora medi
cación personal). La disponibilidad comer das por escalas. Los análisis estadísticos se
cial de ambos compuestos dificulta la reali realizaron sobre intención de tratamiento.
zación de ensayos a gran escala, a doble El primer estudio comparó 100 mg/día
ciego y con diferentes dosis. de riluzol y placebo en 155 pacientes (7). A
El riluzol es un derivado benzotiazol que los 12 meses el porcentaje de supervivencia
inhibe la liberación de glutamato mediante del grupo tratado con riluzol (74%) era sig
la estabilización del estado inactivo de los nificativamente mayor que el del grupo que
canales de sodio dependientes de voltaje en recibió placebo (58%). A los 21 meses la
los terminales presinápticos. También inhibe diferencia permanecía significativa (49%
los efectos producidos por la estimulación frente a 37%). La mortalidad en los pacien
del receptor NMDA, y algo menos la del tes del grupo riluzol fue un 38,6% menor a
receptor de kainato, mediante la activación los 12 meses y un 19,4% menor a los 21
de procesos dependientes de la proteína G meses. Las pruebas de fuerza muscular mos
(Fig. 2) (37). El riluzol ha mostrado efectos traron un 33,4% menos de deterioro en los
neuroprotectores in vitro e in vivo en diver pacientes que recibieron riluzol a los 12
sos estudios (38). meses de tratamiento.
Su eficacia en la ELA ha sido evaluada Para confirmar los resultados y obtener
en dos ensayos clínicos estratificados, alea- respuestas a las cuestiones planteadas por el
torizados y controlados con placebo (7, 8). estudio se realizó un gran ensayo multina
En ambos estudios se agruparon pacientes cional que incluyó 959 pacientes aleatoriza-
con diagnóstico de ELA definitiva o proba dos para recibir riluzol (50, 100 o 200
ble, según criterios diagnósticos de El mg/día) o placebo durante 18 meses (8). El
Escorial (39), según fueran de inicio bulbar estudio confirmó el efecto positivo sobre la
o espinal. La variable primaria fue la super supervivencia (Fig. 3). Las diferencias en las
Canal d e sodio A : In h ib ic ió n d e la
dependiente
lenie lib e ra c ió n d e g lu ta m a to
d e voltaje
taje / Receptor de AMPA
, r
8 : B lo q u e o d ire c to , n o
Terminal
axónico
L ib e ra c ió n d e G lu
L ib e raic iu n
c ió n a
M C uerpo de
m otoneuronas
d a G l u ( ^ o l e l n a G ] -----------------------------------m l n s ^ ^ a l í o s
c o m p e titiv o , d e lo s
re c e p to re s d e lo s
a m in o á c id o s
— J m ensajeros e x c ita to rio s
Ifa g Receptor de NMDA
C : In a c tiv a c ió n d e lo s
Canal de calcio
dependiente
^ / c a n a le s d e s o d io
d e p e n d ie n te s d e v o lta je
d e voltaje
® (BK
) ¿ -
D : E s tim u la c ió n d e u n a vía
de t ra n s d u c c ió n d e la
s e ñ a l d e p e n d ie n te d e la
p ro te in a G
Canal de calcio
dependiente
de voltaje
Figura 2, Mecanismo de acción del riluzol.

70 ■
65
57.7
|2 55 -
50
,12 m e s e s , , 1 2 m e se s
□ P la c e b o I R i l u z o l l O O m g /d Ia
□ R ilu z o l 5 0 m g / d ia I R ilu z o l 2 0 0 m g / d ia Figura 4. Curvas de Kaplan-Maier de superviven

cia del segundo estudio con riluzol (8).
Si
Figura 3. Resultados de eficacia del riluzol. Tasas 'S
de supervivencia (8).
efectos pueden minimizarse aumentando
gradualmente la dosis o tomando la medica
curvas de Kaplan-Meier fueron, a los 9, 12 y ción después de la comida.
15 meses, como en el primer estudio, pero El tratamiento se asoció con un incre
con una tendencia a acercarse al final (Fig. mento en la concentración sérica de alanina
4). Después de ajustar por factores pronósti aminotransferasa (ALT) en una pequeña
cos esta tendencia disminuyó y el efecto del proporción de pacientes y en relación con la
riluzol siguió siendo significativo, mante dosis recibida. Un 3,8% de los pacientes con
niendo a los 18 meses un 35% de decremen dosis de 100 mg/día, en comparación con un
to en el riesgo de muerte en el grupo tratado 2,1% en el grupo placebo, presentó incre
con 100 mg/día respecto al grupo placebo, y mentos de ALT por encima de cinco veces el
del 39% en el que recibió 200 mg/día (40). límite superior normal y fueron retirados del
El incremento de la supervivencia estaba en ensayo. Estos incrementos pueden deberse a
relación con la dosis administrada, tanto a una sobrecarga hepática adicional por medi
los 12 como a los 18 meses. Cabe destacar, cación concomitante, alcohol o infección.
en este último y mayor ensayo, que el efec Los efectos del riluzol sobre las ALT habi
to beneficioso del tratamiento no mostró tualmente son moderados, transitorios y
diferencias significativas entre el grupo de reversibles, y para su control se recomienda
inicio espinal y el bulbar, y las variables realizar mensualmente pruebas de función
secundarias no mostraron diferencias signi hepática los tres primeros meses, y luego tri
ficativas entre los grupos de riluzol y place mestralmente (40, 41).
bo (8, 40). Ello puede atribuirse a la falta de En un análisis post hoc los 959 pacientes
tipificación y precisión de las mediciones del segundo ensayo fueron subdivididos en
utilizadas, las escalas de fuerza del British cuatro grupos o estados según su funcionali
Medical Research Council y la escala fun dad. Utilizando el modelo de Cox se ob
cional de Norris (41) servó que, significativamente, los pacientes
La medicación fue bien tolerada en gene en tratamiento con riluzol y afectación leve
ral, siendo los efectos adversos más comu o moderada tardaban más tiempo en pasar al
nes astenia y náuseas. Con la dosis de 200 estado siguiente, lo que sugiere un enlente-
mg/día de riluzol aparecieron con mayor fre cimiento en la progresión de la enfermedad
cuencia mareos, diarrea y anorexia. Estos (42).
El riluzol (Rilutek®) es, hasta la fecha, el FACTORES N EU R O TR Ó FIC O S

único fármaco aprobado específicamente
Aunque no existe aún evidencia de que en la
para el tratamiento de la ELA.
ELA haya alguna deficiencia de un factor
La gabapentina es un análogo del ácido
trófico determinado (ver Capítulo 19), el uso
gamma aminoburírico (GABA), aprobado
de factores neurotróficos en su tratamiento
como fármaco antiepiléptico, que bloquea la
se basa en la hipótesis de que algunos de
biosíntesis de glutamato al inhibir la enzima
ellos puedan ser factores naturales necesa
aminotransferasa de cadena ramificada (43),
rios para el crecimiento o la supervivencia
que ha demostrado prolongar la superviven
de las motoneuronas (46), y también en su
cia del ratón transgénico SOD-1 (18). En un
eficacia en modelos animales de degenera
ensayo controlado, 152 pacientes con ELA
ción motoneuronal (47). Los efectos protec
recibieron 800 mg de gabapentina o placebo
tores de los factores neurotróficos pueden
tres veces al día durante seis meses. El grupo
estar mediados por una regulación de los
tratado con gabapentina mostró una tenden
mecanismos que limitan el daño producido
cia hacia un declive más lento de la fuerza
por radicales libres, induciendo la expresión
de los brazos, sin llegar a alcanzar significa
de enzimas antioxidantes y proteínas regula
ción estadística. Los efectos adversos (mare
doras del calcio, suprimiendo la excitabili
os, adormecimiento, fatiga y edema podal)
dad neuronal (48), o regulando la familia bel
fueron moderados (44). Un segundo y más
y la propagación de las cisteína cinasas (49).
amplio estudio con pacientes en tratamiento
durante nueve meses más otros seis meses
en régimen abierto está pendiente de resulta Factor neurotrófíco ciliar (CNTF)
dos. El CNTF es una citocina que en estudios
La vigabatrina, fármaco antiepiléptico preclínicos y por ser el primer factor ensa
que incrementa la concentración de GABA, yado en la ELA creó expectativas. En un
está siendo administrada a dosis de 2 g/día estudio de fase III, con 730 pacientes que
en un pequeño estudio piloto (45). recibían 15 o 30 ng/kg de CNTF por vía s.c.
Los compuestos que están creando más o placebo, tres veces por semana durante
expectativas son los agonistas de los recep nueve meses, no se detectaron diferencias en
tores AMPA/kainato. Los receptores AMPA cuanto al deterioro de la fuerza medida por
parecen desempeñar un importante papel en tensiometría por cable, ni en las variables
la excitotoxicidad motoneuronal. Son secundarias. Efectos adversos como pérdida
impermeables al Ca^'" en presencia de la de peso, tos y fiebre fueron frecuentes y
subunidad GluR2 que, interesantemente, no serios (50). En un segundo estudio, 570
está presente en los receptores AMPA de las pacientes recibieron 0,5, 2 y 5 pg/kg s.c. o
motoneuronas, por otra parte pobres en pro placebo diariamente. Los efectos adversos
teínas ligadoras de calcio. Los estudios fueron menores pero todavía significativos.
preclínicos han dem ostrado sus efectos La mismas variables primaria y secundarias
antiexcitotóxicos (27) y ya están en marcha volvieron a no mostrar diferencias significa
ensayos clínicos de fase I/IL tivas (51) (Tabla 4).
La inhibición de la liberación de glu Actualmente, un ensayo de fase I estudia
tam ato mediante inhibidores de la la administración de CNTF a través de una
NAALADasa, enzima que cataliza la con bomba de infusión con catéter intralumbar
versión del NAAG (W-acetil-aspartil-gluta- (52). Otro ensayo piloto estudia la adminis
mato) en glutamato, es otra forma de trata tración mediante implante intratecal de célu
miento en fases preclínicas. las animales genéticam ente modificadas
Tabla 4. Ensayos de fase II/III con factores neurotóficos.
|ig/kg/sem Vía N° pacientes Variables Resultado

Factor
45-90 s.c. 730 1* TQNE Negativo

CNTF
2‘ CVF/ALSFRS
3,5-14-35 s.c. 570 1- TQNE Negativo

2‘ Supervivencia
350-700 s.c. 266 1“ Descenso AALSS Positivo

IGF-1
2’ Descenso SIP
700 s.c. 183 r Descenso AALSS Negativo

2* Descenso SIP
BDNF 70-2100 s.c. 283 1’ Descenso CVF Positivo

2“ Supervivencia/FMI
175-700 s.c. 1150 1* Descenso CVF Negativo

2‘ Supervivencia/FMI
K îN h: r u e r z a m u sc u la r is o m e m c a iimAuna m c u iu a pm »x . ----- -----------

ALSFRS; Escala de valoración funcional de ELA. AALSS: Escala de Apple. SIP: Perfil de impacto de la
enfermedad. FMI: Fuerza muscular isométrica.
para producir CNTF humano encerradas en bleció por el SIP (perfil de impacto de la
una cápsula semipermeable que impide la enfermedad). El IG Fl produjo en efecto
entrada de inmunoglobulinas; estas células beneficioso significativo y dependiente de la
son viables durante meses, producen CNTF dosis, tanto en la escala Apple como en el
y no presentan efectos adversos serios (53). SIP. Además, fue bien tolerado, siendo los
efectos adversos más comunes dolor en el
sitio de inyección, crecimiento y engrosa-
Factor de crecim iento
miento del vello y dolor articular.
sim ilar a la insulina 1 (IG F l)__________
En el segundo estudio, de igual diseño y
El IG Fl es un polipéptido natural que media con 183 pacientes que recibían rhIG Fl (0,1
la actividad de la hormona de crecimiento y mg/kg s.c.) o placebo la mejoría no alcanzó
posee amplios efectos tróficos (54) sobre el significación estadística (57). Un análisis
cual se han publicado dos ensayos controla combinado de ambos estudios mantuvo el
dos de fase III. En uno de estos estudios efecto beneficioso en cifras significativas
(55), 266 pacientes recibieron 0,05 o 0,1 (58) (Tabla 4).
mg/kg/día de rhIGFl por vía s.c. o placebo Después de muchas reuniones, la FDA
durante nueve meses. La variable de eficacia consideró al rhIG Fl “potencialmente apro
primaria fue el cambio en la puntuación total bable” en espera de la presentación de infor
de la escala Apple (56). La escala mide mación adicional procedente de estudios en
cinco componentes; función bulbar, función marcha. Estos estudios probablemente debe
respiratoria, fuerza muscular y funciones de rán ser un ensayo de fase 111 con mayor
brazos y piernas. La calidad de vida se esta poder estadístico.
Factor neurotrófíco mente en implante intratecal de células ani

derivado de cerebro (BDNF) males modificadas genéticamente y protegi
El BDNF es una neurotrofina con efectos das por una cápsula semipermeable.
positivos en modelos experimentales de El factor de crecimiento glial (GGF) II,
lesión nerviosa y muerte motoneuronal (59) la NT3 o los factores de crecimiento de
que ha sido estudiado en dos ensayos clíni fibroblastos (FGF) básico y 5, la neurturina
cos controlados. En un ensayo de fase I/II y la axokina están en fase de experimenta
con dosis escalonadas, 283 pacientes reci ción preclínica.
bieron r-metHuBDNF (10 a 300 |ig/kg/día
s.c.) o placebo durante seis meses. El grupo
tratado con BDNF presentó un enlenteci- AGONISTAS D E R EC EPTO R ES
miento significativo en el deterioro de la N EU R O TR Ó FIC O S__________________
CVF y tendencia a una mayor supervivencia
El SR57746A, com puesto derivado del
a los nueve meses, con buena tolerabilidad
hidroclorhidrato de tetrahidropiridina, es
(60). Un segundo estudio con 1030 pacien
tes comparó placebo con 25 y 100 pg/kg/día una molécula no peptídica de bajo peso
s.c. de BDNF durante nueve meses. El dete molecular desarrollada originalmente como
rioro en la capacidad vital forzada (CVF) a agonista de alta afinidad de los receptores
los seis meses y la supervivencia a los nueve 5HT1 A, que ha mostrado efectos neurotrófi
meses no mostraron diferencias significati cos en estudios de crecimiento y supervi
vas (Bradley, pendiente de publicación) vencia motoneuronal in vitro e in vivo, pro
(Tabla 4). bablemente por estímulo de los receptores
Utilizando la vía de administración intra- neurotróficos (64-66). El compuesto atravie
tecal mediante una bomba de infusión con sa la barrera hematoencefálica y puede
catéter intralumbar y diferentes dosis, se ha administrarse por vía oral. Un ensayo de
completado un estudio de fase I/II con cinco fase II utilizando 2 mg/día de SR57746A o
pacientes durante un año, mostrando una
placebo en 54 pacientes durante seis meses
buena tolerabilidad (61). A finales de 1998
mostró un enlentecimiento significativo del
se ha iniciado un ensayo de fase III utilizan
deterioro de la CVF (67) y ya están en mar
do la misma vía en aproximadamente 300
pacientes. cha dos grandes ensayos multinacionales de
fase III. En el primero, 1200 pacientes que
O tros factores neurotróficos toman riluzol como medicación estándar
recibirán 1 o 2 mg/día de SR57746A o pla
El factor neurotrófico derivado de glía
cebo durante 18 meses. En el segundo, sus
(GDNF) promueve la supervivencia de las
800 pacientes no toman riluzol. Las varia
motoneuronas y estimula el crecimiento
bles primarias son la supervivencia y el
axonal (62). Actualmente están realizándose
ensayos clínicos de fase I con administra deterioro en la CVF teórica, y las secunda
ción intraventricular por medio de un “puer rias el deterioro de la fuerza muscular en la
to” de infusión en pacientes con ELA o escala BMRC, el deterioro funcional en la
Parkinson. escala de Norris y el deterioro de la calidad
El factor inhibidor de leucemia (LIF) se de vida determinada con el SIP. Los estudios
ha ensayado en un estudio de fase I/II (63). finalizarán en agosto de 1999 y según sus
La neurotrofina (NT) 4/5 y la cardiotro- resultados el SR57746A puede ser el prime
fma (CT) 1 se están estudiando conjunta ro de una nueva clase de fármacos.
PERSPECTIVAS FUTURAS__________ Tabla 5. Posibilidades futuras de tratamiento.

Muchas son las posibles vías terapéuticas a
1) Nuevos fármacos antiexcitotoxicidad:
explorar y llegará un tiempo en que la
- Interferir síntesis, liberación o acción
mayoría de los pacientes con ELA estén
del glutamato
recibiendo al menos un tratamiento experi - Antagonistas de receptores AMPA/kainato
mental (Tabla 5). De estas futuras terapias - Agonistas de receptores metabotrópicos
comentaremos a continuación las más pro 2) Sobre el proceso que conduce a la muerte
metedoras. celular:
- Nuevas moléculas neutralizantes de
N uevos fárm acos antitoxicidad________ radicales libres
- Inhibidores de proteasas: PN 1, ACT
Se desarrollarán y ensayarán compuestos - Inhibidores de caspasas
que interfieran la acción del glutamato, bien - Actuación sobre mediadores metabólicos
su síntesis, su liberación, su interacción con y genes que regulan apoptosis
receptores o la activación de éstos. Las 3) Nuevas vías de administración de factores
motoneuronas son especialmente suscepti neurotróficos:
bles a la excitotoxicidad mediada por los - Intratecal mediante bomba de infusión
o “puerto”
receptores AMPA/kainato (68). Los recepto
- Implantes de células modificadas
res AMPA son impermeables al Ca^^ si genéticamente
poseen la subunidad GluR2, poco o no
4) Nuevos factores neurotróficos:
expresada en las motoneuronas (69, 70). - Ensayos clínicos con GDNF, LIF, CTl,
Esto, junto a la ausencia de proteínas ligado- NT3, NT4/5, etc.
ras de Ca^-^ en las motoneuronas (71), es - Agonistas de receptores de factores
probablemente una razón de la selectiva vul neurotróficos
nerabilidad de estas células al daño celular - Transductores de señal intracelular
por excitotoxicidad mediada por glutamato. 5) Combinaciones de fármacos;
Es razonable pensar que los antagonistas de - Antiglutamato, antioxidantes, factores
los receptores AMPA puedan resultar bene tróficos, etc.
- Factores tróficos de familias diferentes
ficiosos en la ELA y pronto ser ensayados en
- Combinaciones diferentes según estado
la clínica. La activación de los receptores clínico
metabotrópicos del glutamato puede dismi 6) Identificación genómica y tratamiento
nuir las consecuencias excitotóxicas de la de pacientes en riesgo
aplicación de NMDA en cultivos neuronales 7) Vectores virales para tranferencia de genes:
(72), razón por la cual deben ser estudiados - Que codifiquen factores tróficos
posibles fármacos que actúen sobre este tipo o neuroprotectores
de receptores. - Que reemplacen genes defectuosos
- Que modifiquen genes de susceptibilidad
- Que añadan genes protectores
C om puestos que actúen
sobre el cam ino fínal 8) Trasplante de células progenitoras neurales
multipotentes en el SNC.
que conduce a la m uerte celular
9) Actuaciones sobre el sistema de la
Nuevas moléculas neutralizantes de radica telomerasa
les libres están siendo ensayadas in vitro, en 10) Nuevos tratamientos derivados de nuevos
modelos animales y en ensayos clínicos de conocimientos sobre la etiopatogénia
fase I (73, 74). Los inhibidores de proteasas, de la enfermedad
como la nexina-I y la a-l-antiquim itripsina,
previenen la muerte neuronal en cultivos

clínicos son positivos deberán ensayarse
(19). Los inhibidores de las caspasas o cis- otros agonistas de los receptores 5H T la
teína cinasas, sólo activas en la muerte (79).
apoptótica (75), podrían ser de utilidad clíni
El estudio de los mecanismos de trans-
ca.
ducción de señal intracelular que se desen
Otras previsibles posibilidades futuras cadenan al unirse los factores neurotróficos
son la actuación sobre los mediadores a sus receptores puede ayudar a identificar
metabólicos y los genes que regulan la apop- pequeñas moléculas tróficas con un mejor
tosis (76). El mejor conocimiento de las cas perfil farmacológico. Borasio (80) ha identi
cadas neurodegenerativas y de los caminos ficado varios compuestos con acción sobre
de señales neuroprotectoras permitirá nue el trayecto de las señales intracelulares que
vas formas de terapia en todas las enferme ejercen actividad trófica en varias poblacio
dades neurodegenerativas (77). nes neuronales in vitro. Dos de ellos, p38
MAPK y CEP-1347, muestran un fuerte
efecto dependiente de la dosis sobre la
N uevas vías de adm inistración
supervivencia en cultivo de motoneuronas
de factores neurotróficos
espinales, con baja toxicidad en modelos
La mayoría de los factores neurotróficos no animales. Están en preparación nuevos estu
atraviesa la bairera hematoencefálica y tie dios clínicos piloto.
nen vidas medias cortas, por lo que no llegan
bien a las motoneuronas y producen efectos
C om binaciones de fárm acos
adversos sistémicos. Por ello se están ensa
yando formas de administración intratecal Se ensayarán combinaciones de fármacos
con bombas de infusión (52, 61) o por que actúen sobre los diferentes procesos
“puerto” con catéter intraventricular en el patogénicos que ocurren en la motoneurona
caso del GDNF. enferma, o sobre diferentes puntos del
Células de riñón de hamster a las que se mismo proceso, o que, en el caso de los fac
ha incorporado el gen que codifica un factor tores neurotróficos, pertenezcan a familias
neurotrófico humano protegidas por una complementarias con acciones sinérgicas
cápsula de polímero semipermeable ya son (47, 81). Los factores neurotróficos proba
implantadas cerca de la cauda equina y se blemente ejercen su efecto mediante activa
están mostrando viables (53, 78). ciones y desactivaciones génicas que al final
resultan en un incremento de las capacida
des antioxidantes o antiapoptóticas celulares
N uevos factores neurotróficos (48, 49), y las combinaciones con fármacos
antiglutamato son el futuro inmediato. El
Nuevos factores de crecimiento o tróficos
SR57746A ya se está ensayando en combi
están siendo ensayados en cultivos moto-
nación con riluzol. Hasta que no haya un
neuronales, en modelos animales de proce
conocimiento más preciso del proceso etio
sos patogénicos de la EL A y en ensayos clí
patogénico, el tratamiento mediato de la
nicos. El SR57746A ha iniciado el camino
ELA serán diferentes combinaciones de fár
de la búsqueda de pequeñas moléculas que macos que actúen sobre distintos puntos de
actúen sobre los receptores de factores trófi la cascada neurodegenerativa. Estas combi
cos y que puedan administrarse por vía oral. naciones deberán variar según cuáles sean
Su mecanismo de acción neurotrófico celu los procesos celulares más activos en el
lar está siendo estudiado. Si los resultados momento del tratamiento.
Identifícación genóm ica sistema de mantenimiento de los telómeros

y tratam iento de pacientes en riesgo (82).
Los avances en el conocimiento del genoma
Tratam ientos derivados
humano, y en particular de la genética de la
de nuevos conocim ientos
ELA, [jermitirán la identificación precoz de
sobre la físiopatología de la ELA
pacientes en riesgo, permitiendo medidas
preventivas racionales (82). La investigación de la fisiopatología de la
ELA está experimentando un fuerte impul
Vectores virales so, y en los próximos años nuevos descubri
para transferencia de genes mientos permitirán el diseño y desarrollo de
nuevos fármacos que, añadidos al arsenal
La utilización de vectores virales, o no vira actual, esperamos permitirán frenar total y
les, para transferir genes que codifiquen fac definitivamente el proceso degenerativo.
tores neurotróficos o neuroprotectores,
reemplacen genes defectuosos, modifiquen
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T R A T A M IE N T O R E H A B IL IT A D O R
O. Pérez Moro y M. Ramos Solchaga
R ESUM EN
La rehabilitación es una parcela muy importante en el tratamiento de la ELA. Sus objetivos

prmcipales son mantener al paciente en las mejores condiciones físicas posibles y mejorar
su calidad de vida. Cuenta con diferentes formas de tratamiento en función de la afectación
y las limitaciones que presente el paciente en los diversos estadios de su enfermedad:
Cinesiterapia, que trata de mantener los recorridos articulares, prevenir la aparición de
deformidades o articulaciones congeladas y potenciar el tono y la fuerza musculares
el mayor tiempo posible.
- Fisioterapia respiratoria, para evitar la acumulación de flemas, la aparición de infec-
ció'nes y retrasar la necesidad de ventilación asistida.
- Electroterapia, cuya finalidad es fundamentalmente analgésica.
- Ergoterapia-ayudas técnicas, son aparatos o utensilios diseñados y adaptados a cada
pacenté para que pueda ^canzar la máxima independencia con el mínimo esfuerzo en
habilidades tales como alimentación, higiene, marcha, bipedestación y movilidad. No
deben olvidarse las adaptaciones domiciliarias.
El t r a y e n t e debe ser individualizado, revisado y adaptado periódicamente según la situa
ción cUhica del paciente, preveyendo con antelación sus necesidades, y debe contar siempre
con la valiosa colaboración de fisioterapeutas, logopedas y terapeutas ocupacionales.
IN TR O D U C C IÓ N Sus objeti VOS son:
La rehabilitación es un conjunto de medidas '^ grado de independen-

físicas, psíquicas y sociales, desarrollado ^ funcional posibles a lo largo
por un equipo multiprofesional. que trata de enfermedad,
devolver al individuo discapacitado a los 2) Anticiparse a las complicaciones espera-
niveles más altos de independencia funcio- das utilizando las medidas necesarias
nal para su integración en la sociedad. para prevenirlas y minimizarias.
386 O. Pérez y M. Ramos
3) Alcanzar una capacidad óptima no sólo los ejercicios de alta resistencia pueden
física sino también social y emocional. aumentar la fuerza muscular. El aumento de
En definitiva, mejorar la calidad de vida. la intensidad de los ejercicios se hará de
modo gradual y el periodo diario de su rea
lización se adaptará a la tolerancia de cada
C IN ESITERA PIA____________________ paciente.
Dentro del tratamiento físico se encuentra la No hay estudios que demuestren diferen
cinesiterapia, que, aplicada por los fisiotera- cias en la progresión de la enfermedad en
peutas, tratará mediante diversas técnicas de grupos control con la realización de un pro
mantener los recorridos articulares para evi grama periódico de ejercicios (5), por lo que
tar o retrasar la aparición de deformidades sería razonable llevar a cabo estudios futu
con movilizaciones activas, activoasistidas o ros con pacientes en fases muy tempranas y
pasivas (1,2). restringirlos a los grupos de progresión
Otro objetivo será mantener la potencia lenta, con ejercicios submáximos aeróbicos
muscular: en definitiva, lograr durante el y de alto nivel de resistencia.
mayor tiempo posible el mantenimiento de En la segunda fase, cuando suele ser
la función. necesario el empleo de ortesis (por debilidad
El programa de cinesiterapia se aplica de de los músculos dorsiflexores del pie) o
un modo diferente en cada fase, atendiendo extensores de la muñeca, se instruirá y ani
a la situación general del paciente, a las mará al paciente para su uso y se poten
posibles deformidades ortopédicas para tra ciarán selectivamente los músculos sanos;
tar de reducirlas y, en el caso de déficit esta también se continuará con los ejercicios de
blecidos, se prescribirán las ortesis adecua estiramiento para evitar las contracturas de
das y se instruirá a los pacientes en su utili los grupos musculares más débiles (3).
zación. En la tercera fase ya decrece la indepen
En una primera fase se insiste en los ejer dencia para las actividades de la vida coti
cicios de estiramiento y de control postural diana por debilidad en las muñecas, las rodi
para el mantenimiento de los recorridos arti llas y los tobillos. Hay que tratar de mante
culares, con especial atención a los tríceps ner la independencia con la prescripción de
surales y a los pectorales; una vez superada una silla de ruedas y continuar con las movi
la fase de aprendizaje, estos ejercicios lizaciones articulares activas asistidas o
podrán llevarse a cabo por el paciente en su pasivas y con los ejercicios de musculación
domicilio sin la ayuda del fisioterapeuta y isométricos. En los casos en que exista un
éste sólo acudirá de forma esporádica para la adecuado soporte familiar, puede ser intere
supervisión de su correcta realización. La sante enseñar a la familia un programa com
musculación será general, contra resistencia plementario para el domicilio.
y según tolerancia, sin llegar nunca a la fati Para las fases posteriores, en que el
ga (3, 4). paciente se encuentra en silla de ruedas con
También se animará al paciente a que debilidad y/o espasticidad importantes,
realice de modo independiente las activida además de las movilizaciones pasivas y con
des de la vida cotidiana, así como cualquier tracciones musculares isométricas es funda
actividad aeróbica que sea de su agrado (por mental el papel del terapeuta ocupacional,
ejemplo, ciclismo, natación, marcha rápida), que enseñará a la familia las modificaciones
para de este modo mantener o mejorar la recomendables para llevar a cabo en el
tolerancia al esfuerzo. Algunos estudios domicilio que facilitarán la vida al paciente
demuestran que si la afectación no es grave y a los que le rodean.
Tratamiento rehabilitador 387
Un complemento a la cinesiterapia es la quier segmento corporal. Tanto en los tan

ejecución del programa de ejercicios en el ques como en las piscinas terapéuticas se
agua. La hidroterapia (6), basada en los fun pueden añadir chorros a presión que propor
damentos físicos del principio de Arquí- cionarán una acción analgésica mediante el
medes, facilita una menor carga en las arti micromasaje.
culaciones según el grado de inmersión, con Como efectos secundarios en algunos
uría menor demanda muscular. Gracias al pacientes con inestabilidad hemodinámica
principio de resistencia hidrodinámica (el hay que considerar la hipotensión por la
agua determina una resistencia en función vasodilatación periférica y el aumento del
del ángulo de desplazamiento y de la veloci gasto cardíaco.
dad del movimiento), se podrán desarrollar
diferentes trabajos musculares. Según el
aumento de la superficie de trabajo se incre REHABILITACIÓ N RESPIRATORIA
mentará el trabajo muscular y los movi En la ELA la rehabilitación respiratoria
mientos lentos tendrán una menor resisten desempeña un papel primordial, ya que los
cia que los movimientos rápidos. De este problemas derivados del aparato respiratorio
modo es posible realizar ejercicios libres, son la primera causa de mortalidad (7). A la
ejercicios asistidos con flotadores o ejerci progresiva debilidad de los músculos respi
cios con pesas, así como ejercicios de pues ratorios hay que unir la posible afectación
ta en carga progresiva según la profundidad bulbar, con problemas asociados de disfagia
de la inmersión y ejercicios de reeducación y neumonías por aspiración que producen
neuromotriz. A las propiedades antigravita- una importante morbilidad (5, 7). A los pro
torias del agua se añaden las debidas al efec blemas anteriores de fallo de la musculatura
to térmico, ya que la temperatura del agua en y de afectación bulbar se puede añadir el de
una piscina terapéutica se encuentra entre 30 la espasticidad.
°C y 35 °C y tiene de este modo efectos rela El déficit de la musculatura respiratoria
jantes y antiálgicos. Gracias a los principios condiciona el desarrollo de un trastorno ven-
físicos antes descritos, se conseguirán unos tilatorio restrictivo, que por lo general va
efectos antigravitatorios que permitirán dis agravándose de un modo insidioso hasta
poner de una mayor acción muscular con un desembocar en la insuficiencia respiratoria y
menor esfuerzo y mantener el esquema cor el fallo respiratorio.
poral en fases avanzadas de la enfermedad Los pacientes a los que más puede bene
así como conservar durante más tiempo la ficiar la rehabilitación respiratoria son aque
posibilidad de caminar, con la consiguiente llos que conservan las funciones cognitivas,
mejora de la autoestima. En función de pues en estos casos dichas funciones están
variaciones de la temperatura del agua se conservadas y, por consiguiente, les es posi
podrán realizar además baños de contraste ble comprender y cooperar. Aquellos que
que pasando de 38-40 °C a 15-18 °C alterna sufren afectación bulbar se pueden benefi
tivamente en diferentes dispositivos (para ciar de ayudas respiratorias no invasoras y
miembro inferior o miembro superior), pro de mecanismos de tos asistida (8).
ducen estimulación del sistema vasomotor y Los trastornos ventilatorios restrictivos
efecto antiedematoso. se caracterizan por una disminución de los
Existen baños especiales como los tan parámetros funcionales respiratorios sin evi
ques de Hubard, en forma de trébol, que per dencia de afectación de obstrucción al flujo
miten un acceso directo del tlsioterapeuta y, aéreo, y pueden deberse a debilidad muscu
por tanto, la movilización pasiva de cual lar, parálisis, factores mecánicos que afecten
a la pared torácica de un modo primario o ción intrínseca del parénquima. Dicho pro
factores sobreañadidos. Padecer una esco blema se acrecentará si existen infecciones
liosis mayor (de más de 60”) produce enfer de repetición (8).
medad pulmonar restrictiva y favorece el La disminución de la distensabilidad, así
desarrollo de microatelectasias en el lado como las atelectasias, incrementan el trabajo
próximo a la convexidad de la curva (9, 10). respiratorio y demandan un consumo ener
Las deformidades en el plano sagital, como gético mayor que el fisiológico para un
la cifosis de amplio grado y en mayor medi mismo trabajo a unos músculos respiratorios
da los casos de lordosis torácica, contribu ya debilitados (11).
yen al desarrollo del trastorno ventilatorio Con la afectación de los músculos espi
restrictivo. En los casos de deformidades ratorios se entorpece el mecanismo de la tos,
torácicas hay un factor asociado: la pérdida con la consiguiente dificultad para expulsar
de la distensibilidad. La insuficiencia mus las secreciones. La tos eficaz requiere una
cular unida a la escoliosis aumenta cinco inspiración profunda, un cierre de la glotis y
veces el trabajo de los músculos respirato un flujo pico de tos de alrededor de 6 litros
rios. En pacientes afectos de curvas graves por segundo con una prensa abdominal eficaz
se observa hipoxemia arterial, existe una que se coordine con la abertura de la glotis.
perfusión regional alterada con derivación El seguimiento de estos pacientes puede
arteriovenosa y la sangre que perfunde no realizarse mediante pruebas funcionales res
está oxigenada; esto se ha demostrado en piratorias, prestando especial atención a la
curvas que sobrepasan los 55-65° (10). La capacidad vital, al flujo pico de tos, a la pre
mayoría de los autores coinciden en que el sión inspiratoria máxima y a la presión espi
pulmón del lado convexo se encuentra más ratoria máxima. Se debe prestar especial
afectado. En curvas mayores y progresivas, atención a las disminuciones de la capacidad
como son las que se pueden encontrar en la vital por debajo del 50% de los valores esti
ELA, puede estar indicado adaptar una orte- mados para la edad y el sexo del paciente,
sis para su contención; dicha ortesis, al dis así como a las disminuciones de las presio
minuir la movilidad de la caja torácica, tam nes inspiratorias y espiratorias máximas por
bién favorece la enfermedad pulmonar res debajo de 15 c m H ,0 y al flujo pico de tos
trictiva, por lo que en la actualidad se suelen inferior a 6 litros por segundo (5 ,8 , 12, 13).
colocar adaptaciones en los respaldos de las El riesgo pulmonar aumenta con el incre
sillas de ruedas de estos pacientes. mento de la retención de anhídrido carbóni
En los casos en que se desarrolla obesi co que se produce cuando la capacidad vital
dad por inmovilidad, hay una mayor dificul cae por debajo del 50%; por lo general
tad para el recorrido diafragmático; éste es entran en funcionamiento mecanismos de
otro de los factores negativos a tener en com pensación, apareciendo alcalosis
cuenta, así como el colapso hipofaríngeo metabólica. En el sistema nervioso central
debido a la debilidad muscular producido en dicha alcalosis produce depresión del centro
algunos casos durante el sueño. respiratorio y desarrolla una mayor tenden
Los pacientes con síndromes restrictivos cia a la hipoventilación.
paralíticos que no realizan insuflaciones El desarrollo de hipoventilación alveolar
profundas y que tragan con un patrón rápido crónica puede causar vasoconstricción pul
pueden sufrir microatelectasias en una hora. monar con desarrollo de fallo en el ventrícu
Estas microatelectasias, unidas a la falta de lo derecho. Este fallo, así como las altera
inspiraciones profundas, reducen a largo ciones del equilibrio ácido-base, pueden
plazo la distensibilidad y desarrollan restric revertir con el uso de ayudas respiratorias.
En los pacien tes con hipoxem ia <50 corrección postural, tratando de evitar acti
mmHg es noimal encontrar desaturaciones tudes cifoescol¡óticas (14, 15) (Fig. 1). Se
de oxígeno durante el sueño <85%, por lo entrenará al paciente en la potenciación de la
que hay que prestar especial atención al musculatura inspiratoria y espiratoria, insis
empleo de fármacos que puedan deprimir o tiendo en ejercicios de abertura torácica con
alterar la función respiratoria. inspiraciones profundas y trabajando dicha
La malnutrición, la obesidad, la acidosis, musculatura contra resistencia manual o con
las alteraciones hidroelectrolíticas, la infec ayuda de cinchas; asimismo, se instruirá al
ción, la fatiga y el desuso muscular son posi paciente en ejercicios de coordinación abdo-
bles factores negativos que en algunos casos minodiafragmática. La afectación del dia
pueden corregirse o mejorarse.
fragma suele ser tardía salvo cuando están
Un signo clínico temprano que alerta
afectadas las neuronas que inervan al nervio
sobre la afectación de la capacidad vital es la
frénico en la zona espinal, en cuyo caso será
disminución del volumen de la voz. Por lo
llamativa la ortopnea desarrollada por el
general, en estos pacientes el fallo respirato
empuje de las visceras abdominales.
rio se desarrolla de un modo insidioso y se
Siempre debe respetarse la regla princi
pone de manifiesto por una infección sobre
pal de la no fatiga y plantear un programa
añadida que produce un fallo agudo. En la
suave de tolerancia al ejercicio aeróbico,
hipoventilación alveolar crónica hay tenden
submáximo e interrumpido.
cia a patologías del sueño: más de 10 apneas
(interrupción de la respiración durante más Si dentro de estas fase el paciente sufrie
de 10 segundos) e hipopneas centrales (dis ra una infección respiratoria, se le realizará
minución del volumen corriente más de un un adecuado drenaje postural del lóbulo
30%) por hora que se asocian con desatura afecto y la eliminación de las secreciones
ción en un 4% y que pueden agravarse por vendrá facilitada por la práctica de la tos
apneas obstructivas por colapso hipofarín- asistida, con vibración suave de la zona por
geo (8). Sobre estos problemas deben aler parte del fisioterapeuta (16) (Figs. 2 y 3).
tamos síntomas como: cefalea matutina, hi- En relación al desarrollo de la hipoventi
persudoración nocturna, fatiga e hipersom- lación alveolar crónica hay varias estrategias
nolencia. a seguir:
En la ELA, la rehabilitación respiratoria - Obtención de un consentimiento infor
tratará en primer lugar de llegar a un cono mado del paciente para no aceptar sopor
cimiento preciso de la situación general del te ventilatorio.
paciente mediante un análisis funcional
- No tratamiento de la hipoventilación
general que, además del problema respirato
alveolar crónica y sólo ho.spitalización
rio, valore los posibles problemas asociados
urgente en el caso de fallo respiratorio
descritos anteriormente (deformidades del agudo.
tronco, situación nutricional, situación emo
cional). A continuación se elaborará un pro - Tratamiento de la hipoventilación alveo
grama personal para cada paciente que lar crónica y del fallo respiratorio agudo.
tendrá como objetivo mejorar o mantener la La pauta más corriente de actuación es
situación funcional en cada fase y prevenir ignorar la hipoventilación alveolar crónica y
el desarrollo de complicaciones. sólo ofrecer tratamiento en el fallo respirato
En una primera fase de trastorno ventila- rio agudo, aunque numerosos estudios de
torio restrictivo leve se realizarán ejercicios muestran que el uso de ayudas ventilatorias
de estiramiento de escalenos, pectorales y de puede alargar la supervivencia (17).
Figura 1. Ejercicios de estiramiento y de corrección postural. A: Movilización de las costillas y estiramien

to de los músculos intercostales en posición lateral. B: Estiramientos del pectoral mayor. C: Movilización de
las costillas y estiramiento de los músculos intercostales en posición supina. Se utiliza un rodillo para obte
ner una extensión máxima. D: Estiramiento del trapecio. E: Estiramiento del escaleno. F: Flexión lateral en
posición sentada, combinada con respiración profunda. G: En decúbito lateral, con la cabeza hacia delante
para asegurar la flexión de la columna y con el apoyacabezas elevado para producir una flexión hacia el lado
derecho, se efectúa una rotación a la derecha. Las caderas y las rodillas han de estar Hexionadas para asegu
rarse de que la columna lumbar haga el mínimo movimiento posible.
terapeuta, B: Asistida por el terapeuta o autoasistida.
La técnica de la IPPV (ventilación con

