SINDROME PULMÓN - RIÑÓN

OBJETIVO
El síndrome pulmón riñon es un conjunto de condiciones raras con etiología variable, reunidas por la manifestación de
hemorragia alveolar difusa y glomerulonefritis.
Este trabajo tiene como objetivos:
Proporcionar una revisión teórica completa de la mayoría de los representantes comunes de este grupo
Realizar un enfoque diagnóstico y terapéutico enfocado en las patologías más frecuentes causantes del síndrome.
Y finalmente revisar el pronóstico de estas patologías.
INTRODUCCION

El síndrome pulmonar-renal se define por la combinación de hemorragia alveolar difusa y glomerulonefritis rápidamente
progresiva. La hemorragia alveolar difusa comprende la tríada de hemoptisis, infiltrados alveolares difusos y
disminución del hematocrito. Sin embargo, la presentación clínica puede ser variable (tos leve, disnea progresiva,
hemoptisis). Los síntomas no necesitan presentarse simultáneamente. La glomerulonefritis rápidamente progresiva se
manifiesta con la pérdida rápida de la función renal (dentro de unos pocos días / semanas) y la presencia de un
sedimento nefrítico con eritrocitos deformados de un origen glomerular y posiblemente cilindros hemáticos.
Debido a la patogenia heterogénea de la vasculitis de vasos pequeños, las entidades que están abarcadas en el término
"síndrome pulmonar-renal" se puede clasificar en función de características inmunológicas / serológicas tales como
anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos (ANCA) o anticuerpos antimembrana basal (ABMA)
El diagnóstico de síndrome pulmón-riñón se basa en la identificación de hallazgos clínicos, radiológicos, de laboratorio
e histológicos. El reconocimiento temprano de estos hallazgos, incluso antes de que arriben los resultados
anatomopatológicos, permite iniciar el tratamiento reduciendo de esta forma la elevada morbimortalidad de esta
entidad.
CAPITULO I
SINDROME PULMÓN – RIÑON

El síndrome pulmón-riñón (SPR) se caracteriza por la

combinación de hemorragia alveolar difusa (HAD) y
glomerulonefritis (GN).
Las vasculitis primarias asociadas a anticuerpos
anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) y la enfermedad
por anticuerpo antimembrana basal glomerular (Ac-
AMBG) son las etiologías más comunes.
Las enfermedades autoinmunes sistémicas, con mayor
frecuencia el lupus eritematoso sistémico (LES), las
vasculitis ANCA negativos y las asociadas a drogas son
otras causas del SPR.
Son desórdenes de mal pronóstico y un número
significativo de pacientes tienen un rápido deterioro
clínico.
La mortalidad del SPR oscila según su etiología entre
25% y 70%. El diagnóstico precoz y el adecuado
tratamiento mejoran la función renal y disminuyen la
mortalidad.

Clasificación
Este síndrome se clasifica de acuerdo a los
mecanismos patogénicos que intervienen:
1. Vasculitis sistémicas ANCA positivos: causa más frecuente del SPR (60-70% de los casos). La presencia de
ANCA positivos no indica una entidad específica, pero plantea descartar: granulomatosis de Wegener (GW),
poliangeítis microscópica (PAM),
síndrome de Churg-Strauss (SCHS) y SPR-ANCA positivos idiopático.
2. Enfermedad por Ac-AMBG: la denominación síndrome de Goodpasture (SGP), es extremadamente raro,
predomina en la segunda a tercera década y en la quinta a sexta década de la vida.
3. Enfermedades autoinmunes: LES es quien tiene la más fuerte asociación al SPR, le siguen la esclerosis
sistémica, la artritis reumatoidea, la enfermedad mixta del tejido conectivo y la polimiositis.
4. Vasculitis sistémicas ANCA negativos: el SPR se asocia a la púrpura de Scholein-Henoch, la crioglobulinemia
mixta y la enfermedad de Behcet.

CAPITULO II
VASCULITIS SISTÉMICAS ANCA POSITIVOS

En la clasificación de Chapel-Hill, estas enfermedades están incluidas como vasculitis de pequeño vaso, si bien
en ocasiones pueden afectar a vasos de mediano calibre. La incidencia anual global de las vasculitis asociadas a
ANCA, con tendencia en aumento en los últimos años, es de 3.6 casos por 1 000 000 de habitantes,
Las vasculitis de pequeños vasos comparten características patogénicas y patológicas y pueden tener formas
clínicas similares. Las manifestaciones clínicas son variadas, pudiendo limitarse solo al riñón o comprometer la vía
aérea superior, los pulmones, la piel y otros órganos en diferentes combinaciones. El compromiso renal ocurre en
el 70% de los pacientes y se suele manifestar como una glomerulonefritis rápidamente progresiva. El compromiso
pulmonar se observa en aproximadamente la mitad de los pacientes y puede variar desde cuadros clínicos con
infiltrados pulmonares o nódulos hasta formas severas como la hemorragia pulmonar
Los ANCA son autoanticuerpos predominantemente IgG dirigidos contra constituyentes de gránulos de neutrófilos
y lisosomas de monocitos. Son detectados por microscopía de inmunofluorescencia indirecta (IFI) en neutrófilos
humanos fijados en etanol y por el método de ELISA. Incluyen por IFI tres patrones: granular citoplásmico difuso
(ANCA-C), perinuclear (ANCA-P) y atípico. El antígeno del ANCA-C es la proteinasa 3 (PR3) y el del ANCA-P es
la mieloperoxidasa (MPO). Los ANCA atípicos, habitualmente ANCA-P por IFI, no se asocian con ningún antígeno
específico. En algunos pacientes reaccionan frente a lactoferrina, lisozima, catepsina G, elastasa y otros. En
pacientes con cuadro clínico compatible y ANCA positivo por IFI, con anticuerpos anti PR3 o anti MPO por ELISA,
la especificidad para vasculitis es del 99%.
El tratamiento se basa principalmente en el uso de un esquema de inducción con glucocorticoides y ciclofosfamida.
A pesar que con el uso de agentes alquilantes la tasa de mortalidad se redujo en un 62%, lográndose la remisión
en aproximadamente el 70-90% de los pacientes, la mortalidad en el primer año excede el 15%, el 50-66% de los
pacientes evolucionan a insuficiencia renal crónica (IRC) terminal y la recurrencia de la enfermedad es del orden
del 30 al 50%. Es en este marco en el que surge la necesidad de nuevas terapias para mejorar la efectividad y
disminuir la toxicidad de los tratamientos actuales. La plasmaféresis asociada a la inmunosupresión para casos de
gravedad demostró mejorar la sobrevida renal y el uso de agentes biológicos como alternativa a las terapias
convencionales parece ser una futura opción terapéutica.

GRANULOMATOSIS DE WEGENER
GENERALIDADES

Desde 2011, la GW se conoce como granulomatosis con poliangeítis (GPA).

Es una entidad caracterizada por una vasculitis granulomatosa de las vías respiratorias superiores e inferiores,
acompañada de una glomerulonefritis
La enfermedad puede presentarse en una forma localizada, que generalmente afecta al tracto respiratorio superior,
o sistémica, la cual es más severa y agresiva.
La GW consiste en la inflamación anormal de los vasos sanguíneos, también denominada vasculitis. Afecta los
vasos sanguíneos pequeños y medianos de todo el cuerpo. La inflamación de los vasos sanguíneos impide que la
sangre circule adecuadamente, por lo que las células no reciben suficiente oxígeno. Esto provoca una lesión de
los tejidos denominada inflamación granulomatosa. Un granuloma es un tipo de inflamación celular que suele verse
en las biopsias de los órganos afectados. Se desconoce la causa de esta enfermedad.
En general, la GW afecta los senos nasales, los pulmones y los riñones, pero también puede afectar los ojos, los
oídos, la piel, los nervios, las articulaciones y otros órganos. Los síntomas pueden presentarse en días o meses.
Los primeros síntomas suelen aparecer en las vías respiratorias (p. ej., en nariz, senos nasales y pulmones).
Algunos síntomas son congestión nasal, sangrado de nariz frecuente, dificultad para respirar y hemoptisis. Otros
síntomas tempranos pueden ser: dolor en las articulaciones, pérdida auditiva, erupciones cutáneas, enrojecimiento
de los ojos o pérdida de visión, cansancio, fiebre, pérdida de apetito y de peso, sudoración nocturna y pérdida de
sensibilidad o de movimiento en los dedos, brazos o piernas.
Si no se la trata con rapidez y de modo agresivo, es posible que se produzcan daños, a veces permanentes, en los
tejidos de los órganos.

EPIDEMIOLOGIA
Enfermedad rara, de causa desconocida, se presenta en 0.4 de cada 100 mil habitantes. Suele manifestarse a los
40 años, aunque puede aparecer a cualquier edad, más frecuente en hombres de raza caucásica.
Los pacientes con compromiso renal tienen un mayor riesgo de mortalidad, en especial aquellos con requerimiento
de terapia dialítica, donde la mortalidad se incrementa con el paso de los años, siendo las principales causas de
ésta los eventos cardiovasculares y las infecciones.

