La base molecular de las cicatrices hipertróficas

Las cicatrices hipertróficas (HTS) son causadas por lesiones dérmicas como traumatismos y
quemaduras en la dermis profunda, que son rojas, elevadas, con comezón y dolorosas. Pueden
causar desfiguración o contracturas cosméticas si se ven afectadas las áreas craneofaciales o la
región móvil de la piel. La cicatrización anormal de la herida con más deposición de matriz
extracelular que degradación dará como resultado la formación de HTS. Esta revisión presentará la
fisiología de la cicatrización de heridas, la formación de HTS dérmicos, el tratamiento y la
diferencia con queloides en la piel, y también revisará el avance actual de la base molecular de
HTS, incluida la participación de citocinas, el crecimiento

Introducción
revisión
Las cicatrices hipertróficas (HTS) se consideran una forma dérmica de trastornos fibroproliferativos
causados por la cicatrización aberrante de heridas debido a lesiones en la dermis profunda, que
incluyen quemaduras, laceraciones, abrasiones, cirugía y traumatismos. HTS son rojos, elevados,
rígidos y pueden causar prurito, dolor y contractura articular. HTS formado en el área facial puede
causar desfiguración cosmética, lo que resulta en problemas psicológicos y sociales [1, 2] (Fig. 1).
La fisiología de la cicatrización de heridas en la piel
La cicatrización de heridas puede dividirse en cuatro etapas: hemostasia, inflamación,
proliferación y remodelación tisular [3]. En estas cuatro etapas, hay interacciones complicadas
dentro de una red compleja de moléculas pro-fibróticas y anti-fibróticas, como factores de
crecimiento, enzimas proteolíticas y proteínas de la matriz extracelular (MEC)
[4, 5]. La primera etapa es la hemostasia, que se relaciona con la cascada de coagulación y la
formación de una matriz de herida provisional. Estos cambios ocurren inmediatamente después
de la lesión y se completan dentro de las horas [6]. Factores de coagulación de la piel lesionada
(sistema extrínseco) y agregación de trombocitos o plaquetas después de la exposición a las fibras
de colágeno (sistema intrínseco) se activan. El colágeno expuesto también activa las plaquetas
para comenzar a secretar citoquinas y factores de crecimiento [7].

La matriz de herida provisional sirve como una estructura de armazón para la migración de
leucocitos, queratinocitos, fibroblastos y células endoteliales.
Las plaquetas inducen la vasoconstricción para reducir la pérdida de sangre seguida de la
secreción de varios factores inflamatorios, que incluyen serotonina, bradiquinina, prostaglandinas
y, lo más importante, histamina, que activan la fase inflamatoria.

En la fase inflamatoria, los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) son las primeras células
inflamatorias que se reclutan en el sitio inflamado y están presentes durante 2-5 días. Varios
mediadores como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina-1 beta (IL-1β) y la
interleucina 6 (IL-6) son liberados por los neutrófilos en
para amplificar la respuesta inflamatoria [8]. Los monocitos son atraídos por los mediadores
inflamatorios y se diferencian en macrófagos poco después de migrar
en el sitio de la herida. Las principales funciones de los macrófagos son la fagocitosis de los
patógenos y los restos celulares, así como la liberación de factores de crecimiento, quimiocinas y
citocinas que impulsarán el proceso de curación de heridas a la siguiente etapa.

La etapa de proliferación consiste en angiogénesis, reepitelización y formación de tejido de