presión positiva inspiratoria) (8, 17, 18), con
mascarillas nasales ayuda a mejorar la hipo-
ventilación alveolar crónica, superar el fallo
respiratorio agudo y evitar o retardar la tra-
queostomía. Su mecanismo de acción se
basa en la disminución del trabajo muscular,
el aumento de la distensibilidad y la dismi
nución de la tendencia a la alcalosis, con lo
que se evita la desensibilización del centro
respiratorio.
Son índices de fallo del sistema de IPPV
la necesidad de altos índices de O,, la utili
zación de más de 15 horas al día, la mala
Figura 2. A: Iniciar inspiración con las rodillas superficie de contacto con las mascarillas, la
dobladas. B; Llevar una rodilla al pecho. C: Llevar hipercapnia diurna y la disfunción de la
la otra rodilla para ayudar a la espiración. musculatura respiratoria. A partir del fallo
f
de la IPPV se puede contemplar la ventila de hombro, subluxación de hombro, síndro
ción asistida mediante traqueostomía, que me hombro-mano, actitudes escolióticas y
plantea como ventajas un mejor tratamiento alteraciones posturales secundarias a debili
de las secreciones y la posibilidad de alargar dad de la musculatura paravertebral, zonas
la vida. Ésta es una opción compleja, ya que de hiperpresión, contracturas y espasticidad.
en la mayoría de los casos el paciente debe Éstos son problemas frecuentes que apa
ser hospitalizado; la decisión deben tomarla recen cuando la amiotrofia, la debilidad o la
el paciente y sus familiares. espasticidad impiden la movilidad y el man
En las fases de utilización de sistemas de tenimiento de un correcto balance articular,
ayuda ventilatoria, el programa de rehabilita provocando dolor. Por ello requieren una
ción respiratoria por parte del fisioterapeuta intervención precoz y agresiva.
consiste en la instrucción y el adiestramiento
en el uso de las mascarillas y del sistema Form as de tratam iento
domiciliario. Se continuará con los ejercicios
de estiramiento muscular, que de activos • Agentes térmicos con efecto hiperemiante,
pasarán a ser activos asistidos, y se seguirán antiinflamatorio y descontracturante:
realizando los ejercicios de musculación de - Calor superficial; hold-pack, fomentos
los músculos respiratorios según tolerancia. calientes, infrarrojos.
En las reagudizaciones se insistirá en el
- Calor profundo: onda corta y microon
drenaje postural y en la tos asistida, que
das son corrientes alternas de alta fre
puede realizarse con vibración y empuje
cuencia cuya diferencia reside en el
manual del fisioterapeuta. En algunos cen
poder de penetración.
tros se lleva a cabo con la ayuda de aparatos
manejados por el fisioterapeuta que propor Sus indicaciones terapéuticas se basan
cionan presión positiva y presión negativa en sus efectos hiperemiantes, espasmolíti-
{bird) (19) simultáneos a las inspiraciones y cos y analgésicos (24): procesos inflama
espiraciones del paciente y que requieren su torios subagudos y crónicos, afecciones
colaboración activa. del sistema nervioso como cuadros espás-
En la fase de ventilación mecánica, el ticos, parálisis periféricas, neuralgias y
papel de la fisioterapia respiratoria es ayudar polineuropatías, contusiones, sinovitis,
a eliminar las secreciones mediante el dre mialgias, esguinces, derrames sinoviales y
naje postural, con percusiones previas y dolor anginoso. Las contraindicaciones
vibración manual que faciliten la aspiración pueden ser absolutas y relativas. Entre las
(13, 15, 16, 20). absolutas están los tumores malignos, por
la propagación de células malignas tras la
vasodilatación; el marcapasos, por las
EL EC TR O TER A PIA _________________ posibles interferencias; el embarazo, por
La electroterapia es una de las armas el riesgo de afectar al feto; las zonas
terapéuticas con las que cuenta la rehabilita isquémicas, por el aumento de la demanda
ción, cuya finalidad fundamental es dismi de oxígeno debido a la vasodilatación, y
nuir el dolor, evitar la pérdida rápida de las zonas trombosadas, por el riesgo de
masa muscular y reducir la espasticidad. El embolia. Como contraindicaciones relati
dolor no es un síntoma primario de la pro vas destacan los portadores de material de
pia enfermedad, pero sí es habitual su apari osteosíntesis, por el calentamiento excesi
ción secundaria en numerosos procesos, vo del material; las cardiopatías, por el
siendo los más frecuentes (21-23); capsulitis aumento del gasto cardiaco, y las inflama
ciones e infecciones agudas, por la posible tamiento sintomático de procesos doloro

diseminación de! foco infeccioso. sos tanto agudos como crónicos (27). Su
• Otra modalidad de tratamiento cuyo efec eficacia ha sido demostrada en todos los
to biológico puede considerarse como una estadios de la ELA en combinación con
respuesta fisiológica a las acciones térmi terapia física y ejercicio, buenos resultados
cas y mecánicas son los ultrasonidos. Uno en el tratamiento de pacientes con ELA y
de sus beneficios es el contacto directo síndrome hombro-mano. Su mecanismo de
con el paciente durante su aplicación y la acción se explica por varias teorías. Tras
posibilidad de adm inistrar geles que sufrir un traumatismo, como acto reflejo,
actúan como vehículo de principios quí solemos presionar o frotar la zona dañada
micos, antiinflamatorios y vasodilatado con el fin de atenuar ese dolor; este com
res, favoreciendo la penetración de estos portamiento nos demuestra que un estímu
principios activos y aumentando así el lo táctil no doloroso puede disminuir el
efecto terapéutico (25). Su efecto analgé dolor producido por una determinada agre
sico, descontracturante y antiinflamatorio sión. Para explicar este fenómeno se pro
sienta las bases terapéuticas para su utili puso la llamada teoría de la puerta de
zación en traumatismos de partes blandas entrada (28-30). La sensación dolorosa se
(hematomas), lesiones ligamentosas y ten genera en terminaciones nerviosas periféri
dinosas (esguinces, tendinitis), zonas cas y se trasmite a la medula a través de
fibrosas, cicatrices (queloides) y en puntos fibras C de pequeño calibre; de allí se diri
gatillo o trigger points. Sus contraindica ge al tálamo y la corteza, donde la sensa
ciones pueden ser absolutas y relativas. ción se hace consciente. Las sensaciones
Entre las absolutas se encuentran tejidos de presión y tacto fino son transportadas
neoplásicos, em barazo, hem orragias, por fibras gruesas A 6, mientras que son las
tromboflebitis, marcapasos, ojos y coagu- fibras A S las que transportan la sensación
lopatías; entre las contraindicaciones rela tipo picadura. Las fibras A 6, estimuladas
tivas se incluyen zonas de anestesia e por la TENS, inhiben en la medula a las
hipoestesia, osteosíntesis y cartílago de
fibras A 5 y C, que son las transmisoras
crecimiento.
del dolor, lo que produce como resultado la
• lontoforesis. Se produce gracias al efecto modulación del dolor o analgesia. Otra de
de la corriente galvánica que facilita el las teorías que explica el efecto analgésico
transporte de fármacos moleculares a de la TENS es la de la liberación de en-
través de la piel bajo la influencia de un dorfinas, cuando se utiliza a baja frecuen
campo eléctrico externo continuo o pul cia y alta intensidad. La TENS se utiliza en
sante. Su efecto analgésico está indicado el tratamiento sintomático de dolores agu
en procesos como tendinitis, bursitis y dos y crónicos filiados. Entre las indicacio
entesitis. Como contraindicaciones están nes más frecuentes están los dolores de
la hipersensibilidad cutánea y alergias origen neurológico como neuritis, neural
medicamentosas (26). gias, dolor radicular, síndromes de atrapa
• Estimulación nerviosa eléctrica trans- miento del nervio periférico o polineuro-
cutánea (TENS). Es una técnica analgési patías; dolores de origen musculoesquelé-
ca de electroterapia no invasora que tico como artrosis, síndromes miofasciales,
emplea corriente alterna de baja frecuen cervicalgias, lumbalgias; dolor po.stquirúr-
cia mediante electrodos de superficie. gico, dolor asociado a neoplasia y el dolor
Representa un importante avance en el tra del parto.
Las contraindicaciones de la TENS son del adiestramiento y la adaptación de las

escasas; entre ellas podemos destacar el diversas técnicas según la discapacidad o la
marcapasos continuo y el embarazo. deficiencia.
La combinación de los distintos pará Los pacientes con ELA sufren un dete
metros eléctricos, intensidad, frecuencia y rioro progresivo e irreversible a lo largo de
amplitud nos darán los distintos tipos de su evolución, por lo que es muy importante
estimulación TENS (convencional, breve e actuar en el momento preciso compensando
intensa, baja frecuencia, modulada). la pérdida de determinadas funciones y ase
La TENS puede llevarse a caso en el mejándolas lo mejor posible a las de una
hospital o en el domicilio del paciente. persona normal.
Existen aparatos de pequeño tamaño y Es importante tener en cuenta que las
fácil uso que los pacientes o sus familiares ayudas técnicas prescritas a un paciente con
pueden utilizar tras seguir unas sencillas ELA deben ser útiles, fáciles de llevar a cabo
recomendaciones. y válidas durante un periodo de tiempo
• Estimulación eléctrica muscular. Produce razonable, evitando en lo posible la frustra
una contracción muscular pasiva, mante ción del paciente y el coste económico.
niendo de este modo el trofismo muscular. El paciente con ELA pasa por diferentes
Los estudios sobre los efectos de la esti estadios, que van desde la torpeza manual o
mulación eléctrica muscular en pacientes tropiezos hasta el encamamiento y la depen
con ELA son escasos y controvertidos (4). dencia total.
Algunos autores la defienden para retrasar Las ayudas técnicas diseñadas abarcan
la atrofia muscular; para otros autores, sin todas las áreas; deambulación, aseo perso
embargo, el músculo estimulado perderá nal, alimentación, vestido, ocio, etc.
volumen tanto si es estimulado como en el Es importante informar al paciente y a
caso contrario. La estimulación eléctrica las personas que le rodean de las modifica
produce una intensa contracción muscu ciones de su forma de vida que se sucederán
lar; se cuestiona si tales contracciones a lo largo de la enfermedad, así como de las
puedan causar denervación o degenera facilidades que se le pueden ofrecer, como
ción muscular y de la motoneurona. son el transporte, el acceso a la vivienda, la
Existe mayor unanimidad en utilizar la forma de moverse dentro de ella, higiene
estimulación eléctrica muscular para pre personal, etc.
venir trom bosis venosas en enfermos En los estadios iniciales el paciente es
encamados y también para favorecer la independiente, pero existen pequeñas limita
relajación en aquellos pacientes con ciones que le dificultan sus actividades coti
mucha espasticidad. dianas, como abrocharse los botones, atarse
los cordones de los zapatos, cortar la carne o
fiexionar el pie durante la fase de apoyo c
ER G O TER A PIA _____________________ inicio de la marcha.
La ergoterapia, derivada de la terapia ocu- Para facilitar tales actividades se requie
pacional de los anglosajones, se encarga re la sustitución de botones y cordones |» r
del entrenamiento del paciente y de sus adhesivos, la utilización de ropas amplias
familiares en las distintas actividades de la fáciles de poner, el uso de utensilios como
vida cotidiana para así alcanzar el máximo cuchillos y tenedores de mangos gruesos
nivel de independencia con el mínimo con improntas digitales y vasos con a.sas
esfuerzo. Para ello se vale de los terapeutas (Fig. 4), la adaptación de una ortesis antic-
ocupacionales, profesionales encargados quina (Fig. 5) o el uso de un bastón de mano
Figura 4. Cubiertos con mangos gruesos e impron

tas digitales y taza con asas.
más dificultades para sentarse y levantarse

del inodoro, para entrar y mantenerse en la
ducha o para enjabonarse. El uso de espon
jas y cepillos de mangos largos (Fig. 7), la
adaptación de barras o asideros en la pared
del baño (Fig. 8), la adaptación de asientos
abatibles dentro de la ducha o un elevador
de inodoro minimizará esas dificultades.
La musculatura intrínseca de la mano se
ve afectada en estadios precoces-interme-
dios, principalmente el abductor y el opo
nente del pulgar. La mano del paciente se
asemeja a la de un simio, de ahí la denomi
(Fig. 6) que permitan una marcha más armó nación “mano simiesca”: el pulgar se pone
nica con el menor gasto energético. en el mismo plano que el resto de los dedos,
La debilidad y la amiotrofia continúan su con la consiguiente dificultad para prensar o
curso evolutivo y el paciente tiene cada vez pinzar. Existen ortesis que facilitan la oposi-
dolor. Cuando la movilidad activa es prácti

camente imposible, la adaptación de un
cabestrillo o charpa evita la subluxación de
los hombros, aliviando el dolor.
En un estadio más avanzado el paciente
presenta fatiga tras recorrer distancias cor
tas, pudiendo beneficiarse de la prescripción
de una silla de ruedas desde la que puede
mantener su independencia durante más
tiempo o ayudar al familiar-cuidador para el
traslado del paciente dependiente. La pres
cripción de estas sillas de ruedas requiere
una valoración previa del paciente y una
visión de futuro para ir adaptándola a las
necesidades del momento.
La silla de ruedas para el paciente con
ELA debe ser cómoda, ligera, fácil de mane
jar y plegable para permitir el traslado de un
lugar a otro. El asiento debe ser firme, ni
demasiado ancho para evitar las inclinacio
nes laterales ni tan estrecho que limite la
movilidad; su profundidad estará en función
de la longitud nalga-hueco poplíteo menos
Figura 8. Asideros.
5-8 cm y el respaldo deberá ser firme para
evitar actitudes cifóticas, dorsalgias, lumbal-
gias y deformidades secundarias a debilidad
ción del pulgar y permiten realizar tales acti de la musculatura paravertebral. La altura
vidades con mayor facilidad. del respaldo dependerá del control del tron
La musculatura flexora de los miembros co y de la movilidad de los hombros: si el
superiores generalmente se encuentra menos paciente presenta estas dos funciones con
afectada que la musculatura extensora, por servadas, el respaldo quedará a unos 2,5 cm
lo que con frecuencia se desarrolla una por debajo de la escápula, mientras que en
mano caída con garra flexora. La adaptación los pacientes con control del tronco precario
de una férula estática (Fig. 9) en posición se prolongará por encima de la cabeza para
anatómica minimiza esta alteración. dar estabilidad. Los reposabrazos deben ser
Los hombros son articulaciones afecta anchos y almohadillados para permitir un
das con frecuencia y fuente importante de apoyo cómodo, facilitar la incorporación y
permitir realizar pulsiones. En los pacientes

La silla de ruedas eléctrica tiene como
con alteración de la función de sus miem
ventajas proporcionar independencia a aque
bros superiores, los reposabrazos deben
llos pacientes prácticamente tetrapléjicos
estar inclinados de forma ascendente para pero capaces de accionar los mandos; sin
evitar los edemas de estasis y la subluxación embargo, su coste es muy elevado, son pesa
de los hombros; los reposapiés permitirán su das y difíciles de transportar.
regulación en altura y serán giratorios para En pacientes independientes en silla de
el paso fácil de sedestación a bipedestación ruedas es importante tener en cuenta las
(31,32).
barreras arquitectónicas de acceso al domi
Entre los numerosos elementos que pue cilio y la adecuación del propio domicilio
den incorporarse a la silla de ruedas en fun para permitirle realizar de un modo cómodo
ción de las necesidades destacamos: las actividades cotidianas. En los accesos a
- Cojines antiescaras fabricados en goma- la vivienda se adaptarán rampas para salvar
espuma, látex, poliuretano, etc., cuya escalones con barandillas laterales para su
función es distribuir las presiones y evi agarre; dentro del domicilio los interruptores
tar zonas de hiperapoyo. no superarán los 110 cm de altura, se susti
- Reposacabezas y cinchas de sujeción del tuirán los pomos por abridores tipo picapor
tronco para evitar la inclinación del te, las puertas serán anchas, los pasillos
paciente hacia delante y ofrecerle mayor tendrán una anchura mínima de 110 cm con
comodidad. pasamanos colocados a 80 cm de altura, y la
altura de la cama será similar a la del asien
- Asientos con orificio, que permiten aco
to de la silla de ruedas. En la cocina los elec
plar la silla de ruedas al inodoro o bien
trodomésticos tendrán una altura no superior
un dispositivo para la recogida de resi
duos. a 140 cm y ios quemadores de la cocina
estarán dispuestos en hilera para así evitar
- Soportes en el respaldo que permitan el pasar los brazos por encima. Aunque no sea
traslado de la bombona de oxígeno o del funcional, se insistirá en el mantenimiento
aparato de ventilación asistida. de la bipedestación, en periodos cortos de
3. Chan, C.W., Sinaki, M. Rehabilitation manage

tiempo, en los pacientes que pasan la mayor
ment oftheALS. En; Belsh, J.M., Schiffman, X.
parte del día en la silla para intentar mejorar (Eds.). Amyotrophic lateral sclerosis, diagnosis
el ritmo intestinal, evitar la aparición de and management for the clinician. Armonk,
lesiones por presión y permitir una perspec New Jersey 1996; 315-330.
tiva más amplia. Los andadores, planos 4. Mitsumoto, H., Chad, D.A., Pioro, E.P
inclinados y parapodiums son las ayudas Physical Rehabilitation. En; Mitsumoto, H.,
técnicas empleadas en tales casos. Chad, D.A., Pioro. E.P (Eds.). Amyotrophic
El paciente puede presentar debilidad de lateral sclerosis. FA Davis Compagny, Phila
la musculatura del cuello, principalmente de la delphia 1998; 360-361.
5. Carter, G.T., Miller, R.G. Comprehensive
musculatura extensora, y secundariamente
management of amyotrophic lateral sclerosis.
tener dolor. En los primeros estadios la adap
En; Carter, G.T. Gregory, T. (Eds.). Rehabi
tación de un collarín blando podrá ser de litation of neuromuscular disorders. Physical
gran ayuda; si la debilidad impide al pacien Medicine and Rehabilitation. Clinics of North
te mantener la cabeza erguida, será necesario America 1998; 9(1); 271-284.
adaptar un collarín semirrígido o rígido con 6. Layous, A., Genest, M. Hydrokinésithérapie.
apoyo occipitomentoniano (Fig. 10). Las Encycl Méd Chir (Paris, France) 26140 AlO.
ortesis estabilizadoras del tronco son de uso 4.9.06.
controvertido; algunos estudios realizados en 7. Bach, J.R. Neuromuscular and skeletal disor
pacientes con ELA en que la finalidad de las ders leading to global hipoventilation. En;
Bach, J.R. (Ed.). Pulmonary rehabilitation, obs
ortesis era la analgesia no han logrado bue
tructive and paralytic conditions. Ed. Hanley-
nos resultados. Belfus, Inc., Philadelphia 1995; 266.
En el estadio final de la enfermedad, 8. Bach, J.R. Pathophysiology ofparalytic restric
cuando el paciente es totalmente dependien tivepulmonary syndromes. En; Bach, J.R. (Ed.).
te, las ayudas técnicas empleadas van enca Pulmonary rehabilitation, obstructive and para-
minadas no sólo al paciente, sino también a litic conditions. Ed Hanley-Belfus, Inc., Phila
facilitar la labor del cuidador. El enfermo delphia 1995; 275-281.
deberá disponer de cama y colchón adecua 9. Stagnara, P. Généralités- Nosologie. En:
dos (camas articuladas con colchones anties Stagnara, R (Ed.). Les Déformations du Raquis.
Ed. Masson, Paris 1985; 40-42.
caras), antiequinos forrados, medias elásti
10. Moe, J.H., Winter, D.S. Evaluación delpacien
cas o manguitos de presión que eviten la
te.En; Moe, J.H., Winter, D.S, Bradford, D.S. y
aparición de tromboflebitis y grúas que per cols. (Eds.). Deformidades de la columna verte
mitan movilizar al paciente y mantener su bral. Ed. Salvat, Barcelona 1982; 47-48.
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TRATAMIENTO DE LOS PROBLEMAS
DE COMUNICACIÓN
J . M a s c ía s C a d a v id , J .S . M o r a P a r d in a y D . C h a v e r r i R a d a
R ESU M EN
Se c a lc h a que en un 25% de los casos los problemas de comunicación pueden ser el sín-
toma micial de la enfermedad y en su evolución casi todos los pacientes los sufrirán Su
impacto puede ser enorme, sobre todo si coexisten disfagia o sialorrea. Su gravedad
puede vanar desde dificultades apenas perceptibles hasta la anartria. El habla es un pro
ceso complejo, que requiere la actuación de la musculatura respiratoria y la inervada por
los pares XH, X, IX, VH y V. Existen dos tipos básicos de trastornos del habla en la FT a -
as disartnas, que son trastornos de la articulación y las disfomas, que son trastornos de
la fonación. Entre las disartrias, y dependiendo de la afectación motoneural predominan
te están la disartria espásüca. la disartria flácida y la mixta. El tratamiento de los proble
mas de comunicación es sintomático. Exige un enfoque individualizado, llevado a cabo
el Ipgopeda de forma continuada a lo largo de la progresión de la enfermedad.
Inicialmente, mientras exista capacidad de comunicación oral, el tratamiento se basará en
conservarla y sacarle el máximo partido. Cuando el grado de afectación impida la comu
nicación, hay que introducir ayudas técnicas. Los rápidos avances en este campo están
faciUtando que los pacientes de ELA mantengan la capacidad de comunicarse a lo largo
de toda su enfermedad.
INTRODUCCIÓN tanto, el enorme impacto social y psicológi

co que pueden tener los problemas de comu
La comunicación es una función fundamen nicación en las enfermedades neurológicas.
tal en la vida humana. De hecho, se dice que especialmente si, como ocurre en la esclero
junto con el uso excepcional de las manos es sis lateral amiotrófica (ELA), las funciones
la facultad de comunicamos la que nos dis cognitivas permanecen intactas. El paciente
tingue como los seres más evolucionados con ELA suele tener importantes limitacio
del reino animal (I). No es de extrañar, por nes físicas, y probablemente la comunica-
402 J. Mascías Cadavid, J.S. Mora Pardina y D. Chaverri Rada
cion con los demás va a constituir la base de áreas del cerebro diferentes al hemisferio
su vida social. Si además, como ocurre a dominante o incluso a problemas extracere-
menudo en la práctica, se añaden al cuadro brales.
trastornos de la deglución (disfagia, sialo- Existen cuatro tipos básicos de trastornos
rrea), secundarios también a la afectación de del lenguaje y el habla de origen neurológico
la musculatura bulbar, las consecuencias ( 1):
pueden ser dramáticas. Por este motivo, 1) Las afasias o disfasias, que se caracteri
siempre hay que interrogar al paciente sobre zan por una alteración en la génesis o en
este aspecto cuando acude a la consulta, la comprensión del lenguaje hablado o es
pues no cabe duda que su trascendencia es crito debida a una lesión cerebral adqui
mucho mayor para él que el grado de fuerza rida, frecuentemente de origen vascular.
muscular, de atrofia o de fasciculaciones,
2) Las disartrias, trastornos motores puros
parámetros a los que frecuentemente se
caracterizados por un defecto en la arti
dedica más tiempo, descuidando en ocasio
culación sin afectación de la función men
nes los verdaderos problemas cotidianos de
tal, de la comprensión ni de la memoria
los enfermos. verbal, originados por debilidad, lentitud
Se entiende por comunicación (2) cual
o incoordinación de la musculatura en
quier acto a través del cual una persona
cargada de la producción del habla y que
transmite o recibe información sobre las
no son, por lo tanto, trastornos del len
necesidades, deseos, percepciones, conoci
guaje en sentido estricto.
mientos o estado emocional de otra persona.
La comunicación puede ser o no ser delibe 3) Las afonías o disfonías, trastornos de la
rada y realizarse mediante signos conven voz secundarios a una afectación de la la
cionales o no convencionales. Puede ser ringe o su inervación, o causados por de
lingüística o no lingüística y llevarse a cabo bilidad o incoordinación de la muscula
a través del habla u otros mecanismos. Es tura respiratoria.
precisamente este último tipo, la comunica 4) Las apraxias, trastornos motores debidos
ción hablada, la que tiene el papel más a la pérdida de los patrones, secuencias y
importante en el ser humano. estructuras del habla aprendidas, a causa
Aunque con frecuencia nos referimos al de una lesión de los centros motores del
lenguaje y al habla de forma indistinta, se hemisferio cerebral dominante.
trata de dos funciones estrechamente rela
Los trastornos del habla son muy fre
cionadas, pero no realmente sinónimas (1).
cuentes en la ELA (3). Se calcula que en un
El lenguaje abarca la com prensión, la
25% de los casos constituyen el síntoma ini
formulación y la transmisión de ideas y sen
cial de la enfermedad y, con la evolución,
timientos mediante el uso de signos conven
prácticamente todos los pacientes los pre
cionales, señales, sonidos y gestos agrupa
dos según las reglas de la gramática. Los sentarán en mayor o menor grado.
Inicialmente pueden consistir en un cam
trastornos del lenguaje son siempre secunda
bio del tono o de la intensidad de la voz,
rios a lesiones del hemisferio cerebral domi
dificultades para cantar o tararear o en un
nante.
habla nasal o poco clara. Con la evolución,
El habla, sin embargo, se refiere más a
el paciente puede llegar a perder por com
los aspectos fonéticos y articulatorios de la
expresión verbal. Los trastornos del habla pleto la capacidad de hablar (anartria), sien
pueden tener un origen similar a los del len do sólo capaz de emitir gruñidos inmteligi-
guaje, pero también deberse a lesiones en bles.
Tratamiento de los problemas de comunicación 403
ANATO M O FISIO LO G ÍA ducir un correcto cierre velofaríngeo, elimi

DEL H A BLA (1,4-6) nando la voz nasal y el reflujo de alimentos
El acto de hablar requiere una secuencia de o líquidos durante la deglución.
acción altamente coordinada de más de un El nervio facial (VII) se origina en la re
centenar de músculos, incluyendo los respi gión anteroextema de la calota protuberan-
ratorios y los situados en la laringe, la farin cial, muy cerca del bulbo. Entre sus funcio
ge, el paladar, la lengua y los labios. Estos nes se encuentra la motilidad voluntaria y
refleja de la cara. Su indemnidad es impor
músculos reciben su inervación del nervio
tante no sólo para el habla, sino también pa
frénico (C3-C5) y de los pares craneales bul-
ra la comunicación gestual.
bares o pares craneales bajos (XII, X, IX,
El nervio trigémino (V) realiza su fun
VII, V), llamados así por la situación anató
ción motora a través del nervio masticador,
mica de sus núcleos neuronales. A su vez,
englobado en la tercera rama, cuyo núcleo se
estas estructuras reciben la inervación de la
encuentra situado en la parte media de la
corteza motora a través de los tractos corti-
protuberancia, por debajo del núcleo del ner
cobulbares.
vio facial. Inerva los músculos maseteros,
El nervio hipogloso (XII) se origina en el
temporales, pterigoideos internos y exter
suelo del IV ventrículo y sus fibras inervan
nos, milohioideo y el vientre anterior del di-
la musculatura de la lengua, así como los
gástrico, encargados de los movimientos de
músculos genihioideo y tirohioideo. Su fun
abertura y cierre de la mandíbula. Su funcio
cionamiento es esencial no sólo para el ha
namiento es esencial no sólo para el habla
bla, sino también para el proceso de la de
sino también para la masticación. Es el ner
glución. Es el nervio que más frecuentemen
vio menos frecuentemente afectado por el
te se afecta en la enfermedad.
proceso degenerativo.
El nervio vago (X) se origina en el bulbo
Además de estas estructuras, y como el
a partir de tres núcleos; ambiguo (motor, co resto de los movimientos voluntarios, la coor
mún con los nervios IX y XI), solitario (sen dinación del habla requiere el control del
sitivo) y dorsal (parasimpático). Las fibras cerebelo y de los ganglios basales; se ve in
motoras inervan la musculatura del paladar fluida por información sensitiva procedente
blando, la faringe y la líiringe a través de los de los músculos y, a través del sistema audi
nervios faríngeos, laríngeos superiores y la tivo, de los propios sonidos emitidos.
ríngeos inferiores o recurrentes. Además, pro El proceso del habla consta de tres fases
porciona inervación autonómica y sensitiva sucesivas: fonación, resonancia y articulación.
a las visceras torácicas y abdominales e iner La fonación, es decir, la producción de
vación sensitiva al oído externo y a la dura sonidos vocales, es una función de la mus
madre de la fosa posterior. culatura respiratoria y de la laringe, concre
El nervio glosofaríngeo (IX) proporcio tamente de las cuerdas vocales. El aire espi
na, además de inervación motora al músculo rado separa los márgenes de las cuerdas y
estilofaríngeo, sensibilidad a la faringe, fosa produce una serie de vibraciones que consti
tonsilar, tercio posterior de la lengua, con tuyen los sonidos vocales. El tono de la voz
ducto auditivo externo y membrana timpáni depende de la tensión de estas estructuras,
ca, inervación autonómica a la parótida y que varía por la acción de los músculos la
sensibilidad gustativa al tercio posterior de ríngeos.
la lengua. La resonancia, es decir, el proceso que
El IX par, junto con el nervio vago, con proporciona a la voz los tonos secundarios
el que está estrechamente relacionado anató que originan las cualidades armónicas indi
mica’y funcionalmente, se encarga de pro viduales, depende de la boca y la nasofaringe.
Este paso gradúa también la nasalidad (can toneurona superior) presentan menor fuerza
tidad de aire que es expulsado por las fosas y rapidez de movimientos en las estructuras
nasales). orofaciales. Curiosamente, los pacientes con
La articulación, finalmente, es el proceso afectación espinal y sin afectación bulbar de
que convierte los sonidos en fonemas, pala tectable clínicamente también presentan dé
bras o frases. Es posible gracias a las con ficit no significativos en estos parámetros (8).
tracciones de la faringe, el paladar, la man Además, tanto en los casos con afecta
díbula, la lengua y los labios, que alteran o ción fundamental de la motoneurona inferior
interrumpen los sonidos vocales. Las voca como en los de la superior, se observa dete
les son de origen laríngeo, pero la mayoría rioro de las dos variables (fuerza y rapidez
de las consonantes se forman durante el pro de movimiento), aunque el grado de déficit
ceso de articulación. suele ser mayor en los pacientes con afecta
Cuando alguno de estos procesos falla, ción de motoneurona inferior. Este hallazgo
inicialmente se ponen en marcha una serie choca con la idea habitual de que la afecta
de mecanismos compensadores, lo que ex ción de la motoneurona superior causa pri
plica que haya pacientes con clara afecta mariamente lentitud de movimientos y la de
ción bulbar en la exploración que no presen la inferior debilidad muscular. Por tanto, la
tan trastornos del habla. diferenciación entre pacientes bulbares y
pseudobulbares puede ser útil clínicamente,
pero no implica que no exista afectación del
FISIOPATOLOGÍA otro sistema motoneuronal. De hecho, mu
D E LO S TR A STO R N O S chos pacientes pseudobulbares pueden tener
D EL H A BL A EN LA ELA afectación subclínica de motoneurona infe
En el contexto de la ELA se observan dos rior, ya que es necesario que mueran entre el
tipos fundamentales de trastornos del habla; 30% y el 50% de las motoneuronas para ob
servar signos clínicos como atrofia o fasci-
- Alteraciones de la articulación (disartrias).
culaciones (8).
- Alteraciones de la fonación (disfonías). Dentro de las estructuras orofaciales, la
Estos trastornos se deben a la progresiva lengua es la más gravemente afectada, aun
degeneración de las motoneuronas (superio que algunas de sus funciones se deterioran
res e inferiores) que inervan la musculatura más que otras (9).
del habla. Sin embargo, la afectación de uno La gravedad de la disartria se relaciona
de estos sistemas puede predominar sobre el más con la lentitud de movimientos orofa
otro en ciertos pacientes, dando lugar a pa ciales que con la debilidad muscular. Se sabe
trones clínicos más o menos característicos. que normalmente utilizamos menos del 20%
Parece ser que si la musculatura bulbar de la fuerza muscular de las estructuras oro-
se afecta después de la musculatura de las faciales para hablar, mientras que tendemos
extremidades, la laringe y la lengua son las a hacerlo casi a nuestra máxima velocidad.
primeras estructuras afectadas. Si, por el Por ello, un pequeño deterioro en la veloci
contrario, la enfermedad comienza con tras dad se percibe rápidamente como anormal,
tornos del habla, son los labios y el paladar mientras que es necesaria una pérdida signi
blando los más afectados (7). ficativa de fuerza muscular para detectar una
Estudios llevados a cabo en pacientes han afectación del habla (8).
revelado que tanto los que presentan una Aparte de los descritos, existen otra sene
afectación predominantemente bulbar (o de de factores que pueden intervenir de forma
motoneurona inferior) como los pseudobul- indirecta en los trastornos del habla, como
bares (con afectación fundamental de la mo son la debilidad de la musculatura cervical o
el acúmulo de saliva y secreciones en la fa dividir la vía aérea superior en tres regiones
ringe y en la cavidad oral, secundario al tras anatomofuncionales: articulatoria, velofarín-
torno concomitante de la deglución que sue gea y fonatoria.
le darse en los pacientes con afectación bulbar.
La afectación de la musculatura respira 1) Región articulatoria, que comprende las
toria, sin embargo, parece tener un papel siguientes estructuras:
muy poco relevante (4, 10). - Boca:
Clásicamente se acepta que, al tratarse de • Observación en reposo.
una enfermedad del sistema motor, el len
guaje, entendido según la definición ante • Se pide al paciente que realice di
rior, y las funciones cognitivas permanecen versos gestos faciales como sonreír,
intactos. Sin embargo, existen estudios neu- besar, soplar...
ropatológicos y de neuroimagen que sugie - Lengua:
ren que el proceso degenerativo es más am • Observación en reposo (atrofia, fas-
plio de lo que se creía, extendiéndose a las ciculaciones).
sustancias gris y blanca cortical, dando co
• Fuerza (protrusión, lateralización).
mo resultado trastornos en estas funciones
que históricamente se consideraban respeta • Movimientos rítmicos.
das (11). - Mandíbula:
• Tono y trofismo muscular.
EX PLO R A C IÓ N CLÍNICA • Movimientos de abertura, cienre y
DE LA DISA R TR IA (4,5) lateralización.
A continuación se describirá un sistema sen - Frecuencia de movimientos alternati

cillo y breve para valorar el grado de afecta vos: se pide al paciente que repita va
ción del habla del paciente. Lógicamente el rias veces las sílabas /la/(lingual), /pa/
profesional más indicado para realizar esta (labial) y /ga/(gutural).
valoración es el logopeda, pero dada la rela 2) Región velofaríngea:
tiva baja incidencia de la enfermedad, que pue - Observación en reposo de la úvula y el
de limitar su experiencia con estos pacien paladar blando (posición, simetría).
tes, y la dificultad de acceso a ellos que fre
- Observación durante la fonación, pi
cuentemente existe en el marco de nuestro
diendo al paciente que diga /e/ (movi
sistema sanitario, no está de más que el neu
lidad).
rólogo o incluso el médico de familia posean
unas nociones básicas acerca del diagnóstico - Resonancia: se coloca una superficie
y el tratamiento de tales problemas. pulida bajo los orificios nasales y se
Hay varios factores implicados en la in pide al paciente que pronuncie la fra
teligibilidad del habla, entre los que se inclu se “yo vi tres ocas” o “el perro gris
yen la velocidad, la prosodia, la calidad de la cogió el palo”. Normalmente no debe
voz (respiración, tono, intensidad, resonan observarse emisión de aire por las fo
cia), la precisión articulatoria y la formación sas nasales (que empañaría la superfi
de frases. Además, hay factores no pura cie), dado que estas frases no contie
mente verbales, como pueden ser la expre nen sonidos nasales.
sión facial o la entonación, que también de - Reflejo nauseoso: se explora tocando la
sempeñan un papel importante. faringe con un depresor y compro
Para valorar clínicamente las diferentes bando si sus pilares se contraen si
estructuras involucradas en el habla, es útil multáneamente, produciendo o no náu-
406 J. M ascías Cadavid, J.S. Mora Pardina y D. Chaverri Rada
seas. A1 igual que con otros reflejos, organillo. Excepto en invierno, que es
se encuentra exaltado en los casos de cuando hay hielo o nieve, cada día da
afectación de la motoneurona superior. un pequeño paseo por la calle. Fre
cuentemente le decimos que camine
3) Región fonatoria:
más y que fume menos, pero él siem
- Observación de las cuerdas vocales, pre contesta: ¡chorradas! Al abuelo le
que será llevada a cabo por el otorri- gusta utilizar el lenguaje moderno.»
nolaringólogo.
- Prolongación de las vocales: se pide
al paciente que inspire y a continua TIPO S D E D ISA R TR IA ______________
ción pronuncie la vocal /a/ de forma Dependiendo del sistema motoneuronal (su
clara y regular, observando las carac perior o inferior) que se encuentre predomi
terísticas del tono emitido. nantemente afectado, en la ELA existen tres
Algunas alteraciones típicas de la fo variantes anatomoclínicas básicas de disar-
nación producidas por afectación de tria (1,4-6, 12):
la motoneurona inferior son; 1) Disartria flácida: se produce por afecta
• La hipofonía, caracterizada por una ción de las motoneuronas inferiores que
voz débil y monótona, que también inervan la musculatura del habla, locali
puede ser secundaria a afectación de zadas en los núcleos de los pares cranea
la musculatura respiratoria. les previamente descritos. El habla se ca
• La diplofonía, que se caracteriza por racteriza por ser nasal (cavernosa) y mo
la producción de dos frecuencias so nótona, y existen dificultades para pro
noras debido a diferencias en la vi nunciar inicialmente las consonantes lin
bración de las cuerdas vocales. guales (1, n, r) y posteriormente las labia
• La denominada “habla húmeda” o bur les (b, m, p, f, v), dentales (d, t) y gutu
bujeante, producida por acumulo de rales (k, g). Las frases son cortas y puede
existir diplofonía y “habla húmeda”.
secreciones en la orofaringe.
Puede existir una inspiración audible y
- Coup de glotte: se pide al paciente emisión nasal de aire, al no producirse co
que produzca un gruñido, para va rrectamente el cierre velofaríngeo. En la
lorar la fuerza de aducción de las exploración observaremos debilidad, atro
cuerdas vocales. fia y fasciculaciones musculares, espe
4) Otras pruebas: cialmente evidentes en la lengua.
- Habla contextual: se pide al paciente 2) Disartria espástica: se produce por lesión
que lea un párrafo, como el “pasaje bilateral de los tractos corticobulbares. Su
del abuelo”, para tener una muestra del causa más frecuente son las enfermeda
habla: des vasculares cerebrales. En este caso no
«¿Te gustaría saber todo sobre mi abue hay atrofia ni fasciculaciones en la mus
lo? Bien, tiene casi 93 años de edad, culatura, que es espástica y parética. Pue
aunque él cree que está tan bien como den asociarse otros signos de afectación
siempre. Se viste con un viejo abrigo piramidal como viveza de reflejos facia
negro, al que le faltan varios botones. les (maseterino, palmomentoniano, nau
Tiene una gran barba, lo que le con seoso) y falta de control emocional (cri
fiere un aspecto de gran respeto a sis de risa y llanto espasmódicos). El ha
todo el mundo que lo mira. Dos veces bla en este caso es áspera, forzada y len
al día toca hábilmente y con ánimo un ta, con un tono bajo. Las consonantes son
imprecisas y las vocales se distorsionan.