ETIOPATOGENIA
La GW generalmente inicia como una enfermedad granulomatosa de las vías respiratorias que progresa a una
vasculitis sistémica, lo que sugiere una respuesta inmune mediada por células aberrantes a los antígenos
(exógenos o endógenos), resultando en la formación de granulomas.
La etiopatogenia autoinmune es compleja, dado que implica la generación de ANCA contra la proteinasa 3 (PR3)
en aproximadamente el 80 % de los pacientes y contra la mieloperoxidasa (MPO) en aproximadamente el 10 %.
Los anticuerpos contra el lisosoma asociado a membrana de proteína-2 (LAMP-2) también pueden desempeñar
un papel en la patogénesis a través de un proceso de mimetismo molecular. Modelos in vitro y en animales, que
utilizan diferentes enfoques, apoyan el concepto de que una interacción de PR3-ANCA con PR3 liberado de
gránulos azurófilos y expresados en la superficie celular de neutrófilos TNF-α- activados, resultan en la
desgranulación prematura de los neutrófilos, con el subsecuente daño endotelial y el reclutamiento de leucocitos.
De otra parte, las infecciones (en especial por Staphylococcus aureus), el medio ambiente, y algunos químicos,
tóxicos o fármacos, han sido sugeridos como desencadenantes de la enfermedad en personas con predisposición
genética.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El espectro de presentación tiende a ser muy heterogéneo, siendo más común la presentación en oídos, nariz y
garganta.
Las manifestaciones clínicas varían a menudo con el estadio de la enfermedad y el grado de afectación del órgano.
En la siguiente tabla se presentan los sistemas comprometidos, así como la afectación y frecuencia de
presentación.
La enfermedad renal en ocasiones es la manifestación inicial, o se presenta durante el curso de la enfermedad.
Puede progresar desde formas asintomáticas y leves a glomerulonefritis fulminante en cuestión de días o semanas,
lo que resulta en insuficiencia renal terminal; incluso, con la terapia adecuada, la afectación puede conducir a
insuficiencia renal crónica. De allí que hasta un 30% de los pacientes con enfermedad renal moderada a severa al
momento del diagnóstico necesitarán terapia de reemplazo renal. Entre el 40 % y el 70 % de los pacientes puede
recuperar la función renal, luego del tratamiento de inducción.
Para medir la actividad de la enfermedad se ha planteado la utilización de herramientas como el score de
Birmingham Vasculitis Activity Score for Granulomatosis with Polyangiitis (BVAS/GPA), que categoriza el
compromiso de órganos y la actividad de la enfermedad en cada sistema, definiendo actividad como las
anormalidades provocadas por la enfermedad de reciente diagnóstico o por el empeoramiento en las últimas cuatro
semanas. Evalúa la actividad de la enfermedad en un punto de tiempo determinado como la suma de las
manifestaciones del sistema de órganos individuales, definido por una lista de 34 elementos ponderados causados
por la enfermedad activa con respecto a si los síntomas son nuevos, peores o persistentes. Para la evaluación,
cada uno de los
34 artículos se
clasifica como
sea, mayor o
menor,
dependiendo de
la amenaza
inmediata para la
vida o el órgano,
con una
calificación de 3 a
1 y una
puntuación
máxima
combinada de 68.
Los valores en
ascenso de este
score son un
predictor negativo
de supervivencia.
Cuando se evalúa
la actividad de la
enfermedad, se
debe considerar
lo inherente a la
enfermedad
activa y lo
relacionado con el
daño permanente
ocasionado por la
enfermedad. Las
anormalidades
producidas por la
vasculitis que persisten por más de cuatro semanas se denominan enfermedad persistente y dan origen al daño
que se define como los cambios irreversibles resultantes de la cicatrización y presentes por lo menos durante tres
meses.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se basa en los síntomas clínicos sugestivos. El patrón de oro es el estudio histológico en donde se
observa vasculitis necrotizante de pequeños vasos e inflamación granulomatosa con células gigantes
multinucleadas.
La identificación histopatológica rara vez se hace en las etapas tempranas de la GW. En pacientes con síntomas
clínicos en los que la biopsia no es posible o no diagnóstica, la evaluación de ANCA positivo ayuda en el diagnóstico
de estos casos. Los ANCA son anticuerpos cuyos objetivos son los dos componentes principales de los granulocitos
neutrófilos: PR3 serina y mieloperoxidasa. Los anticuerpos anti-PR3 serina son prácticamente patognomónicos de
la GW, mientras que los anticuerpos antimieloperoxidasa son más sugestivos de otras vasculitis necrotizantes
primarias, principalmente poliangeítis microscópica.
Hay dos tipos de pruebas para detectar ANCA: inmunofluorescencia y ensayo de inmunoabsorción ligado a
enzimas (ELISA, por sus siglas en inglés). La inmunofluorescencia distingue entre anti-PR3 y antimieloperoxidasa
sobre la base de su patrón de tinción: la primera se asocia con c-ANCA y la segunda con p-ANCA. La estimación
de los títulos de ANCA en el suero usando técnicas de inmunofluorescencia proporciona un diagnóstico confiable,
a menudo sin necesidad de biopsia positiva. La sensibilidad de los títulos de c-ANCA depende de la actividad de
la enfermedad. El 20 %
de los pacientes con GW activo presentan ANCA negativo. Este porcentaje aumenta hasta el 30 % en las formas
localizadas de la enfermedad.

TRATAMIENTO
La GW activa provoca inflamación de los vasos sanguíneos y los órganos. La inflamación continua de los vasos
sanguíneos u órganos puede provocar una insuficiencia orgánica. En caso de no recibir tratamiento, la GPA puede
empeorar rápidamente y causar insuficiencia renal o pulmonar potencialmente mortal. Las opciones de tratamiento
se basan en los órganos afectados, la gravedad de la enfermedad y las complicaciones médicas de cada persona.
En los casos en que la enfermedad está activa y es grave, a menudo se administran medicamentos con
glucocorticoides (esteroides) tales como prednisona combinada con ciclofosfamida, un tipo de quimioterapia. Se
comienza con la administración de prednisona en dosis altas y luego se la reduce gradualmente a lo largo de
semanas o meses. La ciclofosfamida se administra durante 3 a 6 meses, ya sea por vía oral o mediante inyección.
Quienes mejoran, pasan a recibir otro medicamento, como metotrexato o azatioprina durante dos años o más.
Otra opción de tratamiento de casos graves de granulomatosis con poliangitis es el rituximab combinado con
glucocorticoides. El rituximab es un medicamento administrado como inyección intravenosa, que detiene la
inflamación de los vasos sanguíneos y de los órganos. El paciente y su médico decidirán juntos cuál es el
tratamiento más adecuado a seguir. Los pacientes con una enfermedad menos activa pueden ser tratados con
prednisona y metotrexato. Ambos medicamentos tienen posibles efectos secundarios que deben ser tenidos en
cuenta como parte del plan de tratamiento.

En insuficiencia renal y/o hepática el uso de metotrexate está contraindicado, siendo en estos casos el micofenolato
más glucocorticoide una opción terapéutica alternativa. La plasmaféresis, como terapia coadyuvante, estaría
indicada en casos severos con glomerulonefritis rápidamente proliferativa, a fin de mejorar la supervivencia renal
o requerimiento dialítico y/o hemorragia pulmonar.
Las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) han demostrado eficacia terapéutica potente en pacientes con vasculitis
ANCA positiva; son consideradas como una alternativa terapéutica en pacientes con enfermedad refractaria o en
pacientes en los que la terapia convencional está contraindicada, por ejemplo, cuando hay presencia de infección,
en pacientes gravemente enfermos o durante el embarazo. En el momento no se encuentran guías acerca de la
duración, frecuencia o dosis óptima de IgIV; algunos autores utilizan este régimen con base en pequeñas series
publicadas, asociándolo a corticoides, hasta que los agentes inmunosupresores ya no se encuentren
contraindicados.
La plasmaféresis ha sido reconocida como un tratamiento de segunda línea. De acuerdo con la Sociedad
Americana de Aféresis (ASFA, por sus siglas en inglés), la plasmaféresis es una indicación de clase I para GW en
los casos dependientes de diálisis y categoría III en los casos no dependientesde diálisis.
La Velocidad de sedimentación globular (VSG) y los niveles de c-ANCA se utilizan para vigilar la actividad de la
enfermedad y el diagnóstico precoz de la recidiva; sin embargo, existe discusión acerca de su verdadera utilidad.
La GW puede asociarse a una mortalidad temprana, especialmente en pacientes con compromiso renal que no
reciben tratamiento inmunomodulador temprano. Varias modalidades de tratamiento se han empleado
dependiendo de los órganos y sistemas comprometidos. Aunque se recomienda como terapia inicial el uso de
ciclofosfamida más esteroide sistémico, los eventos adversos y la alta tasa de recaída no dejan de manifiesto que
sea la mejor terapia para uso sistemático; es más, no están bien definidas las dosis y duración de las mismas.
Aunque el uso de ciclofosfamida se considera el tratamiento de primera línea, es importante valorar el contexto de
cada paciente (individualizar).
El tratamiento de la vasculitis ha mejorado, pero hasta que se pueda controlar por completo o curar la enfermedad,
sigue siendo insatisfactorio. Es posible prevenir la mortalidad temprana y se han reducido los efectos inmediatos
de la vasculitis activa en la función del órgano. Sin embargo, nuestro objetivo es ampliar aún más la probabilidad
de supervivencia, así como mejorar la calidad de vida de los pacientes que sobreviven a las presentaciones
severas, asegurando que se minimiza la actividad de la enfermedad y el daño, la toxicidad del fármaco y el deterioro
de la calidad de vida.

POLIANGEÍTIS MICROSCÓPICA

La MPA es una enfermedad rara (cerca de 13 a 19 casos/millón). La patogenia se desconoce. La MPA afecta a los
vasos pequeños y es pauciinmune (es decir, no se observan depósitos de inmunoglobulina en la biopsia de tejidos)
similar a la granulomatosis de Wegener y al sd de Churg-Strauss
La MPA afecta sobre todo a los pequeños vasos (incluyendo los capilares y las vénulas postcapilares), a diferencia
de la poliarteritis nudosa, que afecta a las arterias musculares medianas. La literatura antigua (antes de 1994) no
distinguía adecuadamente entre la poliarteritis nudosa y la MPA. En la MPA puede haber hemorragia alveolar y
glomerulonefritis, lo que no ocurre en la poliarteritis nudosa. En raras ocasiones, la MPA puede ocurrir en asociación
con hepatitis B.
Las manifestaciones clínicas se asemejan a las de la GW, pero están ausentes las lesiones granulomatosas
destructivas (como las lesiones pulmonares cavitarias) y la afección del tracto respiratorio superior es mínima o
ausente. En ambas afecciones se encuentran anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA).
Esta vasculitis causa disfunción renal predominantemente por una inflamación glomerular severa (GNextracapliar
y necrosante idiopática pauci-inmune) llegando a una falla renal (90% de los pacientes) y capilaritis pulmonar (40%)
el cual lo diferencia de la Granulomatosis de Wegener que no suelen afectar las vías respiratorias altas, suelen
existir granulomas en las biopsias tisulares y tiene más tendencia a las recidivas.

EPIDEMIOLOGIA
La mayoría de datos obtenidos, con respecto a la poliangeítis microscópica, son de cohortes europeas en las que
la incidencia varía desde 1a 11 casos por millón de habitantes, la forma renal limitada es de 7 casos por millón;
con una prevalencia de 1 a 3 casos por 100.000 habitantes, Se presenta con mayor frecuencia en varones (1,5-
1,8 varón/1 mujer) entre los 65 y 74 años de edad.
En Latinoamérica se publicaron artículos de 1605 casos informados. Se evidenció mayor presencia de poliangeítis
microscópica en Perú, con una incidencia de 4 casos por millón de habitantes siendo más frecuente en mujeres
(Mujer/Varón: 2.7/1.0)

