Neurotransmisores

Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA
Los neurotransmisores son sustancias químicas que se encargan de la transmisión de las

señales desde una neurona hasta la siguiente a través del mecanismo llamado sinápsis.
Estas sustancias también se encuentran en la terminal axónica de las neuronas motoras,
en el lugar donde inervan al músculo. Son elaborados en el cuerpo de la neurona, en
algunas glándulas como la hipófisis, y adrenal. La acetil colina se relaciona con el
aprendizaje, la formación de la memoria. La deficiencia en el cerebro es en parte
responsable de los síntomas de la enfermedad de alzheimer.
El ácido gamma amino butírico GABA, es un aminoácido de bajo peso molecular,

neurotransmisor inhibidor, cuya función es detener las señales nerviosas en la sinápsis,
controla la transmisión de las señales, facilita la disminución de los síntomas de algunos
trastornos cerebrales como las convulsiones y espasmos musculares. La deficiencia de
GABA tiene relación con los trastornos de ansiedad, la enfermedad de Huntington y
posiblemente la enfermedad de parkinson. El glutamato es un neurotransmisor excitador
de bajo peso molecular, alojado en el sistema nervioso central, se considera que el
glutamato es el neurotransmisor mas importante para el funcionamiento del cerebro y
se calcula que mas de la mitad de las neuronas del cerebro liberan glutamato. El
glutamato es un precusor del GABA en el cerebro. La dopamina es un pequeño
neurotransmisor, alojado en el sistema nervioso central, encontrándose en mayor
concentración en la sustancia negra, la cual tiene un papel fundamental en el control del
movimiento corporal. Se sintetiza en las neuronas de la sustancia negra a partir de la L-
dopa. El déficit de dopamina se relacionó con la enfermedad de parkinson y su exceso
con la esquizofrenia. Los trastornos dopaminérgicos se pueden relacionar con el síntoma
depresivo denominado anhedonia.
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El sistema nervioso central contiene menos del 2% de la serotonina total del cuerpo, esta
es muy importante en una serie de funciones cerebrales. Se sintetiza a partir del
aminoácido triptofano. En el cerebro se localiza en las vias nerviosas que emergen de los
núcleos de Raphe, situado en el centro de la formación reticular del mesencéfalo,
protuberancia y la médula.
Estas vias serotoninérgicas se expanden ampliamente a través del tronco encefálico,

corteza cerebral y médula espinal. Además de controlar el estado anímico, se ha
asociado con una amplia variedad de funciones, incluida la regulación del sueño, la
percepción del dolor, la temperatura corporal, la tensión arterial y la actividad hormonal.
Fuera del cerebro tiene efecto sobre los sistemas gastrointestinal y cardiovascular.La
noradrenalina es un neurotransmisor monoamina. Las neuronas noradrenérgicas se
encuentran localizadas en el locus cereleus, la protuberancia y la formación reticular del
cerebro. Estas neuronas tienen proyecciones hacia la corteza, el hipocampo, el tálamo y
el mesencéfalo. La liberación tiende a aumentar el nivel de la actividad excitadora
dentro del cerebro especialmente las involucradas en actividades como la atención, y la
excitación. Fuera del cerebro, la noradrenalina juega un papel importante en el sistema
nervioso simpático. Los cambios de la actividad noradrenérgica pueden inducir cambios
en varias funciones como frecuencia cardiaca, tensión arterial, y la actividad
gastrointestinal. Esto explica el amplio perfil de efectos secundarios asociados con los
fármacos que afectan los neurotransmisores monoaminas. La histamina se encuentra
distribuída ampliamente en el reino animal pero de manera desigual. Se encuentra de
manera abundante en la mucosa del árbol bronquial y del tracto digestivo. Interviene en
las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alérgica. Recientemente se ha
identificado su función como neurotransmisor del sistema nervioso central.
La taurina es un aminoácido neutro cuya composición hace parte de azufre. Este

aminoácido a diferencia de los otros no se incorpora a las proteínas.
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Otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y la

médula espinal, es la glicina, su efecto es similar al GABA, hiperpolarización (inhibición)
por aumento a la conducción al cloro.
Objetivos generales:
 Describir la estructura y función de una sinapsis.
 Explicar el procesamiento de información en el tejido nervioso.
 Nombrar los principales neurotransmisores.
Objetivos específicos:
 Clasificar a los neurotransmisores.
 Describir la localización y función de los neurotransmisores.
 Dar a conocer los sistemas y vías de cada neurotransmisor.
 Establecer el papel fisiológico de los neurotransmisores.
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CAPITULO I
NEUROTRANSMISORES
1.- DEFINICIÓN:
Un neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de una

terminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptor específico
en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente, produce una
determinada respuesta fisiológica. Para constituir un NT, una sustancia química debe
estar presente en la terminación nerviosa, ser liberada por un PA y, cuando se une al
receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas moléculas que actúan como
NT y se conocen al menos alrededor de 50 NT, varios de los cuales actúan de formas
ligeramente distintas.
ANTECEDENTES
Sherrington en 1879 definió la sinapsis como una unión funcional. Más tarde, Ramón y
Cajal en 1904 demostró que las neuronas eran contiguas, pero independientes, pero sin
establecer contactos entre ellas. En 1940, mediante el microscopio electrónico se
demostró que la sinapsis representa una discontinuidad anatómica. Sherrington dedujo
ya en su momento que existían dos tipo de neuronas, unas que eran excitadoras, que
provocan potenciales de acción, y otras inhibidoras, que los impiden. Existen 2 tipos de
sinapsis:
Sinapsis eléctrica.- Es la más sencilla, la corriente pasa por unos conductos intersticiales.
Ambas membranas, la pre – sináptica y la post – sináptica están en contacto, de manera
que fluye el impulso. La transmisión eléctrica se da en el SNC (de vertebrados), en el
músculo liso, en el músculo cardíaco, en células receptoras y axones. Es una sinapsis
muy generalizada. Es más rápida que la química. Este tipo de sinapsis es muy utilizado
para una correcta sincronización, como en el miocardio del corazón de los vertebrados.
Puede darse axón – axón o dendrita – dendrita. Se transmite en cualquier dirección.
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Sinapsis química.- Es más lenta que la eléctrica. Transmite la señal en una sola dirección,
de la neurona pre-sináptica a la post-sináptica. Utiliza sustancias químicas, los
transmisores, mediante los cuales una neurona se comunica con otra. La hendidura
entre ambas neuronas es más ancha que en el caso anterior, de entre 200 – 300 Å en
este caso y 20 – 30 Å en el caso de la eléctrica. Las neuronas contendrán mitocondrias,
ya que necesitarán mucho ATP. Existen canales de Ca dependientes de voltaje. Existen
muchas vesículas sinápticas que contienen el transmisor, cada una de las vesículas
puede tener entre 104 – 105 moléculas de transmisor. La neurona post-sináptica
contendrá receptores que reconocerán la sustancia química. Existirá una interacción
entre el receptor y el transmisor, que provocará la formación de canales iónicos. Este
tipo de sinapsis es más lenta, pero más flexible. Permite más acción excitadora e
inhibidora.
2.- CARACTERÍSTICAS DE UNA SUSTANCIA NEUROTRANSMISORA:
El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de la

mayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculas precursoras
captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. Éste se almacena en la
terminación nerviosa dentro de vesículas (v.fig. 166-1). El contenido de NT en cada
vesícula (generalmente varios millares de moléculas) es cuántico. Algunas moléculas
neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminación, pero en cantidad
insuficiente para producir una respuesta fisiológica significativa. Un PA que alcanza la
terminación puede activar una corriente de calcio y precipitar simultáneamente la
liberación del NT desde las vesículas mediante la fusión de la membrana de las mismas
a la de la terminación neuronal. Así, las moléculas del NT son expulsadas a la hendidura
sináptica mediante exocitosis.
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La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e

independiente de la actividad nerviosa mediante una regulación estrecha de su síntesis.
Este control varía de unas neuronas a otras y depende de la modificación en la captación
de sus precursores y de la actividad enzimática encargada de su formación y
catabolismo. La estimulación o el bloqueo de los receptores postsinápticos pueden
aumentar o disminuir la síntesis presináptica del NT.
Los NT difunden a través de la hendidura sináptica, se unen inmediatamente a sus

receptores y los activan induciendo una respuesta fisiológica. Dependiendo del
receptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o
inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).
La interacción NT-receptor debe concluir también de forma inmediata para que el

mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado
rápidamente por la terminación postsináptica mediante un proceso activo (recaptación)
y es destruido por enzimas próximas a los receptores, o bien difunde en la zona
adyacente.
Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación o la degradación de los

NT, o el cambio en el número o actividad de los receptores, pueden afectar a la
neurotransmisión y producir ciertos trastornos clínicos.
3.- ETAPAS DE LA SINAPSIS:
1.- Regulación de la síntesis del neurotransmisor:
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Un botón terminal mantiene una polarización de la membrana celular y una regulación

de la capacidad de síntesis del neurotransmisor de acuerdo con las exigencias
funcionales de la neurona y de su control metabólico. Esto quiere decir que la
conducción de un impulso nervioso rompe el esfuerzo fisiológico para mantener la
polarización de la membrana, produce una significativa movilización de vesículas
sinápticas que almacenan neurotransmisores, los cuales se unen a la propia membrana
plasmática, la entrada de Ca++ como consecuencia de la despolarización, que abre los
canales de calcio, rompe la anastomosis vesícula membrana y libera al espacio sináptico
al neurotransmisor.
2.- Liberación del neurotransmisor:
Cuando el neurotransmisor es liberado en el espacio sináptico, este sigue las siguientes

rutas:
- Fijación en los espacios presinápticos y postsinápticos, es decir en los receptores

de la membrana celular.
- Se dispersa en el espacio sináptico y actúa como un modulador.
- El neurotransmisor es recaptado.
- Catabolización del neurotransmisor y por lo tanto este se degrada.
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Recaptación de neurotransmisores. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic

Neurochemistry
3.- Activación de Receptores postsinápticos:
Las estructuras de unión del neurotransmisor con la membrana postsináptica son

proteínas específicas de membrana que constituyen los receptores postsinápticos y que
son la clave del reconocimiento de la liberación de neurotransmisores presinápticos.
Esto quiere decir que los receptores postsinápticos son la estructura básica para
interpretar la comunicación interneural, constituyen auténticas estructuras de
diferenciación neuronal a la vez que son un exponente de la diversidad específica.
La afinidad del neurotransmisor por el receptor postsináptico es una característica

inherente a la especialización y diferenciación de la neurona hasta el punto de que un
neurotransmisor no produce efectos por muy constante y é intensa que sea su
liberación, si la membrana no contiene en su diferenciación los receptores específicos
para ese neurotransmisor concreto. Cuando el receptor y el neurotransmisor se unen,
aparece inmediatamente una consecuencia en la membrana postsináptica. Hay una
modificación en su constitución que puede ser suficiente para modificar los canales
iónicos de polarización de esa membrana, generando inmediatamente una
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despolarización ó una hiperpolarización, lo que conduciría a un aumento de la activación

ó inhibición, respectivamente, de la membrana postsináptica. Normalmente la
activación de una membrana postsináptica es interpretada por la utilización de un
neuromediador ó de un segundo mensajero. Cuando es interpretada por un
neuromediador la acción neurotransmisora - receptor requiere de una proteína de
membrana mediadora ante la modificación de su permeabilidad iónica, ó hacia la
alteración de su polarización. Cuando es interpretado por un segundo mensajero ya sea
por la neuromediación ó por el complejo neurotransmisor-receptor se activa un sistema
enzimático de membrana, generalmente la adenilato-ciclasa, cuya actuación se realiza
sobre el Adenosin trifosfato (ATP) que se transforma en Adenosin Monofosfato Cíclico
(ATPc). Este además de activar la apertura los canales iónicos conduce la actividad de la
membrana de la cual procede hacia las estructuras somáticas y nucleares de la neurona,
lo que hace que las consecuencias de la comunicación interneuronal puede trascender
a mecanismos bioquímicos, los cuales implican cambios estructurales y/o funcionales
partir de la utilización del segundo mensajero.
3.1.- Activación de receptores presinápticos o autorreceptores:
Es importante la activación de receptores de membrana presinápticos los cuales

responden de la misma manera que lo hacen los receptores postsinápticos. El resultado
de esta actividad es la autorregulación de la liberación del neurotransmisor para que la
comunicación neuronal sea eficaz, y esté adecuada a los niveles de excitabilidad que han
provocado los potenciales de acción en los botones terminales. Estos receptores no
controlan canales iónicos. Regulan la movilización de las vesículas, intervienen
esencialmente en la disponibilidad del neurotransmisor por consiguiente en su síntesis
y liberación.
4.- Inactivación del neurotransmisor:
Inmediatamente que se produce la comunicación postsináptica ocurre la inactivación

del neurotransmisor. El mecanismo de inactivación más importante es la recaptación
presináptica. Esto ocurre gracias a los transportadores de membrana quienes se
encargan de ubicarlos nuevamente en el espacio presináptico. Estos transportadores
actúan de dos formas: ya sea sobre el neurotransmisor liberado y reconocido por su
transportador ó actuando sobre un metabolito intermediario resultado del mecanismo
de catabolización de sistemas enzimáticos postsinápticos. La recaptación ó degradación
metabólica del neurotransmisor termina con la activación de los receptores de
membrana y por consiguiente termina con la actividad del neurotransmisor.
La última etapa de la sinápsis es la difusión del neurotransmisor. La naturaleza de la

materia transmisora en realidad no es quien define el efecto postsináptico de la
neurotransmisión, por el contrario son los canales iónicos controlados por los
receptores de la membrana postsináptica quienes definen el efecto exitatorio ó
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inhibitorio; por consiguiente podemos encontrarnos con efectos inhibitorios a un

neurotransmisor exitatorio.
Las múltiples etapas descritas en la sinápsis y los distintos mecanismos que intervienen
confirman que la sinápsis es la estructura más lábil por consiguiente modificable del
sistema Nervioso.
La primera etapa es la síntesis del neurotransmisor. La regulación de la síntesis es una

actividad dependiente del núcleo y por consiguiente de la constitución y diferenciación
neuronal. En ella intervienen varios factores: el primero es la presencia de precursores;
el segundo la activación de los sistemas enzimáticos; el tercero la propia concentración
de neurotransmisores. Conociendo este mecanismo se puede determinar el efecto
sinápticos mediante la utilización de productos exógenos que puedan afectar algunas
de las condiciones que se dan en esta etapa.
La segunda etapa que corresponde a la liberación, está relacionada con la anterior. Pero
también está relacionada con los mecanismos que la provocan, los efectos sobre la
propagación del potencial de acción en el botó terminal y especialmente sobre la
concentración de Ca++ extracelular son importantes por lo que los agonistas y
antagonistas de Ca++ son altamente efectivo.
La tercera etapa la de recepción, es la de mayor repercusión, no solo por que inciden

sobre los auto receptores y post receptores sino por la compenetración con el
neurotransmisor concreto. Por ejemplo en la acetil colina se definen los efectos como
nicotínicos y muscarínicos que tienen que ver con el efecto colinérgico de la nicotina y
la muscarina sobre distintos receptores postsinápticos.
En la cuarta etapa relacionada con la recaptación y degradación enzimática de los

neurotransmisores un ejemplo es el efecto de la cocaína, la cual tiene afinidad por las
proteínas transportadoras de adrenalina y bloquea la recaptación de monoamina, esto
hace que se intensifiquen los efectos por mantenerse más tiempo en el espacio
sináptico.
4.- CLASIFICACIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES:
Actualmente los neurotransmisores se clasifican de la siguiente manera:
A. Neurotransmisores de bajo peso molecular o Neurotransmisores
a. Acetilcolina
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b. Aminas biógenas (adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina, sustancias

P.)
c. Aminoácidos (GABA, glicina, glutamina, aspartato)
B. Neurotransmisores de alto peso molecular o Neuropéptidos
a. Bombesinas
b. Calcitoninas
c. Cininas
d. Factores liberadores de hormonas (producidos en el hipotálamo)
e. Neurotensinas ( oxitocina, vasopresina)
f. Péptidos atriales
g. Péptidos gastrointestinales (colecistocinina, gastrina)
h. Péptidos misceláneos
i. Péptidos pituitarios
j. Precursores neuroendorfínicos y dorfínicos ( endorfinas)
k. Proencefalinas
l. Traquicininas
m. Otros
Principales Neurotransmisores , receptores y agonistas- antagonistas
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NT Receptores Agonistas Antagonistas
Nicotínico Nicotina Botulina

Acetilcolina
Muscarínico Muscarina Atropina
Alfa Fenilefrina Fenoxibenzamina

Noradrenalina
Beta Isoproterenol Propanolol
AMPA AMPA CNQX

Glutamato
NMDA NMDA AP5
GABAa Muscimol Biculina

GABA
GABAb Baclofen Faclofen
5-HT1a
Buspirona, Litio
5-HT1c Mianserina
Serotonina 5-HT1d
Sumatriptan
5-HT2 Ketanserina
LSD
5-HT3
CAPITULO II
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NORADRENALINA
La noradrenalina (o norepinefrina) es un
neurotransmisor que pertenecen al grupo de las
catecolamina, que también incluyen a la
adrenalina y la dopamina, cuya fórmula estructural
es C8H11NO3.
Hormona adrenérgica que actúa aumentando la

presión arterial por vasoconstricción pero no
afecta al gasto cardiaco. Se sintetiza en la médula
adrenal. Estructura química de la noradrenalina
1.- SISTEMA NORADRENÉRGICO:
La noradrenalina es la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el sistema

nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa más compacta y densa de neuronas
adrenérgicas la constituye el “Locus ceruleus”, el cual está perfectamente identificado
en el tronco cerebral.
Precisamente es desde el Locus ceruleus, y también desde otras áreas noradrenérgicas

inferiores como el núcleo del tracto solitario o los núcleos reticulares laterales, desde
donde surgen dos grandes fascículos de proyección ascendente: el fascículo
noradrenérgico dorsal y el fascículo noradrenérgico ventral. Ambos fascículos tienen
una especial implicación en el nivel de actividad córtico-subcortical precisamente por su
proyección al córtex, al sistema límbico (hipocampo, amígdala y septum) y al diencéfalo,
tálamo e hipotálamo. Asimismo, se proyectan descendentemente a la formación
reticular de la médula, con lo que su principal papel estriba en la regulación de los niveles
de vigilancia y, particularmente, en la actividad mínima de la vigilia, definiendo
claramente los niveles de atención, emoción e hiperexcitabilidad; por lo que su
repercusión conductual es tremendamente significativa, si bien es cierto que la división
simpática del sistema nervioso autónomo también tiene una especial relevancia.
En conclusión Las neuronas noradrenérgicas del cerebro forman un sistema

neurotransmisor que, cuando se activa, ejerce efectos sobre grandes áreas del cerebro.
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Los efectos son de alerta y excitación, e influyen sobre el sistema de recompensas.
Anatómicamente, las neuronas noradrenérgicas se originan tanto en el locus coeruleus

como en el campo tegmental lateral. Los axones de las neuronas en el locus coeruleus
actuan sobre los receptores adrenérgicos en las siguientes zonas:
* Amígdala
* Giro cingulado
* Cíngulo
* Hipocampo
* Hipotálamo
* Neocórtex
* Médula espinal
* Striatum
* Tálamo
Por otra parte, los axones de las neuronas del campo tegmental lateral actuan sobre los
receptores adrenérgicos del hipotálamo.
Esta estructura explica algunos de los usos clínicos de la norepinefrina (noradrenalina

sintética), ya que una modificación del sistema afecta a grandes zonas del cerebro.
 Las catecolamina
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Antes mencionamos que en el SNA

han sido utilizados los extractos de
glándula suprarrenal para producir
respuestas fisiológicas (de allí el
término adrenalina). No fue sino
hasta 1946 cuando se identificó el
verdadero transmisor de los
nervios de la división simpática del
SNA: la noradrenalina.
A diferencia de la acetilcolina, las

catecolamina muestran una
distribución bastante desigual en el
sistema nervioso, es decir, hay
áreas donde son muy abundantes y
en otras son muy escasas.
En los años 60, dos grupos de

investigadores suecos
descubrieron que si se exponían
tejidos nerviosos congelados al
vapor de formaldehído caliente
(entre 60 y 80°C) se lograba que las
catecolamina emitieran
fluorescencia. De esta manera, por
primera vez en la historia de la
neurotransmisión, se pudo avanzar
en la delimitación de vías y en
aspectos morfológicos de las
neuronas catecolaminérgicas. Se
vio que una sola neurona podía
tener terminales hasta de 10 a 20
cm de distancia del soma, y que
éstas mostraban varicosidades (al microscopio aparecían cómo un rosario) ricas en
fluorescencia.
Estudios más detallados mostraron después, que las tres principales catecolamina
(adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuían en forma diferente en el interior
del sistema nervioso, y que en ciertas áreas eran más abundantes unas que otras.
2.-METABOLISMO DE LA NORADRENALINA:
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Actualmente conocemos con bastante detalle cómo se forman las catecolamina en el

interior del cerebro, en las células croma fines (de la glándula suprarrenal) y en los
nervios y ganglios del sistema simpático:
Mecanismo de reacción
 A partir del aminoácido l- tirosina por oxidación, la enzima tirosina-hidroxilasa