granulación. El proceso de angiogénesis comienza por factores de crecimiento tales como el factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF) liberado por células endoteliales activadas de vasos
sanguíneos no dañados. Los nuevos vasos sanguíneos se diferencian en arterias y vénulas
mediante el reclutamiento de pericitos y células de músculo liso [9]. Re-epitelialización es esencial
para el restablecimiento de la integridad del tejido, que está garantizada por queratinocitos
locales en los bordes de la herida y las células madre epiteliales de apéndices de la piel como los
folículos pilosos o las glándulas sudoríparas [10]. La formación de tejido de granulación es el
último paso en la fase de proliferación, caracterizada por la acumulación de una alta densidad de
fibroblastos, granulocitos, macrófagos, capilares y haces de colágeno, que reemplazan a la matriz
de herida provisional formada durante la etapa de inflamación. Las células predominantes en este
tejido son los fibroblastos, que producen colágeno tipo I y III y sustancias ECM, proporcionando un
marco estructural para la adhesión y diferenciación celular [11].
Más tarde, los miofibroblastos inducen la contracción de la herida en virtud de sus múltiples
puntos de unión al colágeno y ayudan a reducir el área de la cicatriz [12].
La etapa de remodelación ya se inició mientras se forma el tejido de granulación. Durante la
maduración de la herida, colágeno tipo III, que se produjo en el
etapa de proliferación, es reemplazada por el tipo más fuerte I

Formación HTS
El proceso fisiológico de la cicatrización normal de la herida no dará como resultado la formación
de HTS. Sin embargo, si se producen anomalías durante el proceso de curación de la herida, se
alterará el delicado equilibrio de la degradación y deposición de la ECM.
Ya sea la degradación insuficiente y la remodelación de la MEC debido a un desequilibrio en la
expresión de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) [14] o la deposición excesiva de MEC
causada por el aumento de la actividad de los fibroblastos y miofibroblastos [15] podría conducir a
la formación de HTS. Un mecanismo común que los pacientes queman a menudo terminan
La formación de HTS es la inflamación o infección crónica debida a la gravedad de la lesión, que
prolonga el proceso de curación de la herida y provoca cicatrices excesivas. Esta prolongada fase
inflamatoria conducirá a la formación de HTS, como el aumento del número de vasos y células, así
como la deposición excesiva de colágeno [17].
Está bien aceptado que los fibroblastos y los miofibroblastos desempeñan papeles esenciales en
las enfermedades fibróticas debido a su capacidad para generar colágeno excesivo en forma
anormal.
condiciones de curación de heridas [18, 19]. Sin embargo, creciendo
la evidencia sugiere que otras células participan activamente en
patogenia de la cicatriz, por ejemplo, queratinocitos y mástil
células [20, 21]. Cuando se cocultivan con queratinocitos, fibroblastos
exhibió actividad de proliferación significativa [22].
La proliferación de fibroblastos dérmicos también puede ser estimulada
por intercomunicación de queratinocitos epidérmicos
mientras que disminuye la producción de colágeno [23]. los
los queratinocitos activados en el tejido HTS mostraron anormal
interacciones epidermal-mesenquimales debido a la reepitelización retrasada
y inflamación epidérmica prolongada,
indicando que la cicatrización anormal de la herida, como la grave
las lesiones por quemaduras pueden terminar con la formación de HTS porque
la regulación de los queratinocitos a los fibroblastos se ve afectada
[24]. Sin embargo, cocultivo independiente de fibroblastos estratificados
y queratinocitos en colágeno-glicosaminoglicano
andamios, con el objetivo de evaluar la influencia de los queratinocitos
y fibroblastos en capas sobre las características de los tejidos modificados genéticamente
piel, mostró que los queratinocitos se redujeron
remodelación fibrótica de los andamios por dermal profunda
fibroblastos, demostrando un papel antifibrótico de los queratinocitos
en fibroblastos estratificados en un microambiente 3D
[25]. Además, las células cebadas parecen activar los fibroblastos
a través de la comunicación intercelular de unión gap
(GJIC), lo que indica que los mastocitos-fibroblastos GJIC también pueden
desempeñar un papel en la fibrosis [26]. Eliminando el mastocélula o
su GJIC con fibroblastos puede prevenir la formación de HTS o
reducir la gravedad de la fibrosis [27]. Los mastocitos son capaces de
estimular la proliferación de fibroblastos mediante la liberación de biológicos
mediadores como histamina, quimasa y triptasa
a través de la desgranulación, que conduce a la promoción de
fibrogénesis [28, 29]. Además, la histamina es capaz de
mejorar el efecto sobre la migración y proliferación de fibroblastos
in vitro [30]. Se encontró más histamina en HTS
mastocitos en comparación con los mastocitos de piel normales después
estimulación por un neuropéptido, sustancia P [31]. En una en
experimento vivo, la histamina se encontró significativamente elevada
en el plasma de pacientes con HTS en comparación con
voluntarios normales emparejados por edad [32]. La elevada histamina
puede causar vasodilatación y picazón, lo que resulta en
el comportamiento pruriginoso típico que afecta severamente a los pacientes
con HTS [33].
El HTS generalmente aparece a los pocos meses de la lesión, retrocede en uno o algunos años y
puede causar contractura cuando las regiones articulares se ven afectadas, mientras que los
queloides pueden tardar años en desarrollarse, crecer durante años y no causar contractura. Los
queloides se observan con frecuencia en poblaciones de piel más oscura y nunca se han descrito
en poblaciones albinas [38].
Los HTS se caracterizan por una abundante actina de músculo liso alfa (α-SMA) que produce
miofibroblastos junto con más colágeno de tipo III que el colágeno de tipo I.
Por el contrario, no hay α-SMA que produzca miofibroblastos y se encuentra una mezcla de
colágeno tipo I y tipo III en el tejido queloide [34]. Los haces de colágeno en los queloides son
gruesos, grandes y están estrechamente empaquetados al azar a la epidermis, mientras que los
haces de colágeno finos y bien organizados en paralelo a la epidermis se encuentran en HTS [39].
ATP
en queloides se mantuvo en niveles más altos durante mucho tiempo, mientras que el nivel de
ATP disminuyó con el tiempo en HTS [40]. Una investigación de la expresión de tres proteínas del
p53
familia en queloides y HTS mostró que el nivel de proteínas p53 era más alto en queloides en
comparación con HTS. La proteína p73 se elevó solo en HTS y no se encontraron diferencias entre
queloides y HTS del nivel de p63 [41]. Un análisis in vitro de la contracción de ECM por fibroblastos
aislados de diferentes cicatrices mostró que los fibroblastos HTS
tenían un nivel basal de gel de matriz de fibrina basalmente más alto que los queloides
fibroblastos [42]. A pesar de todas estas diferencias, HTS y queloides poseen características
similares, incluida la deposición excesiva de ECM, como un alto contenido de colágeno y niveles
ricos de proteoglicanos en la dermis y el tejido subcutáneo [43]. El tratamiento para HTS y
queloides es similar, pero HTS tiene un mejor pronóstico para la escisión quirúrgica porque los
queloides tienen tasas de recidiva mucho más altas [16].