ETIOPATOGENIA:
Se desconoce cuáles son los factores que la inician. Se han implicado factores genéticos, infecciosos y/o
ambientales. Sin embargo, se acepta que el sistema inmune participa en su patogenia, y que el daño tisular se
produce como resultado de un proceso inflamatorio que se manifiesta por la infiltración de polimorfonucleares,
macrófagos y linfocitos en las paredes de los vasos sanguíneos y mediante la síntesis de autoanticuerpos (ANCA)
dirigidos frente a antígenos presentes en los polimorfonucleares y monocitos. Se desconoce el mecanismo por el
cual aparecen los ANCA y el papel que desempeñan en estas vasculitis.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
La enfermedad suele comenzar con un período prodrómico con síntomas sistémicos con fiebre, pérdida de peso,
mialgia y artralgia. Puede haber otros síntomas, que dependen de los órganos y sistemas afectados:
 Renales: los riñones se ven afectados en hasta un 90% de los pacientes. Hay hematuria, proteinuria (a
veces > 3 g/24 h) y cilindros eritrocíticos. Si no se realiza diagnóstico y tratamientos rápidos, puede llevar a la
insuficiencia renal rápidamente.
 Cutáneos: cerca de un tercio de los pacientes tienen erupción purpúrica en el momento del diagnóstico. Puede
haber infarto del lecho ungueal y hemorragias en astilla; rara vez, hay isquemia digital.
 Respiratorios: si están afectados los pulmones, puede haber hemorragia alveolar, que puede ser seguida de
fibrosis pulmonar. Una hemorragia alveolar puede causar disnea y anemia de comienzo rápido, que puede
acompañarse o no de hemoptisis e infiltrado en placas bilateral (visible en radiografía de tórax). Ésta es una
emergencia médica que requiere tratamiento inmediato. Puede haber síntomas leves de rinitis, epistaxis y
sinusitis; sin embargo, si hay afección grave del tracto respiratorio superior, es probable que se deba a una
granulomatosis con poliangeítis.
 Digestivos: los síntomas digestivos incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y heces
sanguinolentas.
 Neurológicos: la afectación del sistema nervioso produce mononeuritis múltiple que afecta a los nervios
periféricos o craneales. Rara vez, puede haber hemorragia cerebral, infarto, convulsiones o cefalea por
vasculitis cerebral.
 Cardíacas: rara vez, afecta al corazón.
 Oculares: la afectación ocular produce epiescleritis.
DIAGNOSTICO:
 Signos clínicos
 Pruebas para ANCA y proteína C reactiva y estudios de laboratorio de rutina
 Biopsia
Debe sospecharse una poliangeítis microscópica en pacientes con una combinación inexplicable de fiebre, pérdida
de peso, artralgias, dolor abdominal, hemorragia alveolar, síndrome nefrítico de reciente comienzo, mononeuritis
múltiple reciente, o polineuropatía. En algunos casos, se hacen estudios de laboratorio y radiografía, aunque el
diagnóstico se confirma mediante biopsia.
Los estudios incluyen hemograma completo, eritrosedimentación, proteína C reactiva, análisis de orina, creatinina
en suero y pruebas para ANCA. La eritrosedimentación, el nivel de proteína C reactiva y el recuento leucocitario y
plaquetario están elevados, lo que refleja una inflamación sistémica. Es frecuente la anemia de enfermedad crónica.
Una disminución aguda del hematocrito sugiere hemorragia alveolar o digestiva. Debe realizarse análisis de orina
(en busca de hematuria, proteinuria y cilindros celulares) y medirse la concentración de creatinina en suero
periódicamente para controlar la afectación renal.
La tinción con inmunofluorescencia permite detectar ANCA; este estudio se complementa con una prueba de
inmunoanálisis ligado a enzimas (ELISA) en busca de anticuerpos específicos. Por lo menos el 60% de los
pacientes son ANCA positivos, generalmente ANCA perinucleares (p-ANCA) con anticuerpos antimieloperoxidasa.
Debe hacerse biopsia de los tejidos afectados más accesibles para confirmar la vasculitis. La biopsia renal permite
detectar glomerulonefritis necrosante focal segmentaria pauciinmunitaria con necrosis fibrinoide de la pared de los
capilares glomerulares, que lleva a la formación de semilunas celulares.
En pacientes con síntomas respiratorios, se hace radiografía de tórax en busca de infiltrados. Un infiltrado bilateral
en placas sugiere hemorragia alveolar, incluso en pacientes sin hemoptisis.
Si el paciente tiene disnea e infiltrado bilateral, debe realizarse una broncoscopia en forma inmediata para buscar
hemorragia alveolar y excluir infección. La presencia de sangre proveniente de ambos pulmones y de todos los
bronquios, que aumenta a medida que el broncoscopio penetra en las vías aéreas, indica hemorragia alveolar
activa. Dentro de las 24 a 72 horas del comienzo de la hemorragia, aparecen macrófagos cargados con
hemosiderina, que pueden persistir hasta 2 meses.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
En el riñón la lesión más frecuente es la glomerular, caracterizada por necrosis fibrinoide segmentaria, ruptura de
la pared de los capilares y formación de semilunas granulomatosas cuando existe ruptura de la membrana basal
de la cápsula de Bowman, en estos casos, se observan células CD-68 positivas en torno al glomérulo; el número
de glomérulos afectados es muy variable; las lesiones se acompañan de un mínimo grado de proliferación
endocapilar, que en ocasiones puede ser muy intenso y las lesiones glomerulares pueden estar en diferentes
estados evolutivos en una misma biopsia. Los túbulos muestran, al igual que en otras vasculitis de pequeños vasos,
frecuentes cilindros y signos de tubulitis.
La arteritis en la biopsia renal se observa con poca frecuencia, en torno al 10%. Las arterias afectadas suelen ser
las arterias radiales corticales, arteriolas y, con menor frecuencia, arterias arcuatas e interlobares. Las lesiones
necrotizantes o granulomatosas son circunferenciales y en el mismo estadío evolutivo. La venulitis o capilaritis en
el intersticio produce un intenso infiltrado inflamatorio constituido por linfocitos, células plasmáticas, neutrófilos y, a
veces, eosinófilos, así como focos de hemorragia.
Además del riñón, los vasos más frecuentemente afectados son los capilares pulmonares, las arterias y arteriolas
del intestino, músculo esquelético, corazón y bazo, así como las vénulas y arteriolas de la piel y sistema nervioso
periférico. Algunos pacientes presentan una lesión glomerular idéntica, sin vasculitis extraglomerular, que ha sido
considerada una variante, limitada al riñón, de poliangeítis microscópica.

TRATAMIENTO
 En caso de afectación de órganos vitales, se utilizan altas dosis de corticoides más ciclofosfamida o rituximab
 En casos menos graves, corticoides más azatioprina o metotrexato
El tratamiento es similar al de la granulomatosis con poliangeítis. Si hay afectación de órganos vitales, se indica
ciclofosfamida diariamente más corticoides, que mejora la supervivencia. Rituximab ha demostrado una eficacia
similar a la ciclofosfamida para inducir la remisión de la enfermedad grave. Sin embargo, faltan datos para los
pacientes con niveles muy altos de creatinina. Los regímenes de inducción y de mantenimiento varían, y puede ser
necesario utilizar tratamientos adyuvantes como plasmaféresis y metilprednisolona en pulsos IV. Si el paciente
presenta alteración de la función renal debido a una afección renal grave o hemorragia alveolar grave, se puede
hacer plasmaféresis, que puede tener un beneficio adicional.
Los casos menos graves pueden tratarse con corticoides más azatioprina o metotrexato.
El tratamiento se hace en tres fases:
• La terapia de inducción de primera línea consiste en la administración oral o intravenosa de altas dosis de
corticosteroides ((pulso IV metilprednisolona seguido de prednisona 1 mg / kg / día))con tratamiento
inmunosupresor (por ejemplo: ciclofosfamida, 2mg/kg/día a hasta 150 mg vía oral o 0,7gr/m2 endovenosa, o
rituximab). se emplean para rápidamente reducir la inflamación y prevenir el daño a los órganos permanentes.
• El tratamiento de mantenimiento consiste en continuar con la ciclofosfamida o el rituximab, o sustituirlo por
azatioprina (1-2 mg/kg/día vía oral) evitando su toxicidad para la médula ósea, infertilidad y cáncer (especialmente
cáncer de vejiga, leucemia mieloide aguda y cáncer de piel no melanoma) plazo de 3-6 meses. Se sugiere el
trimetoprima-sulfametoxazol como tratamiento adyuvante en la terapia de mantenimiento en aquellos pacientes
con enfermedad del tracto respiratorio superior
• Las recaídas son tratadas incrementando o restituyendo inmunosupresores y se asocia con un mayor riesgo
de progresión a ERCT y con un daño extrarrenal grave o con peligro de vida. o La evidencia sobre la respuesta de
las recaídas a un nuevo ciclo de inmunosupresión o a un aumento de la dosis es de baja calidad y no se ha definido
el régimen de elección para estos casos.
En caso de fallo renal, puede ser necesaria la diálisis o, incluso, el trasplante renal, y/o en hemorragia pulmonar
puede asociarse recambio plasmático.

PRONOSTICO
Un tratamiento óptimo reduce las recaídas, que pueden oscilar entre el 20-30% de los pacientes durante los 2 años
tras la remisión. La supervivencia de los pacientes a los cinco años es del 75-85%.

SÍNDROME DE CHURG STRAUSS

DEFINICIÓN
El síndrome de Churg-Strauss es un trastorno caracterizado por la inflamación de los vasos sanguíneos. Esta
inflamación puede restringir el flujo sanguíneo a órganos vitales y tejidos, que a veces pueden sufrir daño
permanente. Esta afección también se conoce como granulomatosis eosinofílica con poliangitis.
Fue descrito desde el punto de vista histopatológico por primera vez, en 1951, por Jacob Churg (1910-2005) y Lotte
Strauss (1913- 1985), anatomopatólogos del hospital Mount Sinai de New York,En el artículo original estos autores
describen las tres lesiones histológicas típicas de la enfermedad: a) infiltración tisular de eosinófilos, b) formación
de granulomas y c) vasculitis necrotizante afectando vasos de pequeño y mediano tamaño.
Diferentes trabajos ponen de manifiesto que dicha tríada sólo se observa en la actualidad en el 25% de los casos
post mortem y en el 10%-15% de los casos in vivo. Para superar estas limitaciones, Lanham et al., en 1984,
propusieron una combinación de datos clínicos y patológicos como base del diagnóstico. Definieron la enfermedad
como la asociación de: a) asma, b) eosinofilia (> 1,5x109/L; 1,500/μL) y c) vasculitis sistémica afectando dos o más
órganos extrapulmonares. Estos criterios diagnósticos fueron ampliamente aceptados, aunque su validez y
seguridad no fue demostrada en amplios estudios prospectivos. En algunas series retrospectivas de pacientes se
ha visto que su aplicación a la clí- nica tiene una buena sensibilidad y especificidad. Sólo escasos pacientes
quedarían falsamente excluidos del diagnóstico al no presentar asma, eosinofilia en el rango exigido (sobre todo si
se han empleado corticoides previamente) o en aquellos en los que el proceso vasculítico se limita a un solo órgano
extrapulmonar. Hay que tener en cuenta que existen formas limitadas de la enfermedad que afectan un solo órgano
y casos aislados que no presentan asma. Posteriormente, el ACR (American College of Rheumatology) en 1990,
definió la enfermedad mediante sus criterios de clasificación que son los más aceptados en la actualidad (tabla 1)

EPIDEMIOLOGIA
Enfermedad inusual con una frecuencia anual aproximada de uno o tres por millón de habitantes. Puede ocurrir a
cualquier edad, con la posible excepción de los lactantes. La edad promedio de inicio es de 45 años y es más
frecuente en mujeres que en varones con una relación 1,2:1.
Constituye el 2% de todas las vasculitis según el estudio que sirvió de base para la clasificación de la American
College of Rheumatology.
PATOGENIA
La etiología es desconocida y su patogenia multifactorial. Aunque se desconoce la causa exacta del SCS, se cree
que están involucrados factores genéticos inmunoalérgicos (eosinófilos y linfocitos T-helper 2), así como los
anticuerpos anticitoplásmicos (pANCA/anti-MPO), presentes en el 40% de los pacientes. El papel etiológico directo
de los inhibidores de los leucotrienos es cada vez menos aceptado. La enfermedad se ha asociado con la presencia
de HLA-DRB4, lo cual sugiere la existencia de un factor genético, sin embargo, la agregación familiar es
excepcional. La infiltración tisular de eosinófilos y la formación de granulomas parecen cruciales en la patogenia.
El incremento de expresión de receptores 3 TRAIL y DDR 1 (Discoidin domain receptor 1) en la superficie de los
eosinófilos también parece ser de suma importancia, ya que dichos receptores tienen una función antiapoptótica,
prolongando la vida media de estas células. El eosinófilo es una célula que interviene en el proceso inflamatorio,
capaz de sintetizar mediadores lipídicos (leucotrienos, prostaglandinas), quimoquinas (eotaxinas), citoquinas
proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-) o inmunomoduladoras (IL-4, IL-5). La activación de los eosinofilos y la liberación
de sus productos de degranulación son los principales responsables de muchas de las manifestaciones clínicas de
la enfermedad. Así, la liberación de la proteína catiónica de los eosinófilos, de la proteína básica mayor y de la
proteína-X es la responsable de la cardiotoxicidad. Por su parte, la liberación de neurotoxina puede contribuir al
desarrollo de neuropatía periférica. La eotaxina incrementa las moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1 y de este
modo favorece la unión de los eosinófilos a las células endoteliales activadas. El papel de los ANCA en la patogenia
de las lesiones endoteliales vasculíticas también es ampliamente aceptado. Ciertas citoquinas producidas por los
linfocitos Thelper 2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13) están incrementadas en la enfermedad activa y pueden activar a
los eosinófilos así como guardar relación con el asma. Otros estudios también implican a los linfocitos T-helper 1
en los mecanismos de producción de la enfermedad. Por otra parte, en ciertos modelos experimentales se ha
observado que la autorreactividad de células T depende de células B. De este modo, podría existir una
disregulación de células B y T autorreactivas que inducirían a la hipereosinofilia y la presencia de ANCA, núcleo
central de la etiopatogénesis de la enfermedad. La participación de estos anticuerpos en la patogenia de la
enfermedad todavía no está del todo clara, pero hay evidencias experimentales de que los ANCA
antimieloperoxidasa (ANCA-MPO) por sí solos pueden causar glomerulonefritis necrotizante con semilunas y
hemorragia pulmonar. Los ANCA son capaces de activar neutrófilos de variadas maneras, que resultan en la
liberación de especies reactivas de oxígeno, proteínas granulocíticas, citocinas, y moléculas de adhesión. Los
leucocitos activados por ANCA se adhieren al endotelio y causan daño endotelial.