(TH) lo convierte en DOPA(o LEVO-DOPA) (dihidroxifenilalanina) ( 3,4-dihidroxi-
L-fenilalanina)
 A continuación ocurre un descarboxilacion , catalizada por la DOPA-

descarboxilasa y la piridoxal fosfato en dopamina,
 Ésta a su vez puede transformarse por el mecanismo de beta oxidación , en

aquellas células que contengan la enzima dopamina-b- hidroxilasa (DBH), en
noradrenalina, lo que requiere al ascorbato como cofactor(donante d`
electrones).
La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a

cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez,
inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando así como señal de interrupción de la síntesis.
A este mecanismo se le conoce como "inhibición por producto final". Estas vías
metabólicas se ilustran en las figuras V.3 y V.4.
En la FIGURA, La sinapsis noradrenérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza,

acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la
conversión del aminoácido precursor, la tirosina, a través de varios pasos enzimáticos,
hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la
DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la dopamina -b- hidroxilasa en
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noradrenalina (3). Ésta puede almacenarse junto con otras proteínas sinápticas y con
ATP (4) para de allí liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, el
neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (6), metabolizarse por la
enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual
reutilización u ocupar autorreceptores (AR) (9).
La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es decir,

se trata del paso enzimático crítico en la síntesis de las catecolaminas. Si queremos
aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volúmenes de la enzima. Estos
cambios dependen, por un lado, de la cantidad de enzima y del sustrato (la molécula
sobre la cual actúa la enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como las
vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas) y, por otro, de la intensidad
y patrón de activación nerviosa.
 Almacenamiento
Las catecolaminas se almacenan en vesículas que se transportan desde el cuerpo celular

hasta las terminales. La liberación del neurotransmisor parece efectuarse no solamente
en éstas, sino también en las varicosidades de las fibras catecolaminérgicas. Muchas de
esas varicosidades no están asociadas a terminales postsinápticas, por lo que se ha
sugerido que puede haber liberación "extrasináptica" del neurotransmisor. Esta
liberación podría contribuir a la existencia de niveles cambiantes de catecolaminas en el
espacio extracelular, con posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran
número de estructuras cerebrales. Es lo que se ha llamado "transmisión de volumen" en
el sistema nervioso y, aunque aún está sujeto a controversia, se trata de un interesante
concepto que podría tener relación con estados cerebrales "difusos" como el sueño, la
vigilia o la atención selectiva.
 Liberación de noradrenalina
La noradrenalina se libera cuando se activan una serie de cambios fisiológicos o por un

acontecimiento estresante.
La liberación de NA se debe al flujo de iones Ca2+ que acompañan al potencial de acción,

de igual forma que con la acetilcolina, y éste es el camino principalmente utilizado por
los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto de activación
postsináptica. Es decir, que sin modificar la actividad de los receptores producen un
aumento de la respuesta por facilitación de la liberación de neurotransmisores.
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También, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto catecolaminérgico

por la inhibición de la recaptación presináptica del neurotransmisor.
En el cerebro, esto es causado en parte por la activación de una zona celular llamada
locus ceruleus. Este núcleo es el origen de la mayoría de las rutas de noradrenalina en el
cerebro. Las neuronas noradrenérgicas se proyectan bilateralmente (envian señales a
ambos lados del cerebro) desde el locus ceruleus a lo largo de distintas vías para acceder
a muchos lugares, incluida la corteza cerebral, el sistema límbico, y la médula espinal,
formando un sistema neurotransmisor.
La noradrenalina también se libera a partir de las neuronas postgangliónicas del sistema

nervioso simpático, para transmitir la respuesta de "lucha o vuelo" en cada tejido. La
médula suprarrenal también pueden ser incluida en las células postgangliónicas, a pesar
de que liberan la noradrenalina en la sangre.
 TERMINACIÓN
La señal de terminación es, a la vez, un resultado de la degradación y la

recaptación de noradrenalina.
 DEGRADACIÓN
En los mamíferos, la noradrenalina se degrada rápidamente a varios metabolitos, que

son, principalmente:
 Normetanefrina (a través de la enzima catecol-O-metil transferasa, COMT)

 3,4-ácido dihidroximandélico (a través de la monoamino oxidasa, MAO)
 3-metoxi-4-ácido hidroximandélic "VMA" (a través de la MAO)
 3-metoxi-4-hidroxifeniletileno glicol "MHPG" o "MOPEG" (a través de la MAO)
 Adrenalina (a través de PNMT)
 También se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-
metiltransferasa (COMT), en ácido homovanílico (HVA) y ácido
dihidroxifenilacético (DOPAC). Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el
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líquido cefalorraquídeo u orina para tener un índice de actividad

catecolaminérgica.
El VMA y el MOPEG son los dos principales metabolitos urinarios en el metabolismo de

las catecolaminas.
 RECAPTACIÓN
El principal mecanismo de desactivación es la recaptación. En la recaptación participa

activamente la membrana presináptica con un mecanismo similar al de la bomba de
Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este fenómeno donde los fármacos
tricíclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptación, por lo que su efecto consiste
claramente en una potenciación de las catecolaminas; de ahí se deriva el valor
terapéutico de los antidepresivos tricíclicos.
La recaptación de noradrenalina se hace o bien de manera presináptica (recaptación 1)

o a través de células no neuronales en las cercanías (recaptación 2).
Tasa
Localizació
(nmol/g/min KM Especificidad Otros sustratos
n
)
 metil
noradrenalina
(descongestionant
noradrenalin
Recaptació presináptic
1.2 0.3 a > adrenalina e nasal)
n1 a
> isoprenalina
 tiramina
 guanetidina
21
 dopamina
adrenalina > membrana
Recaptació 25 noradrenalin  5-HT
celular de
100
n2 0 a > células no
 histamina
isoprenalina neuronales
3.- LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS:
Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminérgicos

específicos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores
adrenérgicos. Clásicamente se les ha dividido en dos familias: los a y los b- adrenérgicos.
Ahora se sabe que al interior de estas familias existen otros subtipos. Así, se conocen
hasta la fecha tres tipos de receptores b (I, 2 y 3), cuatro a- I (A, B, C, y D) y tres a-2
(A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadas proteínas G, aunque este
número puede aumentar. Las proteínas G representan una familia de segundos
mensajeros (véase la figura VII.2) que traduce la señal dada por la ocupación del
receptor de membrana al lenguaje neuronal intracelular a través de la activación o
inhibición enzimática. Así tendremos proteínas G estimuladoras y proteínas G
inhibidoras.
En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores a- I, a-2 y b-I con neuronas, y los

b-2 con la glía y células vasculares.
Los receptores adrenérgicos están sujetos a varios tipos de regulación. Su número puede
aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad a fármacos (p. ejem., después del
uso crónico).
4.- VÍAS NORADRENÉRGICAS:
Se ha podido determinar la distribución de fibras y cuerpos celulares con contenido

catecolaminérgico. Es un sistema de transmisión notable: se origina en áreas muy
circunscritas del tallo cerebral y envía ramificaciones a todas las áreas del cerebro,
cerebelo y médula espinal que se han estudiado. Esta proyección amplia hace que sus
influencias sean generalizadas (véase la figura V.I).
Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral:
el locus coeruleus y el área tegmental lateral.
El locus coeruleus se encuentra en la porción más inferior del tallo cerebral. En el ser
humano está constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del
22
cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al
tálamo, hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras áreas, para
eventualmente terminar en la corteza cerebral.
5.- NEURONAS NORADRENÉRGICAS:
A partir del momento en que se identificó y aisló la enzima que convierte la

noradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para así
localizarla en el sistema nervioso. Se encontraron dos grupos principales de neuronas
que contienen esta enzima (y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina) también a
nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas células están asociadas a centros de
regulación autónoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y viscerales, por una
parte, y por otra, a estructuras hipotalámicas más anteriores.
6.-FUENTES NATURALES:
Las proteínas de fuentes tales como la carne, nueces y claras de huevo, se degradan en
el sistema digestivo en aminoácidos como la L-tirosina, un precursor de la dopamina,
que es en sí mismo un precursor de la noradrenalina. Del mismo modo, el L-triptófano
de las proteínas es necesario para la producción de serotonina.
La piel de banana contiene importantes cantidades de norepinefrina y dopamina.
7.-EFECTOS:
Como hormona del estrés, la noradrenalina afecta a partes del cerebro donde se
controlan la atención y las acciones de respuesta. Junto con la adrenalina, la
noradrenalina también interviene en la respuesta "luchar o volar", aumentando de
manera directa la frecuencia cardíaca, provocando la liberación de glucosa a partir de
las reservas de energía, y aumentando el flujo sanguíneo al músculo esquelético.
Sin embargo, cuando la norepinefrina actúa como droga, aumenta la presión arterial por
su destacado efecto sobre el tono vascular (por la estimulación de los receptores alfa-).
Este aumento en la resistencia vascular es un reflejo de activación compensatorio que
supera sus efectos directos estimulantes sobre el corazón. Este reflejo, llamado reflejo
baroreceptor, resulta en una caída del ritmo. cardíaco que se conoce como reflejo de
bradicardia.
23
8.- USOS DE LA NORADRENALINA:
La noradrenalina puede usarse para tratar el trastorno por déficit de atención e

hiperactividad, la depresión y la hipotensión. Al igual que otras catecolaminas, la
noradrenalina no puede cruzar por sí misma la barrera hematoencefálica, por lo que
drogas como las anfetaminas son necesarias para aumentar los niveles cerebrales.
TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN
La noradrenalina, junto con la dopamina, juega un importante papel en la atención y la

concentración. A las personas con trastorno de atención se les prescriben
medicamentos psicoestimulantes como el metilfenidato (Ritalin / Concerta),
dextroanfetamina (Dexedrina) y Adderall (una mezcla de dextroanfetamina y sales
anfetamínicas racémicas) para aumentar sus niveles de noradrenalina y dopamina.
La atomoxetina (Strattera) es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina,

y es una medicación única para el trastorno de atención/hiperactividad, ya que sólo
afecta a la norepinefrina y no a la dopamina. Debido a esto, la atomoxetina tiene un
menor potencial de abuso. Sin embargo, puede no ser tan eficaz como los
psicoestimulantes en muchas personas con trastornos de atención. Es necesario
consultar con un médico o enfermera practicante para encontrar el medicamento
apropiado y la dosis.
DEPRESIÓN
Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina (IRNS) se usan para tratar

la depresión mediante el aumento de la cantidad de serotonina y noradrenalina a
disposición de las células post-sinápticas del cerebro. Hay algunas pruebas recientes que
indican que los IRNS también pueden aumentar la transmisión de dopamina. Esto se
debe a que los IRNS actúan inhibiendo la recaptación, es decir, impidiendo que los
transportadores de la serotonina y norepinefrina capten sus respectivos
neurotransmisores y los lleven de vuelta a sus vesículas de almacenamiento para un uso
posterior. Si el transportador de noradrenalina normalmente recicla alguna dopamina,
entonces los IRNS también mejorarán la transmisión dopaminérgica. Por lo tanto, los
efectos antidepresivos asociados con el aumento de los niveles de noradrenalina
también pueden ser debidos en gran parte al aumento concurrente en la dopamina
(especialmente en la corteza prefrontal del cerebro).
24
Los antidepresivos tricíclicos (ATC) aumentan la actividad de la noradrenalina. La

mayoría de ellos también aumentan la actividad de la serotonina, pero suelen tener
efectos secundarios debido a la activación inespecífica de los receptores de histamina y
acetilcolina. Los efectos secundarios incluyen cansancio, aumento del hambre,
sequedad de boca y visión borrosa. Por esta razón, este tipo de antidepresivos han sido
sustituidos por los nuevos medicamentos de recaptación selectiva como la fluoxetina
(Prozac).
HIPOTENSIÓN
La noradrenalina también se utiliza como medicación vasopresora (por ejemplo, la

marca comercial Levophed) para los pacientes con riesgo crítico de hipotensión. Se
administra por vía intravenosa y actúa tanto en los receptores adrenérgicos alfa-1 como
en los alfa-2, causando vasoconstricción. Su efecto in vitro se limita a menudo a
aumentar la presión sanguínea a través de la actividad agonística sobre los receptores
alfa-1 y alfa-2, provocando el consiguiente aumento de la resistencia vascular periférica.
En dosis altas, y especialmente cuando se combina con otros vasopresores, puede dar
lugar a isquemia límbica y muerte límbica. La noradrenalina se utiliza principalmente
para tratar a los pacientes en estados de shock vasodilatadores como, por ejemplo,
cuando se produce un shock séptico o un shock neurogénico, ya que ha demostrado un
mayor índice de supervivencia que la dopamina.
CAPÍTULO III
DOPAMINA
1.- ESTRUCTURA:
Según su estructura química, la dopamina es una feniletilamina, una catecolamina que
cumple funciones de neurotransmisor en el sistema nervioso central.
25
Feniletilamina
2.- METABOLISMO Y DISTRIBUCIÓN:

La biosíntesis de la dopamina está intrínsecamente relacionada con la NA
(noradrenalina). Sin embargo, aunque su degradación está sujeta a los mismos sistemas
enzimáticos, difiere en función de cual sea el primer sistema enzimático que actúe. Si
actúa la monoaminooxidasa (MAO) se produce el ácido 3,4 dihidroxifenilacetico
(DOPAC), que es un metabolito final de la dopamina; si actúa la COMT, hay un
metabolito intermediario, la 3-metoxitiramina, momento en el cual interviene la MAO
produciendo el producto final de la degradación, el ácido homovanílico (AHV).
La liberación es similar a la de la NA, siendo las anfetaminas unos potentes liberadores.

Son inhibidores los a-hidroxibutiratos y la reserpina, que es también un depleccionante
de la DA al igual que ocurría con la NA.
Por otra parte, la recaptura no debe seguir el mismo camino que la NA, puesto que los
antidepresivos tricíclicos no la afectan y sin embargo, sí la anfetamina y la benzotropina.
 Síntesis de la Dopamina:
La síntesis del neurotransmisor tiene lugar en las terminales nerviosas dopaminérgicas
donde se encuentran en alta concentración las enzimas responsables, la tirosina
hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA
descarboxilasa. Los trabajos de Nagatsu y cols. y de Levitt y cols. demostraron que la
hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el punto de regulación de la síntesis de
catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la síntesis
de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina.
La TH es un péptido de 498 aminoácidos (56 KDa) presente de manera predominante en

la fracción citosólica de las terminales catecolaminérgicas. La enzima es una oxidasa
26
(E.C.1.14.16.2) que utiliza Ltirosina y oxígeno como sustratos y tetrahidrobiopterina

(BH4) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminoácido para formar L
DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina). La función de la TH requiere también de la presencia
de hierro. La constante de Michaelis Menten (Km) de la TH para la L-tirosina corresponde
a 4-15μM por lo que la enzima se encuentra normalmente saturada por la concentración
del aminoácido (80μM) que se alcanza en los tejidos cerebrales.En consecuencia, la
disponibilidad del sustrato no es limitante en la síntesis del neurotransmisor. Por otra
parte, los análogos de la Ltirosina, como la a-metil-p-tirosina y la 3-yodo-tirosina son
potentes inhibidores competitivos de la TH.
Síntesis de dopamina
27
 Regulación de la síntesis de la Dopamina:

1.- Regulación por sustrato y por producto:
La TH soluble es inhibida por L-tirosina; sin embargo, este efecto sólo se produce con
concentraciones del aminoácido superiores a 120 μM, por lo que no constituye un
mecanismo relevante en la regulación de la actividad enzimática. Los productos
metabólicos de la síntesis del neurotransmisor (L-DOPA y dopamina) inhiben a actividad
de la TH en homogenados de tejido cerebral. La rápida acción de la descarboxilasa hace
que la concentración de L-DOPA sea extremadamente baja y que no sea por lo tanto de
relevancia para disminuir la actividad enzimática, en tanto que la inhibición por
dopamina puede ser un mecanismo relevante para la regulación de la TH, si bien se
requieren concentraciones elevadas para observar dicho efecto.
2.- Regulación de la TH por fosforilación:
La actividad de la TH depende críticamente de su estado de fosforilación. La adición de

grupos fosfato a la enzima provoca un importante aumento de su actividad catalítica
que se debe sobre todo a la reducción de la Km por el cofactor tetrahidrobiopterina
(BH4), y en menor medida a una disminución de la inhibición por producto,
incrementando la constante de inhibición (Ki) de la dopamina. La TH es un sustrato
importante de diversas cinasas de proteína entre las que se encuentran la cinasa A que
depende de AMPc (PKA), la cinasa II dependiente de Ca2+ y de calmodulina (CaMK II) y
la cinasa C (PKC).
3.- Regulación por autorreceptores:
Diversos estudios tanto in vivo como in vitrohan mostrado que los agonistas
dopaminérgicos disminuyen la síntesis del neurotransmisor, actuando sobre
autorreceptores localizados en las terminales dopaminérgicas. El efecto inhibidor es
bloqueado por antagonistas dopaminérgicos y se encuentra mediado por receptores
pertenecientes a la familia D2 (ver más adelante), cuya activación inhibe también la
liberación de dopamina. Reportes recientes indican que dentro la familia D2, el subtipo
D3 podría ser el autorreceptor responsable de la regulación de la síntesis y liberación de
dopamina. La acción de los autorreceptores parece deberse a dos efectos principales: a)
a la modulación de canales iónicos activados por voltaje, inhibiendo corrientes de Ca2+
(a través de proteínas Go) o facilitando la apertura de canales de K+ mediante proteínas
Gai3, y b) en menor medida, a la activación de proteínas G (Gai), que inhiben la
formación de AMPc y por lo tanto el estado de fosforilación debido a la PKA.
28
4.- Regulación por heterorreceptores:
Otros neurotransmisores pueden también modular la síntesis de la dopamina activando

receptores presentes en las terminales nerviosas dopaminérgicas. Ejemplos de esta
modulación son: para la estimulación de la actividad de la TH, receptores A2 para
adenosina y receptores NMDA para glutamato, y para la inhibición de la síntesis, los
receptores para GABAB.
 Liberación de la Dopamina:
En las terminales dopaminérgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de
donde puede ser liberada directamente al espacio sináptico o bien ser transportada al
interior de las vesículas sinápticas para ser liberada por exocitosis.
1.- Liberación por exocitosis.
En este proceso la dopamina contenida en vesículas es liberada al exterior al fusionarse

la membrana vesicular con la membrana de la terminal presináptica. Este mecanismo
está constituido por varias etapas. Primeramente las vesículas transportan el
neurotransmisor a su interior mediante una proteína transportadora con 12 dominios
transmembranales que utiliza un gradiente electroquímico generado por una bomba
(ATPasa) de protones (H+). La mayor parte de las vesículas sinápticas (~90%) que
contienen al neurotransmisor no están libres en el citoplasma sino que se encuentran
unidas al citoesqueleto de la terminal presináptica mediante la interacción de proteínas
presentes en la membrana de la vesícula (sinapsinas I y II) con proteínas del
citoesqueleto. Característicamente las sinapsinas son fosforiladas por diversas cinasas
de proteína que incluyen a la cinasas I y II dependientes de iones de Ca2+ y de la proteína
calmodulina (CaMK I y CaMK II) y por la cinasa dependiente de AMPc (PKA). Cuando un
potencial de acción alcanza la terminal nerviosa, el cambio en el potencial de membrana
activa a canales de Ca2+. Debido al gradiente electroquímico se genera un influjo de
iones de Ca2+ los que en conjunto con la calmodulina activan a las cinasas CaMK I y
CaMK II, las que fosforilan a la sinapsina I (CaMK I y CaMK II) y a la sinapsina II (CaMK II).
La adición de un grupo fosfato a las sinapsinas debilita la unión de las vesículas sinápticas
al citoesqueleto, facilitando así su transporte a la zona activa.
Una vez transportadas a la zona activa las vesículas se fijan a la misma (anclaje o
“docking”), donde experimentan un proceso que las hace competentes para la
exocitosis (maduración o “priming”). Como se mencionó antes, la llegada de un
potencial de acción despolariza a la terminal llevando su potencial desde -70 mV hasta
+20 o +30 mV, lo que permite la apertura de canales de Ca2+ sensibles al voltaje,
particularmente de aquellos que se abren en el rango de -20 a 0 mV (canales de alto
umbral, que incluyen a los tipos L, N, P y Q). La apertura de estos canales permite que
en su vecindad se formen zonas de alta densidad (“nubes”) de Ca2+ donde la
29
concentración llega a ser hasta de 100-200 M, es decir 1000 veces la concentración en

reposo (100-200 nM). El aumento de la concentración de Ca2+ afecta a diversas
proteínas, entre ellas aquéllas involucradas en la exocitosis, en un proceso donde una
proteína, la sinaptotagmina, parece funcionar como un sensor de Ca2+ que termina de
manera súbita el proceso de fusión de la vesícula, una vez que se han formado complejos
formados por proteínas como la sintaxina, la SNAP-25, el factor sensible a N-
etilmaleimida (NSF) y proteínas de unión a NSF o SNAPs.
2.- Liberación independiente de Ca2+
Este segundo tipo de liberación de dopamina es característicamente inhibido por

fármacos que bloquean el transportador de dopamina presente en la membrana de la
terminal sináptica y cuya función es terminar la acción del neurotransmisor,
capturándolo hacia el interior de la terminal. Bajo ciertas condiciones el transportador
opera en sentido inverso liberando dopamina al exterior.
Síntesis de dopamina y liberación:
Se ha observado que la dopamina que se libera de manera preferente en respuesta a

estimulación sináptica es la recién sintetizada. El neurotransmisor parece así
encontrarse en dos pozas metabólicas, ambas vesiculares; una que contiene a la
dopamina recién sintetizada y una segunda que correspondería a una poza que funciona
como almacén. Es probable la existencia de la una tercera poza metabólica abastecida
por los transportadores y que sería la fuente de la liberación de dopamina por transporte
reverso.
3.- SISTEMAS DOPAMINERGICOS:

El sistema dopaminérgico esta formado por células dopaminérgicas las cuales son
neuronas dopaminérgicas que usa la dopamina como neurotransmisor, en el SNC de la
rata existe un número importante de éstas células, de 115,000 a 20,000 para cada una
de las mitades del mesencéfalo, región donde se encuentran los grupos más
importantes de ellas ,. Los sistemas dopaminérgicos han sido estudiados principalmente
mediante técnicas de fluorescencia e inmunocitoquímica, y los grupos neuronales han
sido denominados desde A8 hasta A17 de acuerdo a la clasificación de Fuxe basada en
estudios de histofluorescencia (Fig.2). Las neuronas dopaminérgicas y sus proyecciones
se agrupan de la siguiente manera9.
1. Sistemas ultracortos. Un primer sistema está formado por las células dopaminérgicas
del bulbo olfatorio (Al6), en tanto que un segundo sistema lo componen las neuronas
interflexiformes (similares a las amácrinas) presentes entre las capas plexiformes
interna y externa de la retina (grupo Al7).
30
2. Sistemas de longitud intermedia. Incluyen: a) el sistema tuberohipofisiario, con

origen en las células dopaminérgicas localizadas en los núcleos hipotalámicos arqueado
y periventricular (grupo Al2), cuyos axones terminan en el lóbulo intermedio de la
hipófisis y en la eminencia media; b) neuronas localizadas en el hipotálamo dorsal y
posterior (A13 y Al4), que envían proyecciones al hipotálamo dorsal anterior y a los
núcleos septolaterales; y c) el grupo periventricular medular, que incluye a las neuronas
dopaminérgicas localizadas en la periferia de los núcleos del tracto solitario y motor
dorsal del nervio vago, así como a las células dispersas en la prolongación tegmental de
la materia gris periacueductal (Al5).
3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las .neuronas de la región retrorubral (A8), del
área tegmental ventral (A10) y de la sustancia negra compacta (A9), las que envían
protecciones a tres regiones principales: el neoestriado (nucleos caudado y putamen),
la corteza límbica (entorrinal, prefrontal medial y cíngulo) y otras estructuras límbicas
(el septum, el tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens, la amígdala y la corteza
piriforme). Dentro de este grupo se encuentran dos de las vías dopaminérgicas más
importantes, la vía nigroestriatal y la vía mesolímbica.
4.- VÍAS DOPAMINÉRGICAS:

Las vías dopaminérgicas se han clasificado usualmente en 3 diferentes tipos de vías: A9
(tracto nigroestriatal, responsible de los efectos extrapiramidales de los antipsicóticos
convencionales), A12 (tuberoinfundibular, responsible del aumento de prolactina con
los mismos medicamentos y risperidona) y tractos A10 (masolímbicos y mesocorticales,
cuyo antagonismo se asocia a los efectos antipsicóticos y a las alteraciones
cognoscitivas, motivacionales y afectivas, respectivamente).
31
5.- NEURONAS DOPAMINÉRGICAS:

Las neuronas dopaminérgicas (es decir, las neuronas cuyo neurotransmisor primario es
la dopamina) están presentes mayoritariamente en el área tegmental ventral (VTA) del
cerebro-medio, la parte compacta de la sustancia negra, y el núcleo arcuato del
hipotálamo.
Las respuestas físicas de las neuronas dopaminérgicas son observadas cuando una
recompensa inesperada es presentada. Estas respuestas se trasladan al inicio de un
estímulo condicionado después de apareamientos repetidos con la recompensa. Por
otro lado, las neuronas de dopamina son deprimidas cuando la recompensa esperada
es omitida. Así, las neuronas de dopamina parecen codificar la predicción del error para
resultados provechosos. En la naturaleza, aprendemos a repetir comportamientos que
conducen a maximizar recompensas. La dopamina por lo tanto, como se cree,
proporciona una señal instructiva a las partes del cerebro responsable de adquirir el
nuevo comportamiento. La diferencia temporal del aprendizaje proporciona un modelo
computacional describiendo cómo el error de predicción de neuronas de dopamina es
usado como una señal instructiva.
Neuronas humanas dopaminérgicas
32
CAPÍTULO IV
SEROTONINA
La Serotonina (5-hidroxitriptamina, o 5-HT), es una monoamina neurotransmisora

sintetizada en las neuronas serotoninérgicas en el Sistema Nervioso Central (SNC) y las
células enterocromafines (células de Kulchitsky) en el tracto gastrointestinal de los
animales y del ser humano. La serotonina también se encuentra en varias setas y
plantas, incluyendo frutas y vegetales.
En el sistema nervioso central, se cree que la serotonina representa un papel importante

como neurotransmisor, en la inhibición del enfado, la inhibición de la agresión, la
temperatura corporal, el humor, el sueño, el vómito, la sexualidad, y el apetito.
Estas inhibiciones están relacionadas directamente con síntomas de depresión.

Particularmente, los antidepresivos se ocupan de modificar los niveles de serotonina en
el individuo.
Además de esto, la serotonina es también un mediador periférico de la señal. Por

ejemplo, la serotonina es encontrada extensivamente en el tracto gastrointestinal (cerca
del 90%), y el principal almacén son las plaquetas en la circulación sanguínea.
1.- ESTRUCTURA QUÍMICA:
33
2.- METABOLISMO:
3.- DISTRIBUCIÓN:
La mayor concentración de 5-HT (90%) se encuentra en las células enterocromafines del

tracto gastrointestinal. La mayor parte de lo que sobra en el cuerpo de 5HT se encuentra
en las plaquetas y en el SNC. Los efectos de la 5HT son más prominentes en el sistema
cardiovascular, con efectos adicionales en el sistema respiratorio y los intestinos. La
vasoconstricción es una respuesta típica a la administración del 5HT.
Las neuronas que secretan 5HT son denominadas serotoninérgicas. Luego de la

liberación de la 5HT, una porción es llevada de vuelta a la neurona serotoninérgica pre-
sináptica de un modo muy similar al reingreso de la norepinefrina.
34
La función de la serotonina es ejercida en su interacción con receptores específicos.

Varios receptores de serotonina han sido clonados e identificados como 5HT1, 5HT2,
5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, y 5HT7. Dentro del grupo 5HT1 están los subtipos 5HT1A, 5HT1B,
5HT1D, 5HT1E, y 5HT1F. Hay tres subtipos del grupo 5HT2, 5HT2A, 5HT2B, y 5HT2C al igual
que el grupo 5HT5 tiene dos subtipos, 5HT5a y 5HT5B. La mayoría de estos receptores son
acoplados con proteínas G que afectan las actividades de la adenilatociclasa o la
fosfolipasa C-γ. Los receptores de clase 5HT3 son canales iónicos.
Algunos receptores de serotonina son pre-sinápticos y otros son post-sinápticos. Los

receptores de 5HT2A están mediando la agregación plaquetaria y la contracción del
mœsculo liso. Se sospecha que los receptores de 5HT2C controlan la ingesta de comida
ya que los ratones con deficiencia de este gen se vuelven obesos con el aumento en la
ingesta de comida y también son sujetos a convulsiones fatales. Los receptores de 5HT 3
están presentes en el tracto gastrointestinal y están relacionados con el vomito.
También presentes en el tracto gastrointestinal son los receptores de 5HT4 donde
trabajan en la secreción y peristalsis. Los receptores de 5HT6 y de 5HT7 están distribuidos
a través del sistema límbico del cerebro y los receptores de 5HT6 tienen una afinidad
alta para los medicamentos antidepresivos.
4.- SISTEMA SEROTONINÉRGICO DEL CEREBRO HUMANO:
La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) fue descubierta por Rapport et al en 1948; en

la actualidad se asocia a la fisiopatología de un sinnúmero de trastornos psiquiátricos.
Las neuronas que contienen serotonina en el sistema nervioso central tienen su mayor
concentración en la línea media de la protuberancia y el bulbo, especialmente en los
núcleos dorsal y medial del rafé y, en menor medida, en el locus coeruleus, área
postrema y área interpeduncular, de donde emergen proyecciones caudales y ventrales,
así:
1. Proyecciones caudales hacia las astas dorsales de la médula espinal, donde la 5-

HT está involucrada en la percepción del dolor, vasoconstricción del músculo liso,
agregación plaquetaria, peristaltismo intestinal, contracción urinaria y
broncoconstriccción.
2. Proyecciones ventrales hacia los ganglios basales, glándula pineal, sistema
límbico y cortex cerebral, modulando funciones neuroendocrinas, cognitivas y
afectivas dentro de las cuales se encuentran la regulación del afecto, sueño,
apetito, temperatura, función sexual y control motor.
Se han descrito siete tipos de receptores -del 5-HT1 al 5-HT7- a nivel pre y postsináptico,
cada uno de ellos con varios subtipos. De éstos, los que se han asociado al SS son:
- Receptores 5-HT1: Existen varios subtipos, a saber: A, B, C, D, E, F, P y S. Los receptores

5-HT1A, tal vez los más importantes en la fisiopatología del SS, se localizan
principalmente en los cuerpos neuronales, regulan a nivel presináptico la liberación
de serotonina actuando como autoreceptores, y a nivel postsináptico ejercen una
función primordialmente inhibitoria.
35
- Receptores 5-HT2: Están localizados a nivel postsináptico, siendo el subtipo A el más

estudiado y relacionado con la vasoconstricción del músculo liso y agregación
plaquetaria a nivel periférico.
- Receptores 5-HT3 y 5-HT4: Se relacionan básicamente con la función gastrointestinal,

promueven el vómito y el vaciamiento gástrico al ser estimulados tanto central como
periféricamente.
La serotonina es producida nivel central en los núcleos localizados en el tallo cerebral y

a nivel periférico en las células enterocromafines intestinales. El precursor primario es
el L-triptófano obtenido a través de la dieta que por medio de un aminoácido
transportador ingresa a la neurona, donde luego de una hidroxilación y una descar-
boxilación es convertido finalmente en serotonina, que es almacenada en vesículas para
su posterior liberación a la hendidura sináptica. Una vez allí, la 5-HT puede o ser
recapturada a través de los autoreceptores presinápticos para ser nuevamente
almacenada o ser degradada por la monoaminooxidasa (MAO) y convertida en el ácido
5-hidroxiindolacético (5-HIAA), como se ve en la siguiente figura:
5.- ACCIONES FISIOLÓGICAS DE LA SEROTONINA:
36
Entre las funciones fisiológicas de la serotonina destaca la inhibición de la secreción

gástrica, la estimulación de la musculatura lisa y la secreción de hormonas por parte de
la hipófisis. Los bajos niveles de serotonina en personas con fibromialgia explican en
parte el porqué de los dolores y los problemas para dormir. Dichos niveles bajos se han
asociado también a estados agresivos, depresión y ansiedad e incluso a las migrañas,
debido a que cuando los niveles de serotonina bajan, los vasos sanguíneos se dilatan.
Juega un rol importante en la proliferación linfocitaria dependiendo del tipo de receptor
estimulado (5-HT1A vs. 5-HT7)
CAPÍTULO V
37
ACETILCOLINA
La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor que fue aislado por Bäyer (1867) y

caracterizada farmacológicamente por Henry Hallett Dale en 1914, y después
confirmada como un neurotransmisor (el primero en ser identificado) por Otto Loewi;
por su trabajo recibieron en 1936 el premio Nobel en fisiología y medicina.
La acetilcolina está ampliamente distribuida en el sistema nervioso central y en el

sistema nervioso periférico, es el neurotransmisor específico en la sinapsis del sistema
nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo
(SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática.
Su función, al igual que otros neurotransmisores, es mediar en la actividad sináptica del

sistema nervioso.
1.- ESTRUCTURA:
La acetilcolina tiene una estructura relativamente sencilla, ya que es el éster acetilado

de la colina.
2.- METABOLISMO Y DISTRIBUCIÓN:
Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias

precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la incorporación del acetato a
la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT), que a
su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima A, para transferir al acetato.
38
Colina
+
Acetil – CoA
AcetilTransferasa de colina
O
║
CH3─C─O─CH2─N+─CH3
CH3 CH3
Acetilcolina
Acetilcolinesterasa
Colina
+
Acetato
En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante la

presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre la coenzima y da
como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina.
La enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta

concentración en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el
cerebelo. Dentro de las neuronas colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales
nerviosos, aunque también se encuentra en los axones.
En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la catabolización,

es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se une
específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los propios
precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina.
La importancia del Ca++ en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto que se

sabe que son necesarios cuatro iones de Ca++ para abrir una vesícula colinérgica y que
es imprescindible mantener una concentración de calcio extracelular mínima de 10-4 M
para que la conducción de un impulso nervioso termine con la liberación de acetilcolina.
Por lo tanto, la eliminación del Ca++ extracelular o el bloqueo de su acción, por ejemplo
con la competencia del magnesio (Mg++), disminuye e incluso inhibe la liberación de
acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulínica.
39
3.- VÍAS COLINÉRGICAS:
La primera vía colinérgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibras
colaterales del axón de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes,
porque salen del mismo axón y retornan en dirección al cuerpo neuronal) hacia la célula
de Renshaw. Esta célula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la motoneurona,
constituyendo así un circuito de retroalimentación negativa. A niveles superiores ha sido
más difícil hacer los mapas de las vías colinérgicas, por la ausencia de marcadores de las
mismas. Hace años se utilizaron técnicas histoquímicas para hacer que la
acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y así señalar su presencia.
Actualmente se utilizan anticuerpos contra la enzima que participa en la síntesis de la
acetilcolina, la colina-acetiltransferasa, asociados a otras moléculas que pueden
marcarse para ser vistas por microscopía. La inervación colinérgica central se distribuye
ampliamente, sea por medio de interneuronas (neuronas contenidas en un núcleo, y
que no envían sus prolongaciones axónicas fuera de él) o por vías largas que se
ramifican. Entre estas últimas están las fibras que nacen del núcleo basal de Meynert
(llamado magnocelular en la rata), localizado a lo largo de la porción basal del cerebro
anterior y que, por una parte, envía prolongaciones a la corteza cerebral en forma difusa
y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo cerebral que se proyectan hacia
estructuras como el tálamo, la formación reticular y los núcleos cerebelosos y
vestibulares, además de hacia varios nervios craneales, como el vago.
40
Las vías colinérgicas (en negro), Se indican los principales núcleos de origen de dichas
vías.
4.- RECEPTORES COLINÉRGICOS:
 Receptores Nicotínicos:
Son proteínas pentaméricas compuestas de

subunidades heterólogas. Hay varios subtipos,
de estos, los del sistema nervioso central existen
también como pentámeros, pero compuestos
por subunidades α, γ, β y δ; y cada sub-unidad
parece estar codificada por genes diferentes. El
receptor nicotínico de la ACh consta de cinco
subunidades ordenadas alrededor de un
pseudoeje de simetría. Las subunidades
muestran secuencias de aminoácidos homólogas con un 30 a 40% de identidad en los
residuos de aminoácidos. Una de las subunidades, llamada se expresa en dos copias;
las otras tres β, γ y δ se presentan como copias únicas. Se han identificados al menos
dos tipos de receptores nicotínicos: Los N1 presentes en los ganglios del Sistema
Nervioso Autónomo, y los N2 en la placa terminal muscular.
Se caracterizan por una respuesta rápida, actúa mediante despolarización directa de al
41
membrana postsináptica, a la activar canales de sodio. Es un receptor inotrópico; las

sinapsis nicotínicas colinérgicas actúan en las uniones neuromusculares en ciertos
ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor nicotínico de la
acetilcolina es el receptor de neurotransmisión mejor caracterizado. Se ha establecido
que las toxinas de serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la
función de receptor en el músculo esquelético intacto, y este descubrimiento llevó
directamente a la identificación y consecuente aislamiento del receptor nicotínico de la
ACh en el pez torpedo.
La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso es

impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de forma selectiva para
cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y antagonistas
competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente
se asocian.
La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una disminución

de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas disponible al receptor no
varíe. La pérdida de respuesta por una exposición previa al agonista se llama
desensibilización.
 Receptores Muscarínicos:
Constituyen el tipo predominante de receptor

colinérgico en el cerebro, donde parece hallarse
involucrados en la memoria y aprendizaje; se ha
reportado que estos receptores están
involucrados en los trastornos afectivos, como
depresión y manía. Estos receptores son
glucoproteínas pertenecientes a una
superfamilia de glucoproteínas receptoras cuyas
funciones están mediadas por interacción con
Proteínas G. Gracias a la clonación molecular se
han detectado 5 subtipos de receptores
muscarínicos, de estos los más conocidos son el
M1 y el M2.
Son más lentos en su respuesta y parecen
actuar a través de GMP cíclico como segundo mensajero, por lo que se denomina un
receptor metabotrópico.
Las sinápsis muscarinicas se hallan en el músculo liso, músculo cardiaco, ganglios y
42
muchas otras regiones del sistema nerviosos central, los receptores muscarinicos
superan a los nicotinicos en número, en un factor de 10 a 100.
En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico es más
semejante a otros canales iónicos asociados a ligandos (ej. el receptor del GABA) que al
receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a la misma familia, como
cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula (ej. los receptores
adrenérgicos), el cual transduce su señal a través de las membranas por interacción con
proteínas adheridas a GTP.
Las respuestas celulares a la estimulación del receptor muscarínico incluyen inhibición

de la adenil ciclasa, estimulación de la
fosfolipasa C y regulación de canales iónicos.
La inhibición muscarínica de la formación de
AMPc es más aparente cuando la adenil ciclasa
se estimula, por ejemplo, por activación de
receptores adrenérgicos con catecolaminas. La
adición simultánea de agonistas colinérgicos
disminuye la cantidad de AMPc formado en
respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos
incluso completamente. El resultado es una
disminución de la activación de la proteína
quinasa dependiente de AMPc y una
disminución de la fosforilación del sustrato
catalizado por esta quinasa. El mecanismo por
el cual el receptor muscarínico inhibe la adenil ciclasa es a través de la activación de una
proteína inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molécula compite con la proteína G activada
por agonistas estimuladores (Gs) para la regulación de la adenil ciclasa.
5.- BLOQUEO DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR:
Existen tres tipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular, dos situados en

la superficie muscular y uno en la terminación del nervio parasimpático.
A la llegada del impulso nervioso se liberan moléculas de acetilcolina a partir de la

terminación nerviosa presináptica, cruza el espacio sináptico y estimula los receptores
postsinápticos permitiendo el flujo de iones a través de ellos despolarizando la placa
terminal, luego es hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa.
43
Los receptores postsinápticos están situados justo al lado opuesto de donde se liberan
las moléculas de acetilcolina, estos, en número de cinco, tienen las denominaciones de
a, b, d y e, distribuidas concéntricamente existen dos subunidades a, una molécula de
acetilcolina ocupa estos dos receptores a y cuando dos moléculas de acetilcolina
estimulan simultáneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor
permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio hacia fuera, se ha
estimado que 400000 receptores se abren para crear el estímulo suficiente para crear
el potencial que desencadena la contracción muscular.
Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la acetilcolina,
por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio produciendo
contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas drogas no son afectadas
por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por mucho más tiempo causando
despolarización y posteriormente el bloqueo neuromuscular.
Las drogas no despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar una subunidad
alfa por lo menos, inhibición competitiva, lo que causa que no haya apertura del canal
iónico, no se despolarizará la membrana y el músculo quedará flácido.
Existen dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente descrito:
 Despolarizantes.
 No Despolarizantes.
 Drogas Despolarizantes:
La succinilcolina es la única droga no despolarizante disponible, posee una estructura

similar a la de dos moléculas de acetilcolina. El inicio de acción de esta droga, es rápido,
alrededor de 1 minuto y su duración es cortas 17 a 8 minutos, por las características de
la succinilcolina, esta es utilizada para intubaciones traqueales rápidas lo que es esencial
si se quiere disminuir el riesgo de aspiración gástrica. Los efectos colaterales
44
son clínicamente importantes, entre ellos destacan el dolor muscular, la hipercalemia y

el aumento de las presiones intraoculares e intragástrica. Se ha asociado al uso de esta
droga la hipertermia maligna un desorden hereditario raro pero potencialmente
fatal, se estima una incidencia de 1 en 50000 adultos, la crisis hipermetabólica puede
ser controlada con la infusión de Dantrolene lo que demostró una reducción a menos
del 10% de la mortalidad. Se atribuye a una mutación gen receptor de rianodina,
responsable del control del flujo de calcio en el músculo esquelético como causante de
este desorden.
 Drogas No Despolarizantes:
Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos derivados del
amonio cuaternario y poseen en su estructura moléculas por lo menos un átomo de
nitrógeno cargado positivamente.
Se pueden dividir en:
Bencilisoquinolinas: D-tubocurarina, Metocurina, Alcuronio, Atracurio,

Doxacurio, Mivacurio, y cisatracurio.
Aminas Cuaternarias: Galamina
Amino esteroides: Pancuronio, Pipecuronio, Vecuronio y Rocuronio.
Por su mecanismo de acción, estas drogas no tienen los mismos efectos colaterales que
la succinilcolina por lo que su efecto de acción es más lento, tienen un mayor tiempo de
duración lo que las hace más aptas para su uso en procedimientos que requieren uso
prolongado de relajación muscular como cirugías prolongadas.
 Agonistas muscarínicos
Los agonistas muscarínicos estimulan la hidrólisis de fosfoinositol por activación

de una fosfolipasa C específica de fosfoinositol. La activación de la fosfolipasa C
puede ser mediada a través de una proteína adherida a GTP. La hidrólisis de
fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales,
inositol trifosfato (InsP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol aumenta la actividad de
Ca2+ y de la proteína quinasa dependiente de fosfolípidos (proteína quinasa C).
El inositol trifosfato moviliza Ca2+ desde las vesículas intracelulares en el retículo
endoplasmático y de ahí eleva el Ca2+ libre citosílico. Las respuestas
subsiguientes son disparadas por efectos directos del Ca2+ sobre proteínas
reguladas por Ca2+ y por fosforilación mediada a través de las quinasas y proteína
45
quinasa C dependiente de Ca2+/calmodulina. La estimulación de una fosfolipasa

D que hidroliza fosfatidilcolina también se da en respuesta a la activación del
receptor muscarínico. Esto parece ser secundario a la activación de la proteína
quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol.
Los agonistas muscarínicos también aumentan la conductancia específica a K+ y

por eso hiperpolarizan membranas celulares cardíacas.
Los agonistas varían en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia.

Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a un
gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y pilocarpina, se
unen a una única clase de lugares, y pueden mostrar relativamente poca
adherencia a afinidades altas.
 Metacolina. Es más estable a la hidrólisis al incorporar un nuevo metilo a la

acetilcolina y mantiene la actividad muscarínica, pero no tiene actividad
nicotínica.
 Carbacol. Es un carbamato de colina; es también más resistente a la hidrólisis

que la acetilcolina y se emplea tópicamente en el tratamiento del glaucoma.
 Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atonía gastrointestinal y

urinaria, sobre todo en el tratamiento post-operatorio.
 Muscarina. Aunque define al propio receptor colinérgico no se utiliza por ser

muy tóxico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa más
característica.
 Pilocarpina. Es también un alcaloide natural, en este caso del arbusto Pylocarpus

y se utiliza como miótico en el tratamiento del glaucoma. Entre sus efectos
autónomos se observa rápidamente la hipersecreción salivar y la sudoración.
 Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se está empleando en los

tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatología es la pérdida de la
capacidad mnésica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos
secundarios autónomos como las náuseas, diarrea, broncoconstricción,
hipotensión, etc.
46
 Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilénicos de síntesis que producen

temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad de los fármacos
anticonvulsivantes.
 Agonistas nicotínicos
Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de ser el
acético son carboxílicos. No obstante, tienen poca transcendencia terapéutica.
La propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona.
 Antagonistas muscarínicos
Como aproximación general podemos referirnos a su acción como

antiespasmódicos y parasimpaticolíticos. Como podríamos esperar, disminuyen
la secreción salivar, lacrimal, bronquial y gástrica; es decir, presentan un claro
efecto autónomo típicamente parasimpaticolítico. En su uso terapéutico
destacan en el tratamiento del glaucoma y de las úlceras pépticas.
 Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean como

antiespasmódicos en diarrea y cólicos y como antídoto de los efectos
anticolinesterásicos.
 Pirenzepina. Es un antagonista típico M1, lo que le define como un

anticolinérgico puro sin efectos secundarios de tipo autónomo, como sequedad
de la boca, midriasis, etc.
 Antagonistas nicotínicos
Pueden ser bloqueantes ganglionares y

bloqueantes neuromusculares. Entre los
primeros podemos citar el hexametonio
y la mecamilamina. El problema que
presentan es que afectan tanto a los
receptores simpáticos como
parasimpáticos, de ahí que su uso en el
tratamiento de la hipertensión haya sido
sustituido por el empleo de bloqueantes
b- adrenérgicos. Entre los segundos se
encuentran la tubocurarina, que es el
típico veneno de las flechas paralizantes de
algunos indios amazónicos; la succinilcolina que, al igual que el curare, bloquea los
47
receptores y los músculos no responden a la acción de la acetilcolina; y el decametonio,

que tiene los mismos efectos, pero muy prolongados, al ser menos fácil de hidrolizar
que la succinilcolina.
La Acetilcolina ha sido considerada mediador de los procesos de aprendizaje y
memoria en el sistema nervioso central. Ha sido vinculada con los procesos cognitivos
como la atención, el aprendizaje y las funciones mnémicas, aunque otros sistemas
neurotransmisores, como el serotoninérgico, que aisladamente sólo posee efectos
menores sobre la función cognitiva, al actuar con la función colinérgica y combinar sus
efectos, pueden tener una marcada acción conductual. La deficiencia de Acetilcolina se
ha vinculado con la demencia de Alzheimer. Estudios neuroquímicos de la patología de
la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson revelan una pérdida
severa y específica de receptores colinérgicos nicotínicos a nivel central. La
administración aguda de Nicotina mejora el funcionamiento cognitivo en pacientes con
enfermedad de Alzheimer, sin embargo tiene sus desventajas. Un nuevo agonista
nicotínico (activador de los canales colinérgicos) ha sido desarrollado para producir
estimulación nicotínica con menos efectos colaterales; la estimulación aguda de los
receptores nicotínicos del sistema nervioso central con ABT-418, nuevo agonista
selectivo activador de los canales colinérgicos, parece tener efectos positivos sobre la
enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, la degeneración de las neuronas colinérgicas
del núcleo basal de pacientes con enfermedad de Alzheimer ha generado una serie de
terapias encaminadas a incrementar la disponibilidad de Acetilcolina en la hendidura
sináptica de estas terminaciones. Un estudio realizado en cerebros obtenidos en
autopsias rápidas (unas dos horas desde el fallecimiento) ha demostrado un incremento
significativo del transportador de alta afinidad para la Colina en distintas zonas de la
corteza cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con
controles. El incremento de actividad y expresión del transportador de Colina en estos
enfermos indican que existe una clara descompensación entre las necesidades de
Acetilcolina y su síntesis.
La Colina desempeña un rol importante como precursor del neurotransmisor

Acetilcolina y en la formación de CDP-colina (o Citicolina), precursor de Fosfatidilcolina
un componente esencial de las membranas celulares. Durante los procesos de isquemia
se ha observado que la Fosfatidilcolina se metaboliza formando ácidos grasos libres, que
pueden generar radicales libres y agravar la situación de isquemia ya existente. En
modelos animales de isquemia se ha observado que la administración exógena de
Citicolina incrementa la síntesis de Fosfatidilcolina y, por tanto, se reduce la formación
de ácidos grasos libres; ello va acompañado de una mejora en los síntomas neurológicos,
en el aprendizaje y en la supervivencia de estos animales. Estos resultados se han
corroborado en diversos ensayos clínicos, donde se ha observado que la CDP-colina en
dosis de 250 a 1000 mg/día mejora la función global y neurológica de pacientes que han
padecido un ictus. En resumen, se puede decir que la Citicolina se muestra beneficiosa
en pacientes con ictus debido a sus propiedades: Neuroprotectoras (al disminuir el nivel
de ácidos grasos libres), Neurorreparadoras (al aumentar la biodisponibilidad de
48
fosfolípidos y acelerar la reparación de la membrana neural) y Neurocognitiva (al

incrementar la síntesis de Acetilcolina).
6.- FIBRAS COLINÉRGICAS: SECRECIÓN DE ACETILCOLINA
Fibras colinérgicas son aquellas que en su extremidad liberan acetilcolina, es decir, todas
las fibras preganglionares, tanto simpáticas como parasimpáticas; todas las fibras
posganglionares, del parasimpático, las fibras dirigidas a las glándulas sudoríparas del
parasimpático y a ciertos territorios vasculares (por ejemplo, los cutáneos de la cara),
que, aun perteneciendo anatómicamente al simpático, liberan acetilcolina, y, por
último, las fibras motoras somáticas dirigidas a los músculos esqueléticos.
7.- ACCIONES FISIOLÓGICAS DE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA:
 Funciones Motoras: La inyección intraarterial cercana de Acetilcolina,

produce contracción muscular similar a la causada por estimulación del nervio
motor. Disminución del potencial de reposo en músculo intestinal aislado y
aumento en la frecuencia de producción de espigas, acompañado de incremento
en la tensión. En el sistema de conducción cardíaca, nodos S-A y A-V, produce
inhibición e hiperpolarización de la membrana de la fibra; y disminución
pronunciada en la velocidad de despolarización. Regulación central de la función
motora extrapiramidal. Efecto excitador de los ganglios basales que contrarresta
la acción inhibidora de la Dopamina. A pesar de que la inervación colinérgica de
los vasos sanguíneos es limitada, los receptores muscarínicos colinérgicos se
presentan en los nervios vasoconstrictores simpáticos. El efecto vasodilatador
sobre los vasos sanguíneos aislados requiere la presencia de un endotelio
intacto. La activación de los receptores muscarínicos produce liberación de una
substancia vasodilatadora —Factor relajante derivado del endotelio— que
difunde hasta el músculo liso produciendo relajación.
 Funciones Neuroendocrinas: Aumenta la secreción de vasopresina por

estimulación del lóbulo posterior de la hipófisis. Disminuye la secreción de
prolactina de la hipófisis posterior.
 Funciones Parasimpáticas: Interviene en la ingestión de alimentos y en la

digestión, en los procesos anabólicos y el reposo físico. Aumenta el flujo
sanguíneo del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular
gastrointestinal. Aumenta las secreciones endocrinas gastrointestinales.
Disminuye la frecuencia cardíaca.
49
 Funciones Sensoriales: Las neuronas colinérgicas cerebrales forman un gran

sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva amplias
áreas de la corteza cerebral y es probablemente idéntico al sistema activador
reticular, además de mantener la consciencia parecen intervenir en la
transmisión de información visual, tanto en el colículo superior como en la
corteza occipital. La acetilcolina también interviene en la percepción del dolor y
la memoria.
50
CAPÍTULO VI
GLICINA
1.- ESTRUCTURA:
La glicina (Gly, G) es uno de los aminoácidos que

forman las proteínas de los seres vivos. En el código
genético está codificada como GGT, GGC, GGA o
GGG.
Es el aminoácido más pequeño y el único no quiral

de los 20 aminoácidos presentes en la célula. Su
fórmula química es NH2CH2COOH y su masa es
75,07. La glicina es un aminoácido no esencial. Otro
nombre (antiguo) de la glicina es glicocola.
La glicina actúa como neurotransmisor inhibidor en el

sistema nervioso central. Fue propuesta como
neurotransmisor en 1965.
La glicina se utiliza -in vitro- como medio gástrico, en

disolución 0,4 M, amortiguada al pH estomacal para
determinar bioaccesibilidad de elementos
potencialmente tóxicos (metales pesados) como
indicador de biodisponibilidad.
2.- METABOLISMO:
 Síntesis
La glicina no es esencial en la dieta humana, ya que el propio cuerpo se encarga de

sintetizarla. Todas las células tienen capacidad de sintetizar glicina. Hay dos vías para
sintetizarla: la fosforilada y la no-fosforilada. El precursor más importante es la serina.
La fosfoserina fosfatasa, desfosforila a la fosfoserina hasta serina. La enzima serina
hidroximetil transferasa da lugar a la glicina a partir de la serina.
51
La via fosfogliceraldehido – serina –glicina es uno de los caminos más conocidos ´para
sintetizar la glicina.
La glicina usada como neurotransmisor es almacenada en vesículas, y es expulsada como

respuesta a sustancias. Industrialmente se prepara mediante una reacción de un solo
paso entre el ácido cloroacético y el amoníaco.
ClCH2COOH + NH3 → H2NCH2COOH + HCl
 Eliminación
El mecanismo de recaptación es dependiente de sodio y cloruro.
La glicina es un aminoácido neutro cuya distribución está mucho más localizada que la
del GABA. La glicina inhibe la descarga de las neuronas motoras de la médula espinal y
del tronco encefálico, pero sólo tiene un débil efecto sobre las neuronas de la corteza
cerebral. Más de un 50% de las sinapsis inhibitorias en la médula espinal usan la glicina
como inhibidor, utilizando el GABA las restantes.
La glicina es sintetizada por la serina hidroximetiltransferasa, una enzima presente en

las mitocondrias de las neuronas motoras de la médula a partir de la serina,
almacenándose en las vesículas sinápticas. Una vez liberada en la hendidura sináptica,
la glicina es eliminada rápidamente por transportadores específicos. Las mutaciones en
algunas de estas transportadoras provoca la acumulación de glicina en el líquido
cefalorraquídeo y en la sangre dando origen a la hiperglicinemia no cetósica, una
enfermedad neonatal caracterizada por retraso mental, consulviones y somnolencia.
 Receptores
La glicina tiene un receptor (distinto de los

receptores para el GABA) que además puede
unir β-alanina, taurina, L-alanina, L-serina y
prolina. No se activa con GABA. Un
antagonista es el alcaloide estricnina, que
bloquea la glicina y no interacciona con el
sistema del GABA. Aumenta la conductancia
para el cloro (parecido al receptor de la glicina
al GABA-A).
Este receptor se ha purificado utilizando el

alcaloide estricnina. Este receptor es un
complejo de subunidades α y β, con estructura pentamérica, con homología al GABA-A
y el receptor nicotínico. También posee 4 dominios transmembranales. En el citosol, se
52
unen a gefinina para anclarse al citoesqueleto. Se piensa que otros receptores

ionotrópicos pueden tener un sistema similar de anclaje a la membrana.
Durante la transmisión sináptica normal, el glutamato (Glu) se libera desde el botón

presináptico y actúa tanto sobre receptores AMPA (rAMPA) como NMDA (rNMDA). Sin
embargo, el Na+ fluye solamente a través de rAMPA, pero no de rNMDA, porque el Mg2+
bloquea el canal del rNMDA. La despolarización de la célula postsináptica libera el
bloqueo del rNMDA por el Mg2+, permitiendo fluir dentro de la espina dendrítica al Na+
y al Ca2+ a través del rNMDA. El aumento resultante del Ca2+ dentro de la espina
dendrítica es crítico para la puesta en marcha de la una de las formas de memoria.
Los receptores de glicina son ionotrópicos. Funcionan del mismo modo que GABA A y
GABAC aumentan la concentración de Cl-, por lo que inhiben la producción de
potenciales de acción. Los potenciales que provocan este hecho de denominan IPSP
(potenciales postsinápticos inhibitorios) Se encargan de alejar el umbral de disparo.
La glicina también es un co-agonista del receptor NMDA para glutamato. El número 9

señala su lugar de unión
3.- DISTRIBUCIÓN:
Como aminoácido no esencial va a formar parte de los ácidos nucleicos. La glicina se

utiliza para sintetizar gran número de sustancias; por ejemplo, el grupo C2N de todas las
purinas se consigue gracias a la glicina. Su presencia se encuentra mayormente actuando
como neurotransmisor inhibitorio a nivel de la medula espinal, tallo cerebral y la retina.
4.- PAPEL FISIOLÓGICO DE LA TRANSMISIÓN GLICINÉRGICA:
La glicina es un neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central que procesa

información visual, acústica y motora. En las sinapsis glicinérgicas, la glicina, tras unirse
a su receptor específico (GlyR) y promover la señal inhibidora, es retirada hacia el
interior celular. GLYT2, el transportador de la membrana plasmática de neuronas,
suministra glicina al terminal reciclando el neurotransmisor sináptico para su inclusión
en las vesículas de secreción. Si su actividad es deficiente, se impide el correcto
funcionamiento de la neurotransmisión glicinérgica.
Mutaciones en el gen humano de GLYT2 son responsables de un síndrome neurológico

poco común denominado hiperplexia o “enfermedad del sobresalto”, caracterizado por
sobresaltos enérgicos y generalizados en respuesta a estímulos triviales generalmente
acústicos o táctiles. De aparición inmediata tras el nacimiento, los afectados tienen,
durante el período perinatal, un alto riesgo de sufrir muerte súbita, debido a espasmos
laríngeos y fallos cardiorrespiratorios.
53
Las proteínas más importantes implicadas en la hiperplexia son GlyR y GLYT2, aunque
no se descarta la implicación en la enfermedad de otras proteínas reguladoras del tráfico
intracelular del receptor y el transportador.
El grupo de investigación dirigido por Beatriz López Corcuera y Carmen Aragón, del
Departamento de Biología Molecular de la UAM-CBM1, estudia el tráfico intracelular de
GLYT2 cuyos mecanismos de modulación pueden ser útiles para su utilización como
blanco farmacológico ya que la actividad global del transportador depende del número
y funcionalidad de los transportadores presentes en la membrana plasmática.
En estudios anteriores, este grupo demostró que GLYT2 requiere, para su óptimo
funcionamiento, su inclusión en regiones específicas de la membrana plasmática ricas
en colesterol y esfingolípidos llamadas “balsas lipídicas” o “rafts”. Descubrieron, así, que
el entorno lipídico constituye un nuevo mecanismo de regulación de la actividad de
transporte. GLYT2 es también regulado por señales intracelulares como la activación de
kinasas. Una de ellas (kinasa C) retira el transportador de las balsas lipídicas y promueve
su internación desde la membrana, disminuyendo el transporte. También han
identificado algunas de las vías de señalización implicadas en esta regulación 3.
Estos investigadores han estudiado en qué localizaciones del interior de las neuronas de
tallo cerebral de rata, se distribuye GLYT2. Asimismo, han caracterizado el tipo de
vesículas que utiliza para sus desplazamientos intracelulares identificando en ellas
proteínas marcadoras. Para ello han empleado técnicas de microscopía electrónica tras
inmunomarcaje con oro coloidal y fraccionamiento subcelular, así como ensayos
funcionales de transporte de glicina.
Los resultados de este estudio indican que GLYT2 podría residir en endosomas “atípicos”
y en vesículas similares a las sinápticas que están reguladas por la GTPasa Rab11 y podría
formar parte del grupo de proteínas de membrana plasmática que usan vesículas de tipo
sináptico para su desplazamiento intracelular.
Existe mucho interés en conocer a nivel molecular el mecanismo funcional, biogénesis,

tráfico intracelular, regulación y farmacología de los transportadores de glicina (GLYT1
y GLYT2), proteínas localizadas en la membrana plasmática de neuronas y astrocitos,
responsables de la finalización de la transmisión glicinérgica al retirar específicamente
el neurotransmisor de la sinapsis. Pretendemos, por tanto, profundizar en la fisiología y
patologías del sistema nervioso central de mamíferos asociadas a un funcionamiento
inadecuado de las vías glicinérgicas tales como el dolor neuropático y alteraciones
1
Universidad Autónoma de Madrid. Una aproximacion al estudio de la hiperplexia humana. Madrid.
2009 <http://www.uam.es/boletin/Comunicacion/aproximacionestudiahiperplexia.doc.>[consulta: 12
abr 2010].
54
neuromusculares (hiperplexia, mioclonías ó epilepsia). Recientes estudios genéticos han

identificado polimorfismos en el gen humano de GLYT2 (SLC6A5) como causa de
hiperplexia esporádica.
La generación de un modelo 3D de GLYTs homólogo al de LeuTAa bacteriano en

colaboración con el grupo de Bioinformática del CBMSO nos ha permitido identificar
residuos responsables de la coordinación de los iones Na1 y Na2 en GLYT2 y el sitio de
unión a sustrato mediante mutagénesis puntual y analisis funcional de los mutantes
expresados en cultivos celulares. Los modelos evidencian interesantes diferencias en la
arquitectura molecular de GLYT1 y GLYT2 que nos proponemos investigar. Mediante
simulaciones de dinámica molecular en presencia de Na+, hemos identificado
determinantes estructurales que podrían forman el tercer sitio de unión a Na+ en GLYT2
(estequiometría: 3Na+:1Cl-:1glicina) ó estar involucrados en la selectividad /
accesibilidad catiónica a los sitios de unión en el interior del transportador. En la
actualidad estamos estableciendo las propiedades diferenciales de los sitios de unión a
Na+ de GLYT2.
GLYT2 presenta un tráfico intracelular constitutivo y regulado y su actividad está