Siempre que sea posible, remitiremos al pa
Al oírla se reconoce con facilidad.
ciente al logopeda, cuyas funciones, muchas
3) Disartria mixta: probablemente la más fre veces desconocidas, comprenden (16-18):
cuente en la ELA, es la combinación de
los dos tipos anteriores. 1) Realizar la valoración y el diagnóstico de
los problemas de comunicación y deglu
Existen otros tipos de disartria, presentes en ción e identificar las capacidades rema
diferentes enfennedades neurológicas, como: nentes.
- Disartria atáxica; se observa en las lesiones 2) Anticiparse a los posibles problemas que
cerebelosas agudas y crónicas. pueden aparecer, dado el carácter progre
- Disartria hipocinética: típica de la enfer sivo de la enfermedad.
medad de Parkinson y otras enfermeda 3) Asesorar al paciente y al cuidador sobre
des extrapiramidales. cómo mantener o mejorar estas funciones.
- Disartria hipercinética: en enfermedades 4) Instaurar el tratamiento adecuado para
como las coreas y otros síndromes hiper- recuperar o mejorar el habla, el lenguaje,
cinéticos. la voz o la deglución.
5) Enseñar técnicas compensatorias para
TRATAM IENTO mejorar la inteligibilidad y la eficacia ge
neral de la comunicación.
Al igual que en la mayor parte de las inter
6) Proporcionar asesoramiento para mejo
venciones terapéuticas en la ELA, el trata
rar la comunicación utilizando técnicas
miento de la disartria es de tipo sintomático
adaptativas, como sistemas de comunica
y compensador, dado que no se puede evitar
ción alternativa y aumentativa.
la progresiva degeneración neuronal causan
te del trastorno. 7) Facilitar ayuda para recuperar, mejorar y
Dada la naturaleza progresiva de la mantener las consecuencias sociales de la
enfermedad, la valoración de la disartria de afectación del habla.
be ser un proceso continuado a lo largo de la Existen evidencias clínicas y científicas
evolución, e individualizado para cada caso. de que el tratamiento logopédico es útil en
El grado de afectación puede variar enorme los enfermos con disartria, aunque los estu
mente de una visita a otra, incluso a lo largo dios se han llevado a cabo principalmente en
de un mismo día, empeorando habitualmen pacientes con accidentes vasculares cerebra
te en las últimas horas. les y enfermedad de Parkinson (17, 19). Ade
Como se comentó al inicio del capítulo, más, dada la relativa novedad de esta espe
el estado de la comunicación del paciente de cialidad, dichos estudios se han basado más
be ser sistemáticamente revisado en cada visi en el análisis y la identificación de los tras
ta, especialmente si tenemos en cuenta que a tornos del lenguaje que en la valoración de
menudo es un aspecto ante el que siente ver la eficacia de los programas terapéuticos.
güenza o rechazo. No parece, sin embargo, haberse demos
En principio no existe ningún fármaco trado que los ejercicios de la musculatura bul-
útil en el tratamiento de los problemas del bar sean útiles en la ELA. De hecho, el uso
habla, aunque algunos estudios con hormo continuado de estos músculos puede fatigar
na liberadora de tirotropina o análogos de la los y empeorar los síntomas. Sin embargo, la
hormona liberadora de tirotropina han mos impresión de los profesionales es que los pa
trado cierta eficacia a corto plazo (13-15), cientes que los realizan mantienen su fun
no se considera útil clínicamente. cionalidad durante más tiempo, tal vez por
408 J. Mascias Cadavid, J.S. Mora Pardina y D. Chaverri Rada
que al percatarse de sus déficit específicos - Hablar más despacio (sobrearticular las con
les resulta más sencillo el uso de técnicas sonantes y prolongar las vocales) y va
compensadoras (4, 10, 18) (Tabla 1). riando la entonación. Aprender a mante
Inicialmente, cuando el paciente aún man ner un ritmo de respiración y de pausas
tiene ciertas capacidades comunicativas, la adecuado.
actuación estará encaminada principalmente - Utilizar la expresión facial y corporal pa
a preservarlas y sacarles el máximo partido, ra ayudar y dar pistas al oyente.
sobre todo preservando la energía muscular,
- Tener siempre a mano lápiz y papel, por
para posteriormente valorar la introducción
si fuera necesario en un momento dado.
de ayudas técnicas más o menos complejas.
He aquí algunos consejos sencillos y úti - No beber ni comer mientras se habla. Con
les para los pacientes en estas fases iniciales esta medida también se evitará el riesgo
(4, 6 ,7 , 10, 18, 20,21); de aspiración.
- Mantener una actitud tranquila y relajada - Tener en cuenta al oyente, pues de él de
a la hora de hablar, especialmente en los pende en gran medida el éxito del proce
casos en que predomina la espasticidad so comunicativo:
de la musculatura. En los pacientes con di- • Intentar que no se ponga nervioso por
sartria flácida, por el contrario, es mejor
creer que no va a entender lo que le dicen.
mantener una actitud más enérgica y
agresiva a la hora de hablar. • Prestar la máxima atención y mirar a la
cara del interlocutor.
- Procurar un ambiente silencioso.
• Hacer preguntas cuya respuesta pueda
- Utilizar frases más cortas, incluso tele
gráficas, eliminando las palabras innece ser “s f ’ o “no” , o bien ofrecer diferen
sarias. tes opciones.
Tabla 1 Ejercidos para la musculatura bulbar.
1. Abrir y cerrar la boca

2. Sonreír
3. Fruncir los labios como para dar un beso hacia el frente derecha e izquierda
4. Hinchar los carrillos. Posteriormente, mover el aire de un carrillo a otro
5. Cubrir el labio inferior con el superior, y viceversa
6. Morder el labio inferior con los dientes superiores, y viceversa
7. Mover los dientes inferiores por delante y por detrás de los superiores
8. Enseñar las muelas de ambos lados
9. Hinchar los carrillos alternativamente, introduciendo la lengua en el carrillo que no tiene aire
10. Enseñar los labios por dentro y ocultados
11. Torcer la boca a ambos lados
12. Enseñar los dientes y esconderlos
13. Masticar por ambos lados alternativamente
14. Mover la lengua hacia fuera, dentro, arriba, abajo, derecha e izquierda
15. Relamerse los labios
16. Con la punta de la lengua, tocar los dientes superiores e inferiores por delante y por detras
17. Poner cara de tristeza, de alegría, de asombro, de disgusto y de mal olor
18. Relajar la cara
• Preguntar si ha entendido correctamen - Facilidad de transporte del sistema.

te lo que le acaban de decir. - Precio.
• Tener paciencia: no anticipar las res Tras valorar todos estos factores, se in
puestas ni finalizar las frases por el en tentará aconsejar de forma individualizada
fermo. cuál es el método de comunicación más idó
• No hablar más alto, pues el paciente neo para cada paciente.
oye a la perfección. Sin pretender una revisión exhaustiva de
- En los casos en que predomine el compo los sistemas de comunicación alternativa y
nente espástico, puede resultar útil chu aumentativa disponibles en la actualidad, he
par hielo o aplicarlo sobre la cara durante aquí algunos de los más utilizados en nues
cinco minutos tres o cuatro veces al día tro medio:
para reducir el tono muscular. 1) La escritura, siempre y cuando la destre
- Revisar la dentadura, dado que las altera za manual del paciente lo permita, es el
ciones producidas por los defectos denta método más cómodo y sencillo.
les, que normalmente serían compensa 2) Utilizar gestos o lenguajes simbólicos,
das por otros mecanismos, pueden no ser como el de los sordomudos, puede resul
lo en el paciente con ELA. tar útil en muchos casos.
- En los casos en que predomine el com 3) Tableros alfabéticos (con letras o sílabas)
ponente flácido se pueden probar dispo o simbólicos, con los que el paciente pue
sitivos palatales cuya función consiste en de deletrear palabras o señalar iconos que
conseguir un cierre velofaríngeo comple representan actividades o necesidades bá
to y evitar la nasalización del habla. De sicas de la vida diaria.
safortunadamente su eficacia suele ser
4) Etran (tablero de transferencia visual):
temporal (22). Por lo general, su uso en
tablero transparente que se coloca entre
los casos de disartria espástica se ve limi
el paciente y el interlocutor, con caracte
tado por la exaltación del reflejo nauseoso.
res grabados a los que el paciente señala
Posteriormente, cuando el lenguaje ha con la mirada. Es lento y requiere un
blado llega a un grado de afectación que no observador entrenado. Suele utilizarse en
permite llevar a cabo una comunicación sa los casos en que la única capacidad mo
tisfactoria, será necesario utilizar métodos tora remanente es la motilidad ocular.
de comunicación alternativa o aumentativa 5) Dispositivos como el licomio (varilla su
(4, 6, 7, 10, 13, 18, 20). Existen una serie de jeta a un casco) o punteros luminosos,
factores importantes a tener en cuenta a la que se utilizan para pulsar teclados o se
hora de elegir alguno de estos métodos: ñalizar sobre tableros.
- Complejidad de uso del sistema. 6) Ayudas para el manejo del ordenador. Es
- Motivación del paciente y su entorno pa indudable que la llegada de los ordena
ra utilizarlo. dores ha supuesto una auténtica revolu
- Necesidades individuales de comunica ción en el campo de las ayudas a la co
ción. municación, pero su uso en este tipo de
pacientes presenta una serie de proble
- Características de los interiocutores ha
mas, derivados básicamente de las difi
bituales.
cultades para el manejo del teclado pro
- Habilidades motoras del paciente. vocadas por la progresiva pérdida de ha
- Impacto psicológico. bilidades motoras propia de la enferme-
dad. Estas dificultades se han intentado

superar mediante el uso de;
• Reguladores de la acción del teclado,
por software o mediante protectores
plásticos que evitan que se accionen OfVC Off ’
varias teclas a la vez. Q W E R ^

A S D F C
• Emuladores de teclado por software, 6 Z X C V
que simulan un teclado en pantalla.
7) Comunicadores, pequeños ordenadores que F igura 2. Lightwriter.
incorporan un teclado y transmiten los
mensajes a través de una pequeña impre
8) Amplificadores de voz, que se utilizan
sora, de una pantalla y/o mediante un sin-
cuando el problema predominante es la
tetizador de voz. Los más utilizados son:
hipofonía.
- Comunicador Canon (Fig. 1); imprime los
9) Grabadores que reproducen palabras o
mensajes en una cinta de papel. Se le
puede adaptar una pantalla y un sinteti- frases almacenadas.
zador de voz. 10) Dispositivos avisadores, que emiten
- Lightwriter (Fig. 2): utiliza una pantalla una señal acústica y se utilizan para
doble, para emisor y receptor, o un sinte- alertar a los familiares o cuidadores en
tizador de voz. caso de emergencia.
Ambos modelos admiten modificacio 11) Sistemas basados en el EEG. Estos apa
nes para facilitar su uso a pacientes con ratos, auténticas “máquinas de leer el
pensamiento”, se encuentran aún en
dificultades motoras en las manos, y per
miten el almacenamiento y emisión de fase experimental. Con ellas se preten
mensajes pregrabados. Sus principales in de conseguir un sistema de comunica
convenientes son su relativa dificultad de ción válido para pacientes sin ninguna
manejo y su precio, teniendo en cuenta actividad motora, utilizando señales
que se trata de equipos que no se pueden cerebrales. Se basan en el conocimiento
de que el ser humano puede aprender a
alquilar.
regular ciertos componentes de su acti
vidad eléctrica cortical a voluntad, con
cretamente los potenciales lentos (slow
cortical potentials, SCP). Los SCP son
cambios de voltaje cortical con una
duración que varia entre unos cientos
de milisegundos y varios segundos, que
reflejan el nivel de excitabilidad de las
áreas corticales subyacentes. Tras un
entrenamiento prolongado el paciente
puede aprender a controlar el voltaje de
los SCP. Estas diferencias son poste
riormente transformadas en movimien
tos verticales u horizontales de un cur
sor en una pantalla situada frente ai
paciente, lo que le permite, con la
Figura 1. Canon communicator.
Tratamiento de los problemas de comunicación 41;
ayuda de un programa informático, ele thria in amyotrophic lateral sclerosis. J Speech

gir letras, palabras o frase completas. Hear Res 1994; 37: 28-37.
También se puede utilizar con un pro 9. Kent, R.D., Kent, J.F., Weismer, G. y cols. Im
pairm ent o f speech intelligibility in men with
grama de control del entorno para reali
amyotrophic lateral .sclerosis. J Speech Hear
zar funciones simples como encender
Discyrd 1990;55:721-728.
las luces o el televisor, o tocar un tim 10. Mancinelli, J.M. D ysphagia and dysarthria:
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TRATAMIENTO DE LA DISFAGIA.
ATENCIÓN NUTRICIONAL
L . V aron a
R ESUM EN
En la ELA aparecen dificultades en la deglución por debilidad y falta de coordinación en

la m u s ^ t u r a bulbar. Las fases oral, sobre todo, y la faríngea son las afectadas. La valo-
ración d e la disfagia se realiza a la cabecera del enfermo, mediante anamnesis, explora
ción de los pares craneales y pruebas específicas. El tránsito con bario y la videofluoros-
copia ayudan a localizar y cuantiñcar el problema. La disfagia lleva a la pérdida de peso
y a la malnutnción. Se uüUzan distintas técnicas bioquímicas y antropométricas para V a
luar el estodo de nutrición. La historia natural de la enfermedad conlleva una pérdida de
los depositos de grasa y de masa corporal neta, a la vez que aumenta las necesidades de
en erv a en reposo, sobre todo para la respiración. Al principio se indican una serie de
m odtíicaaones en la dieta, cambiando su consistencia para disminuir el riesgo de aspi
ración. Cuando la toma oral ya no es viable ni prudente, se inicia la alimentación enteral.
La gastrostomia endoscópica percutánea realizada precozmente evita riesgos de aspira
ción, y mejora la nutrición y la calidad de vida del paciente.
D EG L U C IÓ N NO R M A L fase deriva la sensación de placer asocia

Tragar es un proceso complejo, que se reali da a la comida. Precisa una buena coordi
za en varias etapas coordinadas por los nú nación entre el cierre labial, el movimien
cleos motores del troncoencéfalo. Requiere to de la mandíbula y el tono de la muscu
integridad de los pares V, Vil, IX, X y Xll latura facial y del paladar blando (4).
(1). Se divide en cuatro fases: preparatoria 2) Fase oral: también es voluntaria y la len
oral, oral, faríngea y esofágica (2, 3). gua se mueve hacia arriba y atrás, des
1) Fase oral preparatoria: es voluntaria y, en plazando el bolo. Ahora la rinofaringe
ella, mediante la masticación y la saliva debe estar cerrada por la contracción de
ción se crea el bolo alimenticio. De esta la lengua, el velo del paladar y los pila
414 L. Varona
res faríngeos. De este modo la comida no y los líquidos se escapan de la boca; el proce
pasa hacia las fosas nasales (1, 5). so de comer se hace más lento y pesado.
Termina cuando el bolo llega a la porción El paciente nos contará que tiene más
posterior de la lengua. En ese momento dificultad con los sólidos, que se le quedan
no debería quedar alimento en la boca, y en la garganta (2). La debilidad de la lengua
se desencadena el reflejo troncoencefáli- produce dificultad para manejar el bolo y
co de la deglución (4). retrasa el inicio de la deglución (cuesta pasar
3) Fase faríngea: es involuntaria y consiste el bolo a la garganta). Además, algunas
en el transporte del bolo hacia el esófago. partículas de alimento pueden caer a la larin
ge, lo que provoca tos aun antes de tragar.
Para evitar que vaya hacia la vía aérea, la
A continuación aparece la clásica tos al
úvula debe elevarse y cerrar la rinofarin-
tomar líquidos, sobre todo agua a temperatu
ge. Se cierran las cuerdas vocales y la
ra ambiente. Se tiende a beber menos, con
epiglotis cubre la entrada a la laringe
peligro de deshidratación. Es preciso cam
para prevenir el paso del alimento a la
biar la consistencia de los alimentos. Una
vía aérea; se detiene el movimiento res
dieta blanda suele ser el primer consejo,
piratorio (5). La laringe está elevada,
pero pronto pasaremos a una dieta pastosa,
fuera del avance del alimento. Los movi
semisólida o líquida.
mientos peristálticos de la faringe des
Como la epiglotis no cubre correctamen
plazan el bolo; se relaja entonces el mús
te la vía aérea, tienen lugar microaspiracio-
culo cricofaríngeo (esfínter esofágico
nes repetidas (7). Se producen incluso des
superior).
pués de tragar, ya que la menor peristalsis
4) Fase esofágica; el reflejo de la deglución faríngea hace que se acumulen secreciones
inicia los movimientos peristálticos, que en las valléculas y los senos piriformes.
llevarán el bolo hasta el estómago. Pueden manifestarse sólo como disnea y
ronquera. También se observa regurgitación
nasal por debilidad del velo del paladar, o
TR A STO R N O S DE LA D EG LU C IÓ N
sólo una disartria y, por la noche, ronquidos
EN LA ELA__________________________
y apneas obstructivas (8).
Las dificultades para tragar son frecuentes Poco a poco la dieta oral se hace más
en la ELA. Puede ser el síntoma de presen complicada y penosa, y la ingesta es insufi
tación hasta en un 10% a 30% de los pacien ciente, por lo que ha de complementarse con
tes (6). A lo largo de la enfermedad, casi suplementos calóricos equilibrados. Puede
todos los pacientes van sufrir disfagia en llegarse a la aversión a la comida por miedo
mayor o menor medida. La pérdida de moto- al atragantamiento. La pérdida de peso aca
neuronas del córtex y de los núcleos de los rrea mayor fatiga y falta de ánimo. Es el
pares craneales V, VII, IX, X y XII lleva a momento de indicar la alimentación por
combinar debilidad muscular y atrofia con sonda. A través de ésta se aportarán la mayor
espasticidad, lo que provoca anomalías en la parte de las calorías y nutrientes, pero la ruta
fase oral y en la faríngea. La fase esofágica oral no estará vedada; la reservaremos para
es normal en la ELA. mantener el gusto por los alimentos más
Las primeras dificultades aparecen cuando apetecidos por el paciente, que así actuará
la comida queda alojada en los márgenes de la como un “catador” .
cavidad oral, por debilidad de la musculatura Algunos pacientes llegan a atragantarse
facial. La deglución aún es buena, pero existe con su propia saliva y deben adoptarse
dificultad para masticar. La saliva se acumula medidas para reducir las secreciones orales
Tratamiento de la disfagia. Atención nutricional 415
(aspiradores de secreciones, betabloquean- trago, echa la cabeza hacia atrás, tose, se

tes, amitriptilina, radioterapia). Se desacon atraganta, hay regurgitación o aparece una
seja cualquier tipo de ingesta oral por el gran voz ronca después de tragar. Algunos tera
riesgo de aspiración. peutas experimentados se sirven de la aus
cultación del cuello para escuchar el sonido
Valoración de la disfagia correcto de la respiración y la deglución.
Los primeros signos y síntomas de disfagia En la práctica, el uso de dos ítems (ante
no orientan hacia qué fase de la deglución es cedentes de tos al tragar y test de los 10 mi)
la afectada. La edad del paciente aumenta el es un cribaje suficiente y coste-eficaz (13).
riesgo de disfagia, porque además de la ELA El buen tratamiento del paciente
se suman otros trastornos de la deglución con disfagia requiere una evaluación más
que aparecen con la edad, aunque no son exacta. La valoración funcional de la orofa-
sintomáticos (9-12). ringe es crucial para identificar las distintas
La aparición de alguno de los síntomas clases de trastornos deglutorios y planificar
diferentes tipos de rehabilitación.
mencionados en la Tabla 1 nos hará sospe
char el inicio de una disfagia orofan'ngea. El estudio con bario permite valorar si
existe incoordinación muscular de orofann-
En la exploración física, además del peso
ge, regurgitación o aspiración (5). Difiere
valoraremos la hidratación y el grado de de
del estudio baritado tradicional en que no
bilidad muscular facial, masticadores y mo-
interesa tanto la morfología de la orofaringe
tilidad de la lengua, así como parámetros
como la dinámica. El bolo es más pequeño y
antropométricos (ver más adelante) (6, 7).
puede ser de distintas consistencias (líquida,
Para seleccionar a los pacientes que presen
pastosa y sólida). En algunos pacientes la
tan disfagia como candidatos a realizar otras
aspiración se produce sólo con un tipo de
pruebas más complejas utilizamos métodos
bolo (14), lo que ayuda a determinar la gra
de detección sencillos, fáciles de interpretar
vedad del trastorno a la vez que que sirve de
y con la suficiente sensibilidad (todos ellos
guía y confirmación para configurar una
rondan el 70%).
dieta a medida.
Se observa comer al paciente y se com
La videofiuoroscopia es el método de
prueba si se acumula comida en los márge
elección para estudiar la fase oral y es el más
nes de la cavidad oral, si se escapa alimento
sensible para detectar alteraciones de la
de la boca y cómo la lengua maneja el bolo.
deglución en la ELA. Identifica exactamen
Se le ordena beber de 5 a 10 mi de agua, que
te cuándo sucede la aspiración y evalúa de
debe ser capaz de ingerir de una vez sin difi
forma más precisa el riesgo. También se
cultades (13). Se observa si se retrasa el
puede estudiar la fase faríngea con videofa-
ringolaringoscopia.
Aunque hay un grupo de pacientes en los
Tabla 1. Signos y síntomas precoces de disfagia
que se aprecia una abertura incompleta del
orofaríhgea.
esfínter esofágico superior, la disfagia se
- Comer más despacio.
- Voz ronca durante y después de las comidas.
Tabla 2. Estudios para la disfagia orofarfngea.
- Aumento de secreciones tras la comida.
- Pérdida de peso. - Estudio modificado con bario.
- Evitación de ciertos alimentos. - Videofiuoroscopia.
- Tos. - Videofaringolaringoscopia.
- Regurgitación nasal. - Manometría faringoesofágica.
416 L. Varona f Tratamiento de la disfagia. Atención nutricional
417
correlaciona con alteraciones en las fases mendado. Entonces comienzan a utilizarse

oral o faríngea (9). Por ello los estudios las reservas de energía, lo que resulta en pér Tibia 3. Técnicas de valoración nutricional.
manométricos han de interpretarse con pre dida de los depósitos de grasa corporal
caución. Esto explica los resultados tan Técnica
mayor amiotrofia y pérdida de peso. El sis Objetivo
variables de la m iotom ía cricofaríngea tema inmunitario se resiente y no es raro que
publicados en la literatura (15-20). se observen cifras bajas de linfocitos, con Historia basada en recuerdo de 24 hora.s
Determinar ingesta de calorías y nutrientes
Se ha comunicado que el patrón de dis mayor riesgo de infecciones. Exploración fúsica
Buscar signos de nutrición deficiente
función es distinto en la ELA que en otras Son varios los factores que contribuyen a (grado de atrofia muscular, pérdida de depósitos de grasa)
enfermedades neuromusculares (21), pero se disminuir la ingesta: pérdida de fuerza en las Peso
Indicador de mainutrición
necesitan más datos y probablemente el extremidades superiores, temor a atragantarse Indicador de músculo esquelético
empleo de nuevas técnicas para identificar, si comiendo, depresión, exceso de saliva, etc. Pliegue tricipital
es que lo hay, un patrón específico de la ELA. Indicador de grasa corporal
Circunferencia del brazo
Un problema que surge al aplicar las téc Indicador de ma.sa muscular esquelética
Valoración de la nutrición índice creatinina-altura
nicas es la identificación de pacientes que Indicador de masa muscular total
Creatinuria de 24 horas
aspiran de forma subclínica. El significado Para valorar el tipo y la calidad de la ali
Albúmina sérica
de estas alteraciones no se conoce con certe mentación del paciente nos basamos en la Indicador de masa proteica visceral
Cifra total de linfocitos
za. En un estudio, todos los pacientes con anamnesis, la exploración y los parámetros Indicador de inmunidad
ELA sin disfagia presentaban alteraciones bioquímicos y antropométricos (Tabla 3).
detectadas mediante videofluoroscopia y En la historia recogeremos todo lo que el
todos ellos desarrollaron disfagia (9). Esto paciente ha comido en las 24 horas anterio El pliegue tricipital es un índice de la
moderada-grave. Desde entonces se asume
es previsible dada la naturaleza progresiva res (22). La distribución adecuada de hidra p s a coiporal total que se utiliza como
que una intervención nutricional realizada a
de la enfermedad, pero no dice qué actitud tos de carbono, proteínas y grasas debe ser combustible” si la ingesta es deficitaria. Se
tiempo podría retrasar la pérdida de peso.
tomar ante estos “pacientes de riesgo para 40-50/30/20-30. La necesidad enérgetica calcula sobre percentiles. Orienta sobre la
Ñau y cols.(25) trataron de cuantificar
aspiración” una vez detectados. Hasta no para mantenerse es de 25 a 35 kcal/kg (entre duración y la gravedad de la desnutrición.
los cambios en la composición corporal
disponer de más datos no está justificada 1500 y 2000 kcal). La actividad física au La circunferencia del brazo es un buen indi
durante el curso de la ELA utilizando la téc
una actitud agresiva. Sería razonable extre menta los requerimientos en un 10% a 20%. cador de la masa muscular esquelética
nica de absortimetría de rayos X. Apre
mar la vigilancia y alertar al paciente para En la exploración deben buscarse signos Los parámetros antropométricos son un ciaron una pérdida media de 2 kg de masa
detectar los primeros síntomas. Sin embar de desnutrición, aunque resultará difícil dis buen indicador de la masa muscular en la
muscular, aunque con una ganancia en grasa
go, el impacto psicológico puede ser perju cernirlos de la atrofia muscular provocada ELA. Son métodos baratos, reproducibles y de 0,55 kg. La masa corporal total dismi
dicial, al presionarle para que observe una por el curso normal de la enfermedad. poco exigentes con el enfermo. Deberían nuía, pero al expresario en kcal resultaba en
complicación temida que pudiera ocurrir El peso es la mejor medida de malnutri- considerarse como variables en futuros estu una ganancia neta de 3100 kcal almacena
muchos meses después en el curso de su dios (24).
ción y por supuesto la más fácil de obtener. das. Este dato plantea que quizá mantener el
enfermedad. Debe obtenerse como referencia el peso peso no sea un buen objetivo inicial, ya que
Se han sugerido recomendaciones para el habitual del paciente, aunque esta estima Estudios nutricionales esto se consigue acumulando gra.sa, a la vez
estudio de la disfagia en la ELA (9); la inter ción presenta errores por exceso y por defec que se sigue perdiendo masa muscular. En
Se han realizado tres estudios que conside
vención dietética o rehabilitadora debería to. Una pérdida de peso del 10% se conside las fases iniciales de la ELA puede ser ade
ran el estado nutricional en los pacientes con
basarse en el resultado de la videofluorosco ra un buen indicador de riesgo nutricional, cuada una ligera pérdida de pe.so para evitar
ELA, todos ellos con un escaso número de
pia, pero ésta no debe practicarse si no hay aun cuando se mantenga el peso ideal (22). pacientes. dicho aumento de la grasa corporal.
disfagia sintomática. El índice de masa corporal es la razón Kasarskis y cois, observaron a 16 pacien
Slowie y cois. (22) fueron los primeros
entre el peso y la altura al cuadrado tes durante seis me.ses (23). Los pacientes
en estudiar 20 pacientes. Aquéllos con
[peso(kg)/altura(m)-]. Se considera normal comieron según sus hábitos, modificando la
ESTADO N U TR IC IO N A L mayor disfagia eran los que menos calorías
un índice entre 20 y 24,9; por debajo de 20 consistencia de la dieta si se requería, pero
D E LOS PACIENTES CON ELA tomaban, y a la vez los que más peso per
sugiere hiponutrición y en los pacientes con sin recibir suplementos ni orientación dieté
dieron. La pérdida de peso media fue del 5%
Aunque la dieta sea equilibrada y tenga una ELA ensombrece el pronóstico. Se asocia a tica durante el estudio. La ingesta disminuyó
en las disfagias leves, pero del 25% en las
buena relación entre proteínas y calorías, la reducción de la capacidad vital y de la fun en el 94% de los pacientes.
más avanzadas. Una cuarta parte de los
ingesta total acaba siendo inferior a lo reco ción respiratoria (23). La energía gastada en reposo aumenta a
pacientes tenían signos de mainutrición
medida que se acercan las fases finales de la
418 L. Varona
enfermedad. Como consecuencia, caen los datos son contradictorios, esto podría retra
parámetros antropométricos por la pérdida sar la aparición de mayor disfonía o disfagia.
de masa muscular y de grasa corporal. Es Existen distintos cambios posturales que
probable que las amiotrofias y la debilidad alteran las dimensiones de la faringe (Tabla
muscular impongan al músculo restante una 4). Para poder indicar una u otra deberá
mayor demanda para mantener la motilidad saberse con precisión dónde radica la difi
y, sobre todo, la respiración. Es evidente que cultad para tragar (10).
los pacientes con ELA presentan un estado Los logopedas enseñan maniobras deglu-
deficitario crónico de energía, pero no nece torias que conllevan cambios voluntarios
sitan suplementos hiperproteicos sino hiper- sobre alguno de los aspectos motores de la
calóricos y más cuanto más cerca estén de la fase faríngea (Tabla 5). El único inconve
fase final de la enfermedad. niente es que requieren un esfuerzo extra,
por lo que su utilización será más difícil en
los pacientes en fases avanzadas.
TRATAM IENTO DE LA DISFAGIA El aumento de tono en el músculo crico-
faríngeo de algunos pacientes condujo a rea
Por el momento las medidas que se reco
lizar intervenciones funcionales (miotomía
miendan son paliativas, ya que no existe un
del cricofaríngeo) (15). Tuvieron poco éxito,
tratamiento específico de estos síntomas.
dado que las alteraciones de la fase oral no
Al inicio del proceso de debilidad facial,
mejoraban. En estudios con técnicas de ma-
oral y faríngea, la rehabilitación puede nometría no se observaron signos de espas
mejorar la calidad de vida y retrasar la nece mo del esfínter esofágico superior; se con
sidad de nutrición enteral (26). Algunos au cluye que esta miotomía no es adecuada
tores preconizan la terapia miofuncional como tratamiento paliativo de la disfagia en
sobre cada músculo afecto, de forma tanto la ELA (9, 16). Sin embargo, otros grupos
activa como pasiva, insistiendo en la motili continúan utilizándola y ofrecen buenos
dad de los labios y la lengua (27). Aunque resultados, que incluyen un grado de satis
no se ha realizado ningún estudio y algunos facción de los pacientes cercano al 90% (17,
Tabla 4 . Cambios posturales para mejorar la disfágia. ^
Postura Deficiencia Efecto
Barbilla hacia arriba Tránsito oral poco eficaz Aprovecha la gravedad para impulsar el bolo
Barbilla hacia abajo Retraso del reflejo de la deglución Amplía las fauces y estrecha la glotis
Barbilla hacia abajo Residuos en la base de la lengua Empuja la base de la lengua hacia la pared
posterior de la faringe
Barbilla hacia abajo Aspiración mientras se deglute Estrecha la laringe y desplaza la epiglotis
Tumbarse de lado Disminución de la faringe Elimina el efecto de la gravedad sobre el
residuo faríngeo
Rotación de la cabeza Residuo en seno piriforme Reduce la presión de reposo del esfínter
por disfunción cricofaríngea cricofaríngeo
Tratamiento de la disfagia. Atención nutricional
419
Tabla 5. Maniobras para mejorar la deglución. ‘ ■’

Maniobra Objetivo Indicación
Deglución supraglótica Cerrar las cuerdas vocales
Cierre tardío de cuerdas
antes y durante la deglución
Cerrar las cuerdas vocales antes y Retraso de la fase faríngea
durante la fase faríngea retrasada
Deglución Desplaza la aritenoides
supersupraglótica Cierre ineficaz de la vía aérea
hacia delante y cierra las
falsas cuerdas
Deglución con esfuerzo Aumenta el movimiento
Reducción del movimiento
posterior de la base de la lengua de la base de la lengua
Maniobra de Mendelson Movimiento hiolanngeo Reducción de la abertura
Abre el esfínter esofágico superior cricofaríngea
18). Los candidatos deben tener una deglu

pronóstico vital y una mejoría de la calidad
ción voluntaria normal, movimiento adecua de vida (29).
do de la lengua y fonación intacta. No debe
En la disfagia secundaria a otros procesos
operarse nunca a pacientes con disartria (19).
neurológicos han empezado a probarse fár
Dado que son pacientes de riesgo alto
macos, como el nifedipino retard, con resul
(desnutrición, trastornos respiratorios, neu-
tados prometedores sobre la fase faríngea
monitis subclínicas. deshidratación) y la
(30). Se necesita probar estos agentes tam
morbimortalidad es considerable (20), si se
bién en las enfermedades de motoneurona.
practican estas técnicas debe hacerse en cen
Existen procedimientos en fase experi
tros con experiencia y seleccionando cuida
mental, como la estimulación magnética cor
dosamente a los pacientes.
tical para iniciar el reflejo de la deglución o
Siguiendo la misma lógica que condujo a
marcapasos artificiales para la laringe (31-
la cirugía, podría utilizarse la infiltración del 33).
músculo cricofaríngeo con toxina botulínica
(28). Es una intervención menos invasora,
pero requiere una perfecta localización para INTERVENCIÓ N N U TR IC IO N A L
evitar la difusión de la toxina a estructuras
El objetivo es proporcionar los líquidos,
vecinas, que sería fatal en la ELA.
calorías, vitaminas y oligoelementos necesa
La naturaleza progresiva y relativamente
rios, así como prevenir episodios de aspira
rápida de la ELA bulbar, así como la irrup
ción. Sin embargo, no existen orientaciones
ción de la gastrostomía endoscópica, han
claras ba.sadas en la evidencia científica. Ya
hecho que estos procedimientos pasen a un
se ha sugerido que no sería preocupante que
•segundo plano.
los pacientes pierdan un poco de peso al prin
En Japón se utiliza la laringuectomía en cipio, porque .se encuentran en un estado de
pacientes que ya han perdido el habla para
equilibrio energético y no requieren suple
mejorar la deglución y prevenir aspiracio
mentos (25), pero la situación cambia .según
nes. Obtienen buenos resultados sobre el
la enfermedad progresa y en fases más avan-
420 L. Varona
zadas hay un catabolismo neto, con aumento bebidas frías y las carbónicas son más fáci
de la demanda energética basal (sobre todo les de tragar (6).
para mantener la respiración) y depleción de Si consideramos la ingesta insuficiente,
músculo y de los depósitos de grasa (23). El añadiremos suplementos ricos en calorías
dietista debe intervenir para proporcionar pero sin excesivas proteínas, complejos vita
una dieta equilibrada, no hiperproteica, con mínicos y minerales. El papel del estrés oxi-
las calorías suficientes, incluyendo extras dativo en la patogenia de la enfermedad, así
para compensar la pérdida de masa corporal. como los resultados prometedores en mode
los animales, hacen recomendables los antio
M odifícaciones xidantes, entre los que destaca la vitamina E
en la consistencia de la dieta (34). Dado que es bien tolerada y relativa
mente barata, no es un problema utilizar dosis
A medida que aumenta la dificultad para
altas (15(X)-2000 mg/día), pero se necesitan
mantener la dieta habitual, se hace necesario
más datos sobre su efecto en la ELA esporá
modificarla. Primero insistiremos en mante dica y familiar. También se ha probado que en
ner una postura totalmente recta, comer des la ELA disminuye la densidad ósea, debido a
pacio y sin hablar hasta no haber tragado la inmovilización, la disminución del aporte
cada bocado. Se debe comer más a menudo de vitamina D y la falta de exposición solar
(cinco o seis veces al día) y cada toma ha de (35). Tendremos que prestar atención a estos
ser menos copiosa. factores para facilitar el calcio y, sobre todo,
La consistencia deberá ser pastosa. El pan la vitamina D necesaria.
es más fácil de tomar si se moja en leche, Algunos estudios demuestran un retraso
como en el tradicional desayuno a base de del vaciado gástrico, que puede ocasionar
“sopas”. La fruta y las legumbres pueden sensación de plenitud y mejorar con pro-
hacerse puré, o bien aplastarse con un tene cinéticos (cisaprida) (36).
dor. El pescado es más fácil de tragar que la
carne. Las natillas, los flanes y la leche frita A lim entación m ediante sonda entera!
aportan calcio y proteínas, pero además pro
porcionan muchas calorías en un volumen Llega un momento en que la hora de la
escaso. Los líquidos más densos, como los comida se convierte en un suplicio; hay que
zumos naturales con pulpa, son más sencillos hacer esfuerzos para no atragantarse y un
de tragar. Existen espesantes naturales, como almuerzo normal se hace interminable. Es
la gelatina o la harina de maíz, pero cambian imprescindible la intervención del dietista,
el sabor de los alimentos. Se pueden utilizar de manera coordinada junto con el logopeda
y el neurólogo. Se trata de “utilizar” el tubo
preparados farmacéuticos espesantes sin
digestivo y aprovechar íntegramente sus
sabor, para añadir a cualquier líquido o
funciones, manteniendo la flora y la integri
guiso. Deben evitarse los alimentos secos,
dad de la barrera gastrointestinal.
crujientes o excesivamente duros.
Existen dos métodos para la nutrición
Tomar los líquidos se hace más seguro a
enteral: la sonda nasogástrica y la gastrosto-
cucharadas o sorbiendo a través de una paji-
mía percutánea, bien endoscópica o radioló
ta. Esta última técnica obliga a “meter la
gica (37).
barbilla”, con los beneficios antes apuntados
(Tabla 4).
Sonda nasogástrica
Como inevitablemente se va a beber
menos agua, debe aumentarse el consumo En ocasiones se utiliza la sonda nasogástrica
de otros líquidos, frutas y verduras. Las para proporcionar alimentación enteral a los
pacientes con ELA, aunque este paso suele

En general el paciente y las familias son
ser una etapa intermedia que finalizará en la
reticentes y conviene adelantarse al momen
sonda de gastrostomía.
to para que la decisión y la aceptación se
La colocación es fácil y la longitud que se
vayan madurando. El empeño en alimentar
debe introducir se estima por la suma de la
al paciente por la boca supone no pocas
distancia entre la nariz y la oreja más la dis
veces un obstáculo para su correcta nutri
tancia de la oreja al xifoides. Si el riesgo de
ción. La difusión de la técnica, sobre todo a
aspiración es alto se puede forzar su paso al
través de las asociaciones de enfermos, ha
duodeno. En todos los casos se debe confir
comenzado a cambiar esta actitud, pero ha
mar su posición mediante radiografía simple.
Aunque se sustituya con regularidad (lo de entenderse que el procedimiento no será
que no es habitual), la sonda nasogástrica es reversible, puesto que no se producirá
fuente de problemas: acodamientos, reflujo, mejoría de los síntomas bulbares. Además,
aspiración, erosiones esofágicas, etc. (37). la mgestión por boca no está ni mucho
Además es molesta y ni resulta estética ni menos prohibida, sino únicamente limitada
contribuye a levantar la moral del paciente. en cantidad. El paciente siente alivio al dejar
Sólo se considerará como medida a largo de ingerir a la fuerza volúmenes importantes
plazo cuando el paciente rechace la gastros de comida y puede probar libremente aque
tomía endoscópica percutánea o exista una llo que le gusta.
contraindicación. El momento de indicarla es discutido. No
es conveniente retrasarla y la tendencia
Gastrostomía endoscópica percutánea actual es plantearla de forma precoz. En oca
siones sólo se usará para dar líquidos con
La gastrostomía endoscópica percutánea seguridad, manteniendo una buena parte de
comenzó a utilizarse en 1980 como alterna la ingestión oral. El curso de la ELA nos
tiva a la gastrostomía quirúrgica (38), una
obligará a reforzar el aporte enteral, redu
opción inviable en los pacientes con ELA, y
ciendo al mínimo la toma oral. En situacio
prácticam ente ha hecho desaparecer la
nes de grave afectación de la capacidad vital
sonda nasogástrica. Es una técnica sencilla y
forzada ya no se debe simplemente acon.se-
razonablemente segura que permite la nutri
jar; contar ya con ella es entonces una ven
ción enteral durante plazos de tiempo pro taja indudable.
longados (39). Algunas de sus ventajas se
Las complicaciones varían de unas .series
han ratificado en estudios aleatorizados:
a otras y dependen, además de la pericia del
menor desplazamiento de la sonda y mayor
eficacia y ganancia de peso (40). endoscopista, del tipo de pacientes incluidos
y de su estado. Por ello debe informarse al
En los pacientes que únicamente sufren
paciente y a su familia de la conveniencia de
disfagia es una técnica que se debe ofrecer y
su realización precoz, cuando el estado
recomendar. Sin embargo, la mayoría de los
pacientes con ELA tienen otros déficit en la general y ventilatorio aún son buenos.
calidad de vida. En estos casos, el papel del En el anexo de la página 424 se trata
extensamente esta técnica.
médico es proporcionar información neutra,
explicando las ventajas y los inconvenientes
(41). Cada vez se dispone de más datos B IB L IO G R A F ÍA __________
sobre la mejoría de la calidad de vida tras la
I. Bosma, J.F., Donncr, M.W., Tanaka, E. Amuomy
gastrostomía endoscópica percutánea (42-
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424 J. Carbó y S. Rodríguez
G A S T R O S T O M IA E N D O S C O P IC A P E R C U T A N E A
J. Carbó y S. Rodríguez
R ESU M EN
La gastrostomía endoscópica percutánea (GEP) es una técnica sencilla y relativaméntég

segura que pem úte la nutrición enteral de los pacientes con ELA y afectación bulbar. Su
indicaciones son la disfagia (para evitar la aspiración pulmonar, neumonía, etc.) y la
nutrición grave (pérdida de peso superior al 10% desde el comienzo de la en ferm ed a^ á
Presenta ventajas importantes respecto a la sonda nasogástrica (menor incidencia
complicáciones) y a la gastrostomía quirúrgica (mayor sencillez y rapidez de realízárl
ción). Las contraindicaciones absolutas son insuficiencia respiratoria, sepsis, ascitis, coá-l
gulopátía, hepatomegalia izquierda y megacolon transverso. La mortalidad es escasa, (0- ?
5%), generalmente por insuficiencia respiratoria aguda. Las complicaciones se pesentan *
en un 10% de casos (8,3% menores y 1,8% mayores). La técnica de realización es senci-.'
lia, siendo la de tracción la más frecuente. Se efectúa con éxito en el 89-91% de los casos."
Se ha descrito una disminución de la mortalidad a partir de los 6 meses respecto a lo s,
pacientes en los que no se realiza la GEP y una mejoría de los parámetros nutricionales..
VENTAJAS pulm onar y reflujo gastroesofágico (1),