CUADRO CLÍNICO
Clásicamente se describe la evolución de la enfermedad a lo largo de tres fases clínicas sucesivas:
Un primer estadio prodrómico en el que predominan las manifestaciones alérgicas (rinitis, asma, pólipos nasales,
alergia a fármacos -antibióticos fundamentalmente-, alergia alimentaria, al polvo o al polen).
Un segundo estadio que cursa con hipereosinofilia sanguínea e infiltrados tisulares de eosinófilos (neumonía
eosinófila de Löffler, infiltración miocárdica y gastroenteritis eosinofílica)
Un tercer estadio de vasculitis sistémica con afectación de diferentes órganos (sobre todo piel, sistema nervioso
periférico y riñones).
En la actualidad se han descrito dos fenotipos diferentes de la enfermedad dependiendo de la presencia o ausencia
de ANCA. Los pacientes ANCA positivos suelen presentar mayor frecuencia de manifestaciones constitucionales,
sinusitis, glomerulonefritis, hemorragia alveolar, púrpura cutánea, mononeuritis múltiple, afectación del sistema
nervioso central y presencia de vasculitis en las muestras de biopsia, mientras que en los ANCA negativos es más
frecuente la fiebre, pericarditis, cardiomiopatía, infiltrados pulmonares, derrame pleural y livedo reticularis.
A pesar del valor clásico de dicha descripción, no todos los pacientes experimentan esta progresión sucesiva y
muchos tienen manifestaciones superpuestas. Se han descrito varios agentes “gatillo” que dispararían el síndrome.
Factores desencadenantes: Pueden ser factores desencadenantes de la enfermedad, en pacientes previamente
asmáticos, la retirada o bajada brusca de la dosis de corticoides, el uso de inhibidores de los leucotrienos
(montelukast, zafirlukast y pranlukast), cocaína, macrólidos o mesalazina (sólo se ha descrito algún caso aislado
por estas tres substancias). Es probable que los inhibidores de los leucotrienos no sean los verdaderos
desencadenantes de la enfermedad, sino el descenso de corticoides que suele realizarse al añadir estos fármacos
al tratamiento del asma. En estos casos, podría tratarse de un SCS desde el principio, que estaría enmascarado
por el uso de corticoides y que hasta ese momento no habría desarrollado el estadio vasculítico
Manifestaciones clínicas según el órgano afectado:
Mononeuritis múltiple: Se presenta en el 70%-80% de los casos. Afecta sobre todo a los nervios peroneo común,
tibial posterior, sural, poplíteo interno, cubital, mediano y radial. Suele ser de tipo sensitivo-motor. Puede llegar a
ser grave e invalidante y dejar sintomatología residual permanente. La polineuropatía simétrica o asimétrica y la
neuropatía sensorial son también frecuentes, pero menos características que la mononeuritis múltiple. La
neuropatía fulminante remedando al síndrome de Guillain-Barré es excepcional. También se han descrito algunos
casos aislados de parálisis de pares craneales (parálisis facial, neuropatía óptica isquémica), parálisis del nervio
frénico y, otras formas clínicas que remedan la polimiositis idiopática.
 Otorrinolaringológicas: Aparecen asociadas con frecuencia a las pulmonares, bajo la forma de rinitis alérgica,
pólipos nasales o sinusitis. Pueden presentar dolor nasal, descarga nasal purulenta o hemorrágica con formación
de costras. Otras manifestaciones menos comunes pueden ser la otitis media, pérdida auditiva sensorial o
exoftalmos.
Cutáneas: Ocurren en 2/3 de los pacientes, incluyen púrpura palpable, rash eritematoso macular o papular,
petequias, equimosis, urticaria y nódulos cutáneos o subcutáneos dolorosos en superficies extensoras de manos,
codos y piernas.
Respiratorio: La radiografía de tórax está alterada, el hallazgo más frecuente son los infiltrados transitorios, que
suelen predominar en lóbulos inferiores y ser subpleurales. Otras alteraciones pueden ser: derrame pleural,
engrosamiento de la pared bronquial, engrosamiento de los septos interlobulares, densidades perivasculares
centrolobulillares, nódulos, imágenes en vidrio esmerilado. En la espirometría puede presentar patrón obstructivo
o restrictivo dependiendo si predomina la afección de la vía aérea o parenquimatosa.
Cardiovascular: Constituye la principal causa de mortalidad atribuible a la enfermedad que es de 40%
aproximadamente, este síndrome puede producir hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca por infiltración
eosinofílica, vasculitis coronaria, vasoespasmo coronario, miocarditis, fibrosis endomiocárdica, derrame o
taponamiento pericárdico, trombosis intracardiaca e hipertensión pulmonar. El EKG muestra alguna alteración
hasta en el 50-60% de los pacientes en la fase activa.
Gastrointestinales: Generalmente aparecen después de la afección de otros órganos en el curso de la
enfermedad e incluyen dolor abdominal y diarrea, debido a gastroenteritis eosinofílica o vasculitis mesentérica. El
intestino delgado se afecta con mayor frecuencia que el colon. Existe compromiso esofágico, infiltrados hepáticos
eosinofílicos, colecistitis alitiásica. Las manifestaciones más graves e incluso fatales incluyen úlceras colónicas o
ileales, pancreatitis, sangrado, isquemia o perforación.
Alteraciones renales: La glomerulonefritis segmentaria y focal o necrotizante difusa, con formación de semilunas,
se presenta en el 25%-35% de los casos y puede cursar con insuficiencia renal rápidamente progresiva. Suele ser
menos grave que en la granulomatosis de Wegener y en la PAN microscópica, pero también puede evolucionar a
insuficiencia renal crónica. Con menor frecuencia aparece glomerulonefritis mesangial, infarto renal, nefritis
intersticial eosinofílica, estenosis ureteral, eosinofiluria, prostatitis granulomatosa eosinofílica, vejiga neurógena y
dolor neuropático a la erección. El 75% de los casos con nefropatía son ANCA positivos frente al 25% de los
pacientes que no presentan esta complicación. La mortalidad a los 5 años en el primer grupo es del 12% y en el
segundo del 2,7%.
Articulaciones: Hasta la mitad de los pacientes pueden presentar artralgias, que se presentan como transitorias
y de pequeñas articulaciones, en menos del 20% de los pacientes se comprueba artritis. El compromiso muscular
habitualmente se manifiesta como mialgias, siendo más raro que haya miositis, observada sobre todo en la fase
vasculítica, con debilidad muscular, aumento de enzimas musculares y alteraciones de la electromiografía.
En las recaidas generalmente se compromete el sistema respiratorio y/o cardiovascular.

DIAGNÓSTICO
Criterios diagnósticos de la vasculitis granulomatosa y alérgica de Churg-Strauss- American College of
Rheumatology (1990)
La presencia de cuatro o más criterios proporciona una sensibilidad del 85% y una especificidad del 99,7% para el
diagnóstico de vasculitis de Churg-Strauss.
1. Asma: historia de dificultad respiratoria o sibilancias espiratorias difusas.
2. Eosinofilia: eosinofilia >10% del recuento leucocitario.
3. Mono o polineuropatía: desarrollo de mononeuropatía, mononeuropatía múltiple, o polineuropatía (distribución
en guante o en bota) atribuible a vasculitis sistémica.
4. Infiltrados pulmonares migratorios: infiltrados pulmonares migratorios o transitorios (no incluyendo infiltrados
fijos). Atribuibles a vasculitis.
5. Anormalidades de los senos paranasales: historia de dolor agudo o crónico de los senos paranasales u
opacificación radiográfica de los senos paranasales.
6. Eosinófilos extravasculares: biopsia incluyendo arterias, arteriolas o vénulas mostrando acúmulos de eosinófilos
en áreas extravasculares.
Sin embargo el mejor método para establecer el diagnóstico de síndrome de Churg-Strauss es la biopsia en el
paciente con un cuadro característico, pero algunas veces la confirmación histológica es difícil, puesto que las
características patognomónicas no aparecen simultáneamente. Para establecer el diagnóstico, el paciente debe
tener datos de asma, eosinofilia en la sangre periférica y un cuadro clínico compatible con vasculitis.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
Desde el punto de vista histopatológico la enfermedad se caracteriza por la tríada de: a) vasculitis necrotizante
sistémica que afecta vasos de pequeño y mediano calibre (sólo se detecta en dos tercios de las muestras de
biopsia); b) infiltración tisular de eosinófilos que se pueden localizar en la pared de los vasos sanguíneos o ser
extravasculares y c) la presencia de granulomas peri o extravasculares (con o sin eosinófilos). De los pacientes
biopsiados se logra un diagnóstico histopatológico definitivo en el 75%. La coexistencia de los 3 tipos de lesiones
elementales es rara, presentándose sólo en el 13% de los casos. Se observa vasculitis necrotizante en el 56% de
los pacientes (79% en los ANCA positivos y 39% en los ANCA negativos), infiltrado de eosinófilos vasculares o
perivasculares en el 54% de los casos y granulomas extravasculares en el 15%-18%.
 TRATAMIENTO
El pronóstico de los pacientes con síndrome de Churg-Strauss no tratado es sombrío, con una supervivencia a
cinco años de 25%. Los medicamentos que suprimen al sistema inmune son el fundamento del tratamiento del
Sindrome de Churg Strauss, con tratamiento el pronóstico es muy favorable y en un estudio se publica una
supervivencia a 78 meses de 72%. La causa más común de muerte son las lesiones miocárdicas que explican 39%
de la mortalidad.
En muchos pacientes los glucocorticoides aislados son eficaces, los más usados son la prednisona o la
prednisolona en pacientes que tienen una presentación leve de la enfermedad, es decir aquellos cuya enfermedad
no afecta al sistema nervioso, corazón, riñones o el trato gastrointestinal, puede responder extremadamente bien
a la monoterapia con glucocorticoides. Una vez obtenida la mejoría, la dosis del medicamento se reduce a la mínima
cantidad que mantenga la enfermedad bajo control.
Sin embargo la reducción de las dosis se limita por el asma y muchos pacientes necesitan una dosis disminuida
de prednisona por asma persistente durante varios años después de la recuperación clínica de vasculitis. Cuando
los glucocorticoides fracasan en los pacientes con una enfermedad fulminante que abarca varios aparatos y
sistemas, el tratamiento preferente es un esquema combinado de ciclofosfamida y prednisona, u otro medicamento
inmunosupresor como metrotexate o azatrioprina, que son medicamentos que también se usan para tratar el
cáncer, en el caso de la vasculitis estos medicamentos se administran en dosis 10 a 100 veces menores a las
usadas en el tratamiento del cáncer y sus efectos principales son suprimir el sistema inmune. Se ha comprobado
que la administración diaria de ciclofosfamida con glucocorticoides induce la remisión y prolonga la supervivencia.
El objetivo del tratamiento es detener todo el daño que resulte del Sindrome de Churg Strauss, entrar en un estado
de remisión, una vez se evidencia que la enfermedad está mejorando, lentamente se disminuye la dosis de
glucocorticoides y progresivamente se espera descontinuarlas completamente.
La descontinuación completa puede ser difícil en personas con asma significativo, dado que las vías aéreas pueden
ser muy sensibles a los glucocorticoides. La ciclofosfamida es utilizada para la manifestación severa de la
enfermedad y es generalmente administrado sólo hasta el momento de remisión de la enfermedad (usualmente de
3 a 6 meses), luego del cual el paciente es cambiado a otro inmunosupresor como el metrotexate o la azatioprina
para mantener la remisión. La duración del tratamiento de mantenimiento puede variar entre individuos, pero en la
mayoría de veces se administra por un mínimo de 1 a 2 años antes de considerar reducir la dosis lentamente hasta
la descontinuación.
El añadir plasmaféresis al tratamiento de corticoides y ciclofosfamida, en los pacientes graves (5- factor score ≥ 1)
no aumenta la supervivencia a los 5 años, aunque sí puede mejorar la función renal.