modulada por el entorno lipídico de la membrana al localizarse en balsas lipídicas (lipid
rafts). Puesto que los rafts que contienen GLYT2 se localizan tanto en superficie como
intracelularmente, es posible que estos nanodominios constituyan plataformas en las
que se organicen complejos implicados en señalización y tráfico intracelular.
Recientemente hemos caracterizado las vesículas de tráfico intracelular de GLYT2 en
neuronas de tallo cerebral. Representan un subgrupo de membranas endosomales en
los que además de GLYT2 aparecen la GTPasa Rab11, la proteina de vesículas sinápticas,
sinaptofisina y el transportador vesicular de GABA y glicina, VIAAT. Actualmente
estamos identificando los mecanismos de endocitosis y exocitosis del tráfico
constitutivo y regulado de GLYT2.
Otro de nuestros intereses es el análisis de polimorfismos del gen SLC6A5 que codifica
el transportador de la glicina neuronal GLYT2 en pacientes de hiperplexia. Hasta la fecha
hemos analizado muestras de DNA procedente de 14 enfermos que son negativos para
mutaciones en el gen GLRA1, codificante de la subunidad α del receptor de glicina, y
hemos identificado una posible mutación puntual asociada a hiperplexia en el exón 15
de tres pacientes. La biogénesis y el tráfico intracelular de estas y otras mutaciones se
estudian en sistemas de expresión heteróloga.
5.- INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA
El motivo por el cual se ha despertado recientemente un enorme interés en el estudio

de estos transportadores se basa, entre otras razones, en la posibilidad de desarrollar
una farmacología mediante la cual se pueda modular la actividad de estas proteínas, y
por tanto la cantidad de neurotransmisor en el espacio sináptico, es de un enorme
interés terapéutico. Muchas de las proteínas transportadoras de neurotransmisores son
55
el blanco de acción de fármacos psicótropos como antidepresivos, o drogas de abuso

como la cocaína o las anfetaminas y sus derivados.
En el caso de la glicina, cuya farmacología es hasta el momento inexistente, el estudio a

escala molecular de sus transportadores de membrana permitiría el desarrollo de
compuestos que, modulando su acción y manteniendo niveles adecuados de glicina en
el espacio intersináptico, podrían hacer desaparecer o disminuir la excitotoxicidad
producida por la hiperfunción de receptores de glutamato del tipo NMDA y, modelar los
síntomas de la esquizofrenia, o bien activar funciones cognitivas en el hipocampo.
Los antipsicóticos clásicos tienen una efectividad relativa, ya que, entre otras carencias,
dejan sin respuesta a un 30% de los afectados de esquizofrenia. Los inhibidores del
transportador de glicina GLYT1 se perfilan como una solución.
Cecilio Giménez y su equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en Madrid,
se centra básicamente en los transportadores de glicina (neurotransmisión inhibidora)
y de glutamato (neurotransmisión excitadora). La bioquímica clásica y la biología
molecular son sus pilares, pero la investigación clínica es una compañera de viaje más,
ya que los transportadores de neurotransmisores están muy vinculados a las terapias
farmacológicas.
En una reciente charla en el Instituto de España explicaba que los tricíclicos se utilizaban
hace tiempo como antidepresivos gracias a su labor inhibidora de la recaptación de
serotonina y la norepinefrina, pero que en un determinado momento fueron parcial y
casi totalmente sustituidos por derivados de la fluoxetina.
Curiosamente, desde hace año y medio el mayor conocimiento a escala molecular de los
transportadores ha permitido el retorno de los tricíclicos, protagonistas en la mayoría
de estudios en este ámbito en el último año: "Parecían obsoletos, olvidados, pero creo
que se van a utilizar mucho porque se pueden modificar, afinar su especificidad y evitar
efectos secundarios. Pueden ser diana como antidepresivos, ya que su potencia se
controla ahora mucho mejor".
En relación con la neurotransmisión glutamatérgica, hace años aparecieron inhibidores

de un transportador de GABA que actuaban como antiepilépticos y anticonvulsivantes.
Su paradigma es la tiagabina, pero ya se están sintetizando nuevos compuestos
similares.
Lo más novedoso en términos de transmisión glicinérica y glutamatérgica, según ha

apuntado Giménez, son los inhibidores del GLYT1, que "se están convirtiendo en las
dianas principales de todos los laboratorios como nuevos antipsicóticos. Muchos están
56
CAPÍTULO VII
EL ÁCIDO α -AMINOBUTÍRICO (GABA)
Los neurotransmisores se pueden clasificar en colinérgicos, adrenérgicos depresores y

estimulantes, derivados de la fenil alanina o derivados del triptofano.
Los colinérgicos son la acetil colina y el GABA. Gaba es la abreviatura de ácido gama
amino butírico (gamma-aminobutyric acid).
El sistema aminoacidérgico está constituído por el principal sistema inhibitorio

representado por el GABA y la glicina y por los sistemas estimulantes representados por
los glutamatos y aspartatos.
Al menos cuatro aminoácidos se han identificado como posibles neurotransmisores:

Aspartato, GABA, Glicina y Glutamato. Debido a que los aminoácidos forman parte de
las actividades metabólicas de las células, muchos autores se resisten a aceptar que
estos puedan funcionar como neurotransmisores específicos. Una teoría conciliadora
supone que el aminoácido usado como neurotranamisor puede ser separado del aquél
que es utilizado en el metabolismo general, para ser incluido en las vesículas y
posteriormente liberado en el espacio sináptico.
Es el principal Neurotransmisor inhibitorio cerebral. Deriva del ácido glutámico,

mediante la descarboxilación realizada por la glutamatodescarboxilasa.
Tras la interacción con los receptores específicos, el GABA es recaptado activamente por
la terminación y metabolizado.
El gaba posee manifestaciones anticonvulsivas y antiagresivas, aumenta la liberación de

PRL y de GH.
1.- SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GABA:
Los aminoácidos están entre los neurotransmisores mas abundantes en el Sistema

Nervioso Central, y la mayoría de las neuronas utilizan ácido α -amino butírico (GABA) y
glutamato como neurotransmisores. GABA y glutamato regulan la excitabilidad de
muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un
excitador) y por tanto están implicados en importantes procesos fisiológicos así como
en eventos patofisiológicos.
57
Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los eventos
excitatorios regulados por Glutamato.
Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células

excitadas. Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las
inhiben. La inhibición está mediada por el GABA, que fue identificado como
constituyente químico único del encéfalo y considerado como transmisor inhibidor
desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso central no fue
reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores inhibitorios: inhibe el
encendido neuronal. Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por
su rol en la génesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquiátricas.
El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilación del Glutamato, mediada por la

enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD) Una vez sintetizado, el GABA es introducido en
vesículas y está listo para salir de la neurona presináptica. Cuando se produce el estímulo
nervioso, GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la neurona
postsináptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB. El GABA que no
interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las
células gliales. Una vez allí, mediante la GABA Transaminasa es degradado a
semialdehído succínico que lo convierte a Succinato. La glutamato descarboxilasa se
halla en interneuronas, riñón, hígado, páncreas, ganglios autónomos, epífisis e hipófisis
posterior; mientras la distribución de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO
(monoaminooxidasa): mitocondrias, médula espinal, nervios craneales, cerebelo,
células gliales y células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo. El GABA
es recaptado activamente por la terminación y metabolizado.
58
El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el

cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con
GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi.
(1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que está
almacenado en la neurona 1
(3) El GABA liberado en el espacio interneuronal
(4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reacción permite la

entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona
(5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso
(6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA
(8) Esta acción aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en
curso puede quedar bloqueado completamente
59
2.- NEURONAS GABAÉRGICAS:
 Anatomía Gabaérgica:
El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el

cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con
GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi.
- Las neuronas GABAérgicas están localizadas en:
-Corteza
-hipocampo
-estructuras límbicas
Son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular
y sus axones están contenidos dentro de cada una de las estructuras.
Las neuronas GABAérgicas están localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras

límbicas; son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su
cuerpo celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de las estructuras.
La acción de las neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatría porque un

buen número de ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su acción
farmacológica al actuar sobre sus receptores.
Los haces GABAérgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se encuentran
en el estriado y envían sus fibras hacia la substancia nigra y los cuerpos neuronales de
las células de Purkinje que se encuentran en la corteza cerebelosa y emiten proyecciones
al núcleo dorsal de Dieters, así como a los núcleos intercerebelares, interpósito y
fastigial.
Otros investigadores confirman la existencia de neuronas GABAérgicas en la glía,

hipófisis anterior, hipotálamo y células beta de los islotes del páncreas. Se han
demostrado presuntas sinapsis GABAérgicas inhibitorias con mayor claridad entre las
neuronas de Purkinje cerebelosas y sus efectores en el núcleo de Deiters, entre las
pequeñas neuronas intercalares y las principales células eferentes de la corteza cerebral,
bulbo olfatorio, núcleo cuneiforme, hipocampo y núcleo septal lateral y entre el núcleo
vestibular y las neuronas trocleares.
60
 Neurotransmisión GABAérgica
El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrio palidal. De allí
parten fibras gabaérgicas inhibidoras destinadas al locus negro y al núcleo
interpeduncular. Desde el núcleo arcuato hipotalámico parte el haz túbero infundibular
gabaérgico que por el fórnix integra el circuito mnémico. A nivel del tálamo óptico
existen dos subnúcleos GABAérgicos, el núcleo neurorreticular central y el núcleo
geniculado lateral. Del núcleo del rafe caudal parten fibras gabaérgicas que ascienden
por el haz prosencefálico dorsomedial. En cuanto al cerebelo, las neuronas de Purkinje
son GABAérgicas, mientras que las neuronas en cesto, las estrelladas y las de Golgi son
ricas en glutámico amino descarboxilasa.
 Sinapsis GABAérgica
En la glía la glucosa mitocondrial origina el ciclo de Krebs, dando orígen al shunt

GABAérgico: glutamina-glutamato-GABA. El GABA actúa sobre los receptores
postsinápticos de alta afinidad al sodio y los receptores de baja afinidad, abriendo los
canales ionóforos de cloro e hiperpolarizando la membrana logra inhibir la estimulación
postsináptica.
61
62
3.- RECEPTORES PARA GABA :
Los receptores ionotrópicos son estructuras heteroméricas que contienen cinco

subunidades . Una vez que este receptor y su neurotransmisor se unen, aparece
inmediatamente una consecuencia en la membrana postsináptica. Así, la unión de
glutamato a sus receptores ionotrópicos permite el paso de iones de Na+, K+ ó Ca2+,
produciendo una despolarización de la neurona, mientras que GABA da lugar al paso de
iones Cl-, originando una hiperpolarización.
Localización subcelular de los receptores de neurotransmisores
La aplicación de la microscopía electrónica, y su combinación con técnicas de

inmunohistoquímica, han permitido poner en manifiesto la existencia de una gran
variabilidad en la localización de los receptores de neurotransmisores en la superficie
neuronal. Para actuar a nivel terapéutico sobre la función cerebral, los mecanismos
glutamatérgicos y GABAérgicos, así como las acciones de fármacos, no podrían ser
completamente comprendidos sin la identificación previa de los subtipos de receptores
de glutamato y GABA que existen en el SNC, y su localización y abundancia relativa a
nivel subcelular. Por consiguiente, a continuación vamos a describir los distintos tipos
de receptores y las subunidades que los componen, así como el lugar preciso donde
dichas proteínas están presentes en la superficie neuronal.
Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrópicos (GABA-A) y los
metabotrópicos (GABA-B y GABA-C).
El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el

que se relaciona con los receptores de las Benzodiazepinas. Por su parte los receptores
GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post
sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepínicos.
Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la
conducción del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la
que aumenta, transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. Están asociados
a proteínas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre
el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa, y así la célula se
vuelve menos propensa a "disparar".
Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que sólo
reconocen uno de los dos. Este hecho permitió diferenciar los dos tipos de receptores
para GABA. Por ejemplo; el baclofén (Beta-p-Cloro fenil GABA), un análogo del; GABA,
es inactivo en los receptores GABA-A, pero activo en los receptores GABA-B.
Estructura del receptor GABA-A
63
Consta de varios polipéptidos distintos y es el lugar de acción de varios fármacos

neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilépticos (p. ej.,
lamotrigina), los barbitúricos, la picrotoxina y el muscimol.
Es un complejo oligomérico que tiene:
- Sitio para el canal iónico que es un canal de cloro.

- Sitios alostéricos adicionales de unión de otras drogas: benzodiazepinas,
barbitúricos, esteroides, zinc y etanol.
- Sitio del agonista endógeno GABA: donde se une el ligando endógeno GABA y el
cual es modulado por las drogas que se unen a los sitios alostéricos adicionales.
- Sitio de reconocimiento de baja afinidad preferentemente antagonizado por las
benzodiazepinas.
- Sitio de reconocimiento de alta afinidad que es una forma desensibilizada del
receptor.
- Sitio del agonista exógeno: sería el sitio de las BZD, las cuales aumentarían la
unión del GABA con el sitio de reconocimiento del receptor GABA a.
- Sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro inducido por GABA y son
las beta carbolinas.
- Sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y actividad menor que el
agonista total y son las ciclopirrolonas.
- Sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina.
- Sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531.
- Sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad pero su actividad es nula,
no influyendo sobre el canal de cloro, pero si antagonizan las acciones de los
agonistas. Es el flumazenil.
El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma, delta y
epsilon.
64
La subunidad alfa presenta seis isoformas.
- La subunidad beta presenta cuatro isoformas.

- La subunidad gamma presenta tres isoformas.
- La subunidad delta presenta una isoforma.
- La subunidad epsilon presenta dos isoformas.
Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro. La

composición de cada subunidad cambia la afinidad para los sitios alostéricos adicionales
y la eficacia del sitio del agonista GABA. Para cada subunidad existen cuatro dominios
trasmembrana: M1, M2, M3 y M4, con propiedades hidrofóbicas que permiten su
inclusión en la bicapa lipídica.
Estructura del receptor GABA-B
Se encuentra en la membrana plasmática tanto del terminal presináptico como del

terminal postsináptico. No está emparentado con canales de cloro como el receptor
GABA-A, sino que modulan canales de calcio y de potasio por una interacción con la
proteina G y la adenil ciclasa. La unión de un agonista al receptor GABA-B presináptico
disminuye la entrada de calcio originando de esta forma menor liberación de glutamato
y de monoaminas. La unión de un agonista al receptor GABA-B postsináptico aumenta
la salida de potasio al medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio lento.
Además del canal iónico presenta:
- Sitio para el agonista no selectivo GABA.

- Sitio para el agonista selectivo 3APPA.
- Sitio para el antagonista no selectivo FACLOFEN.
- Sitio para el antagonista selectivo CGP35384.
65
 Receptores de GABA ionotrópicos:
Los receptores de GABA ionotrópicos (GABAA) median la inhibición sináptica rápida en

el SNC. Hasta la fecha se han identificado diecinueve genes diferentes que codifican para
otras tantas subunidades . Teniendo en cuenta que
estos receptores son complejos proteicos pentaméricos, existirían miles de posibles
combinaciones y, por tanto, de receptores de GABAA (Figura 1).
Desde un punto de vista farmacológico, muchos agonistas del receptor de GABAA son
anticonvulsivantes, antidepresivos e incluso analgésicos, como el alcaloide muscimol. La
bicuculina y la picrotoxina son también enérgicos antagonistas que bloquean los canales
de Cl- abiertos por los receptores de GABAA.
Por lo que respecta a la localización subcelular, los receptores de GABAA se concentran

principalmente en la membrana postsináptica de las sinapsis GABAérgicas, aunque
también se encuentran en menor densidad en la membrana extrasináptica de las
neuronas. De todas las subunidades existentes, únicamente la se localiza
exclusivamente a nivel extrasináptico. Así mismo, los lugares de síntesis de estas
proteínas, tales como el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, presentan
también receptores de GABAA. Sorprendentemente, algunas subunidades
de este receptor ionotrópico se encuentran localizados en sinapsis
glutamatérgicas.
66
Figura 1. Clasificación de los receptores de GABA ionotrópicos

(GABAA). Existen diecinueve subunidades diferentes que se agrupan
en siete grandes tipos: .
 Receptores de GABA metabotrópicos:
El GABA también puede mediar sus efectos en el SNC por medio de receptores asociados
a proteínas G, denominados receptores de GABAB. Hasta la fecha se han identificado
dos subunidades de este receptor: GABABR1 y GABABR2 (Figura 2). Estudios funcionales
han puesto de manifiesto que los receptores de GABAB se encuentran distribuidos tanto
a nivel postsináptico, activando canales de potasio, como presináptico, inhibiendo
canales de Ca2+.
Por lo que se refiere a la localización subcelular, los receptores de GABAB se asocian

principalmente con sinapsis glutamatérgicas, y en menor extensión con sinapsis
GABAérgicas. En su sorprendente asociación con sinapsis glutamatérgicas, los
receptores de GABAB se localizan mayoritariamente en la membrana extrasináptica de
las espinas dendríticas y, en menor proporción, a nivel sináptico.
El subtipo GABAC es un conducto de cloruro regulado por transmisor. Los receptores

GABAC están distribuidos menos ampliamente que los subtipos A y B y son
farmacológicamente diferentes: GABA es mucho más potente, en un orden de
magnitud, en GABAC, que los receptores GABAA, y varios agonistas del GABAA
(baclofén) y reguladores (como benzodiacepinas y barbitúricos) al parecer no
interactúan con el receptor GABAC.
67
Figura 2. Clasificación de los receptores de GABA metabotrópicos

(GABAB). Existen dos subunidades diferentes: GABABR1 y GABABR2. La
primera también presenta variantes alternativas.
4.- FÁRMACOS RELACIONADOS:

La ausencia de inhibición neuronal mediada por GABA puede desencadenar en
numerosos procesos patológicos como los estados epilépticos. Existen numerosos
fármacos que potencian la acción de GABA desde diferentes frentes:
Existen los agonistas de los receptores GABA-A como las benzodiazepinas, los
barbituratos, los esteroides neuroactivos, el alcohol y los anestésicos.
El valproato sódico, es un inhibidor de la semialdehido succínico deshidrogenasa y de la

GABA transaminasa, su mecanismo de acción consiste en inhibir enzimas que están
relacionadas con la degradación de GABA y mantiene por tanto los niveles de GABA
necesarios.
Otra estrategia consiste en bloquear la recaptación de GABA por las neuronas

presinápticas; jugando este papel se encuentra el ácido diaminobutírico, el ácido
nipocótico y la guvacina.
Así mismo, existen los antagonistas de los receptores GABA que, contrariamente
producirían estados convulsivos: la Picrotoxina.
Si bien el GABA es el mayor aminoácido neurotransmisor inhibitorio del cerebro, muchas

células GABAérgicas se hallan inhibidas por otras similares; fármacos como las
benzodiacepinas o Ácido valproico, al estimular el GABA, pueden aumentar la inhibición
(retroalimentación negativa) y disminuir la inhibición de otras interneuronas con la
consiguiente activación paradojal. En tal sentido se han identificado tres categorías de
ligandos con efectos radicalmente diferentes:
68
agonistas (como el Diazepam y otros ansiolíticos), antagonistas (como el Flumazenil) y

agonistas inversos que son ansiogénicos, proconvulsivantes y estimulantes de la alerta
(como las Betacarbolinas); por analogía con el sistema opioide se ha propuesto la
existencia de un posible ligando endógeno, el cual de existir realmente podría ser un
importante apoyo biológico para la regulación de la ansiedad; con este propósito se han
sugerido numerosos compuestos como la Etilbetacarbolina, el N-desmetildiazepam y el
inhibidor de la unión al Diazepam; de los cuales, el último es un candidato importante
que posee actividad como agonista inverso y se ha hallado en el organismo humano,
aunque su rol como modulador de la transmisión GABAérgica es cuestionado.
Los receptores para el GABA-A, de los que el Muscinol es un potente antagonista, la

Bicuculina, un antagonista competitivo y la unión al GABA se puede aumentar con
benzodiacepinas, barbitúricos, etanol y algunos esteroides; las Beta carbolinas pueden
bloquear estos efectos, produciendo convulsiones y ansiedad. Y los receptores GABA-B,
donde el Baclofeno es un antagonista, y el GABA tiene una potencia relativamente baja
que no es afectada por las benzodiacepinas.
Los tejidos cerebrales y líquidos corporales de animales deprivados y no deprivados

de sueño contienen factores activos inductores del sueño, como la substancia
promotora del sueño que posee dos componentes (Uridina y Glutatión oxidado) que
parecen regular el sueño fisiológico. La Uridina puede facilitar la neurotransmisión
inhibitoria a nivel sináptico del complejo receptor GABA-A-Uridina. En contraste, el
Glutatión oxidado puede inhibir la neurotransmisión excitatoria a nivel sináptico del
receptor de Glutamato. De tal manera, los dos componentes de la substancia promotora
del sueño, promueven el sueño ejerciendo una acción complementaria en los dos
sistemas neurotransmisores mayores en el cerebro, que tienen funciones mutuamente
recíprocas. Así, a través de las funciones multidimensionales del sueño, la Uridina puede
contribuir a recuperar la actividad de las neuronas, mientras el Glutatión puede
contrarrestar los eventos excitotóxicos. En otras palabras, el sueño, a nivel conductual,
es un proceso de restricción neuronal y de destoxificación a nivel celular
Recientemente, el GABA ha sido implicado en la fisiopatología de la Esquizofrenia.