DE LA GA STR O STO M ÍA ausencia de lesiones en el esófago, las fosas
EN D O SC Ó PIC A PER C U TÁ NEA nasales y los senos paranasales (2), y menos
problemas estéticos y psicológicos para el
Desde su inicio en 1980, la gastrostomía paciente.
endoscópica pecutánea ha sido utilizada En relación a la gastrostomía quirúrgica
cada vez más con más frecuencia como téc (3) aporta una mayor sencillez de realiza
nica de nutrición enteral por sus evidentes ción (se puede efectuar en la sala de endos-
ventajas respecto a otros procedimientos. copias), rapidez (15-45 segundos en com
En relación a la sonda nasogástrica, pre paración con 30-60 en la gastrostomía
senta una menor incidencia de aspiración quirúrgica), menor tiempo de r e c u p e r a c i ó n
Anexo: Gastrostomía endoscópica percutánea 425
y precoz realimentación (24-48 horas fren M O RTALIDAD Y

te a 96-120) (3). Por otra parte, no precisa C O M PLIC AC IO NES
anestesia general, lo que conlleva una
menor mortalidad. La morbilidad suele ser La mortalidad de la gastrostomía endoscópi
ca percutánea es escasa (0% a 5%) y está en
similar en ambos procedimientos, aunque
relación con la experiencia del equipo que la
algunos autores (4) describen una mayor
efectúa. Los dos únicos estudios realizados
incidencia de peritonitis y fístula gastrocó-
en pacientes con ELA (3, 5) describen una
lica con la gastrostomía endoscópica per-
mortalidad del 0% y el 3,6%, respectiva
cutánea (4).
mente. Las causas de la muerte fueron insu
ficiencia respiratoria y toxicidad por mida
C O N TR A IN DICA C IO N ES________ zolam. Las complicaciones se presentan en
aproximadamente el 10% de los casos (9) y
Entre las contraindicaciones absolutas des pueden dividirse en menores (8,3%) y
taca la insuficiencia respiratoria grave. Se mayores (1,8%) (10). Entre las primeras
ha sugerido que una capacidad vital forzo destaca la hemorragia parietal, de la pared
sa inferior a 1 litro y una pCO , superior a abdominal o gástrica (erosiones o ulceracio
45 mmHg se asociarían a una mortalidad nes en la zona del orificio de gastrostomía),
inaceptable (5). Esta insuficiencia respira y la infección o el absceso parietal. Se ha
toria tendría su origen en una insuficiencia demostrado que la administración de cefazo-
ventilatoria restrictiva que se podría asociar lina o amoxicilina/ácido clavulánico antes
a cierto grado de obstrucción bronquial. de la intervención disminuye estos úldmos
Otras contraindicaciones absolutas son (11). Otras complicaciones menores son íleo
sepsis (6), ascitis (riesgo de salida de líqui reflejo, desplazamiento y obstrucción de la
do al exterior e infección de líquido ascíti- sonda de gastrostom ía, neum operitoneo
co), coagulopatía grave, hepatom egalia benigno (12) y enfisema subcutáneo.
izquierda y megacolon transverso (ambas La principal complicación mayor es la
situaciones im pedirían la gastrostomía). sepsis, a la que podría contribuir la coloni
Asimismo, la imposibilidad de transilumi zación de la sonda de gastrostomía por
nación por obesidad dificulta su realiza Staphylococcus aureus (13). La administra
ción. En estos casos algunos autores preco ción previa de antibióticos, como en el caso
nizan (7) una incisión limitada con explora de la infección parietal, podría disminuir su
ción de la fascia abdominal previa a la gas incidencia. Otras complicaciones son hemo-
trostomía. peritoneo, fístula gastrocóiica, necrosis
parietal (en relación con la tensión en la
Contraindicaciones relativas son diversas
ostomía), fascitis y peritonitis (esta última
situaciones que interfieren con la cicatriza
podría deberse a perforación colónica con
ción, como tratamiento con esteroides e
salida de material fecaloideo y a fuga perito
hipoalbuminemia. Lesiones gástricas como
neal). Por último, la aspiración pulmonar
úlceras o varices dificultarían e incluso por reflujo gastroesofágico suele presentarse
impedirían la gastrostomía, dependiendo de con relativa frecuencia, especialmente en
su localización. Por último, los antecedentes pacientes con historia previa de esofagitis o
de cirugía podrían llegar a ser una contrain neumonía por aspiración (14). Como medi
dicación. La edad y la albuminemia (inferior das profilácticas se han aconsejado la admi
a 3,5 g/dl) se han relacionado con la morbi- nistración de la alimentación en cantidades
mortalidad de la técnica (8). pequeñas y frecuentes, con el paciente en
posición semisentada, y fármacos procinéti- rar a los seis meses (19). Estos “botones”
cos. ha preconizado en estos casos la son fáciles de insertar, en la mayoría de los
yeyunostomía endoscópica percutánea, si casos no requieren control endoscópico y
bien su eficacia es discutida (15). son más confortables y estéticos que la
sonda de gastrostomía.
Además de la técnica de Ponsky-
D ESC R IPC IÓ N DE LA TÉC NIC A Gauderer por tracción hay otras menos utili
Previamente al comienzo de la prueba se zadas, como la de Sach-Vine. Se utiliza en
procede a la desinfección de la cavidad pacientes con esófago parcialmente obstrui
bucal con povidona yodada y a la adminis do, pues reduce el traumatismo producido
tración intravenosa de 1 g de cefazolina. por la sonda en la hipofaringe y el esófago
Asinnismo, 10 minutos antes se comienza a (20). Las principales diferencias con el
administrar O j mediante gafas nasales hasta método de tracción son que el alambre guía
el final de la prueba. Se controlarán la satu del kit es simple en vez de doble y la sonda
ración de O j y la frecuencia cardíaca por de gastrostomía se inserta en él a través del
medio de oximetría del pulso. esófago, el estómago y la pared abdominal
Se realiza en primer lugar una endosco- con técnica de Seldinger gracias a un intro
pia convencional para descartar una afec ductor de silicona rígida.
ción gástrica como varices o úlcera, que Para la técnica del introductor se utiliza
podrían dificultar la técnica, y ver asimismo una sonda de Foley que es insertada por vía
el punto de máxima transiluminación a percutánea directamente en el estómago por
través de la pared abdominal. Allí se realiza medio de una vaina que se introduce sobre
la punción de la cavidad gástrica, con técni una guía de alambre en J (21). Este método
ca estéril a través de la pared abdominal. requiere una única introducción del endos
Luego, por el catéter de punción se introdu copio. Está indicado especialmente cuando
ce una guía metálica que se exterioriza por una estenosis esofágica impide el paso de la
la boca y a la cual se enlaza la sonda de gas- sonda de gastrostomía convencional (22).
trostomía (2, 16).
A continuación se introduce por la boca RESULTADOS____________________ ___
hasta el estómago la sonda de gastrostomía
arrastrada por el alambre y se exterioriza el Si la realizan endoscopistas experimentados,
catéter hasta alcanzar un tope que contribu del 89% al 91% de las gastrostomías en-
ye a su anclaje en la pared interna gástrica. doscópicas percutáneas se efectúan con
Después de realizada la gastrostomía se éxito. Se han realizado estudios sobre la
comienza con nutrición enteral a las 24 influencia de esta gastrostomía en la evolu
horas. Se utilizará bomba de infusión conti ción de la ELA, observándose que, si bien la
nua, administrando cantidades y concentra mortalidad es similar a la del control duran
ciones progresivamente crecientes. Se suele te los seis primeros meses, posteriormente
administrar una dieta polimérica. Se revisará es inferior en el grupo de pacientes a los que
la gastrostomía a los 15 días y posterior se realiza la gastrostomía (23).
mente cada 2 ó 3 meses. Cuando la fístula Asimismo se ha demostrado un manteni
gastrocutánea está madura (17), se suele miento e incluso un aumento del peso en
reemplazar la sonda de gastrostomía por un este grupo, con mejoría de los parámetros
“botón” (17). El momento óptimo es discu nutricionales (aumento del índice de masa
tido. Hay autores que lo aconsejan a partir corporal y normalización de la albúmina en
de los tres meses (18) y otros prefieren espe sangre). Otros autores refieren que después
Anexo: Gastrostomía endoscópica percutánea 427
de la gastrostomía en ocasiones se observa - Comenzar a las 24 horas alimenta

una reanudación de la alimentación oral ción con bomba de infusión continua,
debido a la disminución de la ansiedad se primero a 30 cc/h y luego a 70 cc/h.
cundaria a la disfagia y de la hipersalivación - Cada 4 horas aspiración de contenido
(1). En otras ocasiones la alimentación oral gástrico por el tubo de gastrostomía.
sólo se reiniciará para los sólidos, admi Comprobar volumen residual y si es
nistrándose los líquidos por la sonda de gas superior a 60 cc no iniciar la alimen
trostomía. tación por tubo de gastrostomía. En la
gastrostomía ver si hay salida de con
tenido gástrico, sangrado, eritema,
PR O TO C O LO DE GASTR O STO M ÍA cambios en la longitud y marcas
EN D O SC Ó PIC A PER CUTÁNEA externas del tubo de gastrostomía.
1) Entrevista preliminar y firma de consen Limpieza de la gastrostom ía con
timiento informado. solución de povidona yodada.
O bservar apósito. Si sale líquido
2) Exploraciones previas al procedimiento: purulento desinfectar con agua oxige
- Radiografía de tórax y simple de nada o administrar amoxicilina/ácido
abdomen. clavulánico (500 mg/8 horas).
- Gasometría arterial. A los 6 meses cambiar la sonda de
- Pruebas funcionales respiratorias. gastrostom ía por un sistema de
- Hemograma. Bioquímica en suero recambio tipo “botón”.
(urea, creatinina, iones, albúmina,
glucosa) y estudio de coagulación
BIBLIO G R AFÍA _____________________
(plaquetas, actividad de protrombina
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A S IS T E N C IA R E S P IR A T O R IA
J.L. Muñoz-Blanco, P. de Lucas Ramos y J.M. Rodríguez González-Moro
La asistencia respiratoria precoz a los pacientes con ELA mejora su calidad de vida y*-»
supervivencia. L a debilidad muscular que presentan estos pacientes determina la alte-;:
ración de los volúmenes y la mecánica respiratoria, con síntomas por hipoventilación '
alveolar dependientes de la intensidad de la debilidad del diafragma; La monitoriza „
- cióii de la función pulmonar debe realizarse desde el diagnóstico de la enfermedad, con
controles periódicos de la CVF y presiones musculares (PIM, PEM ). El soporte veriti-;>
latorio mecánico es eL único tratamiento eficaz de la disfunción respiratoria, acon-
fsejándose instaurarla desde sus estadios iniciales en función de la presencia de sííi’to- -'
mas respiratorios, acompañados o no de alteraciones gasométricas o de: pruebas
cionales. La ventilación mecánica dom iciliaria puede hacerse con acceso no invasor de • - *
la vía aérea (mascarilla nasal, BiPAP) o invasor (traqueostomía, respirador volumétri--^;,
co). Para conseguir buenos resultados con este tratamiento és necesaria una inform a-i 1
ción adecuada, así como la conformidad del paciente y familiares, además de la coia- ■?
boración de un equipo multidisciplinario. ¡ ; r ¡
IN TR O D U C C IÓ N diseño de próximos ensayos clínicos para la

terapia de la ELA (4).
La disfunción respiratoria causa gran parte Las posibilidades terapéuticas actuales se
de la morbimortalidad de los pacientes con centran en medidas preventivas que eviten
esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (1, 2). la alteración del sistema respiratorio, en el so
Suele aparecer en fases avanzadas de la en porte ventilatorio parcial o total y en el tra
fermedad como consecuencia de la lenta pro tamiento paliativo (3, 5-7). Sin embargo, la
gresión de la debilidad en los músculos res asistencia respiratoria de estos pacientes plan
piratorios (3). Se ha comprobado una me tea múltiples problemas técnicos y dilemas
joría en la calidad de vida y supervivencia de índole ética, social y económica (7). Las
de los pacientes si se realiza una detección y claves para su solución están en la atención
tratamiento precoces; todo ello influirá en el coordinada de un equipo multidisciplinar y en
430 J.L. Muñoz-Blanco, P. de Lucas Ramos y J.M. Rodriguez González-Moro
la opinión del paciente y sus familiares, de- El control neurológico respiratorio de
bidaittente informados. pende de neuronas situadas en la formación
reticular bulbar (inspiración por el grupo
dorsal; espiración por el grupo ventral);
FISIO LO G ÍA RESPIRATORIA envían eferencias a las motoneuronas del
Los músculos respiratorios (Tabla 1) man asta anterior de la medula espinal, con
tienen el flujo de gases a través de las vías decusación en las pirámides. El grupo dor
aéreas. La inspiración consiste en un movi sal recibe eferencias inhibitorias de la for
miento de la caja torácica que aumenta su vo mación reticular pontina superior (centro
pneumotáxico) y excitatorias de la inferior
lumen, creando una presión negativa intra-
torácica. El 85% de las fibras musculares de (centro apneústico) (7).
los músculos inspiratorios son resistentes a
la fatiga. La espiración se realiza a través de A LTER AC IÓ N D E LA FU NC IÓ N
un movimiento pasivo permitido por las pro R ESPIRA TO R IA EN ELA____________
piedades elásticas del pulmón; los músculos
La debilidad muscular determina la altera
espiratorios intervienen cuando aumenta la
demanda ventilatoria. En la protección de la ción de los volúmenes y de la mecánica res
piratoria, que a su vez provoca el desarrollo
vía aérea participan los reflejos tusígeno, nau
de hipoventilación alveolar, ventilación no
seoso y de contracción de la vía aérea supe
homogénea y cambios en la relación ventila
rior y la faringe (5, 8).
ción/perfusión (V/Q). La consecuencia final
es la insuficiencia respiratoria hipoxémica e
lí ^ ^ ^ if r a s c u lo s respiratorios. hipercápnica (PaOj <60 mmHg, PaCO^ >45
mmHg) (Fig. 1) (9, 10).
Inspiración: Otras consecuencias de la ventilación cró
Diafragma (C3-C5; nervio frénico) nica con bajos volúmenes son la aparición
Intercostales paraestemales (D1-D7) de microatelectasias por alteración en la dis
Intercostales externos (D l-D ll) tribución de tensioactivo (11) y las infeccio
Escalenos (C4-C8) nes intercurrentes con neumonías secunda
E ste m o c leid o m asto id e o s
rias e insuficiencia respiratoria aguda (favo
(C1-C2; n e rv io a cceso rio esp in al)
recidas por tos ineficaz y acumulación de
Escapulares (serratos, elevador de la escápula:
secreciones). Después de un primer episodio
C5-C6)
de neumonía aspirativa el 50% de los pa
Trapecios (C3-C4)
cientes fallecen; la mitad restante lo hace tras
Pectorales (C5-C6)
el segundo episodio (12).
Espiración:
El deterioro de la función respiratoria pre
Intercostales internos (D I-D I2) senta una gran variabilidad individual (13),
Abdominales: transverso, rectos, oblicuos con progresión paulatina (14, 15) y sin co
(D7-L1) rrelación con el inicio de la clínica neuro
muscular en miembros superiores (16) o in
Protección de la vía aérea: feriores (8), pero sí con la presencia de alte
Faringe (pares IX, X, XII) ración bulbar (17) por mala protección de la
Laringe (par X, C 1) vía aérea. Se han descrito cinco patrones evo
Glotis (par IX) lutivos de deterioro en su historia natural (Ta
Lengua (pares XI, XII) bla 2) (18). Otros autores clasifican el dete-
Asistencia respiratoria 431
Debilidad muscular
Cambios en los Alteración 1 ^ Cambios en el patrón
h
Alteración en los
volúmenes en la elasticidad I ventllatorio centros respiratorios
Alteración de la V/Q Hipoventilación
Hipoxemia
Hipercapnia
Figura 1. Fisiopatología respiratoria en la ELA.
Tabla 2., Patrones de deterioro de la función respiratoria en la ELA (% de casos) (18).'
1) Basal relativamente normal con deterioro rápido (20%)

2) Basal deteriorada con empeoramiento rápido (10%)
3) Basal normal con deterioro lento (20%)
4) Basa] normal con deterioro muy lento (40%)
5) Basal normal sin deterioro en el primer año de seguimiento (10%)
rioro respiratorio en ocho estadios diferen vivencia en estos casos es malo y el estudio
tes, cada uno con distinta actitud terapéutica histológico muestra intensa pérdida de moto-
(Tabla 3) (19). neuronas en la medula espinal cervical (27).
En un 2% a 4% de los casos (4, 20) la Los síntomas secundarios a hipoventila
enfermedad debuta con insuficiencia respi ción alveolar (Tabla 4) dependen de la inten
ratoria rápidamente progresiva, por debili sidad de la debilidad diafragmática (28). El
dad diafragmática (21-26). Su diagnóstico primer síntoma suele ser disnea en decúbito
suele darse en la UCI, con el paciente en res supino y posteriormente ortopnea franca, res
piración asistida y sin información previa so piración paradójica, disnea diurna y clínica
bre su enfermedad. El pronóstico de super de insuficiencia cardiaca derecha.
432 J.L. Muñoz-Blanco. P. de Lucas Ramos y J.M. Rodriguez González-Moro
..ÉsiadÍM dé la insuficfentía i^ p ira toria eñ ja
Estadio Disnea FVC (%) VVM (%) Aspiración Tos
I O 90-110 90-110 O
n Mínima 80-95 65-90 +/-
III Ejercicio 60-85 <50 +
IV Al hablar 30-70 <25 +
V Constante <30 <15 ++ +
VI Sin ventilador <20 No medible -H--H +/-
VII Respiración ineficaz <10 No medible ++-H-H O
VIH Apnea O No medible O
FVC: capacidad vital forzada; VVM: ventilación voluntaria máxima.
cesos broncopulmonares asociados. El con

líbía^rSíntbinias hipoveñtúacíón alvéolair. trol evolutivo (Tabla 5) se realiza de forma
periódica, cada 3 a 6 meses, dependiendo de
-D isnea con el ejercicio los síntomas respiratorios (29),la presencia
- Disnea en decúbito (ortopnea), taquipnea de alteración bulbar o la edad del paciente
- "Hambre de aire''. Suspiros frecuentes (mayores de 60 años con más frecuencia) (2,
- Dificultad en la fonación 2 8 ,3 0 ,3 1 ).
- Utilización de músculos respiratorios La capacidad vital (CVF) y las presiones
accesorios inspiratoria máxima (PIM) y espiratoria má
- Ineficacia del sueño para el descanso, xima (PEM) indican, de forma indirecta, la
insomnio, pesadillas fuerza de los músculos respiratorios y son
- Ronquidos intermitentes, pausas respiratorias eficaces en el control de la función respira
- Somnolencia diurna, alteración en la toria de los pacientes con ELA (32). Tam
concentración bién pueden utilizarse la presión negativa
- Cefalea matutina, dolor cervical, mialgias inspiratoria máxima nasal, la presión máxi
- Disminución del apetito, pérdida de peso ma transdiafragmática y la ventilación vo
- Alteración visual, nerviosismo, aumento de
luntaria máxima (VVM) (33).
sudoración En el estudio inicial suele observarse un
- Cuadro confusional (narcosis por CO,), síncope perfil restrictivo leve, con deterioro precoz
- Respiración paradójica de la PIM, la PEM y VVM; posteriormente
- Hipertensión arterial, taquicardia
disminuye la CVF en decúbito y la satura
- Hipoxemia, cianosis, edemas, policitemia ción de Oj nocturno (14, 34). Otros volúme
nes estáticos y dinámicos (Tabla 6) también
se alteran, con progresión lenta y cambio en
M O NITO R IZAC IÓ N la morfología de la curva flujo-volumen (re
D E LA FU N C IÓ N RESPIRATORIA dondeada, cóncava al final de la espiración);
Los estudios de función pulmonar determi sin embargo, la relación FEV,/CVF se man
nan la presencia e intensidad de la insufi tiene normal (>0,75). La ventilación se hace
ciencia respiratoria. Se evalúan en el mo más rápida y superficial con la progresión de
mento del diagnóstico de la enfermedad para la enfermedad, perdiendo eficacia y aumen
establecer la situación basal y descartar pro tando el espacio muerto.
Asistencia respiratoria. 433
lebas periódicas de funddh respiratora.
- Control clínico: contar hasta 20 en una inspiración, tiempo de fonación ("ah'') en una espiración,
fuerza de la tos, frecuencia respiratoria
- CVF en sedestación y decúbito supino (caída <20%)
- PIM y PEM
- Otros parámetros funcionales: FEV,, VRE, VR, TLC, VVM
- Oximetría nocturna
- Según datos clínicos: gasometría arterial, radiografía tórax, gammagrafía pulmonar isotópica
VRE: volumen de reserva espiratoria; FEV,: volumen espiratorio forzado en un segundo; CVF: capacidad
vital forzada; VVM: ventilación voluntaria máxima; PEM: presión espiratoria máxima; PIM: presión inspira-
toria máxima;VR: volumen residual; TLC: capacidad pulmonar total.
Tabla
- Volúmenes pulmonares: i CRF, VRE, CVF, TLC, T VR

- Flujos espiratorios: i PEF, MMEF
- Presiones musculares respiratorias máximas: i PIM, PEM, Pdimax
- iV V M
- Patrón respiratorio: í FR, iV T
- Cambios gasométricos: i PaOj,T PaCOj
VRE: volumen de reserva espiratoria; FR: frecuencia respiratoria; CRF: capacidad residual funcional; CVF:
capacidad vital forzada; MMEF: flujo meso espiratorio; VVM: ventilación voluntaria máxima; Pdimax: pre
sión transdiafragmática máxima; PEF: presión espiratoria forzada; PEM: presión espiratoria máxima; PIM:
presión inspiratoria máxima; VR: volumen residual; TLC: capacidad pulmonar total; VT: volumen corriente.
El esfuerzo ventilatorio es eficaz en el miento. Una CVF alrededor del 50% puede
intercambio gaseoso con CVF >10-15 mi/Tcg asociar hipoxemia nocturna; con cifras <30%
y PIM-PEM >25 cmHÔ, pero la tos es inefi aumenta el riesgo de complicaciones respi
caz para eliminar secreciones con PEM <40 ratorias graves. Una pendiente de caída rápi
(35). En pacientes con CVF >50%, los cua da de los valores de CVF, PIM y PEM (41).
dros de dificultad respiratoria aguda tienen su una disminución del cloro sérico (32) y un
origen en alteraciones distintas a la debilidad aumento en la PaCOj (42) se correlacionan
muscular de base, como por ejemplo un tapón con mala evolución por insuficiencia respi
mucoso bronquial (13, 28). La gasometría ratoria progresiva (75% casos) o neumonía
arterial, salvo en los casos anteriores, no es aspirativa (15%) (43, 44).
útil en el seguimiento periódico del paciente,
pudiendo mantener cifras de O, diurno nor
males hasta fases terminales (CVF <20%). ESTU D IO N EU R O FISIO LÓ G IC O
El descenso de los valores de CVF puede DEL SISTEM A RESPIRATORIO
ser lineal (36-38) o curvilíneo (39, 40), con El estudio electromiográfico del diafragma
caída más rápida cuando se acerca el falleci muestra actividad espontánea y potenciales
,, v l„ ñ „ ,-B l..c o . P. H. 1 .„cas Ramos y 3.M. Rodripuez G o n rfle z -M o a .
434
de los pacientes (54). La ventilación con pre

de ^nidad motora con amplitud y duración
sión negativa puede acentuar los episodios
aumentadas en los pacientes con progresión
de aspiración (44).
lenta de la insuficiencia respiratoria. Si ésta
aparece de forma precoz, el registro presen
ta mayor actividad espontánea y dismmu- T R A T A M IE N T O D E L A S
ción del número de potenciales de unidad a l t e r a c i o n e s R E S P IR A T O R IA S
motora con amplitud normal (45). En el es
tudio de conducción del nervio frénico se en Las medidas terapéuticas (1) se dirigen a re
cuentra un aumento en la latencia distal o trasar la aparición de la insuficiencia respi
ausencia en la respuesta del potencial mus ratoria y a mejorar sus síntomas iniciales (8).
cular evocado diafragmático por intensa
denervación (46). M e d id as p r e v e n tiv a s _________________
1) Mejorar la fatiga de los músculos respira
A L T E R A C IO N E S R E S P IR A T O R IA S torios (55);
D U R A N T E E L SU E Ñ O E N L A E L A - Aporte calórico adecuado.
La debilidad de los músculos respiratorios - Facilitar el trabajo inspiratorio del dia
se acentúa durante el sueño por su acción fragma: elevación de la cabecera de la
fisiológica y por la posición en decúbito su cama de 15° a 30°, no acostarse des
pino. En el sueño no REM disminuye el im pués de las comidas y evitar que éstas
pulso del centro respiratorio, el tono del dia sean copiosas (5).
fragma y la saturación de O 2, y aumenta la - Programas de ejercicio físico en los
resistencia de la vía aérea. Dumnte el sueño estadios iniciales (56-59); inspiración
REM se acentúa la disminución del tono de nasal (contar hasta cinco), espiración
los músculos respiratorios (47). Todo ello au lenta por la boca (5-10 veces/hora) y
menta la alteración en la relación ventilación/ soplidos repetidos.
perfusión con aparición, o aumento, de hipo- - Teofilina; mejora discretamente la fun
xemia nocturna. Otros problemas que apare ción muscular respiratoria en sujetos
cen durante el sueño son disminución en el sanos y con enfermedad pulmonar obs
aclaramiento de secreciones, aspiración, infec tructiva crónica (60). En los pacientes
ción broncopulmonar y muerte súbita. con ELA no consigue buenos resulta
El estudio polisomnográfico está altera
dos y su utilidad ha sido discutida (61).
do en la mitad de los pacientes con ELA. La
- Reposo muscular; ventilación con pre
estructura del sueño presenta un aumento en
los índices de despertares por hora, de apnea/ sión positiva (62).
hipopnea y en el porcentaje de la fase I, con 2) Facilitar la eliminación de secreciones (5).
disminución en el tiempo total de sueño; no - Tos; colocar al paciente con el respal
se observan apneas obstructivas (48-50). La do a 45°-50° y las rodillas dobladas
intensidad de estas alteraciones se correla (semiFowler); realizar una inspira
ciona con la presencia de síntomas por hipo- ción nasal profunda manteniendo ei
ventilación alveolar nocturna y con la dismi aire, contar hasta tres y luego toser
nución de la PIM (51), pero no con los cam tres veces consecutivas. Si el pacien
bios en la CVF (52). El diagnóstico precoz te no puede toser, pedirle que r e a l ^
de las alteraciones respiratorias durante el sue espiraciones repetidas con el cuerpo
ño y su tratamiento con presión positiva (BiPAP)
inclinado hacia delante.
(52, 53) evita complicaciones en la mayoría
-
Inspirómetro de esfuerzo: ejercicios Medidas sintomáticas
durante 10 minutos, tres veces al día
1) Procesos intercurrentes:
(63). Su utilización está cuestionada
porque puede potenciar la aparición - Control de la hipoxemia en pacientes
con soporte ventilatorio o en fase ter
de fatiga muscular.
minal mediante oxigenoterapia.
- Drenaje postural (59); posición de Tren
- Tratamiento precoz y agresivo de los
delenburg (comprobar que el pacien
episodios de bronquitis, broncoespas-
te la tolera) con percusión torácica en
mo, neumonía aspirativa (flora oro-
decúbito supino, prono y ambos cos
fan'ngea) y cuadro de dificultad respi
tados; posterior aspiración de secre
ratoria secundario a aspiración (con
ciones. Está contraindicado si el pa
tenido gástrico).
ciente es obeso, toma dieta enteral o
no tiene vía aérea permeable. - Alivio de calambres musculares, fas-
ciculaciones, inmovilidad o dolor que
- Mucolíticos para aumentar la fluidez
aparecen durante el sueño.
de las secreciones.
2) Tratamiento de la disnea:
- Evitar fármacos que disminuyan la
humedad de las secreciones (tricícli- - La disnea es un problema difícil de con
cos, etc.). trolar en la ELA. En muchas ocasiones
no asocia criterios de insuficiencia res
3) Prevenir la aspiración:
piratoria; su origen puede estar en la
- Detección precoz por datos clínicos: pérdida de equilibrio entre la presión
tos durante la deglución, test de inges inspiratoria desarrollada con la ventila
ta de agua positivo (100 cc) (64). ción basal y la capacidad de generar
- M odificar las técnicas de deglución presiones inspiratorias máximas.
y cambiar la consistencia de los ali - Control de las causas reversibles: bron-
mentos. coespasmo, insuficiencia cardiaca, neu
- Aspirar secreciones con frecuencia y monía, hiperhidratación.
disminuir la secreción de saliva. - Medidas auxiliares: explicar el proble
- Gastrostomía percutánea; es aconse ma a los familiares para transmitirles
jable realizarla con una CVF >11 y tranquilidad; permitir su presencia
una PaCOj <45 mmHg (65). junto al paciente; colocar al enfermo
4) Prevenir infecciones respiratorias: de forma adecuada (elevar el tronco,
- Vacunación antineumocócica (66); su postura en extensión del cuello); fisio
utilidad es controvertida. terapia, paños fríos y mantener espa
cio libre a su alrededor.
- Vacunación antigripal (anual).
- Disnea intermitente aguda: loraze-
- Los pacientes con CVF <60% deben
pam sublingual (0,5-1 mg) o diaze
evitar el contacto con personas que ten pam rectal (2,5-5 mg), opiáceos inha
gan infección de vías respiratorias altas. lados (morfina 5 mg), midazolam i.v.
5) Mejorar la respuesta ventilatoria a la hi- (5-10 mg) lento, hioscina i.v., clor-
poxia y la hipercapnia: promazina i.v.
’ - Evitar la administración de fármacos - Disnea continua: morfina (2,5 mg/4
que disminuyen esta respuesta: anta horas y aumentar la dosis), codeína,
gonistas del calcio, aminoglucósidos, diazepam o midazolam (2,5-5 mg/noc-
esteroides, benzodiacepinas. tumo); asociar laxantes y antieméticos.
436 J.L. Muñoz-Blanco, P. de Lucas Ramos y J.M. Rodríguez González-Moro
M edidas paliativas V EN TIL A C IÓ N M E C AN IC A ________
1) l^áse terminal (68-70): La ventilación mecánica es el único trata

- Control de la sensación de disnea; hay miento eficaz para la insuficiencia respirato- '
que romper el círculo vicioso disnea- ría que presentan los pacientes con ELA; me-
ansiedad-disnea mediante las pautas in jora su función pulmonar y la supervivencia
dicadas en el apartado anterior, aso (72, 73). La decisión de iniciarla es difícil,
ciando oxigenoterapia diurna, o a de puesto que plantea numerosos problemas éti-
manda si las medidas anteriores no eos, sociales y económicos (74). Entre los
son eficaces. distintos sistemas sanitarios existe controver
- Evitar el ahogamiento por acumulo de sia sobre cuándo y cómo informar al paciente
secreciones mediante su aspiración y de la necesidad de soporte ventilatorio. Unos
fisioterapia. No utilizar antibióticos. apoyan la información real e inmediata tras
2) Desconexión del soporte ventilatorio me el diagnóstico (75), otros la información pau
latina según la evolución del paciente (“eco
cánico;
nomía de la verdad”) (4,76). También se dis
- Deben discutirse con el paciente, de for
cute si debe o no instaurarse, qué modalidad
ma periódica, las situaciones en que
ofrecer y cuándo realizar su desconexión.
desearía desconectar la ventilación
Existe acuerdo en iniciarla en estadios
asistida; éstas pueden ser las pérdidas
precoces de la dificultad respiratoria y en in
de conciencia, de comunicación, del apo
dividualizar su indicación, contando con la
yo familiar o de los recursos econó
opinión del paciente y sus familiares (28).
micos. Si el paciente decide retirar la
ventilación asistida debe considerarse La evolución gradual de la enfermedad faci
que desea morir de forma natural por lita el proceso de reflexión. Los pacientes
el curso de su enfermedad (71). que aceptan el soporte ventilatorio disponen
de mejor información y mayor predisposi
- Es aconsejable respetar la opinión del
ción del médico responsable, se han comu
paciente y familiares sobre el lugar en
nicado con otros pacientes ventilados, dispo
que se procederá a la desconexión (do
micilio u hospital), tranquilizándoles nen de recursos económicos o se adaptaron
acerca de los momentos finales, en los bien al respirador en la UCI (77).
que el paciente quedará dormido sin A pesar de todo, pocos pacientes eligen
sentir malestar o dolor, con los cuida recibir ventilación permanente (8,6%) y
dos y medicación necesaria para evitar menos aún la mantienen después (5%) (75).
la sensación de ahogamiento. Algunos La decisión del paciente no debe ser irrever
cuidadores aconsejan realizar una des sible y debe aceptarse su cambio en un sen
conexión de prueba para disminuir la tido u otro. Esto obliga a verificarla de for
ansiedad de lo que va a suceder. ma periódica, aunque en muchos casos los
- La medicación sedante se administra enfermos evitan pronunciarse (78), lo que
a dosis que provocan la pérdida de plantea, con frecuencia, decisiones forzadas
conciencia, pero no la muerte directa por situaciones de urgencia producidas por
mente: tiopental sódico, diazepam con neumonía, retención de secreciones o fatiga
meperidina, morfina i.v., pentobarbi muscular (79).
tal o morfina subcutánea. Posterior Desde el punto de vista de calidad de vida
mente se desconecta el ventilador y se y carga familiar (44), el aumento de la super
monitoriza hasta confirmar la parada vivencia conseguido con el soporte ven
cardiorrespiratoria. tilatorio satisface al 90% de los pacientes.
La colaboración de un equipo multidisci-

Habla T^Équipo multidisciplinano para la aste-
plinario (Tabla 7) con experiencia en la venti-
tenda Véntilatoria
laicón mecánica domiciliaria es imprescindi
- Neumólogo
ble para la adaptación del paciente. Otros fac
tores positivos son la actitud del enfermo
- Enfermería experta en cuidados respiratorios
- Fisioterapeuta
(81), mantener alguna autonomía para las
- Médico de familia
actividades de la vida diaria, tener acceso a
recursos económicos suficientes, conservar el
- Enfermería de atención primaria
apoyo de familiares y amigos, y contar con
- Terapeuta ocupacional
varios cuidadores que puedan turnarse.
- Ortopeda
- Logopeda
- Dietista Métodos de soporte ventilatorío
- Gastroenterólogo La ventilación mecánica se realiza con res
- Psicólogo piradores de presión negativa o de presión
- Asistente social positiva. Los primeros no necesitan acceso a
- Cuidadores no profesionales la vía aérea; los segundos pueden acceder de
- Asociación de voluntarios forma invasora (traqueostomía) o no invaso-
ra (mascarilla nasal, bucal o facial) (Tabla
8). La elección del tipo de ventilador depen
pero sólo al 50% de los familiares y cuidado de de la calidad de la ventilación obtenida y
res, que con la evolución de la enfermedad de la adaptación del paciente.
deben aumentar de forma progresiva los cui
dados (75, 80). En los últimos diez años ha Ventilación no invasora
sido accesible la ventilación mecánica en el Los respiradores de presión negativa (82) se
domicilio, lo que ha mejorado la calidad de utilizaron con buenos resultados en pacien
vida de los pacientes y familiares y ha dis tes con ELA durante la década de 1980 (83,
minuido los costes económicos, pero no ha 84), sobre todo la coraza torácica para la
evitado la hospitalización para el ajuste del ventilación nocturna (mejores resultados en
ventilador y el aprendizaje de los familiares. decúbito supino), aunque se observó que apa-
Tabla 8. Métodos de soporte ventilatorío (94). ;
No invasora
I. Presión negativa: no requiere acceso a la vía aérea
II. Presión positiva: mascarilla nasal, bucal
1. Volumétrica: Respiración de 250-500 mi (4-8 ml/kg), con presión variable
2. Soporte de presión: Control de presión a 8-20 cm H ,0, presión espiratoria final a 0-6 cmHÔ
y volúmenes variables
2.1.BÍPAP: Presión inspiratoria de 6-14 cm H ,0 y espiratoria de 3-5 cm H ,0,
con volúmenes variables
Invasora
Presión positiva: traqueostomía
en este tipo, con la particularidad de

Comparación éntre respirador volu- mantener cifras prefijadas de presión ins-
piratoria y espiratoria. Esto evita la for
mación de atelectasias, aunque el volu
Parámetro Volumétrico BiPAP
men espiratorio no es suficiente para pro
Volumen corriente Constante Variable ducir una tos eficaz. Constituye el méto
Sensibilidad de disparo + ++ do de ventilación prolongada más utili
Comodidad + ++ zado en la ELA con buenos resultados, si
Control fugas de aire - + el paciente mantiene cierto grado de ca
Alarmas + pacidad ventilatoria (86-88).
Baterías +
Precio Mayor Menor El acceso a la vía aérea se realiza con
mascarilla nasal (Fig. 3) por una mejor rela
ción eficacia-tolerabilidad. Pueden utilizarse
recían apneas obstructivas durante el sueño. moldes a medida del paciente o piezas pre
A partir de 1987 (85) se introdujeron los res fabricadas. Otros métodos de acceso son las
piradores de presión positiva, siendo en la piezas bucales y la máscara facial, pero pre
actualidad la modalidad habitual de soporte sentan problemas de adaptación (deforma-
ventilatorio a largo plazo.
Los respiradores de presión positiva son
de dos tipos (Tabla 9):
1) Volumétricos: capaces de suministrar un
volumen corriente constante y una pre
sión positiva intermitente (IPPB). Se uti
lizan en pacientes que requieren ventila
ción continua, con acceso invasor o no
invasor a la vía aérea.
2) Soporte de presión (PSV): capaces de ge
nerar una presión positiva prefijada du
rante la inspiración con volumen corrien
te variable. El BiPAP (Bilevel Positive
Airway Pressure) (Fig. 2) está incluido
F ig u ra 2. Ventilador de presión positiva tipo

Figura 3. Paciente con mascarilla nasal.
BiPAP
"i.fi'
Tbbla 10. Comparación entre ventilación invasora y no invasonú'
Sistem a Ventajas Desventajas
Traqueostomía Menor riesgo de aspiración Infecciones intercurrentes

Facilidad para eliminar secreciones Lesión traqueal
Menores fugas de aire Aumento de secreciones
Mayor comodidad en ventilación continua Alteración de la fonación
Mayor coste económico
Menor calidad de vida
Mayores cuidados
Mascarilla nasal Fácil manejo de los cuidadores Acumulo de secreciones bucales

Mayor comodidad y calidad de vida Molestias abdominales
Menor coste económico Aerofagia
Mantiene vía aérea superior Vómitos con riesgo de aspiración
Menor riesgo de infección Falta de adaptación a la mascarilla
Permite la fonación Fugas de aire incontroladas
Mejor entorno familiar Erosiones cutáneas
Permite reflexión sobre ventilación permanente
ción dental, retención de secreciones, aspira Existen varios posibles mecanismos be
ción con el vómito, dificultad en la tos) y pér neficiosos de la ventilación no invasora;
dida de eficacia ventilatoria. revierte la insensibilidad a la hipercapnia,
La ventilación no invasora tiene ventajas disminuye el trabajo respiratorio y la fatiga
respecto a la invasora (Tabla 10) y es látil muscular, mejora la hipoxemia diurna, la
para la adaptación a un respirador antes de distensibilidad pulmonar y la estructura y
plantear soporte ventilatorio invasor perma calidad del sueño. Estos objetivos se alcan
nente. El 72% de los pacientes con ventila
zan manteniendo la saturación arterial de
ción no invasora se adaptan bien al sistema
>90% (pulsioximetría) y controlando las
(80, 89), incluso si se mantiene a lo largo del
cifras de PaCO^ (capnografía).
día, como ocurre en algunos casos (35, 80).
El tiempo que se tolera diariamente la mas
carilla nasal depende de la fuerza conserva Ventilación invasora
da en la musculatura bulbar, sin influir la
Es el patrón de referencia en ventilación me
disminución de la CVF (62, 90); el 25% de
cánica prolongada; los pacientes pueden al
los pacientes ventilados por este método lo
abandonan (55). canzar diez años o más de supervivencia (80).
Consigue una mejoría de los parámetros Se utilizan respiradores volumétricos (IPPB)
gasométricos, de la CVF y la PIM, y de la (92, 93). Sus desventajas dependen de la su
supervivencia (entre 6 y 64 meses) respecto presión de la vía aérea superior en el proce
a los pacientes no ventilados (62, 90, 91). La so respiratorio y en la fonación (Tabla 10).
relación coste-beneficio es especialmente bue En varios países occidentales, incluyendo Rei
na cuando se utiliza en el control de la hipo- no Unido (4), no se ofrece esta modalidad de
ventilación nocturna (8-10 horas diarias) (4). soporte ventilatorio a los pacientes con ELA.
440 J.L. Muñoz-Blanco. P. de Lucas Ramos y J.M. Rodriguez González-Moro
Criterios de ventilación mecánica Ventilación no invasora

Se considera su indicación cuando el pacien
El inicio del soporte ventilatorio se decide
te y sus familiares aceptan el soporte venti
en función de la presencia de síntomas res
latorio y la sobrecarga que supone para la vi
piratorios (criterios clínicos), acompañados
o no de alteración gasométrica o de los tests da doméstica. El paciente debe adaptarse al
funcionales (criterios de función respirato respirador, para lo que suele necesitar un pe
ria). Desde nuestro punto de vista, es nece riodo de días a semanas (Fig. 4).
sario contar, además, con apoyo familiar en
el domicilio del paciente para decidir su C riterios clínicos (44, 94)
indicación o mantenimiento. - Síntomas de hipoventilación nocturna o
Es preferible empezar sólo con ventila
apnea del sueño.
ción nocmrna, o antes de que el paciente pre
- Disnea y taquipnea intensas en decúbito.
sente dificultad respiratoria. Después se mo-
nitoriza cada 3 o 4 meses la función respira - Insuficiencia respiratoria diurna (PaCO,
toria mediante CVF, PIM, PEM, saturación >45 mmHg) con disnea incapacitante, nc
de hemoglobina y gasometría arterial. controlable por otros procedimientos.
Figura 4. Algoritmo para la indicación de ventilación mecánica domiciliaria.

- Exclusión de otras etiologías de insufi la mascarilla nasal, inestabilidad hemodi-

ciencia respiratoria. námica, arritmias cardiacas graves, altera
- Progresión lenta de los síntomas motores ción del nivel de conciencia por hipercap-
y respiratorios, conservando ventilación au nia o hipoxem ia..
tónoma superior a seis horas diarias. Si
esta autonomía disminuye en un pacien
Criterios de función respiratoria
te que ya tiene soporte ventilatorio, po
drá mantenerse mientras se tolere. - CVF <1 litro (<25%) con PIM y PEM
- Autonomía para alguna actividad de la vi <25 cmHjO.
da diaria. - PaCO^ >45 mmHg con PIM y PEM <15
- Síntomas bulbares ausentes o mínimos. cmHjO.
- Expectativas de buena calidad de vida en - PaOj <60 mmHg con oxigenoterapia
el domicilio al controlar los síntomas res (FiO â 11).
piratorios.
Requisitos para la ventilación invasora

Criterios de función respiratoria
- Informar y entrenar a los familiares en el
- CVF entre 30% y 50% (sentado) o menor
de 1 litro (decúbito supino). manejo del equipo de ventilación y la
solución de problemas intercurrentes. Es
- Aumento progresivo de la PaCO^ (>45
necesaria la estancia hospitalaria previa
mmHg) o de la acidosis respiratoria.
(tiempo medio de dos semanas).
- PIM <30 c m H p o VVM <30%.
- Equipo multidisciplinar (Tabla 7) encar
gado de la asistencia y apoyo ventilato
Ventilación invasora rio, nutricional, físico y psicológico del pa
Criterios clínicos ciente, familiares y cuidadores. Debe
existir un responsable que coordine la
- Pacientes ventilados de forma no invaso
asistencia global del paciente.
ra, que deben suspenderla por fugas de
aire incontroladas o alteración grave en la - Uso de gastrostomía percutánea o tubo
deglución con alto riesgo de aspiración. nasogástrico para el aporte de la dieta.
La ventilación no invasora durante 24 ho
ras diarias no implica la realización de tra- Traqueostom ía
queostomía en todos los pacientes; se han
descrito casos que la han mantenido sema - Uso de cánula con balón en pacientes
nas o meses con buena tolerabilidad (35, con alto riesgo de aspiración; el balón de
80, 90). be desinflarse de forma intermitente para
- Pacientes conectados a un respirador en evitar lesión traqueal (traqueomalacia, úl
UCI por insuficiencia respiratoria aguda y cera por decúbito, rotura). Nuestra prác
no pueden ser extubados; deben aceptar el tica habitual es utilizar, si el caso lo per
soporte ventilatorio permanente. mite, una cánula sin balón desde el prin
- Pacientes que desean recibir soporte ven cipio, ya que el paciente la tolera mejor
tilatorio, pero son excluidos de ventilación (menos problemas traqueales, permite la
no invasora por las siguientes situaciones: fonación) y su manejo por parte del cui
fracaso en la adaptación al ventilador o a dador es más fácil.
- Aspirador de secreciones y humidifica- 'fah ÍalÍ?P ÍS bleiñ¿''d^

dSr ambiental si las secreciones no son d o ^ d lia r ia (20).
fluidas.
- Psicológicos del paciente y familiares
Com plicaciones de la - Limitaciones económicas
ventilación invasora - Falta de apoyo en los cuidados
- Falta de apoyo de la familia
- Alteraciones hemodinámicas (96): hipe-
ractividad simpática con aumento de nora- - Falta de experiencia del equipo médico
drenalina diurna, fluctuaciones de la ten - Falta de contacto con otros pacientes
sión arterial con hipotensiones nocturnas, - Falta de actividades fuera del hogar
parada cardiorrespiratoria nocturna y en - Necesidad de transporte especial
cefalopatía anóxica secundaria, disminu
- Falta de apoyo sanitario
ción del flujo sanguíneo renal y de la diu
resis, aumento en la secreción de la hor
mona antidiurética.
- Aumento en la presión intrapleural, baro Tkbla 12 ; R é c u ] ^ materiales para lajj
trauma y edema pulmonar. ción mecánica domiciliaria.
- Aumento en la presión intracraneal.
- Ventilador portátil; BiPAP, IPPB
Ventilación invasora en dom icilio - Aspirador de secreciones