Complicaciones de HTS
Las complicaciones de HTS incluyen dolor, prurito, inmovilidad de la región articular, desfiguración
y problemas psicológicos. El dolor y el prurito pueden no ser tan devastadores como otras
complicaciones, pero son quejas importantes para muchos pacientes con HTS y se ha demostrado
que persisten durante décadas. Los pacientes con dolor con experiencia HTS
a menudo es dolor neuropático, que es causado por una disfunción en el sistema nervioso
periférico o central debido a la lesión primaria. Los síntomas de dolor neuropático que presentan
los pacientes con HTS son hormigueos, quemaduras, punzadas, disparos o sensaciones eléctricas
[44].
El mecanismo del prurito no se conoce bien, pero se asocia con la histamina, que es liberada por
los mastocitos e implicada como un mediador primario de picazón
[45]. Los pacientes que desarrollaron HTS también sufren un rango de movimiento funcional
reducido debido a contracturas articulares, y desfiguración debido al tejido HTS formado en
el área visible del cuerpo, que puede conducir a problemas psicológicos o incluso a problemas
sociales. Un estudio descriptivo transversal mostró que los pacientes con HTS sufrieron
por dolor, rigidez en las articulaciones, deficiencias al caminar o correr hasta un promedio de 17
años desde la lesión grave por quemaduras [46]. Con todas estas complicaciones, los pacientes
con HTS tienen trastornos psiquiátricos complicados, que incluyen preocupación por la imagen
corporal, ansiedad, depresión, baja autoestima y estrés postraumático. Ellos tienen necesidades
para el asesoramiento psicológico y la rehabilitación, especialmente para aquellos que están en
desventaja económica o con enfermedades mentales preexistentes [47]. Sin embargo, un estudio
centrado en adolescentes con cicatrices de quemaduras desfigurantes mostró que, en lugar de
verse a sí mismos como menos competentes personalmente que los adolescentes no quemados,
exhibían un grado similar o mayor de autoestima en comparación con sus pares [48].