Estudios recientes obtenidos de autopsias indican que la función del GABA se halla
disminuida en áreas cerebrales que involucran cambios estructurales bien descritos que
se han observado en Tomografía axial computarizada y resonancia magnética en la
esquizofrenia; estos cambios estructurales se ha reportado que se hallan asociados con
síntomas negativos, pobre funcionamiento premórbido y con disminución del turnover
de la Dopamina y la Serotonina
En base a la influencia putativa de estos compuestos en la neurotransmisión cerebral,
varios neurotransmisores cerebrales (como GABA, Serotonina y Noradrenalina) han sido
implicados en la fisiopatología del trastorno de pánico.
69
Estudios en humanos han mostrado que la expresión del transportador para el GABA
se halla disminuida en el hipocampo de pacientes epilépticos. Hecho que podría deberse
al funcionamiento del transportador en forma retrógrada, debido a que la membrana
está despolarizada. Todo ello disminuiría el riesgo de hiperactividad glutaminérgica
neuronal, que, tras alcanzar un determinado umbral, causaría convulsiones. Por este
motivo existe gran interés en encontrar fármacos que inhiban el transportador de GABA.
En la médula y tallo cerebral, el aminoácido Glicina, además de otras funciones
metabólicas, parece ser transmisor inhibidor post-sináptico, y es liberado por axones
cortos de células regionales, con un porcentaje de sinapsis aproximadamente similar al
GABA. Se conoce aún menos la identidad de los transmisores excitadores; sin embargo,
los ácidos aspártico y glutámico, que excitan las neuronas, satisfacen muchas de las
características exigidas a los neurotransmisores excitadores y están involucrados en la
transmisión de señales entre las fibras aferentes primarias de la piel y los receptores
musculares y las neuronas del Sistema nervioso central.
Por aparte, las acciones químicas del Glutamato han despertado en años recientes gran
interés clínico. Es considerado un estimulador en las células piramidales en la corteza y
el hipocampo. En el cerebelo sirve como neurotransmisor de las células granulares y en
los tractos sensorios aferentes primarios, sólo o en combinación con neuropéptidos
como la Substancia P o la Bradicinina.
A nivel clínico se ha propuesto que los efectos disiociativos y psicomiméticos de la
Fenciclidina se deben a su interferencia con la acción del Glutamato en las neuronas
piramidales de la Corteza y el Hipocampo. Los efectos neurobiológicos del alcoholismo,
como intoxicación, convulsiones, delirium tremens, síndrome de Wernicke-Korsakoff y
síndrome alcohólico-fetal, pueden comprenderse como un espectro de las
consecuencias de los efectos del etanol sobre el sistema glutamatérgico. El consumo
agudo de etanol facilita la transmisión GABAérgica (por incremento de la conductancia
del cloro a través del receptor GABA) e inhibe la función glutamatérgica (por disminución
de la conductancia catónica a través del receptor NMDA); inversamente, el desarrollo
de tolerancia asociado con el consumo crónico de etanol, lleva a una reducción de la
función GABAérgica y a un incremento de la glutamatérgica. La inhibición prolongada
del receptor NMDA por el etanol resulta en el desarrollo de supersensibilidad, la retirada
aguda del etanol causa aumento marcado de la actividad de las neuronas post-sinápticas
como en el sistema noradrenérgico y en forma extrema exitotoxicidad inducida por
Glutamato.
70
Estructura del Gaba (A) GABA es sintetizado del Glutamato por la enzima
Glutamato Descarboxilasa (GAD) (B) Drogas del Gaba. Muscimol es un agonista
del GABAA y el baclofen es un agonista del GABAB . Bicucullina y saclofen son
antagonistas del GABAA y GABAB respectivamente.
Los agentes que bloquean la transmisión gabaérgica generan convulsiones mientras que
agentes que aumentan la inhibición tienen efectos sedativos, anticonvulsivantes y
ansiolíticos.
 Es claro que los aminoácidos están entre los neurotransmisores mas abundantes
en el Sistema Nervioso Central, y que la mayoría de las neuronas utilizan ácido
g-amino butírico (GABA) y glutamato como neurotransmisores.
 GABA y glutamato regulan la excitabilidad de muchas neuronas en el cerebro
(GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador) y por tanto
están implicados en importantes procesos fisiológicos así como en eventos
patofisiológicos.
 Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los
eventos excitatorios regulados por Glutamato.
 Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células
excitadas.
71
 Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las
inhiben. La inhibición está mediada por el GABA, que fue identificado como
constituyente químico único del encéfalo y considerado como transmisor
inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso
central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores
inhibitorios: inhibe el encendido neuronal.
 Farmacología Gabaérgica:
- Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la

génesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquiátricas.
- La acción de las neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatría
porque un buen número de ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen
su acción farmacológica al actuar sobre sus receptores.
5.- TRASTORNOS DE LAS FUNCIONES PSÍQUICAS:
 Ansiedad y depresión:
- Las benzodiacepinas clásicas, utilizadas desde hace ya 3 décadas, se han

convertido en los ansiolíticos de mayor uso debido a su buen perfil terapéutico5.
- Poseen un efecto beneficioso inmediato en el tratamiento de la ansiedad
anticipatoria y generalizada, siendo también efectivas a dosis elevadas en las
crisis de angustia.
- Tienen el inconveniente de asociarse con sedación y miorrelajación, y pueden
desarrollar tolerancia y dependencia.
 Trastornos psicóticos:
72
- Fármacos antipsicóticos y antidepresivos tricíclicos son antagonistas de los

receptores GABA.
Abuso de benzodiacepinas y alcohol:
- El etanol interacciona en el SNC con diversos neurotransmisores ejerciendo un

efecto destacado en los receptores GABAérgicos.
- Existe una tolerancia cruzada entre etanol, barbitúricos y benzodiacepinas,
provocando todos ellos un cuadro de abstinencia clínicamente superponible.
 Trastornos del tono muscular:
- En la espasticidad hay una hiperreactividad de las motoneuronas alfa de la

médula espinal, con reducción de la inhibición presináptica mediada por el GABA
y de la postsináptica mediada por la glicina, y una modificación de los reflejos
flexores.
- El síndrome de la persona rígida se caracteriza por una rigidez fluctuante y
progresiva, generalmente simétrica, de los músculos axiales y proximales de las
extremidades, y espasmos dolorosos precipitados por diversos estímulos. En la
electromiografía de los músculos afectados se observa la presencia continua de
potenciales de unidad motora normales.
- El tratamiento con agentes GABAérgicos, como diazepam, clonazepam,
baclofeno o ácido valproico, y con inmunosupresores o plasmaféresis ha
conseguido resultados.
- La hiperekplesia o enfermedad del sobresalto posee analogías con el síndrome
de la persona rígida. Suele tener un origen hereditario, con transmisión
autosómica dominante, y se caracteriza por unas reacciones exageradas de
sobresalto, con intensa hipertonía generalizada.
- Es frecuente que se inicie en el período neonatal, llamándose entonces síndrome
del bebé rígido. Se considera que está ligada a un defecto de la función
GABAérgica, mejorando de manera importante y sostenida con el tratamiento
con clonazepam, y a veces con ácido valproico o vigabatrina.
6.- PERSPECTIVAS FUTURAS:
- Se ha producido en estos últimos años una gran expansión de conocimientos

relacionados con el sistema GABAérgico, que nos hacen intuir el enorme papel que
representa en el funcionamiento normal y patológico del SNC.
- Los avances en el conocimiento del sistema GABAérgico permitirán comprender mejor

los mecanismos por los que se desarrollan muchas enfermedades, especialmente las
psiquiátricas, las neurodegenerativas, la epilepsia y las alteraciones de la conciencia, así
como ofrecer una terapéutica más eficaz de las mismas.
73
CAPÍTULO VIII
GLUTAMATO
EL Glutamato es el principal aminoácido neurotransmisor excitatorio en el Sistema

Nervioso Central (SNC). Se calcula que es el responsable del 75% de la transmisión
excitatoria rápida en el encéfalo. El glutamato es un precursor del ácido gamma-
aminobutírico en el cerebro.
1.- ESTRUCTURA:
2.- CONCENTRACIONES DEL GLUTAMATO:
En condiciones de reposo, la concentración de glutamato en el espacio extracelular es

de un micromol, en el citoplasma presináptico es de diez milimoles y en las vesículas de
almacenamiento es de cien milimoles.
El gradiente entre el espacio extracelular y el citoplasma presináptico es sostenido por

un mecanismo sodio dependiente.
El gradiente entre las vesículas de almacenamiento y el citoplasma celular depende de

una bomba ATPasa.
74
3.- METABOLISMO:
En el cerebro el glutamato se sintetiza en las terminales nerviosas a partir de la glucosa

en el ciclo de Krebs o por transaminación del alfaoxoglutarato y de la glutamina que es
sintetizada en las células gliales, desde donde es transportada a las terminaciones
nerviosas para convertirse allí en glutamato por acción de la enzima glutaminasa.
4.- NEUROTRANSMISIÓN GLUTAMINÉRGICA:
Desde el punto de vista fisiológico, el glutamato es el neurotransmisor excitatorio del

cerebro más importante. Se une a diferentes subtipos de receptores glutaminérgicos,
los cuales se denominan según sus agonistas específicos:
 AMPA (propionato de alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol.

 NMDA (N metil D aspartato).
75
 Kainat (kainato).
Una neurotransmisión glutamatérgica fisiológica, en la cual están involucrados los

receptores NMDA y AMPA, es la base para una normal transmisión sináptica, para el
desarrollo de la memoria a través de la llamada potenciación a largo plazo (LTP) y para
el desarrollo de la plasticidad sináptica cerebral.
El receptor AMPA regula la entrada de Na+ en la célula. La unión del glutamato al

receptor AMPA, provoca la abertura del canal iónico asociado. Por la entrada de Na+
resulta un potencial excitatorio postsináptico (EPSP).
El receptor NMDA regula la entrada de Ca++. En caso de una liberación reducida y

frecuente de glutamato, el canal iónico asociado al receptor NMDA, que está bloqueado
por el Mg++, no se abre. El Ca++ no puede entrar en la neurona postsináptica.
A partir de la neurona presináptica, se libera gran cantidad de glutamato. Bajo éstas

condiciones la unión del glutamato al receptor AMPA provoca una repetida
despolarización.
Debido a la permanente modificación del potencial en la célula, desaparece el bloqueo

del canal NMDA por el Mg++. Ahora puede entrar el Ca++ en la célula a través del canal
NMDA e inducir en la neurona activada los procesos dependientes del Ca++, hasta llegar
a la transcripción y translocación del ADN en ARNm y proteínas.
Por una modificación a largo plazo del receptor AMPA, el suceso puede ser recordado
con posterioridad. Si a continuación aparece un estímulo aislado del mismo tipo, se
intensifica el potencial excitatorio postsináptico. Este efecto puede observarse varias
horas después del primer estímulo permanente. (LTP).
76
La glutamina se transforma en glutamato por acción de la glutamina sintetasa o

glutaminasa en las vesículas de almacenamiento de las neuronas presinápticas las cuales
migran hacia la membrana celular y por un proceso de exocitosis es excretado a la
hendidura sináptica.
Desde allí el glutamato puede seguir los siguientes caminos:
- Recaptación glial: Vuelve a formar glutamina en la glía, por acción de la glutamina

transferasa y se almacena como reserva en las mitocondrias de la primer neurona.
Desde allí el ácido alfa ceto glutárico atraviesa la membrana mitocondrial y constituye
el ciclo de la glutamina que tiene como función la energía neuronal.
77
- Recaptación presináptica: Mediante una bomba Na/K reingresa a la célula, pero una
porción de lo recaptado, por proceso de recaptación reversa y acción de una bomba
K/Na, vuelve a salir a la hendidura con gran liberación de radicales libres.
- Agonismo AMPA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor ácido
propiónico alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol, abriendo el canal de sodio.
- Agonismo NMDA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor n-metil d-
aspartato, intentando estimular el canal iónico para la entrada de calcio.
- Agonismo de otros receptores: se ubica en el sitio de los agonistas glutamato de los

receptores kainato y quisqualato.
- Agonismo metabotrópico: a este nivel el glutamato actúa como aminoácido

excitatorio a nivel del receptor proteico en el glicocálix de la neuroteca y se combina con
la adenil ciclasa para activar el segundo mensajero: cAMP
5.- SINAPSIS GLUTAMINÉRGICA:
El glutamato (GLU), aminoácido excitador por excelencia, se capta directamente de la

sangre y el espacio extracelular o através de glucosa y la conversión metabólica en la
terminal presináptica (I).
Desde allí puede liberarse directamente o desde almacenes vesiculares (2).
El GLU puede ocupar receptores postsinápticos neuronales o gliales (3) de tres tipos
diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que interactúa con ellos en forma
más específica: los receptores al NMDA (N-metil-D-aspartato), los no NMDA (sensibles
al AMPA) y los metabotrópicos, sensibles al ácido transamino-ciclopentano-dicarbixílico
(ACPD). El aminoácido también podría interactuar con autorreceptores. (AR) (4).
78
6.- RECEPTORES PARA GLUTAMATO:
79
El Glutamato actúa tanto a través de receptores acoplados a canales iónicos que cuando
se excitan permiten el flujo de cationes (receptores ionotrópicos) como a receptores
que están directamente acoplados a sistemas de segundos mensajeros mediados por
proteínas G (metabotrópicos). La activación de estos receptores es la responsable de la
transmisión sináptica excitadora y de muchas formas de plasticidad sináptica que se cree
están implicadas en los procesos del aprendizaje y de la memoria.
80
 Receptores Ionotrópicos
El glutamato juega un importante papel en la

transmisión excitadora sináptica, proceso mediante
el cual las neuronas se comunican unas con las otras.
Un impulso eléctrico (potencial de acción) en una de
estas células produce una entrada de calcio con la
subsiguiente liberación del neurotransmisor. El
neurotransmisor difunde a través de la hendidura
sináptica y se fija en los receptores de la siguiente
célula. Estos receptores son por sí mismos canales
iónicos que se abren al ser fijado el neurotransmisor,
permitiendo el paso de Na+ o Ca++ por su centro.
Este flujo de iones produce la depolarización de la
membrana plasmática con generación de una corriente eléctrica que se propaga hasta
la siguiente célula.
Los receptores ionotrópicos de glutamato son complejos formados por subunidades y

se dividen en grupos según su comportamiento farmacólogico:
 receptores para AMPA (acido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico)

 receptores para NMDA (N-metil-D-aspartato)
 receptores para Kainato (ácido 2-carboxi-3-carboximetil-4-
isopropenilpirrolidina)
Las subunidades de todos los receptores de glutamato comparten la misma estructura

básica. Al igual que otros canales que permiten el paso de iones, el receptor inotrópico
para glutamato posee cuatro partes hidrofóficas en la parte central de la secuencia
llamadas TM-I, TM-II, TM-III y TM-IV . Sin embargo, a diferencia de otras subunidades de
otros receptores, la parte TM-II forma una especie de asa que se extiende en la bicapa
de tal forma que obtiene un -NH2 terminal extracelular y un -COOH terminal
intracelular.
Además, mientras que en el caso de otros receptores ionotrópicos la parte entre TMIII
y TM-IV es intracelular, en el receptor para glutamato, esta parte es extracelular y forma
parte del dominio de reconocimiento del ligando. En algunas de estas partes
hidrofóbicas, en particular en la M2, se sitúan los denominados "puntos de edición de
RNA", así llamados porque pueden cambiarse uno de los aminoácidos por otro de
estructura parecida (glutamina por arginina; valina por isoleucina, etc). Estos pequeños
cambios de aminoácidos arrastran un cambio dramático de la conductancia iónica de la
subunidad.
Los receptores ionotrópicos para glutamato constituyen un grupo muy diverso de

receptores. Estas variaciones resultan de la transcripción de genes diferentes (por
ejemplo los receptores para NMDA NR2A-D son transcritos a partir de 4 genes
81
diferentes) o de modificaciones de un pre-mRNA que mediante "spliting" (cortes y

empalmes) produce variaciones sobre todo en las proximidades del terminal-NH2 y del
terminal -COOH.
 RECEPTORES PARA NMDA
Los receptores para NMDA están formados mediante ensamblajes de subunidades NR1
y NR2. Se requiere la expresión de ambos tipos de subunidades para obtener canales
funcionales. Estos receptores presentan dos áreas de reconocimiento del ligando
características: el lugar de fijación del glutamato (en la unión de una subunidad NR1 con
una subunidad NR2) y el lugar de reconocimiento de la glicina (en la subunidad NR1) .
Además del glutamado, para que el receptor funcione correctamente, se requiere que
la glicina se fije a su punto de unión situado en la subunidad NR1.
Bajo los potenciales de reposo de la membrana, los receptores para NMDA son inactivos,
debido a un bloqueo voltage-dependiente del canal por iones magnesio. Cuando un tren
de impulsos que lleva a la terminal presináptica despolariza la célula post-sináptica, el
magnesio es removido y el canal queda libre estando el receptor activado. Los
receptores para NMDA son permeables a los iones Ca2+ y a otros iones de modo que la
entrada de calcio en la célula es post-sináptica y se cree que esta señal es crucial para la
indución de la plasticidad sináptica.
Las variaciones en estos receptores se deben a pequeñas variaciones de las secuencias

de aminoácidos, sobre todo en la región COOH-terminal, siendo estas importantes en la
posibilidad que tienen los diversos receptores en asociarse a proteínas-PDZ
 RECEPTORES PARA AMPA
Los receptores para AMPA regulan la transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso
central. Están compuestos por subunidades GluR1 a GluR4 que son transcritas a partir
de genes diferentes. Las subunidades GluR están todas ellas constituídas por unos 900
aminoácidos y muestran una topología similar en la membrana: como los demás
receptores ionotrópicos para glutamato, los receptores para AMPA muestran una región
NH2-terminal extracelular y una región COOH-terminal intracelular . Se producen dos
variaciones en las secuencias de aminoácidos en la región del "flip-flop" que son
pequeñas (solo cambian unos pocos aminoácidos), pero con efectos considerables sobre
la cinética de deensibilización.
Los receptores para AMPA nativos son impermeables al calcio, una función controlada
por la subunidad GluR2. El cambio de un aminoácido de la región TMII (glutamina Q -->
Arginina R) hace que el receptor se vuelva permeable: el punto donde esto se lleva a
cabo se denomina punto de edición Q/R. El GluR2(Q )es permeable al calcio mientras
que GluR2(R) no lo es. La mayor parte de la proteína GluR2 expresada en el SNC lo hace
bajo la forma de GluR2(R), predominando los receptores para AMPA impermeables al
calcio. Este hecho, conjuntamente con la posibilidad que tienen las subunidades de
82
GluR2 de unirse a otras proteínas intracelulares, hace que sean consideradas con los
constituyentes más importantes de los receptores para AMPA.
 RECEPTORES PARA KAINATO
Los receptores para kainato constituyen un grupo diferentes de los receptores para
NMDA y AMPA aunque comparten con estos una serie de propiedades estructurales,
Están formados mediante ensamblaje multimérico de tres subunidades GluR5-7, KA1 y
KA2. Estas subunidades de pueden clasificar en dos grupos en función de su afinidad
hacia el kainato:
 subunidades de baja afinidad (GluR5, GluR6 y GluR7). Presentan un 70% de

homología
 subunidades de alta afinidad (KA1 y KA2). Presentan un 68% de homología entre
sí
Como los demás receptores ionotrópicos para glutamato, poseen una región NH2-
terminal extracelular y una región COOH-terminal intracelular. El dominio
transmembrana TM-II forma parte del poro del canal iónico y como en el caso de otras
subunidades es un punto de edición de RNA. Sin embargo, en el caso de los receptores
para kainato, el dominio transmembrana TM-I también es un punto de edición de RNA.
Las subunidades GluR5 y GluR6 han sido clonadas construyéndose con ellas receptores
recombinantes homoméricos cuyas propiedades electrofisiológicas han sido estudiadas
cuando se lleva a cabo una edición de RNA en el dominio M-II cambiando la glutamina
(Q) por arginina (G). Como se muestra en la figura, esta sustitución ocasiona la formación
de una especie de anillo en el poro del canal con una carga positiva disminuyendo las
conductancias de los cationes Na+, K+ y Ca+2 y de las poliaminas, al mismo tiempo que
se origina una conductancia al Cl-
Los receptores para kainato han sido clásicamente implicados en la epileptogénesis.