- Humidificador
La asistencia ventilatoria de pacientes con
- Mascarilla nasal
F.T .A supone una gran carga familiar y con
- Tubo exü-a de traqueostomía y accesorios
sumo de recursos sanitarios (97). El pacien
te y su familia deben sentirse apoyados en su de traqueostomía
decisión; esto influye favorablemente en la - Material fungible (cánulas, catéteres, líneas
supervivencia, en la aceptación de la enfer venosas, suero, agua estéril, etc.)
medad y, también, en el cumplimiento y la - Ventilador de reserva (con ventilación superior
satisfacción del tratamiento. El 50% de los a 18 horas diarias)
cuidadores (la mayoría familiar, el 90% - Batería portátil
mujeres) no están conformes con su situa - Bolsa de ventilación manual (ambú)
ción física o psicológica y sienten merm a - Oxígeno (fuente fija o portátil)
da su calidad de vida (98). Emplean una - Soporte del ventilador para silla de ruedas o
media de 11 horas diarias en la asistencia al andador
paciente, aun con apoyo de otras personas - Cama reclinable, articulada
(Tabla 11). - Sistema eficaz de comunicación
- Adaptación de la vivienda
A ctividades de los cuidadores
- Medidas higiénicas y profilácticas; lim
- Manejo del equipo de urgencias; ambú
pieza del estoma de la traqueostomía,
drenaje y aspiración de secreciones, cam ventilador supletorio.
bio y limpieza de la cánula. - Administrar la medicación, aseo y vesti
do, alimentación enteral.
- Mantenimiento básico del ventilador, ac
- Coordinar la atención médica, gestiona
cesorios y resto del material necesario
ayudas sociales y económicas.
para mantener la ventilación (Tabla 12).
J.L. Muñoz-Blanco, P. de Lucas Ramos y J.M. Rodríguez González-Moro______ 443
Pacientes con ventilación prolongada 10. Serisier, D.E., Mastaglia, F.L., Gibson, G.J. Res
piratory muscle function and ventilatory control
Los pacientes que han mantenido más de un
/. Inpatients with MND. II. En: Patients with
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TRATAMIENTO DEL PACIENTE
EN FASES AVANZADAS
A. Pou Serradell
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^ -- -------------------------------- ----- . ' ....................... ............... w ,
■'^ 'A pesár-Hel interés por la ELA en l6s últimos años, el curso de la enfeimedaB'sigu^sieu^^
'®>do ineluctable y, por lo t^to, es iinprescindible que la posición frente á estadios’aâS^'’
Wdos se base en protocolos que hoy por hoy no están bien éstablécidos. I^ Étí\iÍÓ*ffivofu^’
«fecra erestado cognitivo del paciente/ él neurológó decidirá bajó plena con fiáñ ^ ae”los
l i ’famiHês más próximos'y ásaiinirá al paciente en su global forma d é 's e r r v a lt)^ el
it ampacto que sobre su estado psíquico y* afectivo genera la afectíón y ^soinéteiá' érpdder
informativo a la-“voluntad de saber'’. Las fases avanzadas-de la ELA com poitm ia deMi-'
? parición de cualquier actitud psicológica de defensa, entonces se hace impíésciiidiblé'el
soporte anfimco con ayuda famacológica, en la mayoría de casos a base déántideptóívos
¿> tricíclicos::La g^trostomía endoscópica percutánea evita compücáciones por aspiración y
;ír corrige e t deficitario aporte energético inherente a la propia enfermedad y*al'distress res--
V piratoiio.' En la£ fases avanzadas se ha de enseñar a toser ^ paciente y tratar Ik disnea con
benzodiazepinas ó derivados moifínicos. La ventilación mecánica se llevará'a cí¿ o áiite'el
■í.-ftacô de estas medidas y siempre según deseos exphcitos del paciente'y-ifamiliares m&
próximos. No se trata de alargar una agoma sino de prolongar una vida.:Los equipos de
cuidados, paliativos ofrecen inestimable apoyo a familiares y cuidadores en las últimas
^ % es de la enfermedad, facilitando que transcurrran en el domicilio del paciente. í • < , :
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es Pocas modificaciones cabría añadir, hoy

una afección degenerativa y progresiva de en día, a las descripciones magistrales que so
las neuronas motoras con una prevalencia bre los aspectos clínicos y anatómicos de la
global de 6-8/100.000 habitantes por año y ELA hizo hace ya más de un siglo J.M. Char
una incidencia de 1,5-2/100.000 habitantes cot. Al igual que en la época de este gran clá
por año. Tal incidencia se halla en fase as sico de la Salpétriére, la ELA sigue siendo
cendente, aunque se desconocen las causas en la actualidad una enfermedad de causa des
de este aumento (1). conocida, incurable y sin un marcador diag
448 A. Pou Serradell
nóstico específico. En efecto, la ELA sigue va forma de enfrentarse a la enfermedad, so

s ie ^ o -según palabras de L.P. Rowland- uno bre todo en sus primeras fases, cuando el
de los grandes retos lanzados a los neurólo diagnóstico definitivo aún puede ser mínima
gos, reto que persiste a pesar de la gran mente cuestionado, o más adelante, cuando
movilización de medios de todo tipo utiliza todavía no se ha perdido toda esperanza de
dos para luchar contra esta temible afección supervivencia. Aun a sabiendas de que estas
y los trabajos experimentales que están rea primeras fases evolutivas de la ELA no son
lizándose, ya sea en el campo de la genética, precisamente las que van a tratarse aquí, no
de la tanatología neuronal o neurodegenera- por ello se dejan de mencionar aquellos fac
ción, de la experimentación farmacológica e tores que, incidiendo selectivamente sobre
incluso epidemiológicos, con el objetivo de ellas, también repercuten (condicionan actual
obtener un mejor conocimiento etiológico, mente la propia definición de la enfermedad,
fisiopatológico y clínico-evolutivo de la que se intenta basar en la fisiopatología de la
enfermedad para poder aplicar unos recursos muerte neuronal, matizan notoriamente el
terapéuticos idóneos que aún no existen. diagnóstico diferencial, y abren esperanzas
Son varios los factores que en los últimos terapéuticas en forma de probables supervi
cinco años han contribuido a aumentar el vencias más prolongadas en algunos casos
interés por la enfermedad. Uno de ellos deri concretos...) en el modo de afrontar el curso
va de una mejor comprensión de la fisiopa- evolutivo global de la afección. En igual sen
tología, especialmente de las formas heredi tido, hemos de indicar que el tratamiento pa
tarias, y en general de los avances que día a liativo de la ELA también ha cobrado gran
día se están haciendo en el conocimiento de atención, en parte debido a la progresiva in
los mecanismos que llevan a la muerte neu fluencia de los grupos de soporte al paciente
ronal, no sólo en la ELA sino también en y en parte debido a la educación, cada vez me
otras enfermedades neurodegenerativas. Otro jorada, del propio paciente (3).
factor consistiría en el esbozado éxito de al Teniendo en cuenta el enfoque general de
gunos ensayos terapéuticos (basados precisa la afección basado en los conceptos que día
mente en el efecto enlentecedor que algunos a día van apareciendo a favor de un mejor
medicamentos ejercerían sobre los mecanis conocimiento de la enfermedad, y precisa
mos de muerte neuronal) que han suscitado mente porque se presume una mejor calidad
esperanzas, si no inmediatas sí, al menos, de de vida y quizás un alargamiento del curso
cara a futuros tratamientos que podrían ser evolutivo de la misma, es por lo que adquie
realmente válidos para enlentecer el curso re también máximo relieve el estudio de las
de la enfermedad. Un tercer factor de interés estrategias que médicos, cuidadores y fami
que también ha contribuido notoriamente a liares han de seguir frente al paciente con
aumentar la atención sobre la enfermedad ha ELA en fases avanzadas. Resulta evidente que
sido el progresivo conocimiento de otros sín la ELA involucra no sólo al paciente (que va
dromes clínicos que pueden remedar una au a mantener intactas sus facultades intelec
téntica ELA y que en realidad obedecen a tuales, su raciocinio y su nosognosia a lo
causas tratables (por ejemplo, la neuropatía largo de toda la enfermedad) sino a la fami
motora multifocal con o sin bloqueos de con lia entera y aun a los estamentos sociales
ducción). Todos estos factores, escasamente más próximos. Y en tal sentido ha de hacer
valorados o poco conocidos hace tan sólo unos se hincapié en el papel, que a veces será pri
años, y muy bien expuestos en algunos tra mordial, de las asociaciones de pacientes con
bajos de revisión (2), condicionan actual ELA. Estas asociaciones podrán ser aptas en
mente, sin ningún género de dudas, una nue determinados momentos para ofrecer infor
Tratamiento del paciente en fases avanzadas 449
mación, dar consejos y resolver aspectos medad específica de la ELA y que, por razo
técnicos (ya sean económicos, de modifica nes obvias, aquí no se va a considerar. Otra
ción de vivienda, bajas laborales, etc.). Sin fase en que el diagnóstico se halla en vías de
embargo, siempre será (o debería ser) el confirmación y que comporta una progresi
neurólogo quien, a lo largo de todo el curso va repercusión psicológica. Es preciso con
evolutivo de la enfermedad y disponiendo siderar esta fase, ya que el impacto psicoló
de la plena confianza del paciente y de su gico que se derive de ella puede condicionar
familia, informe y responda a las demandas decisivamente todo el curso de la enferme
que se le formulen, sin avanzar al paciente dad, con la consiguiente repercusión en las
informaciones que no le sean explícitamente fases finales. De cara a la repercusión psi
solicitadas; después deberá indicar las medi cológica que supone el conocimiento de la en
das terapéuticas paliativas en el momento fermedad y su diagnóstico definitivo, se pro
que crea más oportuno y en su caso la hos curará que el impacto para el paciente sea lo
pitalización del paciente; deberá, en suma, más atenuado posible, aunque éste exija una
erigirse en el auténtico médico de cabecera o información clara y veraz. En las primeras
en su caso en el consejero de éste, haciendo fases de la enfermedad se indicará la reco
valer su carácter de especialista idóneo nocida dificultad que puede existir durante
capaz de asumir plenamente el indefectible algún tiempo para establecer el diagnóstico
curso evolutivo de la afección y de tomar las definitivo, como así lo sugieren algunos tra
decisiones que crea necesarias. bajos. Por ejemplo, en un estudio de 60 pacien
El trayecto de un estado normal de salud tes con ELA (4) en que el tiempo medio para
a las últimas fases de la ELA constituye sin establecer el diagnóstico había sido de 12,3
duda todo un reto para la fortaleza espiritual meses, se observó que un 27% había sido ini
y psicológica del paciente. Si bien este tra cialmente mal diagnosticado. Nosotros (6)
yecto se presume emocionalmente doloroso también hemos demostrado varios aspectos
y a medio plazo terrorífico, con el franco so de la patología general en que los síntomas
porte del médico, cuidadores y familiares, el del paciente podían remedar los de una ELA
paciente puede enfrentarse a ello aunque, ob y las exploraciones complementarias o el cur
viamente, tal capacidad queda condicionada so evolutivo demostraban que no se trataba
por la idiosincrasia de cada paciente, su for en realidad de esta afección sino de otras cir
ma de ser y sentir, inherente a la personali cunstancias, algunas de ellas tributarias de
dad y condicionada por su bagaje educativo tratamiento eficaz (7).
y cultural. Independientemente de estos con Es obvio que la información al paciente
dicionamientos individuales (y para el enfo debe darse paulatinamente y nunca antes de
que práctico del mejor apoyo psicoafectivo que se considere suficientemente preparado
que en algunos casos puede ofrecerse al pa para recibiría, habiendo transmitido, en cual
ciente con ELA aun en fases avanzadas de quier caso, toda la información a los fami
su enfermedad) se revisarán algunos estudios liares más próximos o a aquellos que consi
(4, 5) sobre el perfil psicológico evolutivo deremos aptos para recibirla. Cuando se ha
que seguirían los pacientes con ELA, aso realizado este último proceder (información
ciándolos a la manera de dar a conocer el completa a familiares próximos) nuestra ex
diagnóstico definitivo. periencia, al igual que la de otros autores (8),
Gould considera tres periodos en la evo indica que a menudo no es necesario expli
lución del paciente con ELA; una fase pre car con detalle la enfermedad al paciente; la
via al diagnóstico con escasa o nula repercu experiencia nos enseña que va aceptando la
sión psicológica derivada de la propia enfer pérdida progresiva de sus funciones moto
ras, omitiendo, en general, preguntas aclara 10% a 16% de pacientes sobreviven más de
to r ia sobre el pronóstico a corto plazo u 10 años, independientemente de la edad. Se
otras precisiones evolutivas. U na clara procurará transm itir al paciente que su afec
información de tal proceso evolutivo se hará ción comporta una limitación estricta de
sólo cuando el paciente la reclame de forma estructuras nerviosas dañadas y sobre todo
explícita y con el consentimiento y asenti que otras permanecerán siempre indemnes,
miento del familiar más próximo. Llegado se le insistirá sobre los avances obtenidos en
este extremo, se transmitirá al paciente la el conocimiento de la ELA y que, si bien no
certeza de que no afrontará solo la enferme pueden deducirse de ellos procedimientos
dad, sino que estará siempre asistido. Se terapéuticos eficaces, sí que por lo menos
indicará que el curso evolutivo puede diferir abren nuevas esperanzas, al igual que los
del habitual, existiendo casos en que la ensayos terapéuticos basados en experien
enfermedad se ha prolongado varios años. A cias científicas que modifican o pueden
este respecto, nuestro caso 28 del estudio mitigar los mecanismos a través de los cua
epidemiológico sobre la ELA en Cataluña les se produce la degeneración de las neuro
(9), de 38 años en la actualidad (1998) e ini nas motoras.
cio de la enfermedad a los 20, vive [y pre Otros autores (11) han insistido en que
senta signos graves de afectación de las tres existiría una asociación entre ELA y un esti
motoneuronas (bulbar con avanzada atrofia lo de adaptación psicológico frente a la mis
lingual, cortical con intensa espasticidad de ma (que sería variable en relación con el
ambas extremidades inferiores, y espinal tiempo de supervivencia, siendo mayor el con
con máxima atrofia y arreflexia en ambas trol psicológico en pacientes con un tiempo
extrem idades superiores)], ha contraído evolutivo de enfermedad entre 1 y 2 años y
matrimonio hace tres años. El famoso caso menor en pacientes que llevan evolucionan
del físico nuclear Hawking sería otro ejem do menos de 1 año y más de 2 años), carac
plo de ELA de muy larga evolución. Ambos terizado por una fuerte tendencia a mantener
casos son de inicio relativamente juvenil, sin un alto grado de independencia, un gran
que ello presuponga que el curso prolonga dominio de la propia actividad, e incluso un
do se dé siempre en estas formas de comien rechazo consciente del malestar. No obstante
zo precoz. Otros casos en que la enfermedad este control se perdería en los últimos esta
se ha iniciado antes de la cuarta década no dios de la afección (5), en casos considera
han seguido, de acuerdo con nuestra expe dos en tercera fase con evolución superior a
riencia, un curso tan prolongado; un pacien los dos años. Para estos autores, la negación
te cuya enfermedad empezó a los 22 años de la enfermedad tendría una importante fun
(en forma de paraparesia espástica, tratada ción adaptativa, ayudaría a evitar la pérdida
durante meses como si de una esclerosis de relación con los cuidadores y enmascara
múltiple se tratara) ha alcanzado los 8 años ría la desesperanza y el pesimismo. Si bien,
de evolución, otros fallecieron a los 3-5 años por propia experiencia, consideramos que se
del inicio de la enfermedad y aún se podría da en muchos pacientes este “perfil psicoló
mencionar el caso de una joven de 20 años gico del paciente con ELA” cuya respuesta
cuyo curso evolutivo fue de año y medio o el psicológica positiva (especialmente en se
de un hombre de 26 años que falleció en gundo y tercer años de evolución) puede con
menos de 2 años, ambos con antecedentes de tribuir, y de hecho así lo hace en muchos ca
traumatismo (fractura de antebrazo en la sos, a enmascarar estados de depresión y de
joven y de calcáneo en el varón). Como seña desánimo, en otros pacientes no es así. En
la J. Pascual en su tesis doctoral (10), un algunos casos, se ha observado negación de
la enfermedad, ansiedad y rabia frente a la autónomo en los actos más elementales de la

misma, depresión y tristeza, todo ello desde actividad cotidiana. En la fase de complica
los primeros meses de evolución, sin clara ciones puntuales (respiratorias, alimentarias,
diferenciación entre periodos evolutivos. generales) el papel del neurólogo sigue sien
Este perfil psicológico específico existe, do fundamental, ya que a él compete la indi
resulta muy pertinente tenerlo en cuenta por cación de las medidas a adoptar, algunas de
que facilita la estabilidad emocional del ellas trascendentes no sólo para prolongar la
paciente durante algunos meses y con ello la vida del paciente sino para salvarla en un
manera de afrontar la enfermedad, pero no momento determinado. La aparición de dis
puede hacerse del mismo un dogma, sino función pulmonar, que todos los pacientes
que tan sólo por deducción estadística cabe con ELA presentan a lo largo de su enferme
considerar su existencia ya que el paciente dad, es incuestionablemente un factor ine
evoluciona, obviamente, de forma indivi quívoco de alteración psíquica (12). Efecti
dual, en relación con parámetros constitucio vamente, los pacientes con disfunción respi
nales, socioculturales, ambientales y/u otros. ratoria padecen mucha más ansiedad, hipo-
Respecto a la negación (denial) de la en manía y pueden desarrollar trastornos psí
fermedad, no tiene por qué ser explícita. Fre quicos más graves. En estos casos, y sobre
cuentemente es el propio paciente quien, cons todo cuando además existen graves déficit
ciente o inconscientemente, omite la volun motores, el desmentimiento de la enferme
tad de saber, calla al respecto, otorga, niega dad como defensa frente a la misma falla,
parcialmente la enfermedad y, si es así, se siendo ésta una de las causas de mayor an
asiste a posiciones psicológicas que pueden siedad y desesperanza. En tales casos se im
resultEU- francamente positivas y que han de pone el tratamiento antidepresivo con deri
aprovecharse para obtener la mejor convi vados tricíclicos que contribuyen a secar la
vencia posible en el seno familiar y para fa boca y evitar la sialorrea. Ésta también pue
cilitar los cuidados que han de prodigarse. de tratarse con enjuagues de buscapina. Si
Tarde o temprano llega la fase de las com existe insomnio, se administrarán analgési
plicaciones. Las más habituales son las deri cos a la hora de acostarse y/o hipnóticos. El
vadas de la pérdida de la fuerza muscular evidente estoicismo en que se sumen los pa
que de forma indefectible y desde el primer cientes no debe cegar a familiares y cuida
momento han ido haciendo mella en los mo dores, especialmente a estos últimos. Los sín
vimientos del paciente, ya sean de las extre tomas de la hipoventilación crónica noctur
midades superiores (preferentemente los mo na pueden comprometer gravemente la cali
vimientos de las manos), de las inferiores dad de vida de los pacientes con ELA mucho
(repercusión sobre la marcha), así como los antes de que el fallo respiratorio aparezca
problemas respiratorios, fonatorios o deglu- claramente. Los síntomas que el propio pa
torios. Deberán suplirse con ayudas pertinen ciente manifiesta constituyen la clave indi
tes de carácter ortopédico cuando se hayan cadora para utilizar la respiración mecánica:
extinguido las compensaciones que el pa somnolencia y fatiga, dificultad de concen
ciente realiza espontáneamente. Se ayudará tración, insomnio, pesadillas, dificultad para
al paciente a aceptar las modificaciones ade despertar, cefalea matutina, nerviosismo, tem
cuadas que, tarde o temprano, deberán adop blor, taquicardia, taquipnea, hipoventila
tarse. Unas de carácter ortopédico, otras ma- ción, disnea, pérdida de apetito, pérdida de
nipulativas, otras concernientes a las perti peso, alteraciones visuales, vértigo, lipotimia,
nentes modificaciones en el ámbito de la vi algias difusas.... La prueba funcional respi
vienda para que el paciente continúe siendo ratoria más útil para valorar la disfunción
respiratoria precoz es la presión inspiratoria La decisión de ofrecer soporte ventilato-

m á x ^ a , estrechamente relacionada con la rio mecánico es muy difícil (15). De hacerse,
función bulbar, y el parámetro respiratorio es preferible la ventilación no invasiva, ya sea
más útil para el seguimiento evolutivo de la con aparatos Amidam o mascarilla. A este
función respiratoria es la capacidad vital for respecto hemos de referir que en varios ca
zada (10). Se han propuesto varios modelos sos la asistencia ventilatoria domiciliaria no
de ventilación mecánica para paliar estos invasiva nos ha sido, y en tres pacientes si
síntomas y también para prolongar la vida gue siendo, muy útil para el paciente y para
de los pacientes, pero cómo y cuándo apli los familiares que observan la buena tole
carlos varía considerablemente según las rancia y creen en la eficacia de este procedi
culturas (13). miento, a pesar de que las funciones motoras
En Norteamérica se tiende a dar autono del enfermo se vean progresivamente dismi
mía y libertad de elección al paciente, mien nuidas. En su conjunto, y por lo que a este
tras que en Japón la decisión suele tomarla aspecto de la asistencia del paciente con
el médico. En Europa la situación es más ELA en fase de disfunción respiratoria se
heterogénea; actualmente está imponiéndose refiere, lo mejor es procurar una asistencia
la asistencia ventilatoria domiciliaria no in- óptima dentro de lo que las posiblidades mé
vasora, la cual, en algunos casos, no sólo con dicas y la tradición cultural permitan, sin omi
sigue mejorar la calidad de vida del pacien tir que cada caso queda condicionado (y así
te sino a veces prolongarla de forma espec ha de respetarse) por los deseos y expectati
tacular (14). El principal problema de este vas que el paciente y sus familiares más pró
procedimiento es el aumento de los requeri ximos expresen, por las consideraciones éti
mientos del paciente ventilado a medida que cas y legales y por los recursos que cada pro
progresa la invalidez y en algunos países la blema comporta. No se trata de decidir es
carga económica que supone para el médico trictamente la aplicación de ventilación
por defecto de remuneración de las visitas mecánica domiciliaria sino de un concepto
domiciliarias. más amplio; es una decisión más global, se
El grupo de estudio europeo para la ELA trata realmente de “qué hacer” en la fase
ha iniciado un trabajo destinado a ofrecer las avanzada de la enfermedad. No hay una
líneas cardinales para el uso adecuado de la solución mejor que otra, la finalidad común
ventilación mecánica. Se espera que aumen consiste en ofrecer el mejor cuidado paliati
te la conciencia de técnicas a emplear y que vo para mejorar en lo posible la calidad de
se extienda el uso de la ventilación mecáni vida del paciente a pesar de la progresiva dis
ca a pacientes con ELA. Antes, sin embargo, función física. Aunque las complicaciones
se habrá agotado toda posibilidad de rehabi respiratorias constimyan la principal amena
litación de la tos; se insistirá en el aprendi za de muerte en el paciente con ELA, el
zaje, en el manejo de la tos. Se espera que estado nutritivo resulta trascedente para
pronto estén disponibles aparatos “exufla- mejorar la calidad de vida y optimizar el
tor" para facilitar la desobstrucción bron tiempo en que habrán de indicarse determi
quial. Han de evitarse las aspiraciones (la nadas técnicas de tratamiento paliativo. El
gastrostomía estará indicada según conve defecto nutritivo y la pérdida de peso que
niencia alimenticia, pero también según ame derivan de la frecuente disfagia complican las
naza de aspiración), ha de tratarse la disnea consecuencias perniciosas de la insuficien
crónica (con preparados morfínicos) y la dis cia respiratoria que para compensar exige
nea aguda (con fenotiazidas o benzodiace- mayor gasto de energía. La administración
pinas). de líquidos, vitaminas y minerales así como
la prevención de aspiraciones son las princi ello comporta no podría invertirse en otros
pales finalidades del tratamiento de la nutri aspectos sanitarios con mejores perspectivas,
ción en pacientes con ELA. La sonda naso- por lo menos en cuanto a pronóstico. Los es
gástrica constituye una buena medida a cor casos estudios sobre este particular muestran
to plazo. La gastrostomía endoscópica per- una disparidad de criterios según los niveles
cutánea (PEG) se erige en la técnica de elec- culturales y las costumbres de diferentes paí
' ción cuando se trata de ofrecer nutrición ses. En realidad la documentación sobre cómo
adecuada a largo plazo (16). Es fácil de se aborda el final de la vida en diferentes
practicar y de poco riesgo, siempre que la culturas es muy escasa (18). Ya se han indi
lleve a cabo un especialista. El momento de cado las preferencias en EE.UU. y Japón. En
su puesta en práctica puede ser crítico para Francia las decisiones en tales aspectos vie
el paciente y ser perjudicial en aquellos con nen condicionadas por aspectos legales, pro
capacidad vital reducida en más de 50%. La fesionales y por recursos comunitarios más
mayoría de los autores opinan que se tolera que por preferencias individuales. En algu
bien, es beneficiosa para la supervivencia y nos países los pacientes son sedados en los
que es preferible indicarla con anticipación últimos días de sus vidas, en parte para ali
(17). En nuestro hospital suele indicarse viar el sufrimiento y en parte para aliviar la
antes de que la disfagia sea demasiado conveniencia de exponer y discutir el diag
importante, procurando que siempre sea lle nóstico y el pronóstico con el propio pacien
vada a cabo por el mismo gastroenterólogo y te (19). En nuestro ambiente hospitalario se
que haya una valoración previa y de la insu ha prolongado la vida con ventilación mecá
ficiencia respiratoria al objeto de poder, en nica a largo plazo hasta un año o más, con el
un futuro próximo, desarrollar un protocolo paciente ingresado en la UCL En ningún mo
que permita precisar el momento de la acti mento se ha sugerido la hipotética descone
tud intervencionista. xión ventilatoria. A un paciente le era posi
En los últimos estadios de la enfermedad ble salir de la UCI y en la propia camilla o la
han de seguir respetándose los deseos del pa silla de ruedas dar algunos breves paseos. En
ciente, aunque éste haya perdido todo grado algún otro caso, el afán de sedación ante un
de autonomía. No se trata de alargar una conflicto ventilatorio progresivo llevó a un
agonía, sino de prolongar una vida. Si el pa desenlace fatal antes de que se instituyera la
ciente ya necesita frecuente atención duran ventilación mecánica a largo plazo. No obs
te el día y los familiares más próximos que tante, en la mayor parte de casos, con o sin
habitualmente están a su cuidado precisan se ventilación mecánica domiciliaria, con o sin
guir trabajando, se recurrirá a vecinos, pa gastrostomía endoscópica percutánea, prefe
rientes u otras personas que puedan dar al rimos, y la mayor parte de los pacientes y
paciente alimento, bebida o ayuda miccional. familiares así lo desean, que el enfermo per
Los servicios sociales, asistenciales, o priva manezca en el hogar el mayor tiempo posible.
dos pueden hacerse cargo de su cuidado du Los equipos de cuidados paliativos (PADES)
rante las horas en que los familiares no pue facilitan en muchos casos la presencia del pa
den estar presentes. Deben considerarse los ciente en su domicilio, donde sus familiares
aspectos éticos y judiciales derivados del efec hacen que se sienta en todo momento acom
to que cualquier decisión individual tiene pa pañado. Importa evitar el agotamiento no tan
ra la sociedad. Aunque resulta obvio que todo to del paciente sino de los cuidadores y aten
paciente con ELA ha de ser sometido a tra der a los recursos sanitarios disponibles. De
tamiento paliativo para prolongar su vida, la todo ello se hace mención en el libro de Cop-
sociedad puede cuestionarse si el gasto que perman Dying at home: Care o f the family.
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ASISTENCIA PSICOLÓGICA
M.T. Salas y M. Lacasta
^.RESUMEN
Se describe la necesidad de ayudar al enfermo d e^ E L ^ Y jâ^ û fra^ ^ en ^ l^
* e s t é pr 9 cero y mortal, l i enfem edád jr o ^
'■?ímpactb psicológico tanto.en el que la padece comoênjloi que, estánîCCTca pêrite^^^^^
^^presentándose una serie de'réacciones emocionales’.q u e ^ e n ^ d ^ " reajústes _y p^^^ . ^
•’' í cuáles;!va ¿ser'necesarid intervénir;itender y dar apoyo,enicKÍqn^^^
' ‘“ém ocioná'es'ayudar a la iinidad fámiliar a afrontar.Iaenférniédád;intentándo’cbnM '■
■*‘'‘bTenet)ar ps^^^ El a ^ y o no puede darse sólo coaóm a persona y desde‘una sola
" ■‘áreársm o que tiene'que cubrir distintas n e c e s i d a d e s psicosociales; tarea a re a liz ^ por m
equipo interdisciplinario formado por médicos, psicólogos, físioterapéutas, t e r a ^ ú ^
' ocúpacióiiálés, die'tistas, logopedas, trabajadoras spciês, voluntarios y f ^ U a . E l ^ ü i - -
,, po interdisciplinario propwrcioria apoyo emocional escuchando, e n te ^ ^ e^mfor
“mando, permitiendo la expresión dé las emociones, ayudando a a fro n tó y cbnftontar los
• miedos, las preocupaciones y las necesidades con. minchó tactp y respeto.^Hay^ûe
, en cüentá que el concepto de enfermedad y muerte está xgacionadoj:on cu
'' ceso de cambió que Ueva como consecuencia uña rüptüíia'y un adiós a ^ g b . Cada día es :,
un ádiósv esto es una realidad nunca tomada en curato y ,que se hace consciente cuando ^
uno tiene que prepararse para una enfermedad irreversible cbino la j E ^ . . ......
INTRODUCCIÓN hace en solitario, casi siempre con mucho

miedo y de forma emocionalmente doloro
El trayecto desde la buena salud hasta las pos sa. Se confrontan el miedo a lo desconocido,
teriores etapas de ía esclerosis lateral amio- la anticipación amenazante de futuro, el te
trófica (ELA) presenta un reto importante pa mor al proceso de la enfermedad, al dolor, al
ra el paciente. Muchas veces este viaje se deterioro físico, a la soledad, al abandono.
456 M.T. Salas y M. Lacasta
al rechazo, a ser una carga, a perder la auto- de inseguridad, angustia, insatisfacción, sor
nomfa. Sus preocupaciones se focalizan en presa. El sufrimiento, el rechazo y el pánico
las despedidas, separaciones, aspectos eco social que provoca la ELA se tienden a pro
nómicos, hijos, trabajo. Van sintiendo la pér yectar negativamente en la aceptación y el
dida de la fuerza, la salud empeora, sus ex afrontamiento de la enfermedad, ya que exis
tremidades se van atrofiando, empiezan a de ten prejuicios sociales que estigmatizan a los
pender de los demás, sienten que pierden el pacientes y les inducen conductas de miedo,
control de su vida, su papel dentro de la fa soledad, ansiedad y de inadaptación ante la
milia o en el trabajo, sus amigos empiezan a enfermedad y la vida (3).
desaparecer, la familia se aleja, no pueden rea Las experiencias y conductas de dolor
lizar sus pasatiempos, sus actividades coti pueden controlarse en la praxis médica con
dianas, el lenguaje verbal se hace cada vez relativo éxito. No así las causas y manifesta
más ininteligible (1). ciones de sufrimiento, cuya etiología es más
¿Qué está pasando? La persona se en compleja y su tratamiento desborda los lími
cuentra dentro del proceso de una enferme tes de la medicina tradicional, a la que social
dad que desconoce, que no puede controlar y profesionalmente se le atribuye una fun
y, si tiene alguna información de ella, es que ción preventiva y curativa de la enfermedad.
se trata de una enfermedad discapacitante, sin De acuerdo con Chapman y Gravin, se pue
vuelta atrás. La ansiedad del paciente tiende de definir el sufrimiento como “un complejo
a ir en aumento, presentando conductas de estado afectivo, cognitivo y negativo, carac
mayor vulnerabilidad y mucho sufrimiento terizado por la sensación que tiene un indi
frente a esta situación límite. viduo de sentirse amenazado en su integri
Se sabe que las conductas del dolor/sufri dad, por el sentimiento de impotencia para
miento tienen como objetivo prioritario po hacer frente a dicha amenaza y por el agota
ner al hombre en estado de alerta en lo psi- miento de los recursos personales y psicoso-
cosomático y atraer, en gran medida, la aten ciales que le permitirían afrontar dicha ame
ción, la ayuda, la asistencia y el consuelo. Las naza” (4). El sufrimiento entra en el ámbito
personas que sufren esperan que los demás de las percepciones internas, en el mundo de
los comprendan y ayuden en su situación lo psicosomático y de lo psicogénico, en lo
penosa e indigente. En el fondo de la natura mental y lo afectivo/emocional. El sufrimien
leza humana se hallan la fragilidad, el dolor to es una experiencia sensorial, afectiva y
y el sufrimiento, realidades que la sociedad emocional desagradable, experimentada por
del bienestar trata de ocultar, rechazar o sos la persona ante situaciones que implican do
layar. Sin embargo, en el desarrollo del ciclo lor, temor, estrés, ansiedad, pérdidas signifi
vital humano surge el inevitable encuentro cativas y perturbaciones psicopatológicas de
con las polaridades, de lo positivo con lo ne la personalidad (5). “No todas las personas
gativo, de la salud y la enfermedad, el bie que padecen dolor sufren, ni todas las que su
nestar y el malestar, estímulos que pueden y fren padecen dolor.” Dolor y sufrimiento no
deben abordarse (2). son términos sinónimos. Las personas sufren
Consecuentemente, las causas del sufri cuando el origen de sus malestares es desco
miento pueden estar localizadas o ser de ín nocido.
dole difusa, aunque por lo general son de ca Un paciente con ELA que sufre con su
rácter multidimensional. No siempre se ver- enfermedad nos pide, sobre todo, que se le
balizan. Las respuestas emocionales, las ex trate como a una persona, quiere sentirse es
presiones corporales y la comunicación no cuchado, respetado y valorado. El deseo de
verbal pueden denotar estados emocionales una vida agradable no desaparece en este en
Asistencia psicológica 457
fermo, es tarea de todos identificar y ayudar co y a satisfacer, en lo posible, sus nece

a que desarrolle sus propios recursos, alter sidades emocionales, sociales y espiritua
nativas y medios que le permitan mejorar su les, escuchándole, acompañándole y ate
salud y hacer su vida lo más digna y satis nuando sus sentimientos de soledad (7).
factoria posible. No es posible tratar la en
Para que pueda ser llevado a la práctica
fermedad como algo que le sucede sólo al
clínica, el modelo de Stjemswárd supone dos
cuerpo sin por ello infringir daño a la perso
premisas: una concepción integral del hom
na (6). El profesional de la salud ya no
bre, y un trabajo en equipo interdisciplina
puede limitarse a tratar enfermedades desde
rio, ya que no sólo se consideran importan
una sola perspectiva, desde la parte física;
tes los aspectos biológicos sino también los
debe aprender a tratar a las personas con sus
psicosociales.
necesidades, sus deseos, sus sentimientos y
Hay que alcanzar un equilibrio entre las
emociones dentro de un entorno determina
dos necesidades científicas: las necesidades
do y particular.
de analizar y clasificar el proceso de la en
En nuestras profesiones es el factor hu
mano el que permite que la relación terapéu fermedad y las necesidades de conocer y com
tica no sea un juego de roles, sino el encuen prender la situación específica y a la persona
tro entre dos personas: un encuentro humano. específica. Combinación equilibrada de cien
Sir William Osier, considerado uno de los cia, técnica y humanidad.
padres de la medicina moderna, manifiesta
que “es tan importante conocer a una perso PERFIL PSICOLÓGICO
na que tiene una enfermedad como conocer DEL PACIENTE CON ELA
la enfermedad que la persona tiene”.
El modelo propuesto por Stjemswárd Según algunos autores americanos, la ELA
nos indica que todas las profesiones relacio está considerada como un predador perverso
nadas con la salud poseen un doble objetivo: e invencible. La mayoría de personas que la
curar y cuidar. Este doble objetivo se encuen padecen interiorizan esta denominación y su
tra presente, aunque en distinta proporción, fren un tremendo impacto emocional. Para
en todas las fases del enfermar humano: poder ayudar a la persona a afrontar, con
frontar y elaborar estas emociones habrá que
a) En la enfermedad aguda, el objetivo sa
tener en cuenta la relación de varios factores
nitario absolutamente prioritario y domi
que van a formar parte del perfil del pacien
nante es curar, restaurar el equilibrio bio
te. Estos factores están relacionados con su
lógico.
personalidad, capacidad de tratamiento,
b) En la crónica es mixto: por una parte, se reacciones em ocionales, mecanismos de
guir intentando la curación, pero al mis defensa, estrategias que haya utilizado pre
mo tiempo tratar de paliar los efectos de viamente para hacer frente a situaciones di
la enfermedad sobre la vida del enfermo. fíciles y el tipo de recursos y soporte emo
c) Finalmente, en la fase terminal, el objeti cional familiar y social de que disponga. El
vo no es ya intentar una curación imposi proceso es largo, doloroso y difícil. Facilitar
ble, sino conseguir paliar los síntomas, se este proceso constituye una labor prioritaria
renar las emociones, que el paciente mue para que el profesional de la salud, en su com
ra, sin sufrimiento y con dignidad, con el promiso con el cuidado de los enfermos, sea
mayor grado de comodidad posible. Cui capaz de proporcionar al paciente una buena
dar equivale a proporcionar bienestar al calidad de asistencia. En estos pacientes el
enfermo, a disminuir su sufrimiento físi empeoramiento se va advirtiendo pordebili-
dad progresiva de los músculos, que se ma dad de tener más control para persistir y
nifiesta en la incapacidad para articular pala superar la enfermedad. Con el paso del tiem
bras, los problemas para comunicarse, la de po sin conseguir la cura, el lugar de control
glución, la debilidad en la respiración, la falta ha cambiado hacia la percepción del control
de destreza manual y la dificultad en la mar externo, moviéndose más hacia la creencia
cha. A causa de esta relativamente rápida de existencial o espiritual.
clinación en las funciones motoras, se pro Para el paciente afectado por una debili
duce un complejo conjunto de reacciones dad o discapacidad, es habitual experimen
psicológicas y emocionales. No es sólo el pa tar cambios en las relaciones sociales. Un in
ciente el foco de esta reacción emocional, dividuo que no pueda mantener una activi
sino que los miembros de la familia y otros dad física, incluyendo un trabajo profesio
cuidadores están expuestos a los desafíos emo nal, deberes en casa, o aspectos básicos co
cionales de tratar con la ELA. mo peinarse, vestirse o comer, pérdida de las
Los pacientes de ELA presentan las mis habilidades en la comunicación escrita o ha
mas características, el mismo perfil psicoló blada, puede sufrir una significativa depre
gico que un paciente con otras enfermedades sión o “pérdida de control”, con grandes
neurológicas o de otro tipo (cáncer, sida, es dificultades emocionales (10). Todo depen
clerosis múltiple). No se puede hacer distin de del tipo de paciente (personalidad, grave
ción cuando se considera la presencia de dad, actitud, carácter).
psicopatologías, depresión, ansiedad y otros La depresión puede ser la consecuencia
mecanismos de defensa. de una discapacidad física. Ésta puede em
Un estudio reciente (8) ha revelado que peorar las funciones físicas, cognitivas y so
los factores psicológicos pueden ser impor ciales en pacientes con una enfermedad co
tantes para predecir el tiempo de superviven mo la ELA (11). Frecuentemente la depre
cia del paciente. Algunos pacientes manifes sión en la ELA se produce como reacción a
taban tener menos resistencia a la enferme una presión interna. Esta depresión reactiva
dad y un menor tiempo de supervivencia si es el resultado de una respuesta a la enfer
mostraban con gran evidencia el seguimien medad. La depresión puede surgir después
to de factores que representan sufrimiento del diagnóstico inicial de la ELA o como
psicológico: depresión, desesperanza, estrés, ajuste a su nueva situación de pérdida. Pue
menor control percibido sobre el cuidado de den aparecer síntomas como tristeza, irrita
la salud y carencia de expresiones de enfado. bilidad, desesperanza, insomnio. Los esta
El riesgo relativo de morir en pacientes con dos depresivos con síntomas graves afectan
sufiimiento psicológico fue significativamen las actividades sociales y laborales, con alte
te mayor que en pacientes con un buen esta raciones significativas en el sueño, el apeti
do psicológico, incluso cuando era posible to, la digestión y mucha preocupación por el
controlar los factores de confusión como la futuro.
edad, la duración de la enfermedad y su gra Gould (9) publicó que, mientras que sus
vedad. series de 40 pacientes de ELA mostraron
Gould (9) explica en su estudio que, en disparidad, sólo el 22% respondió al diag
un primer momento, los pacientes hacen car nóstico de depresión clínica.
go de su enfermedad al medio, se ven como Finalmente, en un estudio reciente publi
beneficiarios del cuidado médico externo. cado por McDonald (12), el 60% de 144 pa
Durante el primer año sin cura, los indivi cientes había mostrado alguna evidencia de
duos cambian su lugar de control a signifi depresión. De acuerdo a mi experiencia con
cados más internos, expresando su necesi estos pacientes, la depresión se presenta de
forma menos significativa que los procesos Una enfermedad con las características
ansiosos. de la ELA produce un desequilibrio a causa
La ansiedad, una depresión suave, puede de la percepción de sentirse paralizado y la
formar parte de una apropiada respuesta a la evaluación de la carencia de recursos, mani
aceptación del diagnóstico de ELA. La festándose un alto grado de estrés. Las res
ansiedad surge cuando el paciente se enfren puestas emocionales, cognitivas y conduc-
ta a la mayoría de los cambios en la capaci tuales se presentan de forma desadaptada.
dad funcional y en el estilo de vida. Del Se da un aumento excesivo de necesidades
mismo modo suelen aparecer ataques de personales y una disminución de los recur
pánico, caracterizados por síntomas que in sos. Es fundamental, en la medida de lo po
cluyen dificultad en la respiración, palpita sible, disminuir las percepciones de amena
ciones, vértigo, temblor, sudoración, náuseas, za y fortalecer los recursos tanto internos co
entorpecimiento, picores, dolor en el pecho mo externos.
y miedo a no tener ningún movimiento físi En toda enfermedad grave, si junto a la
co, a quedarse totalmente paralizado, miedo sensación de amenaza para la propia vida y
a estar solo, terror a la asfixia, miedo a no la integridad de la persona aparece la per
poder comer, miedo a la muerte (13). cepción de falta de control, surge el sufri
El fenómeno de la autotortura ofrece una miento. La desesperación que sienten los pa
gama inacabable de variaciones. Se ponen cientes destruye su Yo, en un vano intento de
hacerse autosuficientes. Es muy difícil con
obstáculos en el camino, se padece de agra
trolar un proceso que no se conoce, no se
vios y terrores imaginados, hay amenazas del
acepta y lo único que se desea es que jamás
propio enfermo. Invocación de imágenes del
hubiese existido (14).
pasado, se escogen minucias de realidad pa
El profesional sanitario tiene una gran
ra confirmar desolación y sufrimiento (14).
oportunidad para facilitar apoyo en este sen
No se observa dolor como síntoma de la en
tido. Los pacientes necesitan y piden ayuda
fermedad, pero sí ocasionado por la inmovi
sobre todo a sus médicos, no sólo clínica
lidad, deformidad, atrofia, posturas y, proba
mente sino también apoyo, información y
blemente, por cambios importantes intrínse
orientación para superar los momentos críti
cos causados por la enfermedad dentro del
cos. Es deber del médico empatizar con su
propio sistema nervioso. paciente, no abandonarle y ofrecerle soporte
emocional. Para ellos es una tarea muy difí
APOYO PSICOEMOCIONAL cil; normalmente su misión es curar, dar
buenas noticias, prolongar la vida; cuando
El reconocimiento de factores psicológicos se trata de un mal pronóstico, las cosas cam
en los afectos de ELA se ha convertido en bian mucho (15).
una parte de creciente importancia a la hora Para afrontar el sufrimiento es necesario
de establecer un modelo de conducta especí escuchar, dialogar y observar al paciente,
fico con estos pacientes. Reconocer las pre analizar las actitudes de los otros hacia el
ocupaciones de los enfermos, contenerlas, en enfermo y el nivel personal de soportabili-
tenderlas, compartirlas y ayudar a su restitu dad de la enfermedad. Hay que evaluar los
ción es, en sí mismo, de gran ayuda. Como estados psíquicos y el posicionamiento del
hemos dicho, cuando no es posible curar es paciente ante las amenazas futuras y la posi
de igual importancia seguir cuidando. El aban ble desintegración de su persona.
dono sólo puede incrementar el dolor emo Un mismo acontecimiento, con similar
cional. intensidad de un síntoma o de una sensación
de pérdida en el ámbito psicosocial, no pro- - Cordialidad y calidez. No juzgar, sino com