CAPITULO III
ENFERMEDAD POR AC-AMBG
SINDROME DE GOODPASTURE

DEFINICIÓN
En 1910 Goodpasture describió a un paciente en el que demostró un cuadro de hemorragia pulmonar y glomerulonefritis
con presencia de proliferación extracapilar (las así llamadas semilunas glomerulares). En 1958, Stanton y Tange
publicaron la descripción de un grupo de pacientes con características similares para los que acuñaron el término de
síndrome de Goodpasture, que quedó así definido como hemorragia pulmonar asociada a nefritis. La patogenia no
quedó aclarada hasta 1964, cuando se encontró que algunos de esos pacientes presentaban un depósito lineal de
inmunoglobulina Ig G que podía detectarse por inmunofluorescencia en la membrana basal del glomérulo renal. Desde
entonces la presencia de hemorragias pulmonares se asoció en cierta manera con la enfermedad renal y con la
afectación sistémica inflamatoria que conllevan las vasculitis.
La enfermedad por anticuerpos antimembrana basal glomerular (MBG) se debe a la acción de autoanticuerpos dirigidos
contra el dominio NC1 de la cadena α3 del colágeno tipo iv. Ocasionan una glomerulonefritis rápidamente progresiva
que frecuentemente conduce a insuficiencia renal aguda. En el 30-40% de los casos la afección será exclusivamente
renal, pero también se puede lesionar la membrana basal alveolar causando hemorragia pulmonar (síndrome de
Goodpasture)
Generalmente tiene una presentación similar a otras formas de glomerulonefritis rápidamente progresivas con oliguria
de inicio repentino, hematuria e insuficiencia renal aguda, acompañada de disnea y tos hemoptoica. La enfermedad es
más grave en jóvenes, produciendo hemoptisis y anemia aguda. El examen de orina presenta hematuria, proteinuria
en rango no nefrótico, con sedimento activo. La biometría hemática con anemia, y la química sanguínea tiene
incremento de azoados. La radiografía de tórax generalmente muestra infiltrados intersticiales bilaterales sugerentes
de hemorragias alveolares. El diagnóstico se confirma con la detección de AMBG en sangre, además de su detección
por estudios de inmunofluorescencia en la biopsia renal.
EPIDEMIOLOGÍA
Es una enfermedad poco frecuente (0,5-1 casos por millón/año) y suele afectar a varones en torno a los 40 años,
generalmente fumadores. Son aproximadamente un 25% de las glomerulonefritis rápidamente progresivas las debidas
a este mecanismo.
La hemorragia alveolar difusa se presenta más en pacientes que fuman y los que están expuestos a hidrocarbonos
volátiles, en estos casos los síntomas más comunes son: tos disnea hemoptisis y fatiga.
Muchas veces el daño renal y pulmonar coexisten (50-60%), pero puede haber sólo una de las dos alteraciones (en
jóvenes es más frecuente que se presente el síndrome en sí mismo que incluye la hemorragia alveolar, y en mayores
suele darse la glomerulonefritis aislada). También es cierto que la hemorragia pulmonar puede preceder en semanas
o meses a la evidencia de daño renal o incluso ser la manifestación única, aunque es raro. El hecho de que en unos
casos se afecte el pulmón y en otros no, no parece estar en relación con el Ac antiMBG que se une a la cadena alfa 3
o alfa 5 del colágeno tipo IV sino a la propia circulación de los Ac (que quizá en algunos casos no lleguen a la MBG del
alveolo) o a la naturaleza del antígeno al que se une, quizá dañado previamente por el tabaco, una infección o una
exposición dañina.
FISIOPATOLOGIA
Aunque la fisiopatología se va conociendo, aun no se han identificado los desencadenantes de la enfermedad, pero
muchas veces va precedida de un cuadro gripal o una infección respiratoria (muchas veces atribuida a una causa viral).
La patogenia de la enfermedad de Goodpasture se considera un trastorno por hipersensibilidad de etiología des-
conocida, que se caracteriza por la presencia en sangre de anticuerpos circulantes contra la membrana basal alveolar
y glomerular (MBG) con un depósito lineal de inmunoglobulinas, principalmente IgG y complemento a lo largo de estas
membranas.
Está ligada directamente con el desarrollo de autoinmunidad contra el dominio 1 de la proteína no colágeno
carboxiterminal (NC1) de la cadena alfa 3 del colágeno tipo IV. El gen que codifica el antígeno de Goodpasture o gen
COL4A3 se localiza en la región q35-37 del cromosoma 2.
La enfermedad muestra una importante asociación con HLA-DR2, que se ha dividido en dos subtipos DRw15 y DRw16
cada uno de los cuales comprende una serie de alelos. Otros estudios, con análisis molecular de los genes de HLA de
clase II en esta enfermedad han demostrado la asociación con los alelos DRw15. Estos alelos están en un gran
desequilibrio de unión con DQw6, por lo que se produce asociación con todo este halotipo.
Existen cinco cadenas para el colágeno tipo IV, sin embargo las cadenas 3, 4 y 5 se localizan, y sólo están presentes
en membranas basales especializadas, como la renal, la pulmonar, la ocular, la coclear y la del plexo coroideo, pero se
ha visto que es la cadena alfa 3 la que está íntimamente ligada con evidencia clínica de enfermedad.
La unión de los autoanticuerpos con los epítopes en la membrana basal pulmonar o glomerular inicia una respuesta
inflamatoria (mediada por el complemento y el receptor Fc), atracción de leucocitos, y eventualmente, lesión tisular que
se expresa como hemorragia pulmonar y glomerulonefritis proliferativa.
La mayoría de los casos comienzan clínicamente con síntomas respiratorios, sobre todo hemoptisis causada por los
anticuerpos anti-MBG, que producen un infiltrado en la pared alveolar de origen neutrofílico con daño de la
microvasculatura del alveolo, principalmente capilares y vénulas. Tiempo después aparecen las manifestaciones de la
glomerulonefritis.
La forma de presentación pulmonar, como es la hemorragia alveolar difusa, se debe distinguir de otras causas de
acumulación de glóbulos rojos en el espacio alveolar (ejemplo: trauma quirúrgico al momento de la biopsia). Una
hemorragia alveolar verdadera usualmente contiene fibrina intraalveolar, hemosiderina en las paredes alveolares y
macrófagos alveolares altamente cargados con hemosiderina.
La hemosiderina, un producto de la degradación de hemoglobina, aparece al menos 48 horas después del sangrado y
es una forma útil para distinguir la hemorragia alveolar difusa de un trauma quirúrgico. También se pueden encontrar
áreas de engrosamiento intersticial y éstas se asocian ocasionalmente con neumonía organizada o daño alveolar difuso.
Capilaritis es la condición histopatológica acompañante más común. Entre las características típicas de capilaritis se
incluyen: trombos de fibrina que ocluyen capilares en el septo alveolar, necrosis fibrinoide de la pared de los capilares,
acúmulo intersticial de neutrófilos fragmentados y “polvo” nuclear adyacente a los capilares alveolares.
En los estudios con técnicas de inmunofluorescencia, se descubren depósitos lineales de inmunoglobulinas a lo largo
de las membranas basales de las paredes septales, que son análogos a los que se presentan en el riñón, siendo éstos
especialmente de IgG1 e IgG4.
Macroscópicamente, en los casos típicos, los pulmones pesan más de lo normal y muestran zonas de consolidación
pardo-rojizas. Los signos también incluyen taquipnea y cianosis en los casos graves, ambos por una disminución en la
difusión de gases, por aumento en el grosor de la membrana basal alveolar, lo que produce una reducción en la PO 2
(desequilibrio ventilación-perfusión). La anemia por deficiencia de hierro que se puede observar en esta patología está
dada por la hemorragia intraalveolar crónica.
El acontecimiento inicial que desencadena la aparición de anticuerpos anti-MBG todavía se desconoce, sin embargo,
se sugiere que existen acumulaciones de casos en zonas geográficas, lo que se interpreta como signo de la existencia
de factores ambientales que pueden iniciar o revelar la enfermedad. El tabaco, las infecciones, los disolventes orgánicos
y los hidrocarburos pueden aumentar la lesión tisular y poner de manifiesto la enfermedad.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
1) Establecer el diagnóstico de hemorragia pulmonar difusa
2) Identificar la causa subyacente, evaluando al mismo tiempo los diagnósticos diferenciales: infecciones, bronquitis,
bronquiectasias, cáncer, etc., además de descartar patologías de vía aérea superior, así como gastrointestinales.
Cuando se presentan sin hemoptisis franca se debe descartar falla cardiaca congestiva, neumonía y presentaciones
agudas de enfermedades difusas del parénquima.
Para el diagnóstico clínico se necesita que estén presentes las manifestaciones renales y pulmonares (síndrome de
Goodpasture verdadero: Glomerulonefritis proliferativa, hemorragia pulmonar difusa y la presencia de anticuerpos
antiMB). El diagnóstico se confirma con una biopsia pulmonar con la presencia de IgG lineal en inmunofluorescencia
directa a lo largo de la membrana basal y por la detección de anticuerpos antiMB de las paredes septales, que se pueden
detectar mediante ELISA específica en muestras de suero o, como se realiza en algunos laboratorios de referencia, por
radioinmunoensayo.
La biopsia pulmonar se encuentra indicada cuando el diagnóstico de hemorragia pulmonar difusa, después de realizar
una evaluación clínica, pruebas serológicas, y broncoscopia, está en duda. Se prefiere la biopsia renal. Los anticuerpos
circulantes se encuentran presentes en más del 90% de los pacientes, aunque los títulos de anticuerpos no siempre
correlacionan bien con las manifestaciones o el curso pulmonar o renal. La broncoscopia tiene dos propósitos: 1)
Documentar la hemorragia alveolar difusa. 2) Para descartar una infección.
TRATAMIENTO
El tratamiento se basa en el empleo de plasmaféresis, corticoides e inmunosupresores, con medidas de mantenimiento
(hemodiálisis), que mejoran o retrasan la evolución hacia la insuficiencia renal. Con la combinación de estos
tratamientos se consigue reducir el número de Ac circulantes y además se evita la formación de otros nuevos. El
beneficio de la plasmaféresis no está del todo claro pero parece que mejora la morbi-mortalidad. Se mantiene durante
2-3 semanas y se suspende o se continúa en función del título de Ac que se haya alcanzado.
En cuanto a la inmunosupresión se puede iniciar un pulso de metilprednisolona (15-30 mg/kg hasta un máximo de 1000
mg iv en 20 min) en tres dosis diarias seguido de prednisona oral (1 mg/kg hasta un máximo de 60-80 mg/día) que se
puede ir descendiendo según mejoría. La ciclofosfamida se inicia con dosis de 2 mg/kg (teniendo en cuenta no
sobrepasar dosis altas por toxicidad). Pacientes con alergia o intolerancia a la ciclofosfamida podría usarse rituximab
La duración del tratamiento se desconoce, se plantea la plasmaféresis durante 2-3 semanas diaria si es posible,
seguida de unos 3 meses de ciclofosfamida y prednisona y manteniendo menor dosis de prednisona los 6-9 siguientes
meses.
La selección de pacientes para tratar debería incluir a aquellos con hemorragia pulmonar independientemente de la
afectación renal, aquéllos que de entrada no necesitan diálisis, o los que cursan sin hemoptisis y están en diálisis pero
con un inicio rápido o ANCA+ con signos de vasculitis sistémica.
Es precisa la monitorización de título de Ac antiMBG a lo largo del tratamiento y una vez finalizado. La recurrencia es
rara.
El pronóstico depende fundamentalmente de la afectación renal. Normalmente los pacientes con afectación moderada-
severa que no requieren diálisis responden al tratamiento. El hecho de necesitar diálisis al inicio de la enfermedad
determina un peor pronóstico.