Durante mucho tiempo, se ha utilizado como modelo farmacológico de la inyección
intraperitoneal de kainato como modelo de crisis del lóbulo temporal.
El descubrimiento de nuevos y selectivos agonistas y antagonistas del kainato y el

desarrollo de ratones transgénicos para estos receptores han permitido recientemente
avanzar en el conocimiento de la función de estos receptores. Se sabe actualmente que
los receptores para kainato están sinápticamente activados y que son necesarios para la
inducción de la potenciación a largo término (LTP) en el hipocampo. Fuera del
hipocampo, los receptores de kainato juegan un importante papel en la plasticidad
sináptica de la corteza somatosensorial. Durante la potenciación a largo término,
aumenta la transmisión sináptica regulada por los receptores AMPA, mientras que se
reduce la transmisión sináptica de los receptores para kainato
 Receptores metabotrópicos
83
Los receptores metabotrópicos para glutamato (mGlu) son receptores acoplados a

proteínas G que han sido divididos en tres grupos a
partir de la similitud en sus secuencias, sus
propiedades farmacológicas y los mecanismos de
señales intracelulares que desencadenan.
La familia de los receptores mGluR comprende 8

subtipos de receptores, identificados por técnicas de
biología molecular, denominados:
- mGluR1 -mGluR2 -mGluR3 -mGluR4 -mGluR5

-mGluR6 - mGluR7 -mGluR8.
Estos se han agrupado, a su vez, en tres grupos dependiendo de la homología de su

secuencia y de las vías de transducción de señales:
 Grupo I (mGluR1 y mGluR5),

 Grupo II (mGluR2 y mGluR3)
 Grupo III (mGlu4 , mGluR6, mGluR7 y mGluR8)
El grupo mGluRI estimula la fosfolipasa C, en tanto que los grupos II y III activan la
adenilciclasa.
El receptor mGluR6 solamente se halla en las células bipolares de lar etina y activa una
GMPC fosfodiesterasa, que ocasiona el cierre de canales inespecífícos ligados a cGMP.
En general, los receptores del grupo I se encuentran en mayor cantidad en las

membranas postsináptícas, los del grupo II se hallan tanto en la región presináptica
como en la postsináptica, y los del grupo III se encuentran predominantemente en los
terminales axónicos.
84
7.- FUNCIONES DEL GLUTAMATO:
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro y en el cerebelo,

por lo tanto, juega un papel primordial en varias funciones del SNC, especialmente en la
memoria y en la nocicepción.
 Se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el

fenómeno conocido como potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis .
 Su función en la memoria ha sido confirmada en modelos animales, mediante la

aplicación intracerebral e intraventricular, a ratas, de antagonistas del NMDA,
comprobándose que hay una alteración de la Potenciación de Largo Término en
el Hipocampo. Estos y otros estudios suministran buena evidencia de que los
receptores NMDA están implicados en la adquisición de nueva información pero
no en la fase de recuerdo o evocación.
 En humanos, la administración de dosis anestésicas de ketamÍna y fenilciclidína,

antagonistas no competitivos de NMDA, producen amnesia anterógrada
dependiente de la dosis suministrada, pero no tienen un efecto comprobado
sobre la memoria definitiva.
 Con respecto a la nocicepción, está bien establecida la participación del

glutamato en la transducción del dolor en el nivel espinal y en la sensibilización
central. Tanto las fibras aferentes ao, como las C, liberan glutamato en el asta
posterior de la médula espinal como respuesta a estímulos nocivos. Allí el
Glutamato se une a receptores ionotrópicos y metabotrópicos,
 La acción analgésica de los agonistas de los opioides y de los agonistas de los

receptores 02, en el nivel espinal, incluye alguna interacción con la transmisión
glutaminérgica. La mayoría de los estudios para evaluar el efecto analgésico de
los antagonistas de receptores NMDA ha mostrado su eficacia en casos de dolor
neuropático o inflamatorio persistente, pero su efecto es muy pobre en casos de
dolor agudo.
8.- GLUTAMATO Y TRASTORNOS MENTALES:
85
El Glutamato ha sido involucrado en la patogénesis de algunos trastornos

neuropsiquiátricos, como la Esclerosis Lateral Amiotrófics (ELA), algunos tipos de
epilepsia, la enfermedad de Huntington, algunas formas de demencia y la esquizofrenia.
También ha sido implicada en las consecuencias neuropatológicas de trastornos como

hipoglícemia, la isquemia y la hipoxia.
En la mayoría de los casos se considera que el proceso patológico se debe a un

incremento en los niveles intracelulares de glutamato que, al ser tóxicos, llevan a la
muerte neuronal.
La excitotoxicidad también puede producirse por alteración y recaptación del glutamato

como se ha demostrado en la ELA y se s pecha como factor etiológico en la enfermedad
de Alzheimer esquizofrenia o la enfermedad de Parkinson.
En la encefalitis de Rasmussen, una enfermedad de la niñez que presenta con

convulsiones epilépticas y destrucción cerebral progresiva, se han demostrado auto
anticuerpos circulantes para GluR3 que destruyen células de la corteza cerebral, por lo
cual se considera encefalitis como una enfermedad autoinmune.
Recientemente se ha identificado un nuevo síndrome caracterizado por convulsiones y

daño cerebral, relacionado con la ingestión c agonista del receptor de Kainato, el
domoato, encontrado en mejillones contaminados.
Algunos investigadores postulan un incremento en la excitación de las neuronas

glutaminérgicas como el responsable de las crisis de manía o de los ataques de pánico.
El glutamato también ha sido implicado en la acción reforzante los hipnóticos sedantes,

especialmente el alcohol etílico, debido dosis bajas de etanol inhiben sensiblemente a
los receptores NMDA
Dada la amplia distribución de las sinapsis glutaminérgicas y la posibilidad de que sus

receptores estén implicados en numerosas funciones del SNC, estos se han convertido
en un objetivo para la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos para diversos
trastornos neurológico y psiquiátricos, entre los que se hallan, además de los
mencionados anteriormente, algunos trastornos del movimiento, alteraciones de la
memoria, hipertensión arterial y para la reducción del daño neurona excitotóxico
secundario a accidentes cerebro vasculares, trauma cerebral y algunas enfermedades
neurodegenerativas.
CAPÍTULO IX
86
ASPARTATO
El aspartato es un neurotransmisor excitatorio del Sistema Nervioso Central (SNC). Está

presente en la corteza cerebral, el cerebelo y la Médula espinal.
(Ácido aspártico) Aminoácido glucogénico (puede convertirse en glucosa y glucógeno)

cuyo grupo R posee carga negativa a pH 7,0. Se trata de
un compuesto muy hidrofílico, y como tal se encuentra
casi siempre en la superficie externa de las proteínas
globulares. Es un compuesto metabólicamente activo
debido a su interconversión con los ácidos
dicarboxílicos tetracarbonados del ciclo de los ácidos
tricarboxílicos, después de sufrir una transaminación. Es el precursor de la asparagina.
También interviene en otras reacciones como dador de aminos en la síntesis de urea y
de purinas, y como precursor de los anillos pirimidínicos a través de la formación de
carbamoilaspartato en el citosol. Es, junto con el glutámico, el principal neurotransmisor
excitatorio de la corteza cerebral.
1.- METABOLISMO:
El aspartato no es esencial en mamíferos, siendo producido a partir del oxalacetato por

una reacción de transaminación. También se sintetiza del dietil sodio
eftalimidomalonato, (C6H4(CO)2NC(CO2Et)2).
Paso de oxalacetato y glutamato a aspartato y α-cetoglutarato a través

de la aspartato transaminasa
87
2.- ACCIONES FISIOLÓGICAS:
-Participa en la formación del ácido glutámico o glutamato

-Es un potentente excitatorio cerebral (como el glutamato)
-Estimula y participa en las conexiones cerebrales y el aprendizaje
-Participa en el ciclo de la urea
-Participa en la gluconeogénesis.
-Estimula los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato)
-Participa en la desintoxicación y buen funcionamiento del hígado
-Participa en la desintoxicación de la sangre
Efectos negativos:
Está implicado, igual que el ácido glutámico, en la epilepsia, las lesiones cerebrales
isquémicas y, posiblemente, en la enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades
degenerativas.
3.-RECEPTORES:
Los receptores para aspartato son un mundo muy complejo. Los hay ionotrópicos y
metabotrópicos. Estimula los recep¿tores NMDA, aunque no tan fuertemente como
la hace el glutamato.
88
ASPARTATO Y GLUTAMATO COMO NEUROTRANSMISORES

POSIBLE EN LA CORTEZA VISUAL
Para identificar posibles neurotransmisores en la corteza visual, la presión alta

cromatografía líquida se utilizó para medir la liberación de sus propios compuestos de
un preparado de corte del tejido de la corteza visual de la rata. Cuando la liberación
sináptica fue inducido, ya sea por aumento de la concentración de K + en el medio o por
la adición de veratridina, de los compuestos medidos, marcados aumenta (6 - a 35 -
veces) en velocidad de liberación se observaron aspartato, glutamato y ácido gamma-
aminobutírico (GABA).
Este aumento de la liberación fue bloqueadas, ya sea con una baja de Ca2 + / Mg2 + de
alta o que contengan una tetrodotoxina- medio. Para etiquetar aspartato o glutamato
vías posibles, D-[3H] aspartato y D-[3H] glutamato fueron inyectados en el núcleo
geniculado lateral (LGN), colículo superior y la corteza visual.
Después de las inyecciones en el NGL, etiquetado se observó en las células piramidales

de la capa cortical y en un 6 difusa banda en la capa 4, mientras que no se etiquetaron
células corticales después inyecciones en el colículo superior. Cuando D-[3H aspartato]
se inyectó en la corteza, la incorporación de nuevo se concentró en la capa de 6 celdas,
pero no etiquetados cuerpos celulares se observaron en el NGL, lo que confirma la
especificidad de la captación y proceso de obturación retrógrada. Difusa etiquetado
estaba presente en el LGN, sin embargo, presumiblemente producidos por anterógrada
proceso de llenado. Difuso etiquetado estuvo presente en el NGL, sin embargo,
presumiblemente producidos por transporte anterógrado de la capa de 6 celdas. Estos
resultados sugieren que capa de 6 células de la corteza, que son la fuente de la
recurrente proyección hacia el tálamo, puede utilizar aspartato o glutamato como su
transmisor. Análisis de la función de la vía puede ser corticotalámico facilitado por los
resultados.
89
CAPÍTULO X
NEUROPÉPTIDOS
Los neuropéptidos son péptidos de tamaño molecular y complejos. Es importante
destacar que los neuropéptidos pueden cumplir funciones como neurotransmisores,
neuromoduladores y también como hormonas. Se los vincula con el procesamiento de
funciones fisiológicas y conductas complejas, como el consumo de agua, la ingesta
alimentaria, el sueño, la actividad sexual, la memoria, el aprendizaje, las respuestas al
estrés y al dolor.
90
1.- SÍNTESIS DE NEUROPÉPTIDOS:
Se sintetizan en pocas cantidades en el retículo endoplásmico rugoso como una

molécula precursora, la propiomelanocortina, y luego en el complejo de Golgi en forma
molecular de encefalinas, endorfinas, sustancia P, dinorfinas.
El término neuropéptido fue inicialmente utilizado en 1971 para nominar a los

fragmentos de las hormonas peptídicas que carecían de actividad hormonal pero
exhibían capacidad de producir cambios conductuales.
En la actualidad, para que un péptido sea considerado "neuropéptido", tiene que ser
sintetizado dentro del sistema nervioso.
Los neuropéptidos se clasifican en opioides y no opioides:
 Los opioides:
Los opioides se denominan así por su acción similar al opio o a sus derivados como la
morfina, y son ellos las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas.
Con respecto a las encefalinas, tanto la metencefalina como la leuencefalina actúan de

preferencia sobre receptores delta, estimulando la secreción neurohipofisaria, siendo
indispensables para la memoria y siendo moduladoras de la actividad afectiva
instintual.La escotofobina provoca miedo a la oscuridad.
Las endorfinas y en particular la beta endorfinas actúan de preferencia sobre los

receptores Mu, inhibiendo la secreción adenohipofisaria de LH, siendo consideradas una
sustancia antishock, provocando analgesia y somnolencia.
Las dinorfinas actúan de preferencia sobre los receptores kappa naurohipofisarios.
Las encefalinas y las endorfinas actuarían inhibiendo las sinapsis dopamínicas o de

placer, la dinorfina endógena regularía la libido, las beta endorfinas favorecen las
reacciones rápidas de defensa.
La actividad analgésica de la beta endorfinas contrarresta la agresión, favoreciendo la

lucha o la retirada.
Las endorfinas producen sed, hambre y analgesia y las dinorfinas promueven la

alimentación, mientras que la calcitonina y la bombecina inducen a la saciedad.
Las beta endorfinas aumentan el apetito favoreciendo la obesidad y la naloxona lo

contrarresta.
91
Los opioides se comportan como neurotransmisores post sinápticos a través de los

receptores Mu y como neuromoduladores a nivel pre sináptico, favoreciendo la
liberación de DA.
Producen una brusca disminución de la actividad neuronal con caída del AMPc,
desencadenando el bloqueo de la transmisión.
Ejercen actividades multifuncionales tendientes a lograr la homeostasis y la

supervivencia, regulan los estados emocionales, regulan las reacciones caracterológicas
y regulan los procesos cognitivos.
- Distribución de los péptidos opiáceos
En el SNC, mediante análisis directo e inmunohistoquímica se ha demostrado que las

encefalinas están extendidas por una serie de vías cortas y que la b-endorfina está en
un grupo hipotalámico de la zona tuberal con proyecciones ascendentes largas al
septum ventral, núcleo accumbens y núcleo paraventricular del tálamo. Fibras
descendentes largas de este sistema metaendocrino penetran en la formación reticular.
El cuerpo estriado, el caudado y el globo pálido contienen más cantidad de encefalina
que de b-endorfina. Hay una vía larga que contiene encefalina, que se proyecta desde
el caudado-putamen al pálido, éste último parece ser la zona más rica en encefalina. En
la médula espinal, las láminas I y II tienen gran cantidad de encefalina, pero muy poca
b-endorfina.
Por norma general, las regiones encefálicas ricas en encefalinas también son ricas en
neurotransmisores monoaminérgicos y sustancia P. La glándula hipofisaria tiene gran
cantidad de b-encefalina, pero pocas encefalinas. Dentro del hipotálamo, los péptidos
están localizados en distintos sistemas neuronales, en un grupo celular están la b-
endorfina, la b-lipotropina y la adrenocorticotropina (ACTH), y encefalinas en otro.
Fuera del sistema nervioso, en diferentes órganos y tejidos, hay mucha más cantidad de
b-endorfina que de encefalinas. Se han detectado encefalinas en las células amacrinas
de la retina y existe una rica inervación encefalinérgica del tracto gastrointestinal, esto
reafirma la evidencia de que se hallan también en muchas regiones del sistema nervioso
relacionadas con la transmisión sensorial, control endocrino, respiración, actividad
motora y comportamiento.
 B-endorfina
La b-endorfina es un polipéptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el hipotálamo,
amígdala, tálamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran polipéptido
denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropéptidos (p. ej., a, b y
g-endorfinas). Este polipéptido es transportado a lo largo del axón y se divide en
fragmentos específicos, uno de los cuales es la b-endorfina, que contiene 31
aminoácidos. Tras su liberación e interacción con los receptores opiáceos, se hidroliza
por acción de peptidasas en varios péptidos menores y aminoácidos.
92
- Neurofisiología de las endorfinas:
Este nuevo campo del conocimiento neurofisiológico se origina indirectamente en las

investigaciones de las hormonas hipofisarias e hipotalámicas y, más específicamente, en
el estudio de los opiáceos y de su adicción. Luego del descubrimiento de receptores
celulares en el cerebro del ratón, se demostraba que la acción analgésica del opio y sus
derivados dependía de una interacción específica entre estas sustancias y receptores
dentro del SNC. Poco más tarde se descubrían sustancias cerebrales con propiedades
morfínicas. Se propuso el término de endorfinas que poco más tarde se identificaban
como dos pentapéptidos extraídos del cerebro del cerdo, met y leu encefalinas.
Si bien su orígen es aún desconocido, se conoce que no provienen de la hipófisis ya que

la hipofisectomía no disminuye su cantidad en el cerebro. Otras sustancias de estructura
más compleja han sido ya descubiertas, de orígen hipotalámico e hipofisario, que tienen
actividad opiácea, beta y gama lipotropinas, y están constituídas por cadenas de
aminoácidos.
Las funciones generales de las endorfinas son aún hipotéticas. Podrían actuar como
moduladores en la neurotransmisión hormonal, en la medida que son liberadores
potentes de la hormona de crecimiento y prolactina, efectos causados, quizás, a través
de la dopamina.
Sus efectos catatonígenos son discutidos, no así sus efectos euforizantes y analgésicos,
existen cantidades apreciables de encefalinas en zonas relacionadas con el dolor, en
estructuras límbicas y en el hipotálamo.
Las endorfinas han sido individualizadas en el LCR y su presencia en cantidades elevadas

en algunos pacientes maníacos y esquizofrénicos ha sido comentada por algunos
autores. Sus efectos sobre ciertos cuadros psicóticos son aún controvertidos, así como
el papel que jugarían en la analgesia producida por acupuntura. Se supone que los
síntomas de abstinencia presentados por morfín-adictos pueden deberse a una
deficiencia endógena de endorfina, producida por la exposición a altas concentraciones
de heroína.
Con todo, una mejoría notable, si bien transitoria, fue observada luego de la
administración a seis pacientes deprimidos y esquizofrénicos de dosis máximas de 3 a 9
mg de beta endorfina, luego de un período de tres días. Actualmente, se supone que
explicarían los efectos placebo observados en ciertas condiciones dolorosas. Se ha
93
informado también el haber identificado leucina encefalina en el dialisado de pacientes

esquizofrénicos mejorados con hemodiálisis.
Las endorfinas han sido utilizadas también en experimentos comportamentales en

relación al aprendizaje y la memoria. Asimismo, una endorfina modificada, DT y E, que
había perdido sus propiedades analgésicas, fue individualizada como teniendo
propiedades antipsicóticas y antidopamínicas.
Si se confirmara la hipótesis que sostiene que los síntomas esquizofrénicos se deberían

a una alteración en el balance de endorfinas, toda la psicopatología entraría dentro de
la órbita, de enfermedades metabólicas o endócrinas, modificable de manera similar a
la diabetes o al mixedema.
RESUMEN
Cuando una morfina endógena, la beta-endorfina fue descubierta hace diez años, el
hecho de que esta es la morfina en el cerebro y muchos otros tejidos sugirió a los
neurobiólogos que estos péptidos opiáceos juegan un papel que va más allá de un simple
modulador de la percepción del dolor. beta-endorfina es una neurohormona que es
secretada por la glándula pituitaria y llega a todos los tejidos presentes en el cuerpo por
difusión. Muchos laboratorios han investigado las variaciones en los niveles séricos de
la beta-endorfina en diversas condiciones fisiológicas o patológicas. Muchas referencias
a estos estudios en la literatura han demostrado así que el beta-endorfinas desempeña
un papel en ciertos tipos de comportamiento (estrés, el alcoholismo), en la obesidad, la
diabetes y las enfermedades psiquiátricas. De hecho, la actividad de beta-endorfinas
parece tener un papel interesante para jugar y son una característica prometedora en
el tratamiento del envejecimiento cerebral, en este ámbito, el beta-endorfinas actúan
no sólo como neuroreguladores de otras sustancias neurotransmitting sino también, a
través de los canales de calcio, ejercen un efecto en las paredes de las arteriolas
cerebrales. In situ, el papel de la beta-endorfinas en el nivel de los canales iónicos se ha
estudiado mediante la técnica de patch-clamp. En 1991, E Neher y Sakmann B recibió
el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por su trabajo. beta-endorfina, que puede ser
el "eslabón perdido" entre la neurona y la pared de las arteriolas, debe ser considerada
como un neurotransmisor fundamental en la misma forma que las sustancias conocidas
como la noradrenalina, acetilcolina, la serotonina, la dopamina y al sistema GABAérgico
también son neurotransmisores.
 Encefalina
Se ha investigado en zonas ricas en encefalinas (cuerpo estriado) la liberación de

encefalinas en tejido nervioso por medio de estimulación y se sabe que es dependiente
del calcio.
Las encefalinas son desactivadas mediante hidrólisis enzimática más que por medio de
reabsorción, como la acetilcolina. Se degradan con rapidez y son inactivadas a través de
94
aminopeptidasas no específicas. Estos enzimas se encuentran en grandes cantidades en

el tejido nervioso.
La metencefalina y leuencefalina son pequeños péptidos presentes en muchas

neuronas centrales (p. ej., en el globo pálido, tálamo, caudado y sustancia gris central).
Su precursor es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal y después se
divide en péptidos menores por la acción de peptidasas específicas. Los fragmentos
resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por 5aminoácidos cada una, con una
metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su liberación e interacción con
receptores peptidérgicos, son hidrolizadas hasta formar péptidos inactivos y
aminoácidos, como son las dinorfinas y la sustancia P.
 Dinorfinas
Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con una secuencia de aminoácidos similar,
que coexisten geográficamente con las encefalinas.
 Los no opioides:
Los neuropéptidos no opioides son la sustancia P, la colecistoquinina, el polipéptido
intestinal vasoactivo y el neuropéptido YY.
La sustancia P es un transmisor del dolor.
La colecistoquinina (CCK) se libera conjuntamente con la DA. Su elevación post prandial

es la responsable de la somnolencia post alimentaria. La progesterona incrementa la
secreción de CCK.
El polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido histidina isoleucina (PHI)

incrementan unas cien veces la acción de la adenilato ciclasa, activando el AMPc.
El péptido YY inhibe ésta acción, participa de la vida emocional y de la algesia, aumenta

el apetito sexual.
El neuropéptido YY, coliberador adrenérgico, es un potente vasoconstrictor cerebral y

mediando la NA mantiene contraídas las arterias cerebrales e inhibe el AMPc.
95
Los opioides se denominan así por su acción similar al opio o a sus derivados como la
morfina, y son ellos las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas.
Los neuropéptidos no opioides son la sustancia P, la colecistoquinina, el polipéptido

intestinal vasoactivo y el neuropéptido YY.
 Sustancia P
La sustancia P es la primera sustancia neuroactiva que se propone como