du(^ la misma percepción de amenaza en to prender. Tener una actitud de disponibili
das las personas, ni todas ellas poseen los dad.
mismos recursos para hacerles frente. Desde - Autenticidad. Comunicación clara, abier
el punto de vista del apoyo emocional lo im ta y sincera.
portante no son los síntomas que tiene o per - Dar mensajes congruentes. Hablar en sin
cibe un enfermo, ni la similitud de la situa tonía con los sentimientos, no sólo a tra
ción en que se encuentra en relación con vés del lenguaje verbal, sino también con
otros enfermos, sino el grado de sensación el “no verbal” (proximidad física, tono de
de amenaza que alguno de estos síntomas, o voz, mantener la mirada, contacto físico
la constelación de varios de ellos, le produ sin invadir el espacio del enfermo, respe
cen. La labor de apoyo al paciente tiene co tando).
mo fin ayudarle a ponerse en contacto con - Empalizar. Ponerse en lugar del otro,
su propio proceso, que se descubra a sí mis comprenderle, entender sus sentimientos.
mo y como condición inseparable le pedimos - Escuchar activamente. Más que oír, es aten
continuamente que asuma su propia respon der y entender.
sabilidad. Nosotros le escuchamos, le enten
- Percibir al “otro” capaz.
demos e informamos, facilitamos la expre
sión de sus emociones, deseos y necesida Si estas actitudes se mantienen y el pa
des, consiguiendo que se vaya dando cuenta ciente participa se creará un “buen clima” te
de los recursos con los que cuenta para ad rapéutico, consiguiendo pasar de una relación
quirir la percepción de control sobre su rea de rechazo, huida, negación, resignación o
lidad. En la mayor parte de los casos, los pa evitación cognitiva a una posición de acep
tación de la realidad, búsqueda de informa
cientes poseen recursos suficientes para hacer
ción y solución de problemas (16). Este afton-
frente a la amenaza que produce la enferme
tamiento a la enfermedad actúa como un ele
dad en su proceso y su fin. mento mediador entre el estrés y la enfer
medad.
Intervención psicológica_______________ En el momento en que empieza a notar
El objetivo del apoyo psicológico es conse los síntomas propios de la enfermedad, el
guir el bienestar y la atenuación del sufri paciente inicia un largo recorrido entre hos
miento, favoreciendo la adaptación psicoló pitales, médicos y pruebas, tras las cuales
consigue un diagnóstico con el que se siente
gica al curso de la enfermedad. Para llevar a
totalmente perdido, por ser una enfermedad
cabo los objetivos propuestos, la técnica bá
poco conocida y por no tener, aparentemente,
sica que se emplea es facilitar un marco de
ningún recurso para hacerle frente. Comien
confianza y un clima donde el paciente pue za a sentirse impotente para afrontar el pr(>
da permitirse la expresión de sus emociones blema, lo que crea mucho sufrimiento. Di
y necesidades, ayudándole a confrontar para cho sufrimiento, por una parte, puede aumen
resituarse en una posición más adaptativa. tar la intensidad o presencia del síntoma, lo
El paciente siempre será el que nos irá pro cual, a su vez, subraya la importancia de su
porcionando las pautas y pistas de lo que ne falta de control sobre la situación y aumenta
cesita, cuándo y cómo. el sufrimiento. Por otra parte, este sufrimien
Es muy importante mantener las siguien to no ocurre en el vacío, sino que tiene lugar
tes actitudes; en una persona con un estado de ánimo con
creto. Si éste es previamente ansioso, depre cesita mantener un sentido de perte

sivo u hostil, lo potenciará; si no lo es, y el su nencia y un escenario donde pueda
frimiento persiste en el tiempo, puede fácil expresar libremente sus emociones,
mente conducirlo hacia la ansiedad, la de así como plantear sus dudas y pre
presión o la ira. ocupaciones.
De acuerdo con Arranz y Bayés (17), si c) Tener garantías de que se lleva a cabo
pretendemos disminuir el sufrimiento del en
el máximo esfuerzo posible por parte
fermo e incrementar el bienestar, será preciso: de las personas que le rodean para
1) Identificar en cada momento aquellos sín neutralizar los síntomas físicos, psi
tomas (biológicos o psicosociales) que cológicos y dolorosos desagradables
son percibidos por el paciente como im derivados de su situación; ello pro
portantes, estableciendo una priorización porcionará la tranquilidad de que se
desde su punto de vista. Indagar sobre hace todo lo posible para mejorar su
sus necesidades físicas, psicológicas, so situación vital.
ciales y espirituales, temores, miedos y re
d) Percibir que se le involucra en la to
cursos, preguntando del modo más espe
ma de decisiones, especialmente en
cífico posible, ya que esto va a permitir
aquellas que atañen a su dependencia
una intervención más eficaz. Partiendo física, que tiene la oportunidad, tanto
de lo general hay que ir a lo particular; de dar como de recibir, en alguna me
así se podrá definir la situación de forma
dida, sentirse necesario para los demás.
más clara y precisa como punto de parti
da para ayudar. Ante una necesidad prio 2) Compensar, eliminar o atenuar síntomas.
ritaria se puede localizar un recurso co Se trata del clásico “control de síntomas”,
rrespondiente. Indagar es una estrategia si bien referido en especial a aquellos
imprescindible que nos ayuda a no caer que preocupan a cada paciente concreto.
en el etiquetaje diagnóstico estereotipado. Aunque no siempre sea posible conse
Para ello, como decía Antonio Machado, guirlo, será necesario tratar de suavizar
primero escuchar y después preguntar. la amenaza que representan para el pa
ciente.
Entre las necesidades psicológicas más
frecuentes que suele experimentar el pa 3) Intentar fortalecer sus recursos y procu
ciente a lo largo de la última etapa de la rar la máxima autonomía tanto física co
enfermedad, con independencia de su mar mo psicológica. Es muy importante con
co cultural, se encuentran las siguientes: seguir que el paciente participe de la for
ma más activa posible en el proceso psi-
a) Conseguir una verdadera relación de coterapéutico, responsabilizándose de su
confianza con el equipo que le cuida, propia vida. Para la persona que está
a través del cual se filtran sus necesi afrontando la muerte, la mayor parte de
dades de seguridad, comprensión y sus problemas están más relacionados
consideración, y así calmar sus temo con la vida que con la muerte; a pesar de
res de abandono, de sentimiento de es este enfoque inicial, su vida está en futu
torbo y de incapacidad general. ro, sobre todo en su fin. Para poder con
b) Establecer una comunicación abierta, seguir un enfoque de la enfermedad más
honesta y frecuente con sus cuidado objetivo, es necesario centrar al paciente
res, médico, equipo y familiares que en el “aquf’ y el “ahora”.
le permita sentirse acompañado, escu Al identificar sus recursos internos y
chado, comprendido y ayudado. Ne externos hay que aprovechar al máximo
y potenciar la sensación de control, ha - Aprendizaje: con técnicas de intervención

ciéndoles que tomen conciencia de que psicológicas, se intentará cambiar sus
cuentan con; pensamientos inadecuados o desmedidos.
- Estrategias de afrontamiento desde la - Aceptación: prevenir respuestas indesea
búsqueda activa en lugar de anclarse bles. Preparar a la persona para anticipar
en la pasividad, la indefensión, la ne se a aquellas situaciones desagradables
gación y el victimismo. Hay que cen que probablemente aparezcan a lo largo
trarse en lo que se puede hacer, en lu del proceso.
gar de lamentarse porque la situación
ya no es como antes. A poyo a la fam ilia
del paciente con ELA _________________
- Redes de apoyo personal (familiares,
sociales y sanitarias), que son un ele El apoyo familiar, social y del equipo va a
mento crucial en la adaptación psico amortiguar el impacto del estrés asociado al
lógica de todo individuo. diagnóstico y la evolución de la enfermedad,
atenuando los efectos de formas inadaptati-
- Existencia de elementos ortopédicos
vas de afrontamiento susceptibles de condu
que sustituirán sus incapacidades mo
cir a comportamientos de riesgo que agravan
trices.
el problema. M antener la percepción de con
4) En el caso de que el estado de ánimo del trol sobre la situación favorece el proceso de
enfermo presente características ansiosas adaptación y la disminución de las situacio
o depresivas, tendrán que utilizarse téc nes de indefensión. Esta sensación de con
nicas específicas adecuadas, farmacoló trol se podrá hacer con una buena comunica
gicas o psicoterapéuticas, para modificar ción, soporte emocional y resolución de pro
o compensarlas, evitando de esta forma blemas.
que tales estados se cronifiquen y se con Frente a la enfermedad de un ser querido,
viertan en patológicos la familia suele tomar la actitud de esconder
Al paciente se le facilitarán tiempo y es el problema, que el enfermo no se entere de
pacio para asimilar los nuevos procesos y que es una enfermedad incurable, de mal
cambios que se empiezan a generar en su vi pronóstico y que posiblemente va a morir.
da. Cada paciente es un mundo, todo depen Se dan situaciones de protección y autopro-
tección, los mismos familiares prefieren no
de de cada persona y sus circunstancias, el
reconocerlo plenamente y proyectan sus sen
grado de percepción que tiene respecto a las
amenazas, los efectos secundarios de las es timientos pensando que si el enfermo no es
consciente de su padecimiento no se verán
casas medicaciones de que dispone, las res
obligados a hablar de ello y de esa forma hui
tricciones psicosociales a que se encuentra
rán del tema, que encierra mucha carga ne
sometido y el tipo de apoyo y de recursos so-
gativa. Se imaginan que si ocultan el diag
ciofamiliares y personales con los que cuenta.
nóstico van a ahorrar al enfermo malestar y
La asimilación psicológica de una enfer
sufrimiento. Temen la posible reacción del
medad atraviesa varios pasos:
enfermo. Por un falso proteccionismo, le nie
- Reconocimiento; darse cuenta de cuáles gan el derecho a hablar de lo que le sucede
son los signos y síntomas de estrés. en realidad, saber que se enfrenta a la muer
- Toma de conciencia; al detectar las fuen te, pues aunque el paciente puede imaginar
tes de estrés, se le apoyará en la evalua lo no lo sabe a ciencia cierta. Por si fuera po
ción de su posible modificación. co, dentro del contexto cultural actual la fa
milia se encuentra rodeada de muchas per darle soporte emocional, con qué recursos
sonas que, por lo general, opinarán que hay sociales, físicos, humanos se cuenta para pa
que guardar el secreto para evitar malos ra liar la enfermedad y cómo manejar sus pro
tos al paciente (18). pias emociones. Son numerosas las reaccio
Entre las muchas formas de morir sin nes emocionales intensas que acompañan a
compañía, una de las más molestas y solita dichos cambios: ansiedad, rabia, indefensión,
rias es aquella en que se oculta al enfermo su temores, miedos, depresiones. La familia asu
situación. A pesar de que los seres queridos me la problemática del enfermo más que la
se encuentren presentes a la hora de la muer suya propia. Sufre con el enfermo y por el en
te, permanecerá solo y aislado con el secre fermo. Tiene una sobrecarga física, psicoló
to, o más bien la sospecha de una realidad gica y social que no existía antes de la enfer
que ya intuía. medad.
Los propios moribundos soportan la res- Moro (19) llega a la conclusión de que
ponsa;bilidad en un engañoso intento de no los cuidadores de referencia de los pacientes
herir a aquellos cuya vida se encuentra en terminales suelen mostrar signos de inesta
trelazada a la suya. Muchas veces, quizás sin bilidad emocional e irritabilidad y requieren
darse cuenta y con la mejor intención, se cae incluso mayor necesidad de ayuda psicoló
en uno de los peores errores que pueden co gica que los propios pacientes. Un 68% de
meterse durante la enfermedad terminal. To los cuidadores se siente deprimido, en espe
da la familia, incluido el enfermo, contradi cial las madres y las esposas.
ciendo sus principios de vida en común has Desde siempre la familia se ha hecho car
ta ese momento, deciden de manera equivo go de los cuidados de cualquiera de sus miem
cada que es importante protegerse unos a bros enfermos; su éxito depende en gran
otros de la aceptación abierta de una verdad
parte del apoyo proporcionado. La familia
dolorosa, en vez de intentar lograr una parti
es la principal ayuda para el enfermo, la
cipación final que podría conducir a un con
principal receptora. El modo en que la fami
suelo perdurable e, incluso, de añadir algo de
lia reacciona, se enfrenta y afronta la situa
dignidad al angustioso hecho de la muerte.
ción va a repercutir de forma importante en
Así, el enfermo se preocupa por los familia
el bienestar o malestar del enfermo. La fami
res y éstos por aquél, seguro cada uno de que
lia es un potencial agente de salud, de gene
el asunto es demasiado grave como para que
ración y transmisión de medios y recursos,
el otro lo soporte. De modo que se crea la
para afrontar la crisis y los cambios vitales.
vieja escena que tan a menudo proyecta una
La familia se halla en una situación espe
sombra sobre los últimos días de vida de una
cialmente difícil:
persona mortalmente enferma: los familiares
saben, el enfermo sabe, los familiares saben - Debe afrontar una pérdida afectiva más o
que el enfermo sabe y el enfermo sabe que los menos inminente (duelo) y al mismo tiem
familiares saben. Y sin embargo se instaura po está en contacto continuo con el sufri
una conspiración de silencio, una farsa hasta miento.
el final, que priva a unos y otros de un inter - Debe aprender a manejar los miedos y emo
cambio de afectos y un crecimiento mutuo. ciones del enfermo, así como los suyos.
Con la ELA aparecen numerosos cambios
- Se enfrenta con cambios en las relacio
en el núcleo familiar a los que hay que adap
nes, responsabilidades, nuevos roles.
tarse rápidamente, sin que suela estarse pre
parado para ello. Hay desconocimiento so - Suele presentar un desconocimiento de re
bre cómo atender al enfermo, hablar con él. cursos físicos, psicológicos y sociales ade-
cuados para ayudar al enfermo y a si libera. Lo terrible y conocido es mucho

misma. mejor que lo terrible y desconocido. Sin
embargo, la mentira inhibe la capacidad
- Falta de comunicación clara y abierta. En
de adaptación de la persona (18).
tre familiares y pacientes puede ser una
fuente importante de problemas, así co Hay que tener presente que este plantea
mo la falta de relación con el entorno y la miento implica la necesidad de una reestruc
privación de estímulos, que pueden de turación psicológica y social desde la condi
sencadenar estados de soledad, aisla ción de pérdida de la salud, o la preparación
miento, aburrimiento, secretismo y pro para el duelo, si la situación así lo requiere.
ducir un alto grado de ansiedad que se Muchas veces es más difícil la informa
añade a la difícil situación. ción a la familia que al propio enfermo. Para
ellos es un golpe muy fuerte y una noticia de
Hay que conseguir que la familia acepte
este tipo, dependiendo de cómo se diga y
la situación que plantea la enfermedad para
sobre todo si se hace de forma brusca e inhu
que, a partir de esta aceptación, pueda de
mana, puede dejar una huella traumática,
mostrar afecto e implicación hacia el enfer
grave y duradera. Los familiares tienen dere
mo. La posibilidad de compartir abiertamen
cho a recibir la información de forma gra
te sus problemas facilitará el intercambio de
dual, de modo que favorezca su proceso de
experiencias afectivas entre el enfermo y sus adaptación a la nueva situación.
familiares. Uno de los aspectos en que se
sustenta el soporte a las familias es el esta
A frontar el tem a de la m uerte_________
blecimiento de una comunicación clara y
abierta entre los miembros del equipo, la El concepto de muerte está relacionado con
familia y el paciente, facilitando por este me cualquier proceso de cambio que lleva como
dio su proceso de adaptación a la nueva rea consecuencia una ruptura y un adiós. Toda
lidad. enfermedad, sobre todo si es terminal, pro
Algunas estrategias de utilidad son las duce un fuerte impacto emocional en el pa
siguientes: ciente y en la familia que demanda reajustes
emocionales. Los problemas se originan por
- Aclarar objetivos comunes desde el pri
los cambios de estilo de vida, la pérdida de
mer momento. control, la pobre interacción, la pérdida de
- Enseñarles a manejar las propias reaccio los papeles individuales y sociales, y las di
nes emocionales y a anticipar posibles ficultades en ejercer la autonomía/libertad
fuentes de estrés, evitando de esta mane que facilitan las conductas inhibidoras de de
ra la claudicación emocional. pendencia y de indefensión. Al hablar de la
- Proporcionar información sobre recursos muerte, inevitablemente hablamos de emo
ciones como el miedo, la rabia, el dolor, el su
sanitarios y sociales.
frimiento, los temores. “Se muere mal cuan
- Informar sobre cómo actuar con los pa do se abandona la muerte al ámbito de lo
cientes y como proporcionarles cuidados irracional, al miedo, a la soledad, en una so
físicos. ciedad donde no se sabe morir” (Consejo de
- Señalar la importancia de mantener una Europa-Comité Europeo de Salud Pública).
actitud de escucha con el enfermo, evi Los temores más frecuentes de la perso
tando la “conspiración de silencio”. La na que sabe que su enfermedad es incurable
verdad es un antídoto del miedo. La ver son: pensar que va a ser mantenido vivo arti
dad es un agente terapéutico. La verdad ficialmente, una agonía prolongada, una muer
te dolorosa, la soledad en el momento de mo tiene que prepararse para un proceso en una
rir y muerte por asfixia. enfermedad irreversible.
El paciente presenta una trayectoria en su El modelo de Lazarus (Lazarus, Folk-
devenir hacia la muerte. Pattison ha estudia man, 1969) menciona que el estrés psicoló
do con detenimiento las fases y las crisis que gico se produce cuando el individuo percibe
el paciente experimenta una vez que conoce como amenazante cualquier elemento del me
la malignidad de su enfermedad: crisis dio y evalúa que los recursos que posee son
aguda, crisis crónica vivir-morir, crisis ter insuficientes para hacerle frente. Si, por el
minal. Dichas fases provocan que la persona contrario, ante una sensación de amenaza
se integre o no al proceso. Kubler Ross (20) percibe que tiene los suficientes recursos
apunta como estadios: negación, ira, pacto, (personales, familiares y sociales), tendrá un
depresión y aceptación (no son lineales). buen morir y, en última instancia, se rehabi
Sporken habla de ignorancia, inseguridad, litará el sentido apropiado e íntimo del morir
negación implícita, información, negación digno y personal.
explícita, rebelión, regateo, depresión y El duelo empieza a elaborarse desde el
aceptación de la muerte. Rodabough hace momento en que se tiene conciencia de la
pérdida (diagnóstico-pronóstico). El apoyo
hincapié en los atributos de la personalidad
psicoemocional en esta área va a facilitar la
del moribundo que inciden en la alternancia
adaptación a la nueva situación, alcanzando
de las fases. El último modelo utilizado en la
el máximo bienestar posible para tener una
actualidad es el de Stedeford, modelo circu
buena muerte.
lar que sigue la propuesta de Kuber Ross con
Wallston, Burger, Smith y Baugher han
las siguientes variaciones: crisis del conoci
acuñado el concepto “calidad de muerte” con
miento, shock-paralización, negación psicoló
once elementos que describimos a continua
gica, rabia, pena- aflicción, aceptación. De la
ción:
pena se puede pasar a la negación activa-
desviación de la atención y luego a la acep - Estar en el lugar deseado.
tación, o de la pena a la resignación y luego - Ser físicamente capaz de hacer lo que se
a la aceptación, regresando el paciente al ini desea.
cio: crisis del conocimiento. - No padecer dolor.
Las personas (tanto paciente, familiares - Sentirse en paz consigo mismo, con Dios...
como cuidadores) necesitan prepararse en el
- Participar en las actividades diarias habi
terreno práctico y en el emocional. Hay que
tuales.
considerar que la principal fuente de sufri
miento es la pérdida de una persona afecti - Ser capaz de permanecer en el hogar
vamente importante y, por la propia desapa tanto tiempo como desee.
rición del mismo enfermo, es decir el duelo, Y en menor medida:
atender a estas personas es una tarea delica - Morir dormido, sin conciencia.
da y de gran importancia para la salud men - Sentirse en plenitud de facultades men
tal. Un buen afrontamiento va a conseguir tales.
aprender a vivir el presente, vivir más cons
- Poder completar alguna tarea que consi
cientes del tiempo que se tiene de vida, en
dere importante.
frentarse a nuevos retos y aprovechar los re
cursos con los que se cuentan. Cada día es un - Ser capaz de aceptar la muerte.
adiós, esto es una realidad nunca tomada en - Vivir hasta que ocurra un acontecimiento
cuenta que se hace consciente cuando uno que considere crucial.
Los instrumentos para conseguir los ob - Calidad de vida es la valoración subjeti
jetivo^, antes mencionados y facilitar el pro va que el paciente hace de diferentes as
ceso de adaptación a su nueva situación, pectos de su vida en relación con su esta
alcanzando el máximo bienestar posible y do de salud. La diferencia fundamental es
una buena muerte, son: que el término calidad de vida está cons
- El control de síntomas. tituido por aspectos que poseen cierto gra
do de estabilidad y cuya suma algebraica
- Una buena comunicación.
nos suele proporcionar un índice global, el
- El soporte emocional. cual no tiene por qué coincidir con el
- La resolución de problemas. grado de bienestar que está experimentan
do el paciente en un momento dado.
Para el buen uso de tales medios (espe
cialmente de los tres últimos, ya que el pri Se habla más de calidad de vida cuando
mero es competencia primordial, aunque no se trata de enfermos crónicos y de bienestar
exclusiva, de médicos y enfermeras), la ac cuando se trata de enfermos terminales (22).
ción del psicólogo, directa o indirectamente, La calidad en el morir está condicionada
constituye una pieza fundamental. Incluso por variables tan dispares como la edad, las
en el control de síntomas es preciso tener en creencias, los roles sociales y las actitudes
cuenta, además de la dimensión biomédica, ante el dolor/sufrimiento. Además existen co-
la influencia de los factores psicológicos en factores sociales que incitan al bienestar,
la posible aparición y mantenimiento de consumo y comodidad que chocan frontal
algunos síntomas por parte del paciente y el mente con el proceso de morir, que implica
control de los síntomas emocionales. Es tan malestar, dolor y desgarros.
negligente no calmarle los dolores con una Dentro de los criterios de calidad en la
analgesia suficiente como dejarle que sufra vida-muerte se hallan los niveles de satisfac
innecesariamente de miedo, tristeza o confu ción y bienestar físico-mental en función de
sión mental (21). que las necesidades y los deseos se satisfa
La calidad y la dignidad en el proceso de gan dentro de un marco referencial concreto.
morir se fundamentan en el diálogo y en una La muerte saludable y digna se relaciona
información adecuada, oportuna, soportable con la vida saludable. Sucede cuando el mo
y en el momento justo. Una información con rir es apropiado y la interacción del paciente
gruente sobre la enfermedad y los posibles con la familia y los sanitarios es de mutua
tratamientos produce en los enfermos mayor confianza, existe control del dolor y no hay
satisfacción, mejor control de la enferme excesivo intervencionismo exterior.
dad, restaura la autoestima y provoca una su En el II Congreso de Cuidados Paliativos
perior cooperación. La toma de decisiones (mayo 1998) M arian Lacasta decía: “A
requiere información previa veraz, adulta, pro nadie le gusta morir. No hay ninguna perso
porcional a la situación y que no quite la es na que no quiera vivir un día más, excepto
peranza. aquellos que por circunstancias determina
Para poder hablar de los términos bienes das sienten que morir es lo único que los
tar y/o calidad de vida habrá que definirlos: podría liberar de su sufrimiento”.
- Bienestar es la sensación global de satis Cuando se pierde la fuerza suficiente
facción o alivio de las necesidades físicas, para vivir (falta de respiración, incomunica
psicoemocionales, sociales y espirituales ción verbal, parálisis en los miembros supe
que experimenta un enfermo de forma in riores e inferiores e incapacidad para mo
termitente, continua o esporádica. verse, ningún control de la salivación) apa
rece el drama de la vida, la mente de esa per El equipo que se va a hacer cargo de la
sona se decanta a favor de la muerte, la deci atención integral, individualizada y conti
sión de prolongar su vida artificialmente per nuada de los enfermos con ELA, recibe el
tenece al paciente. nombre de equipo de soporte. Consta de in
Nuestra labor es restablecer la emoción; tegrantes con una vocación y formación es
los psicólogos, como equipo de apoyo, de pecíficas, siendo su objetivo básico terapéu
ben animar al paciente a vivir lo mejor posi tico la consecución de la calidad de vida y
ble, pero respetando en último término su “li bienestar tanto en el enfermo como en la fa
bertad para morir”. El respeto a la vida que milia. Este objetivo se consigue mediante el
da superado por el respeto a la persona que control de síntomas, el soporte emocional, la
quiere morir con dignidad. No es la duración atención social, la rehabilitación fi'sica, el acom
de la vida lo que importa sino su calidad. pañamiento, etc. Gracias a estos profesiona
La calidad de vida/calidad de muerte de les, el enfermo podrá elegir dónde quiere
los pacientes debería ser evaluada por los morir, ya que tanto él como su familia es
mismos enfermos y no sólo por los sanita tarán atendidos de forma correcta y adecua
rios o por la familia. La calidad en el morir da a sus necesidades.
está en relación directa con la información, El equipo interdisciplinario de soporte de
la comunicación, la atención y la prepara bería estar constituido por médicos (neuró
ción profesional y humana que el paciente logo, médico de familia, neumólogo, gastro-
percibe. Los protagonistas principales deben enterólogo, foniatra), psicólogo, enfermera,
ser el enfermo y la familia, para que puedan fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, dietista,
participar activamente en la toma de deci logopeda, trabajador social, voluntarios, asis
siones y en el afrontamiento de los procesos tente espiritual. La familia, además de for
terminales. mar parte de la unidad asistencial, debería
El paciente que muere pierde el mundo, formar parte del equipo.
la familia pierde al paciente, se crean heridas La metodología de trabajo en equipo im
profundas de sufrimiento. El grupo de apoyo plica disponer de un tiempo y un espacio
deberá conseguir que el deudo se ajuste y se adecuados para reunirse y coordinar los ob
adapte a la pérdida de forma gradual, facili jetivos específicos de todos los profesiona
tando un desarrollo saludable social y emo les, toma de decisiones sobre un caso, mejo
cional. ras en aspectos organizativos, compartir ex
periencias con otros profesionales y recibir
soporte no sólo desde, sino también para ese
EQUIPO DE SOPORTE___________ equipo en beneficio personal de cada miem
En nuestra sociedad se rinde culto al cuerpo, bro, ya que va a tener un contacto diario con
al bienestar y a la juventud, y se percibe la realidades tan duras como el sufrimiento y la
muerte como un fracaso en lugar de consi muerte, con las dificultades y el desgaste que
derarla como una etapa final, de importancia genera la propia dinámica de trabajo inter
por ser la última. Los profesionales de la sa disciplinario (23).
lud que nos hallamos frente a este aspecto de La dinámica se basa en la valoración y
la vida tan rechazado, con tantos tabúes y a descripción de problemas y necesidades en
la que se tiene tanto miedo, debemos consi un plano físico (control de síntomas), emo
derar que cuando no se puede curar se puede cional (nivel de comunicación e informa
cuidar (23), siendo tan importante lo uno ción, adaptación a la enfermedad, autoima-
como lo otro: curar alivia el dolor, cuidar pro gen), social (cuidador principal, familiares,
duce bienestar. amigos), terapia ocupacional (adaptación al
medio donde vive, actividades físicas de la edad avanzada (23). Sería necesario poner en
vida diaria), fisioterapia (mejora de la calidad marcha una unidad de cuidados paliativos,
de vidS), espiritual (valores, creencias, ritos). entendiendo por cuidados paliativos los pro
Las actividades se concretan en: gramas de tratamiento destinados a mejorar
- Atención directa de enfermos y familia el bienestar de los enfermos en fase termi
res tanto en el hospital como en el domi nal, a través del control integral de las mo
cilio. lestias físicas, psicosociales y del apoyo de
la familia. No sólo se controla el dolor y
- Actividades regulares de trabajo interdis
ciplinario. otros síntomas molestos sino también se ali
via el sufrimiento, consiguiendo que estos pa
- Formación interna y externa. cientes vivan en plenitud sus últimos meses
- Evaluación de resultados. o días y tengan una buena muerte. La termi-
- Soporte y conexión con otros recursos. nalidad es un hecho natural, no un fracaso mé
dico, que puede ser dotado de sentido y dig
nidad (24).
CONCLUSIONES________________
El objetivo del apoyo emocional es ayudar AGRADECIMIENTOS____________
al paciente y a su familia a afrontar la enfer
A nuestra colega Pilar Arranz Carrillo de Albornoz,
medad, conseguir un bienestar psicológico y
quien se tomó la molestia de revisar este escrito, lo
llegar a disfrutar una vida buena y digna, en
analizó y nos hizo llegar sus comentarios de la for
la medida de lo posible.
ma más constructiva, permitiéndonos mejorar nues
Para conseguir tales objetivos hay que tros conocimientos sobre el tema tratado, que ella
partir del supuesto de la multidimensionali- domina. A M* Luisa Fajardo, que con sus conoci
dad humana, con una intervención interdis mientos y humanismo corrigió este capítulo desde
ciplinaria, integral e integrada y al mismo la óptica de la medicina. A la Asociación Española
tiempo personal, permitiendo de esta forma de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ADELA), por
dar respuesta a las diversas necesidades que ofrecemos la oportunidad de trabajar con estos
se presentan en un enfermo con ELA. pacientes y por el gran apoyo prestado en el desa
Todos los profesionales e integrantes del rrollo del trabajo.
equipo pueden dar apoyo emocional, espe
cialmente los médicos, que son los primeros
en establecer contacto con el paciente en la
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ASPECTOS ETICOS Y LEGALES
J.R. Ara Callizo y J.L. Capablo Liesa
A n a liz a o s , diferentes problemas éticos que tenemos que afrontar en la asistencia á los
í , enfermos de ELA: ’ r.
- Lainfoim ación y la toma de decisiones. Se analiza el derecho del paciente a una infor-
.1 m acióit suficiente para la toma de decisiones, la necesaria sensibilidad del médico
' para dar una infoimación veraz, de forma progresiva y adaptada a la situación psi-
' cológica del paciente, las posibles excepciones al deber que tiene el médico de infor-
, m ar y la utilidad de las directrices previas.
- Los trateunientos de sostén vital. Se discuten diversos términos comúnmente emplea-
1.^ .dos en la valoración ética de estos tratamientos, como son: acciones y omisiones,
^ medios ordinarios y extraordinarios de preservar la vida, futilidad, resultados directos
, . . e indirectos, principio del doble efecto y calidad de vida. Se realiza un análisis más
•: • específico de las condiciones de uso y retirada de la ventilación mecánica y de la nutri-
: ción e hidratación artificial. '
- Eutanasia y suicMio asistido. Se realiza una aclaración terminológica y se comenta su
situación legal en España. Por lo general, desde el punto de vista legal se consideran
• hcitas la eutanasia pasiva por acción, la eutanasia pasiva por omisión y la eutanasia
acüva mdirecta. Se consideran iKcitas la eutanasia activa directa voluntaria, la euta
nasia activa directa no voluntaria y la eutanasia activa directa involuntaria.
- Problemas relacionados con la investigación. En relación con patologías como la ELA
se discute la legitimidad moral de privar a los pacientes de tratamientos posiblemen
te eficaces, como los que se someten a prueba en los estudios clínicos
Destacamos la importancia que tiene el reconocimiento y la integración de los valores en

la práctica clínica asistencial y de investigación. En ambos casos, reconocer que somos
personas con igualdad de derechos, merecedores de la misma consideración y respeto,
nos permitirá que como médicos, ajustemos las posibilidades técnicas a las necesidades
reales del enfermo, es decir, a las necesidades tal como son percibidas y vividas por el
enfermo.
472 J.R. Ara Callizo y J.L. Capablo Liesa
Si sólo puedes ver lo que revela la luz, ¿Cómo se puede abordar esta situación
y oír ifflda más lo que anuncia el sonido, en la relación clínica, donde cotidianamente
entonces, en verdad, ni ves ni oyes. se plantean nuevos conflictos éticos?
Existe un marco general normativo dado
Gibram Jalil Gibram por las leyes y los códigos deontológicos que,
a pesar de tratar muchos de los problemas
posibles, no agota en absoluto su diversidad y
CUESTIONES ÉTICAS____________ peculiaridad. Es en este contexto de necesi
La práctica de la medicina conlleva tomar dad de respuestas donde, a comienzos de la
decisiones que afectan a la vida de las per década de 1970, surge la bioética, un proce
sonas. Estas decisiones, traducidas en actos dimiento racional de análisis y de toma de
concretos, tienen un componente técnico, decisiones éticamente correctas en medicina.
que viene dado por el estado actual del Dentro de los diversos enfoques meto
conocimiento científico, y un componente dológicos de la bioética, quizá uno de los
más utilizados, tanto en países anglosajones
ético derivado de la toma en consideración
como en el nuestro, sea con algunas varian
de los valores implicados, del paciente, del
tes el enfoque principialista (1). Se acepta un
médico y de la sociedad.
sistema de referencia moral con una premisa
Diversos factores explican el llamativo
ética: todos los seres humanos son iguales y
incremento de la conflictividad ética en la merecen igual consideración y respeto. A
práctica de la medicina. Actualmente la partir de aquí se formulan cuatro principios
medicina tiene un poder real sobre la vida y básicos que permitirán una correcta toma de
la muerte de las personas e incluso, con la decisiones:
manipulación genética, de sus descendien
- Principio de no maleficencia; obligación
tes, hecho impensable no hace más de 60
de no hacer daño.
años. Por otra parte, en los últimos años los
médicos han ido incorporando de forma pro - Principio de justicia: obligación de pro
mover una distribución equitativa de los
gresiva en su propio sistema de valores algo
recursos, evitando la discriminación en el
que tenía ya algunos siglos de reconoci
acceso y proporcionando tales recursos
miento en otras estructuras sociales: el dere
según las necesidades de cada persona.
cho de toda persona a decidir lo que consi
dera más conveniente para su propia vida. - Principio de autonomía: derecho de las
Asumir el derecho de autodeterminación de personas a decidir en lo que respecta a su
las personas supone asumir la convivencia propia vida.
en un marco de pluralidad ideológica, con el - Principio de beneficencia: obligación de
único límite que marcan los derechos de las promover el bien, con el consentimiento
demás personas. Al limitar algunos derechos del interesado.
individuales, estos derechos del conjunto de Aunque algunos autores consideran los
personas que forman la sociedad, el “bien cuatro principios de idéntico rango (2), en
común”, constituyen un tercer elemento opinión de Diego Gracia los principios de no
generador de conflictividad ética. maleficencia y de justicia se diferencian de
En el marco donde se establece la rela los principios de autonomía y de beneficen
ción médico-enfermo-sociedad, el primero cia en que obligan con independencia de la
debe tomar las decisiones técnicamente ade opinión y de la voluntad de las personas
cuadas respetando los valores/derechos del implicadas, y por tanto tienen un rango
enfermo y de la sociedad. superior a los otros dos, por lo que en caso
Aspectos éticos y legales 473
de enfrentamiento prevalecerían. La aplica no deben verse como un proceso evolutivo

ción de estos principios proporciona la fijo, sino como un esquema general.
norma general de actuación, pero en un Disponer de la información relevante
segundo estadio habrá que analizar las con permitirá que un paciente competente tome
secuencias que podrían derivarse de la apli las decisiones de forma libre. Si la informa
cación de esta norma en el caso concreto, ción es incompleta o sesgada, la toma de
por si existieran razones para justificar algún decisiones no podrá considerarse como vo
tipo de excepción, que en cualquier caso luntaria (5).
deberá estar conforme con el sistema de Ocasionalmente pueden presentarse ex
referencia moral (todos los seres humanos cepciones al deber de informar y de obtener
son iguales y merecen igual consideración y el consentimiento informado del paciente
respeto). ante maniobras diagnósticas o terapéuticas:
Teniendo en cuenta este marco general situación de urgencia vital, falta de compe
de pensamiento, a continuación se anali tencia del enfermo, renuncia expresa a la
zarán los diferentes problemas éticos que información y el denominado “privilegio
deben afrontarse en la asistencia a los enfer terapéutico”. La actitud a seguir en las situa
mos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA). ciones de urgencia vital, que en la ELA sue
len deberse a insuficiencia respiratoria
aguda, debería preverse durante el segui
PLA N TE A M IEN TO CLÍNICO miento del enfermo (6) y plasmarse en un
documento de directrices previas (por ejem
E l problem a de la inform ación plo testamento vital, ver anexo en pág. 486),
y la tom a de decisiones de forma que en tales circunstancias pueda
respetarse la voluntad expresa del paciente
Todos los enfermos, de acuerdo con el prin (7).
cipio de autonomía, tienen derecho a tomar En la ELA, la competencia mental (en
decisiones en relación con sus cuidados tendida como capacidad del paciente para
médicos. Para que dicha toma de decisiones comprender la información relevante y apre
sea válida, el enfermo precisa conocer toda la ciar las consecuencias que pueden razona
información relevante sobre su enfermedad. blemente seguirse de sus decisiones), exclu
El desvelamiento de la verdad no debe ser un yendo casos concretos de demencia o depre
acto puntual y único, sino un proceso a lo sión asociadas, no suele ser un problema
largo del cual el médico pone a disposición principal ni motivo de excepción al deber de
del enfermo, de forma sincera y progresiva, informar (6).
toda la información que pueda requerir para La renuncia expresa a la información por
la toma de decisiones (3). En este proceso, parte del paciente debería ser igualmente
sobre todo en los casos de enfermedades respetada, documentándola ante testigos,
graves y progresivas como la ELA, el médi pero sería conveniente que el médico pudie
co debe tener especial cuidado y sensibili ra compartir las decisiones con otra persona,
dad para adaptarse a la situación psicológica ya fuera un familiar o alguien designado por
del enfermo, intentando detectar las diferen el paciente (8).
tes fases por las que suele pasar al conocer El privilegio terapéutico se entiende co
que padece una enfermedad grave que con mo la retención de información por parte del
ducirá a la muerte, descritas por Kübler médico en el proceso de consentimiento
Ross; negación, ira, negociación, depresión informado, debido a la convicción de que
y aceptación (4). Estas fases, por supuesto. dicha información dañaría física o psicológi
474 J.R. Ara Callizo y J.L. Capable Liesa
camente de forma significativa ai enfermo, y Bases éticas para la utilización

podría justificarse por el principio de no de tratam ientos de soporte vital
maleficencia. Debe considerarse como una Se consideran tratamientos de soporte vital
situación excepcional de la práctica médica y todas aquellas técnicas aplicables al cuerpo
tenerse en cuenta que, al igual que el derecho humano mediante las cuales se puede susti
a la renuncia de información, está ignorado tuir la función fisiológica de un órgano
en la legislación española (9). En cualquier cuando la lesión del mismo lo haga incom
caso, hay que ser muy imparcial a la hora de patible con la vida (11). Entre estos procedi
valorar los daños y los beneficios, ya que en mientos y técnicas se incluyen la reanima
estas circunstancias, por la incomodidad que ción cardiopulmonar, los marcapasos, la
ventilación mecánica, la alimentación artifi
provoca hablar de hechos desagradables, se
cial, la sueroterapia para hidratación, la diá
tiende a sobreestimar los beneficios del acto
lisis y las transfusiones de sangre.
de ocultar la verdad o de mentir. Antes de plantear específicamente cada
Otros motivos de excepción al consenti uno de los tratamientos de soporte vital que
miento informado, como serían el riesgo pueden estar indicados en los pacientes con
para la salud pública y el imperativo legal, ELA, conviene delimitar algunos conceptos.
no suelen darse en esta enfermedad.
Por último, hay que tener en cuenta que A cciones y om isiones
el concepto de consentimiento informado se
Aunque existen diferencias evidentes entre
aplica igualmente a la denegación de trata
hacer y no hacer algo, por ejemplo entre
miento (no consentimiento), de forma que
prescribir o no un tratamiento, su utilización
los enfermos tienen derecho a rehusar trata
en ética conduce fácilmente a errores. La
mientos y a que se les dé toda la información idea subyacente al uso de la distinción
pertinente para ello (10). acción-omisión es la creencia de que las
Pueden existir dos conceptos confusos a omisiones que contribuyen a la muerte son
la hora de aplicar el consentimiento infor más fáciles de justificar moralmente que las
mado. Primero, el médico puede pensar que acciones. Aunque a veces es verdad, no
está obligado a hablar al paciente de todas y siempre es así, y las omisiones pueden ser
cada una de las alternativas, incluso de las tan inmorales como las acciones: no hacer
más fútiles. En realidad sólo se deben con algo que debería hacerse es moralmente tan
significativo com o hacer algo que no
templar aquellas opciones que sean relevan
debería hacerse. En el escenario de la salud,
tes, en cada momento, desde el punto de
esta distinción entre acción y omisión se da
vista de la indicación médica. Esta elección principalmente en dos formulaciones: la dis
debe ser realizada por el médico según los tinción entre retirar y no iniciar un trata
estándares de la práctica médica. miento, y la distinción entre causar intencio
El segundo concepto erróneo es la creen nadamente la muerte y dejar morir (8).
cia de que los derechos del paciente puedan 1) Retirar y no iniciar un tratamiento: psi
incluir el derecho a dictar el tratamiento. Sin cológicamente es más difícil retirar un
embargo, lo que reconoce la doctrina del tratamiento de soporte vital que no ini
consentimiento informado es el derecho del ciarlo, sobre todo si el fallecimiento se
paciente a elegir entre las opciones médica va a producir en los momentos siguientes
mente indicadas. a la supresión del tratamiento. Sin
embargo, desde un punto de vista moral por la dificultad de precisar lo que es un tra
no se considera que existan diferencias tamiento de soporte vital extraordinario.
relevantes. En todo caso, puede ser más Así, se denominaba tratamientos extraordi
sencillo justificar éticamente la retirada narios a los que eran muy caros, inusuales,
de un tratamiento que no iniciarlo, ya muy dolorosos, de alto riesgo o tecnológica
que en el primer caso habitualmente se mente complejos (8). En los últimos años se
dispone de más información para permi está sustituyendo esta distinción por la de
tir tomar la decisión correcta (12). tratamientos proporcionados o despropor
cionados, en dependencia del balance bene
2) Causar la muerte intencionadamente y
ficio-cargas que supongan para el enfermo.
dejar morir: algunas personas describen
la acción de retirar un tratamiento de Tratamiento fú til
soporte vital como “dejar morir” y sos
tienen que es la enfermedad y no la reti Un tratamiento es fútil si se considera que
rada del tratamiento la única causa de la no alcanzará la meta para la cual se va a uti
muerte. Sin embargo, lo cierto es que en lizar (13). En un intento de concretar mejor
este caso la muerte sucede por la con su significado, Schneiderman y cois, distin
junción de la enfermedad y de la retira guen entre “futilidad cuantitativa” y “futili
da del tratamiento de soporte vital; am dad cualitativa” (14). La futilidad cuantitati
bas serían causas necesarias pero no va se refiere a cualquier esfuerzo para alcan
suficientes por separado, en ese momen zar un resultado que es posible, pero que la
to concreto. En el hecho de causar la razón o la experiencia sugieren altamente
muerte intencionadamente, la acción es improbable y que no puede ser sistemática
la única causa de la muerte. Otras consi mente producido. En principio, al depender
deraciones que ayudarían a calificar la directamente del conocimiento científico, la
moralidad de la acción, como son la futilidad en este caso estaría determinada
intención del médico, la voluntad del por el médico. La futilidad cualitativa define
paciente, las circunstancias de la acción cualquier tratamiento que meramente man
y las consecuencias, pueden ser simila tiene en vida a un paciente en inconsciencia
res en ambos casos (8). permanente o que supone la dependencia
total del paciente de cuidados médicos
intensivos. Esta última definición supone
M edios ordinarios y extraordinarios valoraciones de calidad de vida y, por tanto,
de preservar la vida si es posible, el paciente debería participar
Esta distinción se originó hace varios siglos en dicha valoración antes de decidir que un
en la teología moral católica. La idea funda tratamiento es fútil.
mental que subyace a esta distinción es que
aunque la vida humana es un valor impor Resultados directos e indirectos
tante, la ética no obliga a las personas a uti
lizar medios extraordinarios para preservar Los actos médicos pueden dar lugar a diver
la. Actualmente es una distinción que está sas consecuencias, unas buenas y deseadas,
cayendo en desuso debido, en primer lugar, otras malas e indeseables. Algunas de estas
a que su utilización favorece la tentación de consecuencias son imprevisibles e inespera
confiar en dicha distinción como categoría, das y, por tanto, moralmente irrelevantes.
más que en el razonamiento y la delibera Las consecuencias previsibles sí son moral
ción moral a la hora de determinar la actua mente relevantes. En la distinción entre con
ción moralmente correcta; en segundo lugar. secuencias buenas y deseadas (denominadas
directas) y las malas y no deseadas (denomi En la práctica se observa que los pacientes
nadas mdirectas) se basa el “principio del tienen dificultades para poner por escrito sus
doble efecto”, cuya justificación asentaría en deseos sobre el tratamiento, en parte por el
la intención del agente: los efectos directos deseo de evitar pensar en algo desagradable
serían los que realmente motivan la acción y preferir atrasarlo o hablarlo, pero no escri
del agente; los indirectos, aunque se conoce birlo. Existe también una actitud fatalista o
que ocurrirán, no son los que mueven la un deseo de dejarlo todo en manos de los
intención. Aunque esta distinción, originaria médicos (20). Por otra parte, también se
de la moral católica, pueda ser en algunas sabe que aunque se dejen directrices previas,
ocasiones un argumento útil, actualmente se en un 20% a 40% de los casos los médicos
pone en entredicho. En la evaluación moral, no las siguen (21), principalmente con los
la intención del agente no es finalmente lo pacientes más ancianos y con médicos de
más importante, sino las consecuencias pre gran experiencia. No obstante, cuanto más
visibles y esperadas, ya sean éstas intencio precisas y específicas son las directrices,
nadas o no, de nuestra conducta (15). mayores son las probabilidades de que se
tengan en cuenta. En nuestro país, en rela
Directrices previas ción a su situación legal y grado de obliga
toriedad, y en concreto sobre el tema de los
Hay que tener en cuenta que los estudios de testamentos vitales. Romeo Casabona afir
concordancia entre los deseos de los pacien ma que si bien no existe ninguna regulación
tes sobre criterios de tratamiento o reanima al respecto, tampoco hay ninguna base legal
ción y cómo los interpretaban sus familiares que se oponga expresamente al testamento
o médicos coinciden con la misma frecuen vital; de hecho, teniendo en cuenta las pre
cia que el azar (16). Este hecho y las dificul cauciones debidas, este documento debería
tades que surgen con la toma de decisiones tener en principio los mismos efectos que si
en los pacientes no competentes, recomien la declaración se hubiera emitido en el mo
dan la puesta en marcha de tales procedi mento de decidir sobre la continuación del
mientos. tratamiento y, en cualquier caso, no debe
Las directrices previas pueden definirse desconocerse su valor indicativo sobre las
como las declaraciones que realizan los preferencias del paciente (22).
pacientes anticipándose a una situación en la
que quizás sean incompetentes o incapaces A um entar la calidad de vida__________
de decidir sobre su propia atención, estable
ciendo sus preferencias de tratamiento o Aunque no existe un tratamiento satisfacto
autorizando a una tercera persona a tomar rio para la ELA, todos los síntomas que pro
decisiones por ellos (17). Las directrices duce pueden ser mejorados con las apropia
previas (o directivas anticipadas) engloban das medidas paliativas que liberan del dolor
diversos procedimientos, como los testa y del sufrimiento. En este sentido el objetivo
mentos vitales, los poderes notariales, la de los cuidados paliativos no es adelantar la
designación de tutores, las directrices par muerte, sino permitir que ocurra de la mane
ciales, las órdenes de no reanimación, etc. ra más confortable posible.
(18). En algunos países, como Estados A la hora de afrontar estos temas se debe
Unidos, estos procedimientos se usan cada tratar de dar respuestas técnicas, resolviendo
vez más (19), especialmente a partir de la los problemas médicos que en muchas oca
ley de autodeterm inación del paciente siones subyacen en las peticiones de los
(Patient Self-Determination Act) de 1991. pacientes y en la aparición de conflictos éti-
COS. Así, el tratamiento precoz y apropiado paciente, la fase de la enfermedad y la situa