CAPITULO IV
VASCULITIS SISTEMICA ANCA NEGATIVOS
 PURPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCH

CONCEPTO
La púrpura de Henoch-Schönlein es un trastorno que provoca inflamación y sangrado en los vasos sanguíneos
pequeños de la piel, las articulaciones, los intestinos y los riñones.

La característica más sobresaliente de la púrpura de Henoch-Schönlein es una erupción cutánea de color violáceo
que aparece típicamente en la parte inferior de las piernas y los glúteos. La púrpura de Henoch-Schönlein también
puede provocar dolor abdominal y en las articulaciones. En muy pocas ocasiones, puede presentarse daño renal
grave.

La púrpura de Henoch-Schönlein puede afectar a cualquiera. Sin embargo, es más frecuente en niños de entre 2 y 6
años. La afección normalmente mejora por sí sola. Generalmente, se necesita atención médica si el trastorno afecta
los riñones.

EPIDEMIOLOGIA
La PSH presenta una incidencia en chicos de 10.22 /100.000 por año. Más del 90% de los casos reportados son
pacientes pediátricos menores de diez años, con un pico de incidencia a los seis años de edad.
La PSH se presenta como un cuadro leve en los lactantes y niños menores de dos años y de forma más grave en
adultos, con riesgo mayor de causar enfermedad renal a largo plazo
ETIOLOGÍA
Desconocida, con frecuencia se encuentra el antecedente de afección del tracto respiratorio superior por el
estreptococo betahemolítico grupo A, Yersinia o Mycoplasma (más raramente) o por virus (EB, varicela, parvovirus B-
19). Otros desencadenantes pueden ser fármacos (penicilina, ampicilina, eritromicina, quinina), alimentos, exposición
al frío o picaduras de insectos.

FISIOPATOLOGÍA
El mecanismo patológico aún no está bien definido; Su patogenia se relaciona con la producción de complejos inmunes
mediados por IgA que se depositan en las paredes de pequeños vasos sanguíneos con activación del complemento,
reclutamiento de polimorfonucleares y depleción del factor XIII, lo que conduce a sangrado y depósito de fibrina.
Histológicamente hay inflamación, degeneración de neutrófilos con formación de polvo nuclear, trombosis y necrosis
de pequeños vasos sanguíneos con extravasación de eritrocitos
Cuando estos complejos autoinmunes se depositan en los pequeños vasos de la pared intestinal, desencadenan
hemorragias que pueden ir de leve a severa. Si esto mismo ocurre en los vasos del mesangio renal puede producir
glomerulonefritis.
La exposición a un antígeno, generalmente secundario a una infección, medicamentos u otros factores ambientales
puede desencadenar la formación de anticuerpos e inmunocomplejos. De los gérmenes, el estreptococo del grupo A
es el que frecuentemente ha sido encontrado en más del 30% de los niños con nefritis secundaria a PSH; los títulos de
anticuerpos antiestreptolisina O tienen más probabilidades de ser positivos en pacientes con PSH y nefritis.
Recientemente, se encontró un receptor de plasmina asociado a la nefritis (NAPlr) al que se le uniría un antígeno de
estreptococo, ubicado en el mesangio glomerular de los niños con nefritis por PSH. Estos datos sugieren la participación
del agente infeccioso en la iniciación y/o evolución del cuadro.
Los complejos de IgA se forman y se depositan en la piel, intestino y glomérulos, provocando una respuesta inflamatoria
localizada. La vasculitis leucocitoclástica se desarrollará posteriormente, con la necrosis de los vasos de calibre
pequeño. Normalmente la IgA se encuentra en suero y secreciones mucosas, tiene dos isotipos: IgA1 y IgA2. En la
mucosa la IgA es IgA2 con un 60% en forma polimérica, mientras que en suero es IgA1 y el 90% monomérica.
En la PSH los complejos se forman con IgA1 poliméricos.

CLÍNICA
Las manifestaciones más importantes son cutáneas, articulares, gastrointestinales y renales.
Manifestaciones cutáneas. El exantema palpable eritematoso violáceo de tipo urticarial aparece en el 80-100% de los
casos. Simétrico, en miembros inferiores y nalgas preferentemente, puede afectar cara, tronco y extremidades
superiores. Regresa en una o dos semanas. Suele reproducirse al iniciar la deambulación. En niños menores de dos
años se puede encontrar angioedema de cara, cuero cabelludo, dorso de manos y pies. En lactantes se ha llamado a
este cuadro "edema agudo hemorrágico" o "vasculitis aguda leucocitoclástica benigna". Son cuadros eminentemente
cutáneos con escasa participación renal o digestiva.
Manifestaciones articulares. Artritis o artralgias, transitorias, no migratorias, presentes en un 40-75% de los casos. Se
inflaman grandes articulaciones como tobillos o rodillas. La inflamación es preferentemente periarticular y no deja
deformidad permanente. Puede preceder al rash y ser la primera manifestación en un 25% de los casos.
Manifestaciones gastrointestinales. El síntoma más frecuente es el dolor abdominal presente en el 40-85% de los casos.
Se asocia con vómitos si es grave. Suele aparecer después del exantema, pero en un 14% de los casos puede preceder
a los síntomas cutáneos, dificultando el diagnóstico. Se puede encontrar sangrado en heces en la mitad de los casos
(macro o micro). El dolor abdominal se debe a la extravasación de sangre y líquidos dentro de la pared intestinal que
puede llegar a ulcerarse, invaginarse (localización preferente ileo-ilial) o perforarse.
Manifestaciones renales. Son las que marcan la gravedad o el peor pronóstico a largo plazo. Pueden ir desde una
hematuria aislada microscópica hasta la presencia de una glomerulonefritis rápidamente progresiva. La prevalencia
varía entre 20 y 50%. La nefropatía se produce en la mayor parte de los casos en los tres primeros meses del comienzo
de la enfermedad. Se suele asociar con afectación gastrointestinal y con la persistencia del exantema durante 2 o 3
meses. El síntoma más común es la hematuria aislada. Más raramente se asocia con proteinuria. Si la afectación renal
progresa, se produce un síndrome nefrítico con hematuria, hipertensión, azotemia y oliguria. También puede aparecer
un síndrome nefrótico con edemas y excreción de proteínas en orina de 24 horas > 50 mg/kg y cifras de albúmina en
suero < 2,5 mg/dl.
Pacientes afectados de síndrome nefrítico y nefrótico conjuntamente desarrollarán fallo renal en un 50% en el plazo de
10 años. La persistencia de proteinuria en rango nefró- tico es predictiva de eventual fallo renal y debe ser revisada en
Servicios de Nefrología con controles de biopsia renal. En ésta encontraremos patrones muy variados. Por microscopia
óptica se observa proliferación de células mesangiales, necrosis y proliferación extracapilar con aparición de medias
lunas..
Por inmunofluorescencia se observan depósitos de IgA en el mesangio del glomérulo.
Manifestaciones hematológicas. Diátesis hemorrágica, trombocitosis, déficit de factor VIII, déficit de vitamina K e
hipotrombinemia que podrían producir una coagulopatía. Manifestaciones pulmonares. Neumonías intersticiales y, más
grave, hemorragia pulmonar

DIAGNÓSTICO
No existe ninguna prueba definitiva para realizar el diagnóstico de PSH, el mismo es clínico y debe sospecharse en
aquellos pacientes que presentan la tríada clásica: púrpura palpable no trombocitopénica, dolor abdominal y artritis.
La biopsia es útil para descartar otros diagnósticos. La biopsia renal mostrará una glomérulonefritis
membranoproliferativa similar a la nefropatía por IgA.
En 2005, se publicó The International Consensus Conferencerealizado en Viena, donde se adaptaron los criterios
diagnósticos a la población pediátrica. Los mismos quedaron definidos por: púrpura palpable como característica
obligatoria, acompañado de dolor abdominal, artritis, compromiso renal y biopsia que muestre los depósitos de IgA. Se
eliminó el criterio de edad. Estos criterios han sido aceptados por las organizaciones de expertos, pero aún se espera
la validación en los ensayos clínicos.

Criterios diagnósticos de púrpura de HenochSchönlein de la Sociedad Europea de Reumatología Pediátrica, la

Organización de Ensayos Internacionales de Reumatología Pediátrica y la Liga Europea contra el Reumatismo, con
una sensibilidad del 100% y una especificidad del 87%, lo siguiente:
Púrpura palpable no trombocitopénica o petequias más uno o más de los siguientes:
• Dolor abdominal difuso
• Vasculitis leucocitoclástica con depósito de IgA o glomerulonefritis proliferativa con depósito de IgA
• Artritis o artralgias
• Daño renal
Proteinuria >0.3 g/24 horas o relación albuminuria:creatinina >30 mmol/mg en un estudio matutino o hematuria, con un
conteo de más de 5 eritrocitos/campo de alto poder o ≥2+ en tira de labstix o estudio de sedimento urinario.