neurotransmisor. En cuanto a las propiedades farmacológicas de la sustancia P, se
demostraron al comprobar que presentaban propiedades hipotensoras potentes que no
eran bloqueadas por la atropina. Posteriormente, fue identificada como el primer
neuropéptido activo y se propuso como neurotransmisor. En los años 70 se determinó
su estructura que hoy se sabe que contiene once aminoácidos, de los cuales los seis
correspondientes al extremo C-terminal son esenciales para su actividad biológica.
- Propiedades farmacológicas:
Las funciones de la sustancia P son estimular la contracción de los músculos lisos

vasculares y extravasculares, provocar un intenso refuerzo de la salivación y otras
acciones centrales. Se ha demostrado su presencia en intestino, glándulas salivares y en
la mayor parte de las áreas del SNC, sobre todo en hipotálamo y sustancia negra, y en el
asta dorsal de la médula espinal.
- Sustancia P como neurotransmisor:
Cuando se seccionan las raíces dorsales los niveles de sustancia P en el asta dorsal de la
médula espinal descienden considerablemente, se ha establecido que la liberación de la
sustancia P está relacionada con el estímulo y es dependiente de calcio en diversos
preparados IN VITRO de médula espinal.
Cuando se aplica a motoneuronas de la médula espinal, la sustancia P tiene una

importante acción despolarizadora. Esto ha reforzado la idea de que la sustancia P
endógena funciona como un neurotransmisor en las aferencia sensoriales primarias de
la médula espinal.
Parece que los ganglios simpáticos también utilizan la sustancia P como neurotransmisor
en sinapsis correspondientes a fibras de origen sensorial ya que la sección de las fibras
nerviosas preganglionares da lugar a la pérdida de gran contenido de sustancia P
96
ganglionar, que está localizada en los terminales nerviosos. El péptido se libera mediante
un mecanismo dependiente de calcio, en un medio con niveles despolarizantes de
potasio, cuando el ganglio es perfundido.
Debido al efecto despolarizante que ofrece la sustancia P en las células ganglionares a

dosis bajas, se ha sugerido que es la responsable de los potenciales postsinápticos
excitadores lentos no colinérgicos (PEPS) que tienen lugar cuando se estimulan las fibras
preganglionares. Los potenciales lentos de las raíces ventrales que ocurren en la médula
espinal tienen una evolución similar a los anteriores, y ambos son bloqueados
selectivamente, junto con la acción de la misma sustancia P, por un antagonista de esta
sustancia.
La capsaicina, que se encuentra en las guindillas, es una neurotoxina específica que

destruye unas neuronas sensoriales primarias bien definidas que transmiten los
impulsos dolorosos, pero en este caso, la acción no va sólo dirigida a las neuronas que
contienen la sustancia P sino que se da una deplección de la sustancia P de los ganglios
simpáticos y de la médula espinal, a la vez que bloquea los potenciales postsinápticos
lentos de estos dos sistemas.
Probablemente la inactivación de la sustancia P liberada como neurotransmisor ocurra

por medio de la metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, que ejerce una
acción selectiva sobre la sustancia P y muestra una distribución subcelular paralela a la
de la sustancia P y de sus receptores.
Por tanto, la sustancia P parece ejercer una función de neurotransmisor excitador

sensorial primario en la médula espinal y en los ganglios simpáticos.
Parece que también actúa la sustancia P como neurotransmisor del SNC y del sistema
nervioso periférico (SNP): en el iris, la piel y la vía nigroestriatal, donde se ha detectado
la concentración más alta y se libera a partir de estímulos despolarizantes en cortes de
esta sustancia negra. Esta liberación desaparece por la acción sensible del GABA a la
picrotoxina, esto indica un control presináptico por medio de los receptores
GABAérgicos.
- Coexistencia de la sustancia P:
Antes se pensaba, por su similar distribución, que la sustancia P y la dopamina coexistían

en los terminales dopaminérgicos de la corteza prefrontal. Pero por medio de estudios
se ha demostrado que esto no es así, la pérdida de uno de ellos no va unida a la del otro;
no obstante, hay pruebas de la interacción de las neuronas que contienen sustancia P
con los sistemas dopaminérgicos.
También coexiste la serotonina con la sustancia P en los núcleos del rafe del tronco
encefálico. Se ha demostrado que ambas coexisten con la hormona liberadora de
97
tirotropina (TRH). La deplección de estas tres sustancias tienen lugar cuando se

destruyen las neuronas del rafe con la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina.
- Receptores de la sustancia P:
Por medio de estudios de ligandos y de bioanálisis se han detectado receptores

específicos para la sustancia P. Se sabe que las acciones mediadas por la sustancia P son
relativamente lentas y persistentes y se desencadenan frecuentemente por
concentraciones muy bajas del péptido, lo que indica la existencia de un lugar receptor
de alta afinidad. La interacción del receptor con esta sustancia trae consigo alteraciones
del recambio del fosfatidil inositol y movilización del calcio celular, pero parece que no
está mediada por nucleótidos cíclicos.
Por medio de estudio de unión con radioligandos se ha comprobado que la sustancia P

se sintetiza en el cuerpo neuronal y se transporta hasta los terminales nerviosos para su
liberación en forma granular.
- Implicaciones funcionales de la sustancia P en los mecanismos de dolor:
La sustancia P está relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que está presente en
las fibras C, que son unos aferentes primarios relacionados con la neurotransmisión del
dolor. Se ha comprobado que si se inyectan antagonistas de la sustancia P en la médula
espinal sobreviene una acción analgésica, además ésta también reduce el tiempo de
acción frente a los estímulos dolorosos y da lugar a otras respuestas de
comportamiento. Por lo tanto, la sustancia P media la recepción del dolor.
Por otro lado, los analgésicos opiáceos morfina y las endorfinas inhiben la liberación de
la sustancia P en el núcleo trigeminal, que transmite la información dolorosa, por lo
tanto parece que hay alguna relación entre la sustancia P y los neurotransmisores
opioides endógenos implicados en los procesos de analgesia del SNC.
 Neuropéptido Y
El neuropéptido Y (NPY) es un péptido de 36 aminoácidos que pertenece a la familia de

los péptidos iniciada mediante la identificación de polipeptido pancreático. A ella
también pertenece el polipéptido YY que se localiza principalmente en el intestino. El
neuropéptido Y es el péptido más abundante del sistema nervioso del mamífero, se halla
tanto en el nivel central como en el periférico. En su mayor parte se encuentra
almacenado con la noradrenalina. En el SNC los somas neuronales de NPY se sitian en la
corteza cerebral el neostriado el hipocampo el hipotálamo y el nucleo del tracto solitario.
Del hipotálamo (núcleo arcuado) las neuronas proyectan al núcleo paraventricular y al
area preoptica medial. Existe terminación NPY en amigadalas, núcleo hipotalámicos
paraventriculare, núcleo ocumbens, septum y núcleo intermediolateral de la medula
98
espinal. Es muy abundante su participación en la inervación constrictora de vasos

cerebrales
Se han identificado y clonado receptores específicos de los que se conoce hasta ahora 5
subtipo. Todos ellos están asociados a proteínas G; algunos son presinapticos y otros
postsinapticos. El polipéptido Y titene mayor o igual afinidad a que el NPY por los
receptores Y1 e Y2, mientras que el NPY tiene mayor o igual afinida que el polipéptido
Y en los receptores Y3 e Y4 (denominado receptor de ingesta de alimentos). El NPY,
además de actuar mediante la activación de sus receptores especificados puede hacerlo
por mecanismo indirecto, por ejemplo: inhibiendo presinapticamente su liberación y la
de otros neurotransmisores (NA y angiotensina II) o induciendo liberación de histamina.
Los receptores Y se encuentran ampliamente distribuido por todo el sistema nervioso
central (SNC), con predominio a la corteza cerebral, el hipocampo y el hipotálamo.
99
 Describir la estructura y función de una sinapsis.
 Los neurotransmisores están activamente involucrados en regular las

comunicaciones internas entre el cerebro y los demas sistemas del organismo.
 Los neurotransmisores están activamente involucrados en regular las

comunicaciones internas entre el cerebro y los demas sistemas del organismo.
 Un buen numero de anormalidades en el comportamiento tales como la

hiperactividad, la imposibilidad de concentracion, el tener espacios temporales
de atencion cortos, la ansiedad, los cambios en el estado de ánimo e
irregularidades en el sueño han sido relacionadas con disfunciones de los
neurotransmisores.
 El alto o bajo nivel de los neurotransmisores tiene una notable influencia sobre
las funciones mentales, el comportamiento y el humor.
100
 Neocortex O Isocortex:
La clasificación anatómica divide a la corteza cerebral en lóbulos, giros, surcos y

fisuras.
La clasificación filogenética, clasifica las áreas de la corteza de acuerdo a su
antigüedad o desarrollo en la escala zoológica. De acuerdo a esta clasificación:
Arquicorteza
Paleocorteza
Neocorteza
- Es la corteza más evolucionado, en el hombre ocupa la mayor parte del córtex

cerebral.
- Esta neocorteza, que es más evolucionada, representa una complejidad
estructural muy grande.
Es posible distinguir la presencia de 6 estratos de diferentes tipos de neuronas,
lo que determina una organización horizontal y las fibras que determinan una
organización vertical.
- Desde un punto de vista funcional la neocorteza se asocia con funciones de
integración de mayor complejidad, y en el caso del hombre también se asocia
con las funciones intelectuales superiores (inteligencia, capacidad de solucionar
problemas).
- En general, la neocorteza actúa como un freno que permite la vida en sociedad.
El alcohol, al pasar la BHE, afecta primariamente a la neocorteza, por lo tanto,
este freno se suelta, pasando a comandar la corteza más resistente, que es la
antigua, por eso se observa sentimentalidad, agresividad y luego hambre, porque
está comandando el sistema límbico y los instintos.
 Colinérgica: Dícese de la fibra nerviosa que segrega acetilcolina por sus

terminaciones.
101
 Agonista: En bioquímica, un agonista es aquella sustancia que es capaz de unirse

a un receptor y provocar una respuesta en la célula.
 Antagonista: En bioquímica, un antagonista es una sustancia, natural o sintética,

que se une a los receptores del organismo en cuestión, bloqueándolos contra la
acción de los agonistas y no produce ningún efecto sobre el cuerpo.
 Benzodiacepinas: Las benzodiazepinas (BZD) son medicamentos psicotrópicos

que actúan sobre el SNC, con efectos sedantes e hipnóticos, ansiolíticos,
anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes (relajantes musculares).1 Por ello se
usan las benzodiazepinas en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnio y
otros estados afectivos, así como las epilepsias, abstinencia alcohólica y
espasmos musculares.
 Muscimol: Es el comandante psicoactivo alcaloide presente en muchas setas del

género Amanita. No se parece a otros tipos de psicoactivos como la psilocibina
o triptamina. El muscimol es un potente y selectivo agonista de los receptores
GABA.Es el componente principal psicoactivo de Amanita muscaria y Amanita
phanterina, junto a la muscarina. El equilibrio con ésta, es el causante de los
diferentes efectos que pueda causar: Enteogénicos y digestivos, y depende de la
latitud y altitud en la que crece la seta.
 Ionotrópicos: Se utiliza para designar a los receptores asociados a

canales iónicos.
 Metabotrópicos: Se utiliza para designar los receptores asociados a proteínas G

que suelen ser de activación lenta.
 Enterocromafines: Son un tipo de células entereoendocrinas presentes

en el epitelio que cubre el lumen del tracto gastrointestinal.
 ShuntEn medicina, es el paso de un líquido por un orificio o

conducto, generalmente patológico.
 Serotoninérgicas: Las neuronas que secretan 5HT.
 5HT: Serotonina.
102
Recursos electrónicos
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http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_Gene
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[consulta: 11 abr 2010].
 Universidad de la Sabana. Neurotransmisores: metabolismo. Bogotá. 2008

<sabanet.unisabana.edu.co/medicina/Neurotransmisores(nueva).ppt>
 Universidad Autónoma de Madrid. Una aproximacion al estudio de la

hiperplexia humana. Madrid. 2009
<http://www.uam.es/boletin/Comunicacion/aproximacionestudiahiperplexia.d
oc.>
 Universitat Autònoma de Barcelona. Degradación de aminoácidos. 2008

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 http://es.wikipedia.org/wiki/Acetilcolina
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 http://www.psicomag.com/neurobiologia/LOS%20NEUROTRANSMISORES%20E
N%20GENERAL.php
 http://www.scribd.com/doc/7195454/Colinergico
 http://psychiatry.es/content/view/1957/70/
 http://www.javeriana.edu.co
 http://fundacionannavazquez.wordpress.com/2007/08/30/sistema-de-
neurotransmision-colinergica/
 Neuronas y neurotransmisores
http://depa.pquim.unam.mx/amyd/archivero/NEURONASYNEUROTRANSMISO
RES_1118.pdf
 Síntesis y degradación de GABA

http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neu
robioquimica/GABA.htm
 Citoarquitectura
http://www.med.ufro.cl/Recursos/neuroanatomia/archivos/9_citoarquitectura
_archivos/Page311.htm
 Bases moleculares de la señalización neuronal

http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.ht
ml
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 Fibromialgia Y Sistema Nervioso. Dr. Horacio Kinast

http://www.kinastchile.cl/fm5.htm
 http://www.ucm.es/BUCM/tesis/19911996/D/0/AD0079201.pdf
 El Ácido G-Aminobutírico
http://www.javeriana.edu.co/Facultades/GABA.htm
 http://www.noradrenalina.com/bibliografa
 http://www.noradrenalina.com/mecanismo_de_accin_de_la_noradrenalina
 http://www.noradrenalina.com/
 Curso de bioquímica
http://www.iqb.es/cbasicas/bioquim/cap9/c9s01_32.htm
 http://www.psiquiatriabiologica.org.co/avances/vol1/articulos/articulo01.pdf
 dialnet.unirioja.es/servlet/tesis?codigo=15860
 sabanet.unisabana.edu.co/medicina/.../Neurotransmisores(nueva).ppt
 http://www.biopsicologia.net/fichas/fic-227-3.html
 Metabolito aspartato
http://www.biopsicologia.net/fichas/fic-67-3.html
 http://es.brainexplorer.org/neurological_control/Neurological_Neurotransmitt
ers.shtml
 Los neurotansmisores
http://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/130/html/
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 http://www.javeriana.edu.co/universitas_scientiarum/universitas_docs/vol11_
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 Baughman RW,Gilbert B. Aspartato y glutamato como neurotransmisores

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 Lareo L. El receptor ionotrópico de glutamato activado por n-metil-d-aspartato,

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Recursos impresos
 Interacción de neurotransmisores y envejecimiento cerebral. Tesis .Alberto

porras Chavarino .
 FISIOLOGÍA DE GUYTON. capítulo 60 páginas 835-848
 FISIOLOGÍA DE BETA-ENDORFINAS. UNA VISTA DE CERCA Y UNA
REVISIÓN DE LA LITERATURA.
 POCKOC G. RICHARDS C.
FISIOLOGÍA HUMANA. SEGUNDA EDICIÓN. BARCELONA, 2005
106
 INTRODUCCIÓN _________________________________________________3
 OBJETIVOS _____________________________________________________5
 CAPITULO I: NEUROTRANSMISORES ________________________________6

1 .Definición
2. Características de una sustancia neurotransmisora
3. Etapas de la Sinapsis
4. Clasificación de los Neurotransmisores
 CAPITULO II: NORADRENALINA ____________________________________14

1. Sistema Noradrenérgico
2. Metabolismo de la Noradrenalina
3. Los receptores adrenérgicos
4. Vías Noradrenérgicas
5. Neuronas Noradrenérgicas
6. Fuentes naturales
7. Efectos
8. Usos de la Noradrenalina
 CAPITULO III: DOPAMINA ________________________________________25

1. Estructura
2. Metabolismo y Distribución
3. Sistemas Dopaminérgicos
4. Vías Dopaminérgicas
5. Neuronas Dopaminérgicas
 CAPITULO IV: SEROTONINA ______________________________________32

1. Estructura química
2. Metabolismo
3. Distribución
4. Sistema Serotoninérgico del Cerebro Humano
5. Acciones fisiológicas de la serotonina
 CAPITULO V: ACETILCOLINA ______________________________________37

1. Estructura
2. Metabolismo y Distribución
3. Vías colinérgicas
107
4. Receptores Colinérgicos
5. Bloqueo de la transmisión neuromuscular
6. Fibras colinérgicas
7. Acciones fisiológicas de la transmisión colinérgica
 CAPITULO VI: GLICINA ___________________________________________50

1. Estructura
2. Metabolismo
3. Distribución
4. Papel fisiológico de la transmisión glicinérgica
5. Interacción farmacológica
 CAPITULO VII: ACIDO G-AMINOBUTÍRICO (GABA)_____________________56

1. Síntesis y degradación del GABA
2. Neuronas Gabaérgicas
3. Receptores para GABA
4. Fármacos relacionados
5. Trastornos de las funciones psíquicas
6. Perspectivas futuras
 CAPITULO VIII: GLUTAMATO _____________________________________ 73

1. Estructura
2. Concentraciones del glutamato
3. Metabolismo
4. Neurotransmisión Glutaminérgica
5. Sinapsis Glutaminérgica
6. Receptores para Glutamato
7. Funciones del Glutamato
8. Glutamato y trastornos mentales
 CAPITULO IX: ASPARTATO _______________________________________86

1. Metabolismo
2. Acciones Fisiológicas
3. Receptores
 CAPITULO X: NEUROPÉPTIDOS ___________________________________89

1. Síntesis de Neuropéptidos
 CONCLUSIONES _______________________________________________99
 GLOSARIO ___________________________________________________100
 BIBLIOGRAFÍA ________________________________________________102
 ÍNDICE ______________________________________________________106
108
109

Neurotransmisores

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Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA

Los neurotransmisores son sustancias químicas que se encargan de la transmisión de las

El ácido gamma amino butírico GABA, es un aminoácido de bajo peso molecular,

Estas vias serotoninérgicas se expanden ampliamente a través del tronco encefálico,

La taurina es un aminoácido neutro cuya composición hace parte de azufre. Este

Otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y la

 Describir la estructura y función de una sinapsis.

 Explicar el procesamiento de información en el tejido nervioso.

 Nombrar los principales neurotransmisores.

 Clasificar a los neurotransmisores.

 Describir la localización y función de los neurotransmisores.

 Dar a conocer los sistemas y vías de cada neurotransmisor.

 Establecer el papel fisiológico de los neurotransmisores.

Un neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de una

2.- CARACTERÍSTICAS DE UNA SUSTANCIA NEUROTRANSMISORA:

El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de la

La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e

Los NT difunden a través de la hendidura sináptica, se unen inmediatamente a sus

La interacción NT-receptor debe concluir también de forma inmediata para que el

Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación o la degradación de los

3.- ETAPAS DE LA SINAPSIS:

1.- Regulación de la síntesis del neurotransmisor:

Un botón terminal mantiene una polarización de la membrana celular y una regulación

2.- Liberación del neurotransmisor:

Cuando el neurotransmisor es liberado en el espacio sináptico, este sigue las siguientes

- Fijación en los espacios presinápticos y postsinápticos, es decir en los receptores

- Se dispersa en el espacio sináptico y actúa como un modulador.

- Catabolización del neurotransmisor y por lo tanto este se degrada.

Recaptación de neurotransmisores. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic

3.- Activación de Receptores postsinápticos:

Las estructuras de unión del neurotransmisor con la membrana postsináptica son

La afinidad del neurotransmisor por el receptor postsináptico es una característica

despolarización ó una hiperpolarización, lo que conduciría a un aumento de la activación

3.1.- Activación de receptores presinápticos o autorreceptores:

Es importante la activación de receptores de membrana presinápticos los cuales

4.- Inactivación del neurotransmisor:

Inmediatamente que se produce la comunicación postsináptica ocurre la inactivación

La última etapa de la sinápsis es la difusión del neurotransmisor. La naturaleza de la

inhibitorio; por consiguiente podemos encontrarnos con efectos inhibitorios a un

La primera etapa es la síntesis del neurotransmisor. La regulación de la síntesis es una

La tercera etapa la de recepción, es la de mayor repercusión, no solo por que inciden

En la cuarta etapa relacionada con la recaptación y degradación enzimática de los

4.- CLASIFICACIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES:

Actualmente los neurotransmisores se clasifican de la siguiente manera:

A. Neurotransmisores de bajo peso molecular o Neurotransmisores

b. Aminas biógenas (adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina, sustancias

B. Neurotransmisores de alto peso molecular o Neuropéptidos

Principales Neurotransmisores , receptores y agonistas- antagonistas

NT Receptores Agonistas Antagonistas

Nicotínico Nicotina Botulina

Alfa Fenilefrina Fenoxibenzamina

AMPA AMPA CNQX

GABAa Muscimol Biculina

Hormona adrenérgica que actúa aumentando la

1.- SISTEMA NORADRENÉRGICO:

La noradrenalina es la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el sistema

Precisamente es desde el Locus ceruleus, y también desde otras áreas noradrenérgicas

En conclusión Las neuronas noradrenérgicas del cerebro forman un sistema

Los efectos son de alerta y excitación, e influyen sobre el sistema de recompensas.

Anatómicamente, las neuronas noradrenérgicas se originan tanto en el locus coeruleus

Esta estructura explica algunos de los usos clínicos de la norepinefrina (noradrenalina

Antes mencionamos que en el SNA

A diferencia de la acetilcolina, las