de la hipoxemia nocturna, el control de se ción general del enfermo. Hasta qué punto
creciones y de la sialorrea, el tratamiento del las propias preferencias de los médicos
dolor que influye en la depresión, así como influyen en la decisión de indicar o no la
su identificación precoz, la alimentación ventilación mecánica lo pone de manifiesto
equilibrada con prevención de las aspiracio la encuesta realizada por Goldblatt (27). En
nes con gastrostomía, la normalización del ella se recomendaba generalmente la venti
hábito intestinal, la adecuada fisioterapia, lación mecánica en pacientes con dificultad
colocación oportuna de ortesis, logopedia y respiratoria precoz y que mantenían el resto
la facilitación de sistemas de comunicación, de sistemas relativamente funcionales. Era
son medidas imprescindibles para asegurar más discutible su indicación cuando se trata
la estabilidad ñ'sica y psicológica del pacien ba de la última función y no se recomenda
te. Además todas estas medidas tienden a ba en el caso de pacientes deprimidos,
disminuir síntomas y evitan la aparición de demenciados o incapaces de juzgar, ni en los
situaciones de gran sufrimiento que pueden casos en que los cuidados fueran administra
desencadenar problemas éticos e incluso la dos en una UCL El fallo respiratorio no
comisión de suicidio (23). como última afectación de la enfermedad, el
soporte familiar y el poder mantener al
V entilación m ecánica paciente en su propio domicilio, eran facto
res muy importantes en la toma de esta deci
sión.
Inicio de la ventilación m ecánica
La utilización de la ventilación mecánica
Los principios de beneficencia y no malefi se ha visto facilitada por diversos modelos
cencia se expresan en la indicación médica. disponibles, invasores y no invasores, y aun
En la ELA se considera indicada la ventila que casi todos los pacientes con ELA desa
ción mecánica cuando el paciente presenta rrollan un fallo respiratorio, resulta llamati
una insuficiencia respiratoria cuya correc va la escasa prevalencia de pacientes con
ción le va a permitir, además de prolongar la ventilación domiciliaria; en el estudio de
existencia, mejorar en algún aspecto su cali Illinois (28) únicamente el 4,2% disponía de
dad de vida (24, 25). Como ya se han ella. Además, el grado de satisfacción de los
comentado al hablar de la futilidad cualitati pacientes con ventilación domiciliaria era
va y del principio de autonomía, al evaluar alto, como lo demuestra que entre el 80% y
la calidad de vida y tomar la decisión final el 90% de los pacientes en los trabajos de
será imprescindible la participación del pa Moss (19, 28) elegirían de nuevo esta técni
ciente. En relación con la calidad de vida, ca. La mayoría de los cuidadores, (83%)
considerada como la satisfacción subjetiva también alentarían a los pacientes a tomar la
expresada o experimentada por una persona misma decisión, aunque sólo la mitad la ele
en su situación física, mental y social, con girían para sí mismos (29). Por otra parte,
viene recordar que los médicos suelen valo diversos trabajos sobre asistencia ventilato-
rar peor la calidad de vida de sus pacientes ria a domicilio para pacientes con enferme
que ellos mismos (26). dades neuromusculares han mostrado que
La decisión de no indicar este tratamien pueden ser mantenidos en casa por largos
to sería éticamente apropiada si es el resul periodos de tiempo, siempre que la enferme
tado de un juicio clínico razonable de acuer dad subyacente lo permita (19, 29), siendo
do con los estándares médicos aplicables, es además 2,7 veces más caro el tratamiento en
decir, teniendo en cuenta la voluntad del instituciones que en el domicilio. Todas
estas consideraciones sobre las indicaciones pacientes. En este sentido, en una encuesta
de la ventilación asistida y los beneficios sobre tratamientos de soporte vital en enfer
percibíaos por los pacientes indican que la mos con ELA, las preferencias de informa
escasa utilización de estas técnicas está pro ción y participación manifestadas por los
bablemente relacionada con una falta de pacientes se mantuvieron estables a los seis
sensibilización sobre el problema y con eva meses, pero no así las preferencias para rea
luaciones excesivamente pesimistas de la nimación cardiopulmonar (30). De ahí se
calidad de vida de los pacientes por parte de deduce que una vez establecidas las directri
los médicos. ces previas, y a fin de asegurar su validez
Es poco probable y nada deseable que la real, conviene que sean revisadas periódica
decisión de iniciar la ventilación mecánica mente con el paciente si se producen cam
tenga que tomarse durante una crisis de bios sustanciales en la evolución clínica y
insuficiencia respiratoria. El proceso de cuando se le ingrese en una institución sa
información debería comenzar previamente nitaria (32).
para preparar al paciente de cara al momen
to en que precise la asistencia respiratoria.
R etirada de la ventilación m ecánica
Aunque un variable número de pacientes
quizá no deseen conocer lo que les puede El último problema a abordar en relación
suceder en el futuro (28, 30), el médico debe con la ventilación mecánica es el del mo
tener la disposición de informarles, así como mento de su retirada.
de encontrar el momento más apropiado. De Si se considera la calidad de vida, no en
hecho, esta tendencia favorable a la infor cuanto a resultados de salud (mortalidad,
mación se ve reflejada en el incremento del número de reingresos, alivio de síntomas),
porcentaje de pacientes con los que se man sino como el valor asignado a la duración de
tiene precozmente una discusión sobre la la vida por el propio individuo, será com
oportunidad de la ventilación domiciliaria prensible la variabilidad extrema entre las
en los últimos años (19). Pese a todo, el 16% valoraciones personales sobre un mismo
de los enfermos de esta serie habían sido estado de salud a igualdad de diagnósticos o
traqueotomizados de urgencia sin su confor de síntomas (33). Desde este punto de vista,
midad. los mecanismos psicológicos positivos liga
Estas discusiones previas permiten que dos a la instauración del tratamiento de
la voluntad de los pacientes pueda plasmar soporte pueden romperse en algunos casos
se en unas directrices, que ayudarán en la con la progresión de la enfermedad.
toma de decisiones cuando el paciente sea Por un lado, las cargas del tratamiento
incompetente. En este tema el papel del pueden no evidenciarse hasta después de su
médico es fundamental; su motivación, prin instauración. Sivak y cois, refieren que nin
cipios o experiencias previas influyen de guno de sus pacientes sometido a ventila
forma determinante en la formulación de las ción mediante traqueotomía entendió por
directrices (31). Sin embargo, estos procedi completo su decisión hasta algún tiempo
mientos no agotan la problemática de las después de que el soporte ventilatorio fuera
decisiones que se deben tomar. Suelen haber colocado (34). Tres de los 22 pacientes
claras imprecisiones en las previsiones reali (14%) de los casos descritos por Norris (35),
zadas o darse circunstancias que modifican así como el 17% del grupo de Moss (28) eli
el entorno para el cual se dictaron las direc gieron la desconexión pasado un tiempo de
trices. Otro problema es el de la estabilidad su instauración. Estos cambios en los deseos
de las preferencias formuladas por los pueden estar relacionados con sentimientos
de miseria mientras se está intubado, miedo corresponda con la voluntad del pacien
y depresión, o enfado y frustración por pro te; pero tampoco un delito de omisión del
blemas de comunicación. Los pacientes deber de socorro (art. 489 ter), puesto
también relatan el grave malestar producido que existe la disponibilidad del médico
por la aspiración de secreciones (30). Por de «auxiliar» al paciente y, en este senti
otro lado, la evolución natural de la enfer do, ya no puede afirmarse que éste se
medad del paciente conectado de forma cró encuentre «desamparado», como previe
nica al respirador es hacia un síndrome de ne como presupuesto del delito el art.
cautiverio en el que una efectiva comunica 489 ter” (22).
ción puede ser imposible (8% de la serie de 2) Cuando el paciente no es competente y
Moss) (19). Todos estos hechos hacen que el no ha formulado claras directrices pre
paciente sometido al tratamiento ventilatorio vias al respecto; en la situación de insu
crónico pueda en algún momento decidir ficiencia respiratoria irreversible con
retirarlo. ventilación mecánica y falta de compe
Así, en la práctica, básicamente pueden tencia del enfermo para decidir, habrá
distinguirse dos situaciones: que sopesar la posible futilidad cualitati
1) Cuando el paciente es competente y va del tratamiento en este momento.
desea que se le suspenda el tratamiento, Dado que el paciente no puede manifes
o si no es competente ha formulado cla tarlo, habrá que evaluar su situación
ras directrices previas al respecto; en este desde el punto de vista de la calidad de
caso, la voluntad del paciente, manifesta vida, conjuntamente con sus familiares y,
ción del principio de autonomía, tiene si hay acuerdo en que su calidad de vida
prevalencia sobre la posible obligación se encuentra bajo mínimos (36) y que la
del médico de proseguir el tratamiento, única indicación del tratamiento es man
ya que el principio de beneficencia se tener la vida orgánica, dicho tratamiento
expresa hacia el paciente únicamente podrá considerarse fútil y por tanto reti
cuando éste lo solicita o lo permite, aun rarse de acuerdo con los principios de no
siendo conscientes de que nuestra acción maleficencia y beneficencia. Desde el
de suspender el tratamiento, juntamente punto de vista legal, “la eutanasia pasiva
con la enfermedad que padece el pacien por acción” (que suprime procedimien
te, le conducirán a la muerte. Desde el tos técnicos orientados a los fines indica
punto de vista legal, sin consentimiento dos, por ejemplo desconexión del respi
no hay derecho del médico a curar, ni rador artificial) se reputa del mismo
deber de hacerlo, ya que ello vulneraría modo lícita en los casos en que aún no ha
el artículo 10 de la Constitución; en con sobrevenido la muerte cerebral siempre y
secuencia, al no instaurar o suspender un cuando no se vislumbren en absoluto (en
tratamiento vital por rechazo expreso del caso de duda la terapia debe continuarse)
paciente competente “no se podrá impu posibilidades de recuperación del pa
tar un delito de auxilio al suicidio por ciente. En tales casos se argumenta que
omisión (art. 409 del Código Penal), “si nadie hubiera exigido ya la ejecución
puesto que desaparece la obligación de de la acción distanásica* tampoco debe
intervenir, o sólo en la medida que se prohibirse su supresión mediante una
*Se entiende por distanasia la prolongación artificial de la vida biológica de un paciente con una enfermedad
irreversible.
acción; no se daría en tales casos la ver nasogástrica. Esta solución, poco atractiva y
tiente objetiva del tipo del delito de molesta, tiene como alternativa la gastros-
Hbmicidio del art. 407 del Código Penal tomía percutánea por vía endoscópica. Sin
por faltar la imputación objetiva del embargo, no hay datos de que ello reduzca el
resultado a la acción dado que el resulta riesgo de neumonía por aspiración en la dis
do (muerte) que eventualmente se pro fagia neurogénica y los perjuicios derivados
duzca no es concreción de una acción de la colocación de la sonda pueden ser gra
que cree para el bien jurídico un riesgo ves (39). En una cohorte de 7369 pacientes
jurídicamente desaprobado (criterio del que fueron sometidos a una gastrostomía
fin de protección de la norma).... y es percutánea endoscópica, el 23,5% falleció
lógico pensar que tal desaprobación no durante el ingreso en el que se realizó la gas
existe en los casos que nos ocupan pues trostomía (40), y en la serie de Wolfsen
para llegar a la conclusión contraria fallecieron un tercio de los enfermos (41).
habría que considerar que el Ordena Hay que considerar, no obstante, que en
miento Jurídico aprueba la acción de pro estas series muchos de los pacientes estaban
longar la agonía, lo que, como se ha di en fase terminal de sus enfermedades. En un
cho, no es una hipótesis aceptable” (37). estudio sobre pacientes con ELA la mortali
Cuando no haya acuerdo entre el médico dad ascendió al 11,5% (42).
y la familia sobre la conducta a seguir, Por otra parte, hay que tener en cuenta la
será conveniente recurrir al comité asis- relativamente larga supervivencia de los
tencial de ética del hospital; si su conse pacientes con ELA desde que se inicia la
jo no fuera asumido por alguna de las disfagia y que la pérdida de masa muscular
partes implicadas, habrá que consultar es un efecto combinado de la enfermedad y
con el juez. de la baja ingesta calórica secundaria al fallo
Una vez decidida la retirada de la venti de la deglución (43), lo que redunda en una
lación mecánica, ya sea por petición expresa mala y progresivamente peor calidad de
del paciente o por ser considerada un trata vida. Mazzini y cois., al comparar un grupo
miento fútil y desproporcionado en un pa de enfermos con gastrostomía percutánea
ciente y una situación clínica determinada, con otro que no la llevaba, demostraron dife
aceptamos que la muerte del enfermo se rencias significativas a favor del grupo con
producirá por la propia enfermedad y por la gastrostomía, tanto en la mortalidad a los
retirada de la ventilación. Por tanto, la única seis meses de seguimiento como en el índi
función de la sedación será evitar el sufri ce de masa corporal (44).
miento de la agonía. No es preciso utilizar el Dada la inexistencia de recomendaciones
principio del doble efecto para justificar la explícitas sobre cuándo y en qué procesos
sedación, sobre todo considerando que su indicar la gastrostomía percutánea endoscó
fundamento ético está actualmente en entre pica, Rabeneck y cois, propusieron reciente
dicho (38). mente un algoritmo de toma de decisiones
para ofrecer y, en su caso, recomendar la
gastrostomía (45). En los pacientes con dis
N utrición e hídratación artificial
fagia complicada, es decir, en un contexto de
Cuando en la progresión de la enfermedad enfermedad progresiva subyacente como la
aparecen disfagia intensa, episodios recu ELA, el médico debería ofrecer una infor
rrentes de broncoaspiración, neumonía, des- mación de los hechos relevantes tanto en
hidratación o m alnutrición, el paciente relación con la enfermedad de base como
puede necesitar la colocación de una sonda con la gastrostomía y posibles alternativas
(incluido el no tratamiento), con sus benefi incompetente y mentalmente incapaz de

cios y riesgos, de forma que el paciente requerirlo explícitamente (p. ej. casos de
pudiera tomar la decisión más adecuada con coma).
su propia apreciación de su calidad de vida. - Eutanasia activa directa involuntaria: ad
El médico debería discutirlo de forma no ministración intencional de medicacio
directiva con el paciente y presentar la gas- nes u otras intervenciones para causar la
trostomía como un ensayo de actuación, con
muerte del paciente, sin requerimiento
la intención de evaluar periódicamente los
explícito y/o completo consentimiento
beneficios y perjuicios ocasionados.
informado del paciente, siendo éste com
En caso de que el paciente rechazara el
petente (es decir, no se le ha consultado).
tratamiento propuesto, deberemos respetar
su decisión con la misma justificación que la - Eutanasia activa indirecta: modalidad de
expresada en el caso de la ventilación mecá eutanasia activa consistente en la admi
nica, ya que, al igual que esta última, se con nistración de narcóticos u otras medica
sidera un tratamiento de soporte vital (46). ciones para aliviar el dolor, con la conse
cuencia no intencional de fallecimiento
E utanasia y suicidio asistido___________ del paciente por depresión respiratoria.
En Holanda, en la práctica, se admite actual - Eutanasia pasiva: interrupción (eutanasia
mente la eutanasia activa y el 4,1 % de todas pasiva por acción) o no inicio (eutanasia
las muertes debidas a ELA ocurren median pasiva por omisión) de un tratamiento de
te eutanasia activa o suicidio asistido por un soporte vital. En cualquiera de los casos,
médico (47). puede ser voluntaria, no voluntaria o
Dada la confusión terminológica que fre involuntaria, según el grado de participa
cuentemente rodea las discusiones sobre la ción del paciente en la toma de decisio
limitación y el rechazo de los tratamientos nes.
de soporte vital, y como un primer paso para
- Suicidio asistido por el médico: cuando
cualquier reflexión sobre el tema, se defi
un médico proporciona a un paciente los
nirán a continuación los diferentes términos
medios médicos y el conocimiento nece
empleados.
La eutanasia se define como “buena sario que permita al paciente terminar su
muerte” (del griego eu, bien, bueno, y tha- vida en el momento que considere ade
natos, muerte) y, de acuerdo con la intención cuado.
del médico, la naturaleza de la acción crítica Por lo general, desde el punto de vista
y el consentimiento del paciente, se distin legal se consideran lícitas la eutanasia pasi
guen diferentes tipos (37, 48, 49): va por acción, la eutanasia pasiva por omi
- Eutanasia activa directa voluntaria: sión y la eutanasia activa indirecta (37). Se
administración intencional de medica consideran ilícitas la eutanasia activa directa
ciones u otras intervenciones para causar voluntaria, la eutanasia activa directa no
la muerte del paciente, a requerimiento voluntaria y la eutanasia activa directa invo
explícito del mismo y con completo con luntaria (37, 50). La discusión en tomo a si
sentimiento informado. se debe o no legalizar la eutanasia se refiere
- Eutanasia activa directa no voluntaria: ad únicamente a una modalidad de la misma: la
ministración intencional de medicacio eutanasia activa directa voluntaria, es decir,
nes u otras intervenciones para causar la siempre a requerimiento expreso del pacien
muerte del paciente, cuando éste es te y con su consentimiento informado.
482 J.R. Ara Callizo y J.L. Capable Liesa
En el estado normativo actual de la cues clínicos. Sin embargo, hasta que no se plan
tión, lo que consideramos más recomenda teen nuevas estrategias de investigación
ble a fin de defender los derechos de los equiparables a éstos, parece razonable man
pacientes es promover que éstos formulen tener la necesidad de obtener evidencias sufi
directrices previas en las que se plasmen sus cientes de eficacia y seguridad de los nuevos
preferencias y deseos en relación con los tra productos antes de introducirlos en el merca
tamientos de prolongación y soporte vital, do. Sí, en cambio, pueden programarse aná
de forma que los familiares y los médicos
lisis intermedios que permitan detener el
puedan decidir teniendo en cuenta sus indi
ensayo según los resultados en ese momento
caciones cuando ya no sean capaces de ex
(tanto por eficacia manifiesta como por lo
presarlas. Igualmente, sería conveniente que
contrario o efectos adversos) (52).
de alguna manera se regularan legalmente
Otra cuestión importante en estos casos
estos procedim ientos para garantizar lo
es si la validez del consentimiento puede ser
mejor posible su validez y cumplimiento.
cuestionable, ya que la escasez de alternati
vas y la gravedad de la enfermedad pueden
PR O BL EM A S R ELA C IO N A D O S conducir a los pacientes a expectativas irre
CON LA IN V ESTIG A C IÓ N ________ ales y en consecuencia a asumir riesgos des
proporcionados. Por ello, los investigadores
El ensayo clínico controlado y aleatorizado
y los comités éticos de investigación clínica
se considera como el método más fiable para
deben tener especial cuidado en asegurar
la evaluación de tratamientos médicos. Las
autoridades sanitarias de los países desarro que los sujetos potenciales comprenden y
llados exigen para el registro de nuevos fár aprecian cómo puede afectar a su vida diaria
macos que éstos estén avalados por ensayos la participación en la investigación (53).
clínicos. En nuestro país la realización de Así mismo, también se plantea que cuan
ensayos clínicos está sujeta a la regulación do el paciente está manteniendo una prolon
legal del Real Decreto 561/1993 de 16 de gada relación con su médico por la enferme
abril, por el que se establecen los requisitos dad que padece, como puede ser el caso de
para su realización con medicamentos. En él los pacientes con ELA, la solicitud para
se especifica que únicamente podrán llevarse entrar en un ensayo clínico sea formulada
a cabo cuando los datos preclínicos del pro por otro médico no implicado en la investi
ducto sean razonablemente suficientes para gación, a fin de asegurar que el paciente
minimizar los riesgos para el sujeto, esté jus comprende que se trata de un tratamiento
tificada su realización por el conocimiento experimental, evitar que el paciente pueda
previsible a obtener, el diseño permita obte sentirse internamente “obligado” en razón
ner conclusiones válidas, no se nieguen de la relación de confianza con su médico y
terapéuticas validadas a los sujetos del grupo minimizar el conflicto de intereses del médi
control, todos los sujetos otorguen su con co responsable del paciente.
sentimiento informado y sean aprobados por Como conclusión, habría que destacar la
el correspondiente comité evaluador (co importancia que tiene el reconocimiento y la
mités éticos de investigación clínica) (51). integración de los valores en la práctica clí
En relación con enfermedades progresi nica asistencial y de investigación. En
vas y mortales, como la ELA, se discute la ambos casos, reconocerse como personas en
legitimidad moral de privar a los pacientes igualdad de derechos, merecedores de la
de terapéuticas posiblemente eficaces, como misma consideración y respeto, permitirá un
las que se someten a prueba en los ensayos mejor ajuste de las posibilidades técnicas a
las necesidades reales del enfermo, en cuan town University Press, Washington 1995; 49-
to así son percibidas y vividas por él. 75.
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Ensayos clínicos con medicamentos. Funda
T E S T A M EN T O V IT A L
A mi médico y equipo de cuidadores, mi familia, mi abogado y a todas las personas que les
concierna: esta declaración está hecha en un momento en que estoy capacitado mentalmente y
después de una cuidadosa reflexión.
Yo COMPRENDO QUE MI VIDA PUEDE SER ACORTADA POR LA DENEGACIÓN ESPECÍHCA DEL TRATA
MIENTO QUE HAGO EN ESTE DOCUMENTO.
Y, CONOCIENDO QUE ESTOY AFECTADO DE ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA, DECLARO que SÍ en

algún momento se dan las siguientes circunstancias, a saber:
1) Que soy incapaz de participar efectivamente en las decisiones con respecto a mi cuidado
médico;
2) Que dos médicos independientes (uno un consultor) son de la experta y considerada opi
nión, después de una completa evaluación de mi caso, de que soy incapaz de tener una recu
peración sustancial de la enfermedad o de la aflicción grave que origina el deterioro o la
incapacidad para una existencia racional.
E ntonces , en aquellas circunstancias , m is instrucciones son las siguientes:

a) Que no seré expuesto a ninguna intervención médica o tratamiento (dirigida a prolongar mi
vida) tal como sistemas de soporte vital, ventilación artificial, alimentación artificial bien
sea enteral o parenteral (tubos de alimentación dentro del estómago o dentro de una vena),
cirugía invasora, diálisis (ej. usando un riñón artificial), o transfusión sanguínea, ni antibió
ticos (ej. para el control de infecciones).
b) Que todo síntoma penoso (incluyendo cualquiera causado por falta de líquidos o alimentos)
sea completa y agresivamente controlado mediante los cuidados paliativos apropiados,
incluso aunque alguno de ellos pueda tener el efecto secundario de acortar mi vida.
S in embargo , las formas de tratamiento mencionadas arriba (a) pueden ser aplicadas para la
eliminación de síntomas penosos. Sólo estará permitido un tratamiento intensivo para mí en
condiciones en las que existan razones de confianza para pensar que tales tratamientos pueden
tener un resultado mejor que la exclusiva prolongación de la vida. Si se ha comenzado un tra
tamiento con posibilidades de mejoría, pero se comprueba su inutilidad, deberá ser suspendi
do inmediatamente.
Consiento cualquier procedimiento hecho u omitido en conformidad con las directrices
arriba expresadas y dispenso a los médicos que me atienden de cualquier responsabilidad que
resulte de tales actos u omisiones.
Ofrezco al equipo de cuidadores mi sincero agradecimiento por respetar mis deseos tal
como se expresan en estas instrucciones.
Acepto el riesgo de que pueda ser incapaz de expresar un cambio de opinión en el futuro
cuando, estando incapacitado, el progreso de la tecnología médica pueda proporcionar un
aumento de la esperanza de vida, ya que personalmente considero que es mayor el riesgo del
tratamiento no deseado.
Deseo que se comprenda que temo la degradación y la indignidad más que la muerte. Pido
a los médicos que me atienden que tengan esta declaración en mente cuando deban tomar deci
siones en circunstancias no claramente especificadas en este texto.
Y o ME RESERVO EL DERECHO A REVOCAR ESTAS DISPOSICIONES en Cualquier momento, verbal
mente o por escrito, pero a menos que yo lo haga, debería ser considerado que representan mis
instrucciones permanentes. Por la presente, deliberadamente, acepto el riesgo de que no pueda
ser capaz de revocar esta declaración, a cambio de excluir un riesgo que es muy importante para
mí, a saber, el que podría vivir en circunstancias inaceptables.
Instrucciones adicionales:
Por si en algún momento decido que la opinión de alguna persona en particular sea tomada en
consideración durante la toma de decisiones con respecto a mis cuidados médicos;
Nombre de mi representante....................................................................................................................
Teléfono.................................. Dirección.................................................................................................
Para mi representante: por favor trata de asegurar que las decisiones sean tomadas:
(marcar sólo una) □ Como creas que yo las habría tomado □ Usando tu propio mejor juicio
Los deseos del representante pueden ser tomados en consideración, pero no tienen fuerza deci
siva en la ley española, como tampoco los deseos de la familia'.
Yo he discutido este documento con mi médico □ Marque aquí si es así^.
Nombre del m édico.................................................................................................................................
Teléfono del m édico.............................Dirección.................................................................................
'Es aconsejable discutir este documento con el representante.

^No es obligatorio discutir el testamento vital anticipadamente con el médico, pero puede ser de mucha ayuda.
AUTOAYUDA Y AYUDA SOCIAL
N. Rodriguez Vargas, M. Solas Alados e I. Rodriguez Gamarro
1-
RESUMEN
En ios últimos 20 años han surgido eñ los países más desarrollados asociaciones'deâfec^
tados de ELA para apoyarse mutuairiente, intercambiar información, impulsar lá mejora
ÍÍH**
de la asistencia sanitaria y social, estimular y financiar investigación sobre las causas y "
posibles'tratamientos, promover lá educación sanitaria, sensibilizar sobre los* efectQS'"i
devastadores de la enfermedad a profesionales y sociedád en general,'y estimijlár él apo-’ 'i
yo público á la búsqueda de soluciones; El reciente y creciente auge dé lá investigación
sobre la ELA de los últimos años está muy relacionado con la existencia de las asocia--
dones. En España, ADELA, la Asociación Española de ELA fundada en 1990, es la
única organización no gurbemamental (ONG) dedicada exclusivamente a la lucha contra
esta enfermedad en todo e l territorio nacional. Existen pocas ayudas sociales, de las cua
les puede informar el trabajador social o la Asociación. Finalmente, se enuncian y reco
miendan los diez mandamientos del Dr. Norris para el tratamiento del paciente con ELA.
IN TR O D U C C IÓ N apoyado desde el inicio por unos pocos inves

tigadores que, en un momento en que la en
El impulso creciente de la investigación de la fermedad no estaba de moda, creyeron que la
ELA coincide con la aparición de las asocia ELA podía y debía ser estudiada y combatida.
ciones de voluntarios, en su mayoría impulsa En 1990 un grupo de expertos se reunió en El
das por personas afectadas, pacientes y sus Escorial para delimitar clínicamente la enfer
cuidadores, por la enfermedad. Estas asocia medad y se iniciaron los Simposios Inter
ciones, surgidas hace escasamente veinte años nacionales anuales sobre la ELA, y en 1992 se
como simples agrupaciones de afectados constituyó la Alianza Internacional de Aso
motivados por la desesperación frente a la ciaciones de ELA.
parálisis y la muerte para apoyarse mutuamen Como es frecuentemente el caso en asocia
te, se han extendido por todo el mundo desa ciones de voluntarios en el contexto de enfer
rrollado. Este movimiento fue acompañado y medades incurables, muchas empezaron su
490 N. Rodríguez Vargas, M. Solas Alados e I. Rodríguez Gamarro
andadura amargamente críticas con la falta de entre utilizar sus escasos recursos en el objeti
progrôs en investigación, con el extendido vo a largo plazo de erradicar la enfermedad o
derrotismo de las respuestas clínicas tradicio en el paliar su sufrimiento a corto plazo, mien
nales, y con el abandono de las administracio tras se les exige resultados rápidos y de aplica
nes sanitarias. Sin embargo, las asociaciones ción inmediata en la investigación que finan
han madurado rápidamente. El ímpetu en la cian.
recaudación de fondos para investigación ha Para los clínicos la era que viene no es
permitido la realización de muchos proyectos menos difícil. Estamos entrando en un periodo
que de otro modo hubieran tenido mucha difi de cambios rápidos en el tratamiento de la
cultad en su consecución o no se hubieran rea enfermedad empujados por el optimismo en la
lizado, y la mayoría de los avances en investi investigación terapéutica. Incluso antes de que
gación de los últimos años han sido posibles los avances biomédicos hagan posible prolon
gracias a las asociaciones. La deficiente asis gar la vida, habrá cada vez más medios técni
tencia clínica en el cuidado del paciente ha cos y mayor presión para hacerlo. Los ejem
conducido a las asociaciones a desarrollar su plos sobre la mejoría de las expectativas de
propia experiencia, y en muchos casos a ser supervivencia en la distrofia de Duchenne y en
reconocidas nacionalmente como los motores la fibrosis quística, como resultado de la mejor
del progreso en esta área. Lo que empezó atención sanitaria, hacen suponer que progre
como organizaciones de autoayuda, constitui sos similares son posibles en la ELA. Por
das literalmente por personas no profesionales ejemplo, muchas decisiones negativas sobre
bien intencionadas, ha llegado a ser punta de soporte respiratorio, tomadas basándose en la
lanza para el avance en investigación y en complejidad de la organización o de los costes,
práctica clínica y terapéutica. Las asociaciones deben ser ya diferentes con la nueva genera
son a menudo definidas como organizaciones ción de ventiladores ligeros, baratos y genui-
no profesionales, pero esto es cada vez más namente portátiles. El determinismo tecnoló
incorrecto ya que están adquiriendo un profe gico de este tipo ha hecho ya que la gastros-
sionalismo y experiencia distintivos en aspec tomía endoscópica percutánea haya desplaza
tos que abarcan desde la vida diaria de los do prácticamente a la sonda nasogástrica y sea
afectados a la educación sanitaria y al estable ofrecida en muchos países de forma rutinaria.
cimiento de prioridades en investigación. Como resultado, la muerte por desnutrición o
Las asociaciones no difieren de la profe deshidratación antes de que la enfermedad
sión médica, de la comunidad científica, y de haya recorrido todo su curso disminuirá sus
las compañías farmacéuticas y tecnológicas en tancialmente. Todavía se conoce poco sobre el
su objetivo final de tratar y curar la ELA, sino mecanismo de fallecimiento en la ELA, y un
en su perspectiva. Los problemas que cada uno entendimiento mayor del mismo bien puede
de estos grupos encontrará en los próximos hacer posible diseñar estrategias para pospo
años serán cada vez mayores, y sólo podrán nerlo. La capacidad para hacerlo coincidirá en
resolverse mediante su estrecha colaboración. algún momento con la demanda de pacientes o
Investigaciones genéticas, epidemiológicas, sus cuidadores. Si los medios están al alcance,
clínicas o terapéuticas necesitan el recluta ¿quién de nosotros podría resistir el ruego de
miento rápido de muchos pacientes. Infor supervivencia hasta el nacimiento de un hijo, o
maciones, a menudo incorrectas, sobre pro cualquier otro evento importante? Las deman
ductos en estudio circulan libremente por las das de soporte mantenido de la vida, ahora
redes de comunicación libre. En ambos casos, desestimadas porque no existen generalmente
la colaboración con las asociaciones es nece los medios adecuados, tendrán que ser toma
saria. Estas, a su vez, se debaten internamente das seriamente. Simultáneamente, desde lúe-
Autoayuda y ayuda social 491
go, el debate sobre la terminación de la vida paciente tiene que aprender sobre el diagnósti
para disminuir el sufrimiento parece estar ya co de una enfermedad de la cual no conoce
preparado para aumentar en intensidad, incluso absolutamente nada, rápidamente comenzará a
en los países donde el debate en si mismo ha padecer discapacidades que le son enteramen
sido previamente considerado tabú. El indecible te extrañas y simultáneamente tendrá que
sufrimiento y angustia de algunos pacientes con aprender a sobrevivir en la desconcertante casa
ELA pone a prueba la moral y los escrúpulos de los espejos que constituye el sistema de
legales del médico más insensible. En algunos asistencia sanitaria y social de la mayoría de
países los marcos legal y ético son escasamente los países.
capaces de tratar estas circunstancias. En el momento actual cada aspecto de este
Ha pasado el tiempo en que estos asuntos proceso es nuevo y terrorífico para la mayoría
sean tratados solamente por los profesionales de los pacientes. Los procedimientos diagnós
médicos. Los pacientes y sus cuidadores, por ticos, desagradables y poco explicados, son un
ellos mismos y a través de sus asociaciones, misterio total. La mayoría de los pacientes
tendrán un papel cada vez más importante en conocen muy poco sobre los mecanismos más
el establecimiento de nuevos marcos éticos y básicos de la enfermedad, que conocerían si
legales, como ya han llegado a hacer en el con estuvieran sufriendo de enfermedad cardiaca o
texto de la elección del paciente sobre inter de ulcera gástrica. La información suele darse
venciones terapéuticas ahora disponibles. en momentos estresantes, más que en aquellos
Deben ser elaboradas normativas más sofisti en los que la situación emocional y mental del
cadas con respecto a los problemas que plantea paciente es mejor. En respuesta a la pregunta
el tratamiento de la ELA, ya que el paciente “¿qué puedo hacer yo?” hay muy a menudo un
llega a ser físicamente muy dependiente, la ensordecedor silencio por parte de los clínicos
comunicación puede ser muy difícil y las nece e investigadores. Hasta ahora la iniciativa para
sidades del cuidador también deben tenerse en proveer información y educación de forma sis
cuenta. tematizada y accesible para los afectados ha
La importancia de lograr una comunidad estado mayoritariamente en manos de las aso
informada de afectados, pacientes y cuidado ciaciones de voluntarios. En el futuro todos los
res, y de cambiar la cultura existente de temor grupos involucrados deben participar en este
e ignorancia, tiene mucho que ver con la asis proceso y necesitan aprender cómo hacerlo.
tencia clínica y la investigación. Son posibles También debe modificarse la atención que se
mejoras significativas en la calidad de vida de presta a la fase terminal de la enfermedad para
los afectados si éstos son capaces de participar asegurar que el inevitable final sea tan digno y
debidamente informados en la organización y poco traumático cómo sea posible, no sólo
prestación de su asistencia o en la investiga para el paciente sino también para quienes le
ción. Para ello se requiere un clima de infor sobreviven. Aunque la joven disciplina de la
mación adecuada desde los estadios más ini medicina paliativa tiene una importante fun
ciales del diagnóstico. Una parte clave del pro ción que desempeñar, las lecciones que se
ceso educativo debe ser el reconocimiento de extraigan deben ser conocidas por todos los
que, aunque la enfermedad pertenece al clínicos implicados desde el inicio de la enfer
paciente, buscar su curación debe ser fruto de medad.
una colaboración. Estudios de supervivencia El hecho real es que ésta no es una batalla
muestran que la ocasión para facilitar informa para ser medida solamente por criterios de
ción es transitoria, y por ello son esenciales economía, ni de biomedicina o tecnología. El
programas de educación e información cuida relativamente pequeño número de pacientes y
dosamente diseñados. Después de todo, el la rápida evolución de la enfermedad se esgri-
492 N. Rodríguez Vargas, M. Solas Alados e I. Rodriguez Gamarro
men diariamente como argumento para no ha

cer nada respecto a ella. Pero un principio no es Tabla 1. Publicaciones disponibles.
menos principio por los números sobre los que
Folletos para profesionales
se aplica. Merece la pena salvar todas y cada
una de las vidas afectadas, y el último día de 1) La ELA y otras enfermedades de
motoneurona
cada vida es tan importante como el primero.
2) Control de síntomas de la ELA
(Cardy, R, Secretario General de la Alianza 3) Papel del fisioterapeuta en la ELA
Internacional de Asociaciones de ELA/EMN. 4) Papel del terapeuta ocupacional en la ELA
Research, Care and the Associations: An era 5) Papel del terapeuta del lenguaje en la ELA
6) Papel de la enfermera en la ELA
fo r pamertship. Ill International Simposium
7) Papel de la trabajadora social en la ELA
on ALS/MND, Birmingham, Inglaterra, 1992.) 8) Aconsejando al paciente con ELA y
su familia
9) Tratamiento de la esclerosis lateral
A D ELA , LA A SO CIA C IÓ N amiotrófica
ESPAÑO LA DE ELA ___________
Folletos para pacientes
La Asociación Española de Esclerosis Lateral 1) ELA y la Asociación Española de ELA
Amiotrófica, ADELA, es la única organiza 2) Vivir con ELA
ción no gubernamental (ONG) dedicada exclu 3) Convivir con una enfermedad
sivamente a la lucha contra esta enfermedad en neuromuscular
todo el país. Fundada en 1990, miembro fun 4) Quién me puede ayudar
dador de la Alianza Internacional de Asocia 5) Ayudas para la discapacidad de miembros
superiores
ciones de ELA en 1992, y declarada de utilidad
6) Ayudas para la discapacidad de miembros
pública, quiere agrupar a todas aquellas perso inferiores
nas que tienen el objetivo común de vencer a 7) Ayudas para las dificultades en el habla
la ELA. La Asociación plantea su lucha en 8) Ayudas para las dificultades para comer
varios frentes: y beber
9) Ayudas para las dificultades en casa
- Ayudar a los afectados por la enfermedad,
10) Cuidados en casa para la persona con ELA
facilitándoles información, asesoramiento,
11) Ropa para mujeres con ELA
orientación y apoyo en todos los problemas 12) Ropa para personas que no pueden tragar su
que conlleva el padecimiento de la misma. saliva
- Estimular, apoyar y en lo posible financiar, 13) Cómo y cuándo debe pedir la incapacidad
14) Ayuda financiera del INSERSO
investigación sobre las causas y el trata
15) Cómo dar ayuda, cómo obtener ayuda: las
miento de la ELA, así como la mejora de la
ramas locales
calidad asistencial sanitaria y social que
reciben los afectados. Manuales de ayuda
1) Manual de ejercicios para hacer en casa
- Promover la educación sanitaria sobre la
2) Manual de ayudas técnicas para
enfermedad, y servir como centro de infor discapacidades
mación sobre ELA para afectados, profe 3) Manual de ayudas para problemas
sionales, organismos, instituciones y socie respiratorios
dad en general. 4) Manual de ayudas para problemas con la
comida y bebida
- Sensibilizar a ésta, y a los responsables sani
5) Manual de ayudas para problemas con la
tarios en particular, sobre los efectos devas
comunicación
tadores de la enfermedad, y estimular el 6) Encontrar ayuda
apoyo público a la búsqueda de soluciones.
Para la mejor consecución de sus objetivos, borar con ella. Uniéndose a un grupo de apoyo
la Asociación estimula la creación de grupos local o participando en su formación, emple
de autoayuda en todas las ciudades, como ger ando un poco de su tiempo o sus conocimien
men de futuras agrupaciones territoriales. Su tos profesionales en actividades y necesidades
trabajo es realizado mayoritariamente por de la Asociación, p con donaciones. Sea lo que
voluntarios que, frecuentemente, cuentan con fuere que usted pueda hacer, las dos personas
la colaboración o asesoramiento de profesio que son diagnosticadas de ELA cada día en
nales sanitarios. La Asociación dispone de un España se lo agradecerán.
banco de ayudas técnicas para prestar y, cuan Si usted quiere recibir mas información
do es posible, facilita a los afectados recursos sobre la Asociación Española de Esclerosis
o asesoramiento en fisioterapia, terapia ocupa- Lateral Amiotrófica y sus actividades, pónga
cional y psicoterapia. se en contacto con:
ADELA ha editado folletos y manuales
ADELA, Asociación Española de ELA
divulgativos sobre cuidados del paciente y
c/ Hierbabuena, 12
atención de problemas que la enfermedad pro
28039 Madrid
duce, tanto para afectados como para profesio
nales sanitarios (Tabla 1). La Asociación edita Tel. 902-142142 y 91-3113530
bimensualmente la revista ADELA Informa. Fax 91-4593926
Donde publica noticias de interés para los aso Correo electrónico: adela@readysoft.es
ciados, novedades significativas en la lucha
contra la enfermedad y actividades de sus
ASISTENCIA SOCIAL_____________
voluntarios. Periódicamente añade un suple
mento científico de divulgación general. La ELA produce una grave alteración de la
ADELA patrocina o colabora en la organi vida personal, tanto del paciente como de cada
zación de conferencias y seminarios educati uno de los miembros de su familia inmediata.
vos destinados a los afectados, a los profesio El papel que cada uno desempeña en la fami
nales sanitarios o al público en general, sobre lia es alterado y aparecen numerosos proble
cualquier aspecto de la enfermedad o de la mas de tipo personal, familiar, laboral o social.
atención al paciente. La atención sanitaria, que debe ser llevada a
La Asociación, en representación del cabo por un equipo multidisciplinar bien coor
colectivo de afectados españoles, intenta sen dinado, es frecuentemente muy deficitaria por
sibilizar a la Administración sanitaria para que la ausencia de previsión o adecuación de
provea los medios necesarios para atender a recursos del sistema sanitario, y eso sólo con
los afectados por la ELA del mismo modo que lleva el agravamiento de la situación. La aten
en los países de nuestro entorno. ción social es frecuentemente olvidada o igno
rada, y sin embargo, la participación del traba
jador social en el equipo asistencial facilita a
UN COMPROMISO DE TODOS
los afectados la información y ayuda necesa
El diagnóstico de ELA cae sobre sus afectados rias para la obtención de la asistencia social
como una maldición, dejándoles aislados en disponible, aunque ésta sea frecuentemente
una sociedad que los ignora. Hoy existe una escasa. El trabajador social informa y orienta
asociación, ADELA, que les hace sentir que sobre soluciones a problemas de adecuación
no están solos y que les ayudar a luchar física personal, familiar, laboral o social, obtención
y emocionalmente contra la enfermedad. Si de subvenciones o ayudas, tramitación de
usted piensa que la labor de la Asociación transporte en ambulancias, información sobre
merece la pena, hay muchas maneras de cola residencias o centros de día, etc.
494 N. Rodríguez Vargas, M. Solas Alados e I. Rodríguez Gamarro
Prestaciones económicas La tramitación debe ser hecha por el médi