TRATAMIENTO
Dado que la PSH resuelve espontáneamente en el 94% de los niños, sólo se realiza tratamiento de sostén. El mismo
consiste en reposo y analgesia en caso de dolor abdominal o artralgias. Los AINEs pueden agravar los síntomas
gastrointestinales y deben evitarse en pacientes con conocida afectación renal.
El reposo relativo y la elevación de las extremidades afectadas durante la fase aguda de la enfermedad, pueden ayudar
a prevenir la púrpura. Los pacientes deben ser informados sobre la posibilidad, que pueden presentar púrpura
recurrente al aumentar su nivel de actividad. La hospitalización puede estar indicada, cuando no se cuenta con un
adecuado control ambulatorio, ante la presencia de edema y dolor escrotal o de cuero cabelludo, deshidratación,
hemorragia, dolor abdominal o cuando hay compromiso renal importante con insuficiencia significativa.
El tratamiento temprano con esteroides es el más apropiado para los niños con afectación renal o síntomas graves. La
administración de prednisona oral de 1 a 2 mg por kg al día durante dos semanas, se ha utilizado para tratar el dolor
abdominal de moderado a grave, el compromiso articular importante y para acelerar la resolución de la PSH en niños.
En metaanálisis publicado en Pediatrics 2007, se encontró que los corticosteroides utilizados en niños con PSH,
redujeron la media de tiempo de resolución del dolor abdominal y disminuyeron las probabilidades de desarrollar
enfermedad renal persistente. Esta terapéutica no afecta a la resolución de la púrpura.
El tratamiento temprano y agresivo se recomienda para niños y adultos con insuficiencia renal grave. Las opciones de
tratamiento incluyen esteroides a dosis altas con inmunosupresores, altas dosis de inmunoglobulina intravenosa,
plasmaféresis y trasplante renal. Un estudio reciente encontró que la ciclofosfamida fue eficaz en los pacientes con
nefropatía manifiesta

CRIOGLOBULINEMIA
CONCEPTO
Es la presencia de proteínas anormales usualmente inmunoglobulinas en la sangre, que precipitan a temperaturas
menores de 37ºC y se disuelven de nuevo al calentarlo (crioglobulinas).
Las crioglobulinas son anticuerpos. Aún no se sabe por qué se vuelven sólidas o gelatinosas a bajas temperaturas.
Cuando esto ocurre, estos anticuerpos pueden provocar inflamación y bloquear los vasos sanguíneos. Esto puede
llevar a problemas que van desde erupciones cutáneas hasta insuficiencia renal.
La crioglobulinemia es parte de un grupo de enfermedades que causan daño e inflamación de los vasos sanguíneos
en todo el cuerpo (vasculitis). Existen tres tipos principales de esta afección. En función del tipo de inmunoglobulinas
que constituyen el crioprecipitado.
 Tipo I monoclonal aislada, IgG o IgM sin actividad Factor Reumatoide
 Tipo II mixta, IgG policlonal e IgM monoclonal con actividad FR
 Tipo III mixta, IgG e IgM policlonales con actividad FR
Los tipos II y III también se denominan crioglobulinemia mixta(CGM), constituyen entre el 75 y el 95% de todas ellas.
En la mayoría de los casos, se encuentran en personas que tienen una afección inflamatoria prolongada (crónica),
como una enfermedad autoinmunitaria o hepatitis C. La mayoría de las personas con el tipo II de la enfermedad tienen
una infección por hepatitis C crónica
La crioglobulinemia tipo I está relacionada con mayor frecuencia con el cáncer de la sangre o de los sistemas
inmunitarios.
La más frecuente es la tipo II (62%), seguida de la tipo III (32%) y de la tipo I (6%). Las CG se pueden clasificar, según
la presencia o no de enfermedad asociada, en esenciales o secundarias. Con frecuencia se observan sujetos
asintomáticos portadores de crioglobulinas, o lo que es más raro, cuadros característicos de CGM sin lograr aislar las
crioglobulinas en el suero. En cualquiera de estos casos se debe hacer un estudio y seguimiento exhaustivos, puesto
que el cuadro clínicoanaltico completo puede desarrollarse tras varios años de evolución
CLASIFICACION:

la afectación multisistémica de la CM incluye púrpura cutá- nea, artralgias, nefropatía y afectación del sistema nervioso
periférico. Los pacientes con CM suelen mostrar un proceso vasculítico que afecta a los vasos pequeños y medianos
de muchos órganos, especialmente de la piel y el riñón. La lesión cutánea típica es la vasculitis leucocitoclástica,
mientras que en los riñones, las lesiones asemejan una glomerulonefritis aguda o subaguda

EPIDEMIOLOGIA
La CGM tiene cierta predilección por las mujeres, entre la quinta y sexta década de la vida. Su incidencia estimada es
de 1 caso por 100.000 individuos / año y geográficamente tiene una mayor incidencia en el sureste europeo. Se
detectan crioglobulinas en el 40%-50% de los pacientes con infección por el virus de la hepatitis C (VHC), pero sólo un
2%-5% presentan manifestaciones clínicas. La CGM por VHC es más frecuente en los pacientes de mayor edad, en
casos de infección prolongada y en los que sufren cirrosis. Puede haber predisposición genética en relación con la
presencia de HLA-B8 y DR3. Entre el 60% y el 90% de los pacientes con CG están infectados por el VHC. La CGM es
la manifestación extrahepática más frecuente de la hepatitis C.
ETIOPATOGENIA
De forma general, la producción patogénica de crioglobulinas podría ser resultado de muchos factores, incluyendo:
• Una estimulación inmune crónica y /o linfoproliferativa, resultando en una producción de altas concentraciones de
crioglobulinas mono, oligo o policlonales.
• Formación de inmunocomplejos que contienen crioglobulinas y /o sus antígenos.
• Deficiente aclaramiento de los inmunocomplejos resultantes, cuya acumulación es causa de enfermedad. En cada
tipo de CG podemos observar un mecanismo patogénico predominante. Así, en las CG tipo I, que se suelen asociar a
trastornos linfoproliferativos , las manifestaciones clínicas son secundarias en su mayoría a fenómenos de
hiperviscosidad sanguínea y a la agregación y precipitación de inmunoglobulinas que ocasionan fenómenos vaso-
oclusivos; por otra parte, en menor medida son producidas por una leve vasculitis inflamatoria por depósito de
inmunocomplejos. En cambio, las CGM generalmente se producen en procesos inflamatorios crónicos, como
conectivopatías (lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, etc…), infecciones virales, como VHC, y con menos
frecuencia, en trastornos linfoproliferativos . Estos estados tienen en común la hiperproliferación y/o hiperactivación de
células B que parecen predisponer a una expansión clonal selectiva de células B productoras de crioglobulinas. Se
producen depósitos subendoteliales de inmunocomplejos en la pared de los vasos de pequeño y mediano tamaño,
iniciándose así, la respuesta inflamatoria que origina el proceso vasculítico en muchos órganos.

MANIFESTACIONES CLINICAS
En las CG Tipo I dominan los síntomas de la enfermedad hematológica de base y los secundarios a la hiperviscosidad
y/o trombosis. Así, las manifestaciones más frecuentes son el fenómeno de Raynaud, úlceras isquémicas y gangrena
distal, urticaria inducida por el frío, lívedo reticularis, púrpura, hemorragias retinianas, trastornos visuales, cefalea y
encefalopatía por afectación de la microcirculación del sistema nervioso central, entre otros. En las CG mixtas se
producen con más frecuencia síntomas inespecíficos, como son artralgias, fatiga y mialgia, así como vasculitis cutánea
y neuropatía periférica. La tríada de púrpura, debilidad y artralgias es característica y recibe el nombre de tríada de
Meltzer.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes que presentan los
pacientes con CM comprenden: artralgias, debilidad muscular,
neuropatía periférica, púrpura palpable y afectación renal.
Afectación cutánea: La púrpura, el síntoma más frecuente, aparece
por lo general en las extremidades inferiores, si bien puede extenderse
a los muslos y a la parte inferior del abdomen y nalgas y a veces a los
brazos. Generalmente no se afectan la cara ni el tronco. A veces
también aparecen úlceras en la piel, especialmente en los maléolos, y
necrosis de la punta de la nariz, las orejas o los dedos de las manos y
de los pies. En un tercio de los casos el frío empeora la púrpura.
Afectación articular: Entre el 50% y el 80% de los pacientes presentan
artralgias, siendo las articulaciones más afectadas las interfalángicas
proximales, metacarpofalángicas, rodillas y tobillos.
Afectación hepática: Consistente en un aumento moderado de las
transaminasas, se observa en el 16%-65% de los pacientes y se halla
relacionada con la infección por el VHC. Durante la evolución de la
enfermedad los niveles de transaminasas son variables. La biopsia
hepática muestra una hepatitis crónica activa en aproximadamente la
mitad de los pacientes.
Afectación renal: Está presente en cerca del 25% de los pacientes, y
consiste en proteinuria, microhematuria, disminución del filtrado
glomerular y en ocasiones síndrome nefrótico. Histológicamente se
observa una glomerulonefritis membranoproliferativa.
Afectación neurológica Aproximadamente el 20% de los pacientes con
CM presentan neuropatía periférica con relevancia clínica, de
predominio sensitivo, con parestesias, dolor o pérdida de sensibilidad;
no obstante, existe afectación subclínica hasta en el 80% de los
pacientes. Finalmente debe recordarse que los síntomas no se
relacionan con la cantidad de crioglobulinas y que cantidades
pequeñas pueden ser tan significativas como las grandes.
OTRAS MANIFESTACIONES
La alteración pulmonar afecta a la pequeña vía aérea y al espacio
intersticial, provocando cuadros de alveolitis fibrosante, bronquiolitis
obliterante, hemorragia, distrés respiratorio del adulto y vasculitis
pulmonar

PRUEBAS DE IMAGEN Y OTRAS EXPLORACIONES

COMPLEMENTARIAS
 Para una correcta aproximación diagnóstica se realizarán las pruebas en función del órgano implicado:
• En caso de afectación hepática se debe realizar una ecografía hepática y dependiendo de los hallazgos valoraremos
la realización de una biopsia.
• En caso de alteración del sedimento de orina o de la creatinina sérica, es necesario el estudio de orina de 24 horas,
ecografía renal y, según los hallazgos, biopsia renal. • Si existen alteraciones cutáneas, una biopsia de la lesión.
• Si existe sospecha de afectación del sistema nervioso periférico, se debe realizar un electromiograma y una biopsia
de nervio sural.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS O DE CLASIFICACIÓN
En ausencia de un consenso claro sobre criterios diagnósticos o de clasificación, el diagnóstico se basa
fundamentalmente en la demostración en suero de crioglobulinas asociado a signos y síntomas clínicamente
característicos. Así, parecen generalmente aceptados los siguientes criterios de clasificación:
• La presencia de un criocrito persistentemente elevado, mayor de un 1% durante 3 a 6 meses.
• Signos clínicos de vasculitis crioglobulinémica o trombosis, y/o la constatación de crioglobulinas en muestras
obtenidas por biopsia.
EXPLORACIONES SISTEMÁTICAS:
En todos los pacientes se aconseja realizar de forma rutinaria las siguientes exploraciones:
• Analítica general: VSG, hemograma completo, bioquímica estándar, proteinograma, hormonas tiroideas, coagulación
y estudio básico de orina.
• Serologías: VHB, VHC (si se detecta positividad de los anticuerpos anti-VHC, completar estudio del VHC con la
cuantificación del RNA-VHC y estudio del genotipo del virus) y HIV.
• Inmunología: Crioglobulinas (criotipo y tipo), FR y fracciones C3, C4 y CH50 del complemento. En caso de sospecha
de enfermedad autoinmune sistémica asociada se realizarán ANA, anti-DNA, antiSm, anti-RNP, anti-Ro, anti-La,
anticentrómero, anti-Scl 70, anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y ANCA.
• Si la sospecha es de trastorno inmunoproliferativo asociado, realizar inmunoelectroforesis en sangre y orina
• Si están alteradas las hormonas tiroideas es preciso investigar la presencia de los anticuerpos antitiroideos. Algunos
autores aconsejan la monitorización periódica de TSH para detección de enfermedad tiroidea, dada su alta incidencia.
• Si existe sospecha de hepatitis autoinmune se determinarán los autoanticuerpos específicos correspondientes (anti-
músculo liso, anti-mitocondriales, anti-LKM y anti-GOR).
• Radiografía de tórax en dos proyecciones.
• Electrocardiograma.
• Ecografía abdominal y hepática.
• Estudio oftalmológico para descartar ojo seco y alteraciones retinianas.
• Capilaroscopia: Son muy frecuentes las alteraciones consistentes en tortuosidad y agrandamiento apical, alteraciones
de la orientación de los capilares, acortamiento de los capilares y fenómenos de neoangiogénesis.

PRONÓSTICO
La presencia de CG no le confiere una significativa morbilidad o un riesgo de mortalidad mayor o menor del producido
por el proceso subyacente. La CGM sigue un curso crónico con brotes recurrentes de púrpura o artralgias durante años
o décadas, habitualmente sin claro desencadenante. Se pueden desarrollar lesiones viscerales de severidad variable,
aunque en general con escaso compromiso funcional. El pronóstico suele ser bueno. La media de supervivencia es de
aproximadamente un 70% a los 10 años desde los primeros síntomas de la CGM, del 50% a los 10 años del diagnóstico,
reduciéndose sensiblemente en mayores de 60 años y en varones. En el caso de los pacientes con CGM asociada a
VHC, los niveles bajos de ARN-VHC predicen una respuesta favorable tras el tratamiento antiviral:
• Fallo renal, debido a una glomerulonefritis crónica, es la causa de muerte de un tercio de los pacientes. El riesgo de
desarrollarlo es mayor en aquellos que tiene una hepatitis C asociada.

TRATAMIENTO
CRIOGLOBULINEMIA MIXTA (TIPOS II Y III)
Las formas leves o moderadas de crioglobulinemia a menudo se pueden tratar tomando medidas para hacerle frente a
la causa subyacente.
El tratamiento actual de acción directa contra la hepatitis C funciona para la mayoría de las personas que tienen hepatitis
C y una forma leve a moderada de la enfermedad. A medida que la hepatitis C desaparece, la crioglobulemia también
desaparecerá.
La crioglobulinemia grave compromete órganos vitales o grandes áreas de piel. Se la trata con corticosteroides y otros
medicamentos que deprimen el sistema inmunitario.

 El rituximab es un fármaco efectivo que conlleva menos riesgos que otros medicamentos.

 La ciclofosfamida se utiliza en afecciones potencialmente mortales en las que el rituximab no está disponible o no está
funcionando. Este medicamento se utilizaba con frecuencia en el pasado.

 También se utiliza un tratamiento llamado plasmaféresis. En este procedimiento se extrae plasma sanguíneo de la
circulación y se retiran los anticuerpos proteínicos anormales de crioglobulina. El plasma se reemplaza por líquido,
proteína o plasma donado.
CRIOGLOBULINEMIA TIPO I
Este trastorno se debe a cáncer de la sangre o del sistema inmunitario como el mieloma múltiple. El tratamiento se
dirige contra las células cancerosas anormales que producen la crioglobulina.

LA ENFERMEDAD DE BEHCET
Es un trastorno poco frecuente que causa la inflamación de los vasos sanguíneos de todo el cuerpo.

Los principales hallazgos clínicos incluyen: aftas orales y genitales, artritis, lesiones cutáneas, manifestaciones
oculares, gastrointestinales y neurológicas

EPIDEMIOLOGÍA
 Edad. Normalmente, la enfermedad de Behcet afecta a hombres y mujeres entre los 20 y 40 años, aunque los
niños y adultos mayores también pueden tener esta afección.
 El lugar donde vives. Las personas de países del Medio Oriente y Lejano Oriente, entre los que se incluyen
Turquía, Irán, Japón y China, son más propensas a desarrollar la enfermedad de Behcet.
 Sexo. Si bien la enfermedad de Behcet afecta a hombres y mujeres, generalmente es más grave en los
hombres, quienes tienen mayor probabilidad de desarrollar aneurismas, afección ocular, tromboflebitis y
enfermedad neurológica; mientras que en las mujeres es más frecuente el eritema nodoso. La EB es poco
común en pacientes de raza negra y en ellos predomina más el compromiso mucocutáneo.
PATOGÉNESIS
La patogénesis de la EB es desconocida. Se ha relacionado con la presencia de anormalidades inmunológicas,
posiblemente inducidas por agentes infecciosos o ambientales en individuos genéticamente susceptibles. Hallazgos
recientes han soportado la importancia de los factores genéticos y han permitido definir mejor la naturaleza de la
inflamación en esta entidad.
Susceptibilidad genética: La EB no se hereda con un modelo de transmisión mendeliano. La mayoría de los casos son
esporádicos. Sin embargo, se han identificado varios casos de agregación familiar con un riesgo elevado de
enfermedad entre los familiares de primer grado. Asimismo, se ha encontrado que la prevalencia de HLA-B51 es mucho
más alta que en los casos esporádicos. La asociación de la EB con la presencia de HLA-B51 constituye la evidencia
más fuerte que involucra los factores genéticos en su patogénesis. El gen del TNF y el gen de la linfotoxina, los cuales
están localizados centroméricos al HLA-B, han sido el blanco de atención como posibles candidatos para
susceptibilidad a la enfermedad de Behcet. La investigación del segmento genómico entre el TNF y el locus del HLA-
B reveló una asociación más fuerte de la EB con el gen MICA; este gen es expresado en fibroblastos, células epiteliales,
células endoteliales y monocitos. Se propuso inicialmente que este patrón de expresión podía explicar los sitios de
inflamación y que la presentación antigénica por las moléculas MICA a las células T, la cual está aumentada en la EB,
pudiera ser un mecanismo patogénico importante.
Diferentes hipótesis han surgido para explicar el papel directo patogénico del HLA-B51 en la EB
Agentes microbianos: Éstos han sido postulados como agentes causales o factores disparadores de la enfermedad;
sin embargo, su papel permanece incierto y la asociación con la EB ha sido sugerida por la mayor prevalencia de ésta
en condiciones de hacinamiento, grupos socioeconómicos bajos y grupos familiares.
Algunas bacterias también han sido involucradas en la patogénesis de la EB; los argumentos a favor de esta teoría
incluyen: una elevada reactividad a la inyección cutánea de antígenos estreptocócicos; la aparición de las
manifestaciones clínicas después de procedimientos de extracción dental; la mayor prevalencia de caries dental,
periodontitis o tonsilitis; el elevado porcentaje de colonias de Streptococcus sanguis (S. sanguis) en la flora oral y la
detección de anticuerpos reactivos contra serotipos poco comunes de S. sanguis en el suero de dichos pacientes
Mecanismos inmunes: El principal hallazgo microscópico de la EB activa es una oclusión vascular inflamatoria (trombo
inflamatorio); en los infiltrados perivasculares se encuentran células T CD4+ y células Th1 que responden a varios
estímulos, con producción de IL-2, IFN-γ y TNF-β . Adicionalmente, se han encontrado niveles elevados de IL-8 en
pacientes con enfermedad activa y de IL-1β y factor de crecimiento fibroblástico en EB grave . Se ha considerado
también un incremento en la expresión de CD11a y CD18 en los neutrófilos, lo cual podría explicar su acumulación en
los sitios inflamatorios.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
Los síntomas de la enfermedad de Behcet varían de una persona a otra. Puede desaparecer o ser recurrente por sí
sola. Los síntomas se pueden atenuar con el tiempo. Tus signos y síntomas dependen de qué partes de tu cuerpo
estén afectadas.
Entre las partes del cuerpo comúnmente afectadas por la enfermedad de Behcet se incluyen:

 Boca. El signo más común de la enfermedad de Behcet es la presencia de llagas dolorosas en la boca similares
a las aftas. Comienzan como lesiones bucales redondeadas, en relieve que rápidamente se transforman en
úlceras dolorosas. Las llagas se curan en un lapso de una a tres semanas, aunque son recurrentes.
  Piel. Los problemas dermatológicos pueden variar. Algunas personas pueden presentar llagas parecidas al acné
en el cuerpo. Otras pueden tener nódulos dolorosos, enrojecidos y en relieve en la piel, especialmente en la parte
inferior de las piernas.

 Genitales. Las personas que padecen la enfermedad de Behcet pueden presentar llagas en sus genitales. Las
llagas rojas, abiertas se encuentran normalmente en el escroto o la vulva. Las llagas generalmente son dolorosas
y pueden dejar cicatrices.

 Ojos. La enfermedad de Behcet puede causar inflamación ocular; una afección llamada uveítis. La uveítis causa
visión borrosa, enrojecimiento y dolor en uno o ambos ojos. En personas con enfermedad de Behcet, la afección
puede ser recurrente.

 Articulaciones. En personas con enfermedad de Behcet, el dolor y la inflamación articular a menudo afectan las
rodillas. También puede afectar los tobillos, codos y muñecas. Los signos y síntomas pueden durar de una a tres
semanas y desaparecer por sí solos.

 Sistema vascular. La enfermedad de Behcet puede provocar una inflamación en los vasos sanguíneos (venas
y arterias) que causa enrojecimiento, dolor e inflamación en las piernas o brazos cuando se forma un coágulo
sanguíneo. La inflamación de las grandes arterias puede conducir a complicaciones como aneurismas y
estrechamiento u obstrucción del vaso sanguíneo.

 Sistema digestivo. La enfermedad de Behcet puede causar una variedad de signos y síntomas que
comprometen el sistema digestivo; lo que incluye dolor abdominal, diarrea y sangrado.

 Cerebro. La enfermedad de Behcet puede provocar inflamación en el cerebro y el sistema nervioso que se
manifiesta como dolor de cabeza, fiebre, desorientación, problemas de equilibrio o accidente cerebrovascular.

DIAGNÓSTICO:
Ninguna prueba puede determinar de forma definitiva si tienes o no la enfermedad de Behcet. Por el contrario, el médico
se basa principalmente en los signos y los síntomas para diagnosticar la enfermedad de Behcet. Puede realizar análisis
de sangre u otros análisis de laboratorio para descartar otras afecciones.
Se han establecido criterios para diagnosticar la enfermedad de Behcet, pero estos no siempre son fundamentales
para el diagnóstico. El médico puede usar otros factores para el diagnóstico. Los criterios de clasificación requieren lo
siguiente:

 Llagas en la boca. Debido a que casi todas las personas con la enfermedad de Behcet en algún momento
tienen llagas en la boca, este signo en general es necesario para el diagnóstico. Los criterios de diagnóstico
requieren que las llagas en la boca hayan reaparecido al menos tres veces en 12 meses.
Además, para recibir el diagnóstico de la enfermedad de Behcet, debes tener al menos dos signos adicionales,
como los siguientes:
 Úlceras genitales. Las úlceras que reaparecen pueden indicar la presencia de la enfermedad de Behcet.
 Problemas en los ojos. Un oftalmólogo puede identificar signos de inflamación en los ojos.
 Llagas en la piel. La enfermedad de Behcet puede causar diversas erupciones cutáneas o llagas similares al
acné.
 Prueba de patergia positiva. En una prueba de patergia, el médico introduce una aguja estéril en la piel y
luego examina la zona uno o dos días después. Si la prueba de patergia es positiva, se formará un pequeño
bulto rojo debajo de la piel, en el lugar donde se introdujo la aguja. Esto indica que el sistema inmunitario está
reaccionando de forma exagerada ante una lesión menor.

TRATAMIENTO:
Las aftas orales y genitales se manejan con la aplicación tópica de corticosteroides de alta potencia, como terapia de
primera línea. En las aftas están indicados los corticoides intralesionales (triamcinolona). El uso de corticoides
sistémicos está reservado para lesiones mucocutáneas más graves y extensas.
Para el manejo del dolor se puede utilizar lidocaína viscosa al 1% o 2% tópica. Otras terapias tópicas incluyen
clorhexidina 1% a 2%, tetraciclina en suspensión y tacrolimus El medicamento sistémico de elección, en el tratamiento
de las aftas orales y genitales, es la colchicina; su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la quimiotaxis de
los neutrófilos. La colchicina oral (0,6 mg tres veces al día) disminuye en más del 50% el tamaño, la frecuencia y la
duración de las úlceras orales. Algunos autores han reportado que la pentoxifilina disminuye la frecuencia y severidad
de las aftas orales y vaginales a corto plazo en un 75%; este efecto continúa por más de seis meses en el 50% de los
pacientes. El uso combinado de pentoxifilina y colchicina parece tener un efecto sinérgico en las úlceras orogenitales.
La azatioprina es el inmunosupresor con mayor evidencia científica en la EB.