co de familia o especialista de la Seguridad
Tienói derecho las personas que estén dadas
de alta en la Seguridad Social y hayan cotiza Social. Las propuestas deben ir acompañadas
do un periodo de tiempo que varía según la de todos los informes médicos y en el caso de
situación. Las prestaciones son denominadas: la ELA, para evitar que el desconocimiento de
la enfermedad por parte del evaluador ponga al
a) Incapacidad laboral transitoria: dura 12
afectado en un grado inadecuado, se aconseja
meses prorrogables otros seis, durante los
adjuntar un dossier informativo de la enferme
cuales deben cotizar. Agotado este periodo
dad, como por ejemplo el editado por la
sin ser calificado como incapacidad perma
Asociación Española de ELA.
nente, se prorroga hasta un máximo de 30
meses. Prestaciones económicas
b) Incapacidad permanente: se califica así no contributivas
cuando el paciente después de haber sido
Pueden solicitarla las personas que no han
tratado sigue presentando problemas fun
cionales graves. cotizado a la Seguridad Social o no lo han
hecho el tiempo requerido. Deben tener menos
1) Parcial; discapacidad superior al 33%.
de 65 años, una minusvalía superior al 65% y
La prestación es una cantidad a tanto
carecer de un mínimo de ingresos o renta. La
alzado y debe haber cotizado 1800 días
valoración del grado de minusvalía se realiza
en los 10 años anteriores.
en los centros base del INSERSO. Para solici
2) Total: persona incapacitada para su tra tar la prestación debe acudirse a los servicios
bajo habitual pero que puede realizar sociales del ayuntamiento o junta municipal de
otro distinto. La prestación es del 55% distrito.
de la base reguladora y si el afectado
tiene más de 55 años se incrementa un Otras ayudas_______________
20%.
En los servicios sociales de los ayuntamientos
3) Absoluta: incapacitada para cualquier
también pueden ser solicitadas ayudas para
trabajo. La prestación es del 100% de la
asistencia doméstica o acompañamiento domi
base reguladora.
ciliario, para eliminación de barreras arqui
4) Gran invalidez: incapacitada para reali tectónicas, asistencia a centros de día y otras.
zar actividades vitales como alimentar El INSERSO convoca anualmente ayudas
se, asearse, etc. y que requieren la para equipamiento técnico (sillas de ruedas
ayuda de otra persona. La prestación es eléctricas, grúas, etc.), individuales y puntua
del 150% de la base reguladora. No les. ADELA, la Fundación ONCE o el asisten
puede solicitarse si el paciente ya está- te social pueden informar sobre las fechas de
jubilado. dichas convocatorias.
En los pacientes con ELA debe estudiarse
y valorarse el tipo de trabajo, años cotizados,
LOS DIEZ MANDAMIENTOS
situación familiar, etc. para encontrar la solu
PARA EL TRATAMIENTO
ción más adecuada. Debido a la rapidez de la
DEL PACIENTE CON ELA
progresión de la enfermedad y a la lentitud de
DEL DR. NORRIS__________________
las tramitaciones, debe aconsejárseles que
soliciten desde el primer momento la gran El mejor cuidado del paciente con ELA debe
invalidez, ya que si se les concede cualquier tener en cuenta los siguientes principios:
otra deben transcurrir dos años para poder soli 1) No dejes ninguna piedra sin remover. El
citar revisión de grado de invalidez. diagnóstico debe ser hecho por expertos y
confirmado de forma independiente ya que decidir sobre qué es lo mejor para él. Su
es enteramente clínico y no hay una prueba decisión debe ser siempre respetada. Las
objetiva específica. La ELA es habitual difíciles decisiones sobre soporte vital o
mente letal y cada paciente merece la con asistencia respiratoria deberían ser discuti
firmación de su terrible diagnóstico por das abiertamente, de forma precoz y sin
expertos. prejuicios, y ser tomadas por el paciente
2) La esperanza es lo último que se pierde. antes de que las actuaciones sean necesa
Incluso si ningún otro diagnóstico parece rias. El rechazo del paciente a participar en
probable, la esperanza de un pronóstico investigaciones o recibir soporte vital o el
menos ominoso debe ser preservada. No deseo de autoadministrarse tratamientos
podemos asegurar ninguna evolución, la alternativos no deben ser motivo para
ELA puede “quemarse”, otras formas de desentenderse de su asistencia.
enfermedad de motoneurona son menos 8) El paciente es quien decide. No olvidar
malignas. No destruyas toda esperanza. nunca que a lo largo de toda la enferme
3) Esta es una enfermedad de toda la familia. dad el paciente es quien debe tomar las
Toda la familia debería involucrarse tan decisiones. Médicos y otros profesionales
pronto como el diagnóstico se confirme, sanitarios deben asesorarle y asistirle, y
porque la carga de la enfermedad la llevará ayudar luego a la familia a manejar la
tanto el paciente como sus familiares. Ellos situación lo mejor posible.
deberían estar presentes en todas las visitas 9) Atención a la situación económica. Debe
y exploraciones. prestarse atención a la economía familiar,
4) Intervención precoz para aliviar los sínto sobre todo cuando el paciente es el que
mas. Muchos síntomas pueden ser alivia aportaba los ingresos principales de la
dos con tratamientos sencillos, amorti familia. Por ejemplo, debe advertírseles
guando los efectos de la progresión. No sobre gastos innecesarios provocados por
hacerlo es una negligencia. Si llega una tratamientos heterodoxos fraudulentos.
situación terminal, se deben utilizar narcó 10) Mantén la moral y el ánimo del paciente y
ticos de forma generosa para garantizar su familia a lo largo de todo el proceso.
bienestar en los últimos días. Esta es quizás la consideración más
5) No estás sólo y abandonado. La participa importante en el tratamiento de la ELA.
ción en tratamientos experimentales en Todo, incluyendo el cuidado médico y
cuanto sea posible le confirma al paciente sanitario, va invariablemente de mal en
que no está abandonado y que investigado peor cuando el ánimo esta bajo, y, de igual
res en todo el mundo están dedicándose a modo, una moral alta puede compensar
buscar soluciones a su enfermedad. problemas aparentemente difíciles.
6) Como en casa en ningún sitio. En la mayoría (Norris, F.H. Ten Commandment fo r the
de las circunstancias el cuidado en el domi Management o f MND. II International Sim-
cilio es el mejor. Ingresos breves en el hos posium on ALSIMND, Birmingham, Ingla
pital para resolver problemas puntuales pue terra, 1991. El Dr. Norris fue uno de los neuró
den ser apropiadas cuando la enfermedad logos pioneros en la atención especializada de
está avanzada. De nuevo, alguien de la fami pacientes con ELA. En su honor, la Alianza
lia debe estar presente incluso de noche. Internacional de Asociaciones de ELAIEMN
7) Un paciente informado va mejor. Mantener concede anualmente el galardón Forbes H.
a cada uno tan informado como sea posible Norris, que premia las cualidades humanas y la
sobre lo que puede ocurrir inmediatamente trayectoria profesional de neurólogos dedica
después respeta su inteligencia y le permite dos a la ELA.)
LA E LA ,
U N A E N F E R M E D A D F A M IL I A R
Testimonios
CONFESIONES ESPERANZADAS DE UN “ELÁTICO” (I)*
Hace poco más de dos años la ELA irrumpió abruptamente en mi cuerpo. El primer año se
perdió en indagaciones traumatológicas y neurológicas infructuosas, hasta llegar al diagnósti
co y a un tratamiento específico de rehabilitación diaria e ingestión de antioxidantes que pare
ce haber ralentizado el inexorable avance de este azote inmisericorde que, tengo entendido,
cada vez se encuentra más acorralado y más visible la luz final del túnel. Hecha esta especie
de vivisección, expongo las sensaciones de mi personal lucha contra la ELA, que resumo.
Dos son, principalmente, los sujetos activos en esta lucha. Por un lado el enfermo, con toda
su carga de posible desesperación, y por el otro las personas de nuestro entorno, tan impor
tantes como nosotros mismos.
En el caso del “elático”, para mí está claro que lo único que no debemos hacer es caer en
desfallecimiento alguno. Es el momento de aferramos a un afán de superación y de propia
estima. ¿Se trata de una enfermedad cruel? Lo es. Pues bien, aquí estamos nosotros para dis
minuir al máximo su ataque. Debemos afrontar nuestra creciente invalidez con valentía y de
forma pragmática y positiva, me explico.
La vida actual, inmersa en un innecesario consumo y agresividad ambiental, tiene compo
nentes que me atrevo a calificar de superfinos. ¿No podemos conducir un coche? Tomemos
un taxi. ¿No podemos ir a salas de conciertos? Utilicemos una minicadena y buenos CD. ¿No
podemos asistir a estadios deportivos u otros e, incluso, a la Iglesia? Valgámonos de la tele
visión. ¿No podemos pasear por un prado o por las quebrantadas aceras? Que nuestra diaria
rehabilitación nos mantenga en la mejor forma física. Hay más ejemplos, evidentemente.
Debemos aceptar el tener que desechar lo no imprescindible y conformamos con lo posible.
Conforta sobremanera volcarse en aquellas actividades antes quizás no fomentadas, pero
que pueden llegar a ser tan compensadoras como no imaginábamos. Pintura (todos podemos
pintar o dibujar, con mayor o menor, digamos, calidad), música (siempre tan grata la de nues
tro agrado), escritura (poner en blanco y negro nuestras inquietudes y vivencias resulta de lo
498 Testimonios
más confortante), coleccionar (proseguir la abandonada o iniciar una nueva, será bueno), lec
tura (lee?*o releer resulta siempre agradable). Como es natural, hay más.
Comentaré ahora un punto esbozado en el quinto párrafo y que considero vital, siempre, y
para un ciático más. Se trata de la fe, esperanza y caridad que la Iglesia se encarga, con mejor
o peor fortuna, de transmitir desde hace dos milenios, desde el punto de vista cristocéntrico.
Está más que claro el sufrimiento de los eláticos. Como señala Juan Pablo II en su inaccesible
libro Cruzando el umbral de la esperanza, del que escribiré someramente más adelante,
“Cristo crucificado es una prueba de solidaridad de Dios por el hombre que sufre” (pág. 79),
y hay que traspasar el umbral de la esperanza: “No detrás de sí mismo con la Cruz del
Salvador, sino detrás del Salvador con la propia cruz” (pág. 218). Pensar en Jesucristo y en lo
que representa para la humanidad siempre me sirvió de apoyo. Ahora más.
Consideremos el otro objeto antes mencionado. Su labor es básica para que nuestro ánimo
no decaiga. Me atrevo a pediries que no sólo nos den su cariño, sino que nos brinden su com
prensión, aunque tengan que disculpar algún exabrupto o emoción incontrolada. Su silenciosa
tarea es, en ocasiones, incomprendida, puesto que los eláticos llegamos a exigir demasiado.
Sugiero a nosotros mismos la aportación de un diálogo sosegado. Dejemos aflorar todos al
psicólogo de buena voluntad que llevamos dentro. A nuestros “cuidadores” les pido algo con
creto: los eláticos tenemos, en mi opinión, el derecho y obligación personal de conocer nues
tro estado y posibilidades, pero nos conforta mucho que se nos exponga de forma positiva.
¿Hablamos de la enfermedad? Sí, pero haciendo hincapié no en su atrocidad, sino en los pro
gresos de su investigación, lo que nos aportará un aliento de esperanza, ¿Hablamos de minus
valías? Sí, pero no de las que nos invaden, sino de aquello de lo que nos vamos “librando”.
Explico las comillas. Si un familiar regresa de la calle, parece que nos alegra saber que el trá
fico es horroroso.
Me refiero seguidamente al maravilloso libro de Juan Pablo II. Lo he leído y releído y me
ha impresionado de forma concreta, directa y sosegadora. Tanto es así que he sentido la nece
sidad de convertirlo en mi catecismo personal. Con tal fin, he tenido la osadía de sacar los
párrafos en los que todas y cada una de sus palabras no sean responsables, apropiadas y nece
sarias. Sencillamente, he confeccionado un librito que se ha convertido en mi catecismo.
Nuestra asociación, ADELA, es el tercer vértice del triángulo del elático. Representa un
inestimable apoyó para nosotros y, por ende, para nuestros personales colaboradores. Hay en
ella tres “ángeles de la guarda” (Nieves, M* Carmen y Paz) que se desviven en nuestro favor
con su información, concreta y amplia, ayudas y buen hacer. Es lástima que nuestra Asociación
no disponga de mayores posibilidades, humanas y económicas, que representarían una mejor
aportación cuantitativa (la cualitativa insisto, existe) para con los eláticos. Si nos acercamos a
ella con nuestra generosidad personal no vendría mal.
En fin, roguemos al Espírim Santo que inspire a los investigadores y nosotros demos con
el mazo de nuestra rehabilitación y fuerza de espíritu.
Agustín Solas
♦Aparecido en el número 17 de la revista ADELA Informa de la Asociación Española de E L ^

en Junio de 1995. Agustín fue la primera persona a quien he oído referirse a los pacientes e
como “eláticos” . Falleció el 19 de mayo de 1996.
La ELA, una enfermedad familiar 499
VIVIR A TOPE*
Me llamo Caty (háganme el favor de la Y griega, gracias) Salom Parets, tengo 25 años. Nací el
21 de julio de 1972. Siempre he sido la elática más joven de España. No sé si lo sigo siendo
todavía. Les escribo a través de un tío mío con el que mucho nos comprendemos. Solamente
puedo comunicarme a través de una pantallita de plástico transparente. En los bordes de dicha
pantalla están pintadas las letras, agrupadas de cuatro en cuatro. Con mis ojos indico el grupo
de palabras. Cuando se me indica la que quiero, cierro los dos ojos. Si no es la letra adecuada,
me quedo con los dos ojos abiertos. Gracias a Dios las más difíciles de cazar son las dos pri
meras. Luego ya me adivinan la palabra entera. Con esta palabra forman la idea que creen quie
ro decir. Si adivinan, cierro mis dos ojos. Si no, corrijo lo necesario hasta que logro manifestar
lo que deseo. Todo para decir que este TESTIMONIO es mío, desde el principio hasta el fin.
A los 11 años me gustaba mucho el deporte. Jugaba al baloncesto. A veces me fallaba la
rodilla. A los 19 años recién terminado primero de derecho, me fui a Burundi, donde vivía mi
tío misionero. El índice de mi mano izquierda ya se me estaba encorvando. Las dos falanges
superiores jorobaban el dedo. Se me habían recetado unos ejercicios sencillos para activarlo.
En agosto de 1991 me estaba bañando en una piscina de una vecina de casa. Conmigo había
otros vecinos que se bañaban. La dueña de la casa me pidió que le llevase a un niño que se
estaba bañando con nosotras. Entonces, al intentar sacarlo de la piscina... no pude.
Y desde entonces han pasado siete años. Me encuentro totalmente paralizada, aunque gra
cias a Dios domino mis ojos.
Sé que este mi testimonio es para una revista científica que leerán médicos, principalmen
te neurólogos. Permítanme que les diga a los señores neurólogos que tendrían que ser más
comprensivos con nosotros. Sé que somos malos enfermos. Sin curación posible; pero no tiren
ustedes tampoco la toalla. Claro que no tienen que engañamos; pero acójannos, por lo menos.
Digamos que no saben que hacer con nosotros; pero dígannoslo bien dicho, sin huimos.
Ustedes son los únicos que pueden comprendemos, ¿por qué nos evitan? Si esto me pasa a mí,
la más joven de España, muy coqueta por cierto, todo el mundo me lo dice, que harán a mis
compañeros hombres y mujeres mayores.
Pasé casi cuarenta días en Burundi. Un día estaba con mi tío que iba preguntando a los nati
vos por qué no acudían al médico, también nativo, que recién habían recibido. Por qué en vez
de ir al hospital (con personal de su pueblo) preferían seguir con los bmjos y hechiceros anti
guos. Me dijo mi tío que le contestaron “los doctores no saben acogemos, los bmjos nos aco
gen mejor”.
No quiero negar que los enfermos presos de una enfermedad como la ELA somos capaces
de cualquier disparate. Principalmente en el comienzo. Yo misma los he cometido. Y si llegué
tan lejos (como a las mismas filipinas) fue por una acogida exagerada y engañosa. El curan
dero filipino que bien sabía acoger, casi te curaba con sus magias. Y como es el enfermo el que
cuenta, tu familia y tus amigos aportan enseguida lo necesario (mucho dinero entre otras cosas)
para que puedas sanar. Después, como decía, una se deja llevar por las maravillas que otros le
cuentan y te dispones a todo. Mucho más cuando sólo tienes 18 años. Pues sí, con mi mamá
llegamos hasta Filipinas en busca de salud que teníamos más que asegurada. Luego siguió la
gran desilusión, decepción total.
Seguramente querrán saber cómo vivo mi ELA. Pues con muchos altos y bajos, con
muchas ilusiones y desesperos. Con ganas de vivir y de morir. Pero gracias a Dios, son más
las ilusiones. En una palabra, es para mí más importante lo positivo. ¿Qué me ayuda a ello?
500 Testimonios
Además de los medicamentos (mención especial para al riluzol y esperanza de la miotrofina)

mucho han ayudado la gastrostomía que me practicaron hace cuatro años. Sin ella creo que
no os lo podría ni contar. Además de lo que podríamos llamar medicinal, clínico, quiero aña
dir una parte personal muy importante. Iba a decir casera. Añado los nombres de los siguien
tes “remedios”: 1° Familia, 2° Amistades, 3° Pueblo, 4° Actividades, 5° Fe cristiana en mi caso,
6° Vivir es hacer vivir.
Al enumerar estos “remedios” los seis me han salido de memoria. Sin lugar a duda.
Dejando hablar a mi experiencia de cada día.
1” FAMILIA: Nunca me cansaré de dar gracias a mis padres y a mi hermano. Podría pare
cer que les estoy truncando la vida: su vida personal y familiar, y gracias a ellos la desgracia de
mi ELA se va transformando -para los cuatro- en una GRACIA que da sentido a nuestras vidas.
Me atrevo a escribirlo en su nombre porque lo siento en ellos las veinticuatro horas de cada día.
Con altos y bajos y tensiones; pero son para la vida. Por lo menos llegan a serlo. Los cuatro en
casa estamos marcados por mi ELA. Que dicho sea de paso los doctores me han dicho que no
es hereditaria. A mi padre mi ELA le supone una doble jom ada porque después de su trabajo
tiene un segundo jornal. El que yo le doy. Y que, a veces, le pago muy mal, principalmente
durante la noche. Mi padre, en vez de soportar mi enfermedad, logra vivirla. Y me ayuda a vivir
la haciendo de ella (ELA) un hobby. Es él el gran animador de ADELA-Balear. Por nada del
mundo quisiera que el despacho de ADELA lo tuviéramos fuera de casa. Es él que me anima
para que yo siga siendo la presidenta... A mi padre, mi ELA le hace vivir. No sé si queréis cre
erlo; pero os lo aseguro. ¿Me permitís que añada que yo soy la que mejor le conoce?
Le he dado muy malas noches. Mis padres me ofrecían una cama ortopédica; pero nunca
quise desprenderme de mi cama-sofá. Así, mi cuarto de estar me resultaba más coqueto. Hace
tres meses que acepté la famosa cama ortopédica, y desde entonces duermo y dejo dormir
mucho mejor. Lo mismo me ha pasado con la silla también ortopédica que uso. La compramos
junto con la cama. Antes -durante siete años- prefería el sofá de mi tresillo. Coqueto. Basta
decir que desde que logré mi silla -e n casa le llaman mi trono- no he vuelto a sentarme en
ningún otro sofá. Pido perdón a mis padres y hermano por mi tozudez que duraba siete años.
Mi madre se desvive por mí. ¿Qué sería yo sin ella? Soy su hija, su trabajo, su pena, su
alegría. Su todo. Vive para mí. Tengo 25 años, con casi siete de ELA. Para deciros que había
roto mi cordón, nuestro cordón umbilical, y la ELA nos ha vuelto a unir. ¿Seguir recordando las
primeras palabras de este testimonio? “Que yo tengo que luchar para que los futuros ciáticos se
curen. Que ella tiene que luchar para que yo luche...” Ella, miedosa perdida del avión que
volaría conmigo hasta Filipinas. No permite que me desanime nunca, en ningún momento. Ella
es el corazón de ADELA. Ustedes saben mejor que yo lo que es corazón, y lo que él supone.
Y mi hermano confirma lo que estoy escribiendo. Le gusta la música super. Pues esto es lo
que hace en casa; orquestar nuestra ELA. Con muchas disonancias, como le gusta a él. Y como
debe ser en un joven veintiañero vive a su hermana elática desde sus trece años. Un tercio de
su vida. Ahora tuvo la ocasión de separarse de nosotros, le íbamos a comprar un piso. “No”,
dijo él. ¡Quiero vivir con Caty, en el patio levantaremos un piso. Allá tendré mi casa”.
Insisto en mi familia porque, para mí, la familia es el remedio de los remedios. He querido
detallarla porque vale la pena: gracias a mi familia los cuatro vivimos la ELA. Claro está que
toda vida supone grano que se pudre y fruto que nace. Mi ELA nos hace vivir a todos.
2° AMISTADES: Al hablar de ELA se suele parafrasear la enfermedad diciendo “el cuer
po olvidó el movimiento, lo que importa es que la atrofia no venza la moral del paciente".
Acabo de insistir en el primer remedio: la familia. Muy unido a éste necesito de la amistad,
amistades... Cada año los reúno en una comida de amistad. Son unos cuarenta que viven tam
bién nuestra ELA y animan nuestra ADELA-Balear. Yo, debido a mi ELA no puedo ni mover
me, ellos por mi ELA vienen a mí para -ju n to s- ir hacia todos los ELÁTICOS. ¿Qué más qui
siéramos en todas las ADELAS que poder afiliar (nunca palabra fue mejor dicha) afiliar a
todos los enfermos de ELA? Los amigos, las amigas, la amistad es el motor para mover a la
ciática (inmóvil) que soy yo. Y la amistad sólo puede darse en el marco de una familia, que
invita, acoge, comparte... Recuerdo haber leído en algún sitio que SE VIVE DONDE SE
AMA, NO DONDE SE ESTA. La Familia hace vivir por y para el amor, por y para la amis
tad. No sé los otros enfermos -m e imagino que tam bién- pero nosotros los ciáticos necesita
mos toneladas de amor... “un millón de amigos”.
3° PUEBLO: El hombre, el ser humano es un animal social. Siempre me sentí de mi pue
blo. Santamariense, el pueblo se llama Santa Maria del Camí. En él he nacido, crecido, enfer
mado. En él tengo mis amistades. En él ha nacido y crecido ADELA-Balear. Es un pueblo de
linos 4000 habitantes. En él tenemos un centenar de miembros de ADELA. Cada año más de
500 vecinos compartimos una cena popular pro-ADELA. En las ferias montamos nuestra
caseta ADELA. Cuando me pasean en mi silla de ruedas mucho son los que me animan. Me
siento muy querida por todos y me lo demuestran con sus aportaciones para ADELA. La
revista mensual del pueblo, Coanegra, me da ocasión de compartir con todos mis vecinos. Se
hace eco de todas nuestras actividades, con mucho cariño.
4“ ACTIVIDADES: Mi cuerpo olvidó el movimiento; pero nunca había movido a tanta
gente, a tantos amigos. Solamente puedo mover mis ojos y ellos a su vez mueven gran activi
dad. Soy presidenta de la Junta Directiva de ADELA-Balear. Un objetor de conciencia me
ayuda para todo el papeleo que no es poco. He tenido la suerte de haber colaborado con cua
tro objetores. Una fisioterapeuta, tres veces por semana, desentumece mis “extremidades”.
Cada mes tenemos, por lo menos una reunión de la Junta de ADELA. Algunas más cuando
tenemos que organizar la cena anual pro-ELA, la Jomada Mundial, las ferias del pueblo, las
rifas... Mucha es la actividad que llevamos. Que hago llevar a puro guiño de ojo, al ritmo de
mi gran amor de corazón. Nunca había amado tanto. Nunca me había sentido tan amada.
5° FE CRISTIANA: Jesucristo es mi gran amigo. Este punto quise ponerlo en primer lugar.
Para nru Él, Jesucristo, es la razón, el fundamento de mi familia, de mi todo. Hace poco, a mi
tío cura, durante dos horas compartí con él mi fe cristiana.. Le dije tres frases que para mí resu
men mi vivencia. Jesús es un amigo que me entiende. Si no fuera ciática no estaría tan unida
a Él. Hablo con Jesús siempre. Jesucristo para mí es mi gran amigo. Hace años como que qui
siera rebelarme contra Él. Luché con Él; pero me venció. He comprendido que vive en mí por
su Espíritu. Nunca lo había entendido tan claramente. Ahora que mi cuerpo quedó reducido a
mis ojos, a mi corazón, creo en el Espíritu. Jesús vive en mí la Cruz de la ELA. Ahora com
prendo aquellas palabras suyas de! capítulo 25 de San Mateo: “Estaba enfermo y me visitas
teis. Y los justos en el último día le preguntarán cuando estuviste enfermo y le visitamos...?”.
Y Jesús contestará: cuando visitasteis a uno de estos hermanos más pequeños a mi me visi
tasteis...” ¿Habrá alguien más pequeño que una pobre elática como yo? Jesús grita en mí a su
Padre Dios: ¿Por qué me has abandonado? Y al mismo tiempo: en tus manos, en tu corazón
pongo MI ESPÍRITU! A Él, en la Cruz poco más le quedaba que su Espíritu, como a mí... Es
su espíritu que nos une. Siempre, en todos mis estudios, tuve muy buenas notas. Si no hubie
se sido por la ELA hace dos años que sería abogada y pensaría en otros valores, que ahora.
502 Testimonios
desde mi ELA no me lo parecen tanto. Los valores que valoro son del orden del ser y no del
tener. Coüsprar y vender. Me siento ser mucho. Para con Dios que es el que Para con mi fami
lia, amistades, mi pueblo... Me siento muy unida a Dios. Su Espíritu Defensor, Consolador lo
siento en mí... Hablo con Él. Se lo comento todo. Él me da su voz. Mi vida es abandono en el
corazón de Dios porque su Espíritu está en mí. (Bueno en todos los que se dejan hacer por él,
todos los que le abren la puerta). Quería decir que la dimensión espiritual cristiana a mí me ha
resucitado. Tal como suena; vivo en mi cuerpo, en lo que queda de él, entre las quejas del dolor
y el abandono en el Corazón de Dios.
6” VIVIR ES HACER VIVIR: Noto que en tomo mío se consume mucho pero se vive
poco. Se tiene mucho, demasiado; pero se es poco. Es lo que contaba al principio de este docu
mento. Lo que me dijo mi madre (me repite muchas veces) ‘T ienes que vivir para que los futu
ros enfermos de ELA puedan curar. Vivir”. Y yo se lo repito a ella, cuando se desanima. Le
llega muy pocas veces. Los que conocemos y nos dejamos amar por Jesús lo comprendemos
porque así lo ha vivido Él. Yo soy la vida nos dice. Y es la vida porque encama, hace vivir en
los más “muertos” de hambre, de sed, de desnudez, de enfermedad, como yo de prisión, de
extranjería. Él mismo proclama lo que vive; ¡no hay amor más grande que dar la vida! Una
vive, es vivida a medida que la entrega la da, la comparte. Vida que es siempre muerte y resu
rrección. En el grano que se pudre y da fruto. Sólo resucita quien muere. Y a la medida que
uno muere. Así, la ELA, que es muerte rápida para los más, se transforma en vida cuando uno
trata de vivirla...
Caty Salom i Parets
♦Caty ha escrito el libro Soy Caty Salom. Tengo esclerosis lateral amiotrófica, en el que relata
toda su experiencia vital con la enfermedad. Caty falleció el 2 de noviembre de 1998, tres días
antes de la presentación oficial del libro.
ESPERABA VERLE EN EL SALÓN Y ...

¡DIOS MÍO!, QUÉ DESILUSIÓN, AHÍ NO ESTABA...
Mi nombre es Patricia. Yo no sé qué contaros acerca de mis sentimientos porque sinceramen

te he intentado olvidar todo lo más rápidamente posible. Sólo puedo acordarme de los que
quedan grabados en la cabeza, y que son semejantes a cualquier pesadilla, de esas que se repi
ten continuamente en tu cabeza. Parece que me estoy haciendo la mártir, pero cualquier per
sona que hay o que esté pasando lo mismo que pasé yo, sabrá que no estoy exagerando para
nada. Me han pedido que escriba mis sentimientos, pero los sentimientos que ahora tengo no
son los mismos que los de antes. Ahora para mi ya ha pasado todo, y no es lo mismo lo que
sientes cuando te están pasando las cosas, que cuando las estas viviendo, porque, yo ahora lo
veo todo mínimamente desde dentro, y mayoritariamente desde fuera, cuando antes, hacia jus
tamente todo lo contrario. ¿Qué cuales son mis sentimientos? Mis sentimientos nunca se los
conté a nadie, ni tenía pensado hacerlo. Tengo un sentimiento rencoroso hacia esa época de mi
vida. Todo ronda en un ¿por que a mí?
Mis hermanos tenían una edad mínima cuando nos enteramos de la noticia, yo tenía siete.
Ellos lo vivieron, sí; pero no igual que yo. Sinceramente pienso, que ni siquiera se acuerdan
de cuando mi padre podía caminar. Vivieron acostumbrados a verle “enganchado” siempre a
una silla de ruedas, y les afectó, claro que si, pero yo, que fui la mayor, me enteraba mejor de
lo que estaba pasando y, la verdad, es que es muy duro el ver a una persona a la que quieres
con toda el alma, pasar de andar a ir con muletas, de las muletas normales, a unas con tres
patas, de estas últimas, a una silla de ruedas, y de ahí, a la muerte sin que puedas hacer abso
lutamente nada para remediarlo.
Me gustaría retroceder en el tiempo y cambiar mi comportamiento durante el cual mi padre
estaba enfermo. Intentaba hacer cosas distintas, preferiblemente fuera de casa, para no tener
que ver su debilitamiento. Ahora pienso que lo que tenía que haber hecho, era pasar más tiem
po con él. Pensé que le vería mucho más tiempo del que le puede ver.
El día que murió, estaba yo con un catarro de impresión y no me podía acercar a él porque esta
ba muy mal y si me acercaba le podía contagiar y ponerse peor. Cuando llegué del colegio no
le di ningún beso por si le contagiaba y él me preguntó: ¿No me saludas? ¿ya no me quieres?
Yo le contesté que era mejor que no me acercara porque le podía contagiar. A los pocos minu
tos estábamos llamando a una ambulancia. Vino mi tío; mi madre y él me dijeron que era mejor
que me fuera de esa habitación. Sólo oía voces de mi madre y mi tío gritándole que no se dur
miera, junto con el sonido de los bofetones para reanimarle y evitar que llegara a la incons
ciencia. Al rato vino la ambulancia y se lo llevó. Su última imagen vista por mis ojos desde mi
balcón, es como se lo llevaba la ambulancia. Estaba pálido, muy pálido.
Lloré, y lloré mucho cuando me di cuenta de que no le había dado ni un mísero beso, ni
dicho un “te quiero”, ni un fácil adiós.
Cuando mis hermanos llegaron del colegio y mi madre les dio la mala noticia, se creían que
era broma y se reían, pero con una risa con un fondo de miedo. Al final lo comprendieron, pese
a lo pequeños que eran. Yo, al día siguiente fui al colegio intentando hacer vida normal, pero
había algo vacío en mí. Una sensación extraña de vacío en mí, una parte perdida e irrecupera
ble. Parecía que había vivido una pesadilla, de estas llenas de tensión, que cuando llega el final
te quedas relajado, pero con una mezcla de vacío además. Intentaba pensar que eso era lo
mejor para él, pero también pensaba que no le iba a ver nunca más.
Veía sus cosas, sus aparatos, su silla, y notaba que algo faltaba.
504 Testimonios
Siempre había estado sentado en el salón y, después de ese momento, entrabas, esperabas
verle ahí, y Dios mío, que desilusión cuando veías que allí no estaba. Eso fue lo peor de todo.
Ahora tengo diecisiete años. Mi padre murió el día siete de octubre, una semana antes de mi
catorce cumpleaños. Ese día no se borrará nunca de mi mente.
Patricia
♦Texto publicado en el número 16 de la revista ADELA Informa en abril de 1995.

MANUAL DESTINADO A PADRES, HERMANOS/AS, HIJOS/AS, Y OTROS

CUIDADORES/AS, SOBRE CÓMO ALIMENTAR A UN INVÁLIDO
Si cualquier lector observa algún día a un bebé al que cualquiera de las personas citadas arri
ba le esta dando de comer apreciará que el niño tienen los labios, la barbilla, el babero y hasta
las manos llenas de papilla, puré, sopa o lo que sea. Pues bien, por muy rebelde que sea el niño,
por mucho que cierre la boca o que ladee la cabeza o que bracee, estoy en condiciones de afir
mar que el 90% de la culpa no es del niño.
Imaginaos ahora que en lugar de un niño están alimentando a una persona adulta que se
supone que no cierra la boca, que no ladea la cabeza, que no bracea porque si lo hiciera se ali
mentaría solo, y que tiene mucho interés en no aparecer como el niño con los morros llenos de
comida.
Si en cualquier encuesta se preguntara cuál es la fórmula correcta para dar de comer a un
niño/inválido, todos contestarían que introduciendo los cubiertos por el centro de la boca, hasta
el centro de la boca, de forma plana y sin ladearse.
Efectivamente, ésta es la única forma correcta, pero contra ella hay más de doscientas for
mas incorrectas de hacerlo. Y no exagero. Lo voy a demostrar.
Aun suponiendo que la cuchara entre por el centro se pueden dar las siguientes situaciones:
- Que se quede en la entrada de los labios, con lo cual el comensal si quiere alcanzar el boca
do tiene que hacer como las truchas cuando embocan la cucharilla, es decir Adelantar la
cabeza y cerrar la boca enseguida.
- Que la cuchara llegue hasta el fondo de la campanilla con lo cual tanto al niño como al
adulto se le provocan náuseas.
- Que tanto si se queda a la entrada, como llegue al centro o bien hasta la campanilla, esté
inclinada hacia am ba, o hacia abajo. Si es hacia arriba, antes de que el comensal controle
el bocado ya lo tiene en la garganta con el riesgo subsiguiente de atragantamiento. Si entra
inclinada hacia abajo lo más normal es que no llegue nada a la boca porque se habrá que
dado en el camino.
- Que partiendo del caso anterior, entrada, centro, campanilla, la cuchara entre además esco
rada a babor o a estribor.
- Que entrando por el centro luego se ladee a la izquierda o a la derecha.
- Que en lugar de entrar por el centro lo haga por la comisura derecha o la izquierda, con
todas las situaciones anteriores: comisuras, centro, campanilla, inclinada arriba o abajo,
escorada a babor o a estribor, y ladeada a izquierda o derecha.
Pueden darse casos especiales que no encajan en ninguno de los expuestos anteriormente.
Por ejemplo:
Uno de mis cuidadores hace una maniobra compleja, inicia la entrada por el centro con la
cuchara inclinada hacia abajo, pero a medida que avanza, llegando hasta la campanilla, cam
bia bruscamente la inclinación de la cuchara hasta tocar con su mango la punta de la nariz y
volcando todo el contenido como si se tratase de un volquete de camión.
Una de mis hijas se pone de lado para darme de comer y cuando usa el tenedor lo intro
duce tan atravesado que algunas veces la mitad de la horquilla pincha la comisura de los labios
pero...jj¡por fuera!!!.
506 Testimonios
Ahora cualquier principiante de matemáticas puede hacer con todas estas variables un cál
culo y p tede afirmar que salen más de doscientas formas erróneas, por lo que yo sigo con
fiando que algún día podré decir: ¡¡¡ECCO, BINGO, ENTRÓ, ENTRÓ...!!!.
Eso sin contar con el tema de las pautas, el ritmo o las distracciones paralelas (conversa
ciones, televisión...). Imaginaos lo cabreante que es para un adulto que le metan la segunda
cuchara antes de haber terminado la anterior, o bien que le dejen unos segundos con la boca
abierta en espera del próximo bocado.
Cada cuidador tiene su forma especial y yo estoy en condiciones de afirmar que con los
ojos vendados podría acertar quién es la persona que me introduce la comida.
Angel Puy
♦Publicado en el número 30 de la revista ADELA Informa en enero de 1999.

Esclerosis Lateral Amiotrofica Una Enfermedad Tratable

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Esc lero sis

Editor Jesús S. Mora Pardina

© Copyright Prous Science, S.A., 1999

José Ramón Ara Callizo Juan Castro Montaño

Joaquín Arenas Barbero Alvaro Cervera Álvarez

Juan Bautista Lorite Carlos Cervera Radigales

Yolanda Campos González Delia Chaverri Rada

Jesús Esteban Pérez Eduardo Gutiérrez-Rivas

José María Fernández Rodríguez Ignacio Hernando de la Bárcena

Isidro Ferrer Abizanda

Eduardo Gallardo Vigo M” Dolores Jiménez Hernández

Antonio García Martínez Maríán Lacasta Reverte

Alberto García Redondo Pilar Larrodé Pellicer

José Gómez Carbonell

Pilar de Lucas Ramos Juan José Muñoz-Torrero Rodríguez

Celedonio Márquez Infante Manuel Noya García

Julio Pardo Fernández

José Luis Muñoz Blanco Juan José Poza Aldea

Jesús Pradas Orozco José Antonio Salazar Benitez

Teresa Puig Reixach Carmen Serrano Munuera

Mercedes Ramos Solchaga Teresa Sevilla Mantecón

I. HISTORIA Y BASES ANATOMOFISIOLÓGICAS

2. Anatomía funcional del sistema motor

3. Biología celular de la motoneurona

4. Neurotransmisores, receptores y segundos mensajeros

10. Diagnóstico electrofisiológico

14. Genética y EL A familiar

16. Estrés oxidativo y EL A

17. Disfunción mitocondrial en la ELA

18. Apoptosis y ELA

19. Factores neurotróficos y ELA

20. Inmunología y ELA

21. ELA, virus y priones

22. Metales neurotóxicos y ELA

23. Paraneoplasia y ELA

24. Neurofilamentos y ELA

25. Andrógenos, receptores androgénicos y ELA

26. ELA experimental. Modelos animales

27. Tratamiento integral del paciente con ELA

28. Tratamiento etiopatogénico

29. Tratamiento rehabilitador

30. Tratamiento de los problemas de comunicación

31. Tratamiento de la disfagia. Atención nutricional

32. Asistencia respiratoria

33. Tratamiento del paciente en fases avanzadas

34. Asistencia psicológica

35. Aspectos éticos y legales

36. Autoayuda y ayuda social

37. La ELA, una enfermedad familiar

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la más grave de las enfermedades neuromusculares,

El libro, escrito por excelentes neurólogos del Grupo de Patología Neuromuscular de la

Jesús S. Mora Pardina

INTRODUCCION miembro inferior izquierdo, que luego desa­

especificó las características clínicas de la

por parálisis labio-gloso-laríngea, nó*acom­

Figura 3. Guillaume Benjamin Amand Duchenne.

cular era, en realidad, un tipo de miopatía

Tabla 1. Hitos históricos más importantes en la ELA.

1830 Bell Primera descripción de ELA bulbar

La terminología de la ELA ha pasado por

Esclerosis lateral am iotrófíca (ELA) Enferm edad de A ran-D uchenne

ELA de herencia autosómica dominante,

INTRODUCCIÓN describen los aspectos más relevantes. Se

motor visceral controla la musculatura lisa

INTRODUCCION miembro inferior izquierdo, que luego desa

por parálisis labio-gloso-laríngea, nó*acom

re la participación de la corteza motora pri región integradora sensorial. El área 5 pro

mento o calota. En general las vías-^e ex

grueso calibre. Algunas son grandes o fási posterior

por fibras de tipo Ib de Hunt y es un recep TONO M U SC U LA R

tos altamente complejos, ya que se comuni LA M O TO N EU R O N A

neuronal. Este transporte representa la entra

Figura 5. Sinapsis química. En la sinapsis se en

que posibilitan la transducción de la infor vulsiones generalizadas y daño neuronal, y

Otros moduladores Ciclotiazida Concanavalina A Mg^, Zn-, poliaminas

complejos homoméricos de cualquiera de es 16 ms. Por su parte, la conductancia unitaria

extracelularmente (7) y se encuentra separa El efecto de la arginina tiene un carácter do

disociación del transmisor y por la activa LO S R EC EPT O R ES D E KAINATO

LOS R EC EPTO R ES pero su homología con ellos es bastante ba

Otros síntomas infrecuentes de presenta