Tratamientos de HTS
El resultado de HTS es bastante diferente debido a la variedad de sitios lesionados, la gravedad de
las lesiones y los tratamientos que reciben los pacientes, lo que conduce a una variedad de
estrategias terapéuticas entre cirujanos y hospitales [49]. El efecto del tratamiento actual de HTS
es lento e incompleto a la vez que es costoso, consume mucho tiempo y requiere mucha mano de
obra. En 2002, Mustoe et al. reportó una visión general cualitativa de la literatura clínica
disponible por un panel asesor internacional de expertos y proporcionó recomendaciones basadas
en la evidencia sobre prevención y
tratamiento de HTS, que se consideró como un esquema para el tratamiento de la cicatriz [50]. La
escisión quirúrgica combinada con terapias adyuvantes como esteroides, prendas de presión y gel
de silicona sigue siendo el tratamiento actual más común [51]. Hay estudios similares publicados
en 2014 por Gold et al. [52, 53], que intentó estandarizar el tratamiento de la cicatriz
estableciendo opciones de tratamiento seguras y efectivas para aplicar en la práctica clínica
habitual.
Hicieron una búsqueda exhaustiva de la base de datos MEDLINE en los últimos 10 años y
sugirieron que los avances más significativos fueron la terapia con láser
[54] y 5-fluorouracilo [55]. También se informaron terapias emergentes para HTS como bleomicina
[56], gel de extracto de cebolla [57, 58] y toxina botulínica A [59].

Bases moleculares de HTS

Citocinas en formación HTS
Interleucina-1 alfa (IL-1α) y TNF-α inhiben HTS
La interleucina-1 (IL-1) tiene dos subtipos, IL-1α e IL-1β. Se encontró que IL-1α promueve la
liberación de MMP, activa MMP-1 y estimula la degradación de ECM
[60, 61]. Por lo tanto, los niveles disminuidos de IL-1α pueden conducir a la acumulación de ECM y
HTS. La expresión de IL-1α se encontró significativamente más baja en HTS que en la normal
piel de pacientes después de la cirugía de reducción mamaria [62]. Muy diferente de IL-1α, IL-1β
se sobreexpresa en HTS en comparación con la piel normal [63]. TNF-α participa en la etapa de
inflamación temprana y en la fase de remodelación de ECM. También se cree que el TNF-α causa
fibrosis junto con IL-1β [64]. Sin embargo, la expresión de TNF-α se mostró disminuida en HTS en
comparación con la piel normal, lo que indicó que TNF-α puede ser importante para la
cicatrización de heridas y HTS podría ser parcialmente una consecuencia de una menor cantidad
de TNF-α [65]. Otro experimento demostró que el TNF-α podía suprimir los genes fenotípicos de
los miofibroblastos inducidos por el factor de crecimiento beta-1 (TGF-β1), como el α-SMA a nivel
de ARNm y la vía de señalización Smad de TGF-β1 [66].

La liberación inapropiada de IL-6 conduce a HTS

IL-6 también está involucrado en el proceso de curación de heridas. Es uno de los principales
reguladores de la estimulación celular, la angiogénesis y la síntesis de ECM [67]. IL-6 también
podría causar fibrosis
enfermedades como la fibrosis pulmonar y la esclerodermia [68, 69]. Además, se informó que la
IL-6 estaba altamente expresada en fibroblastos del tejido HTS en comparación con los
fibroblastos normales, lo que influye en la formación de cicatrices mediante la modulación de
fibroblastos [70]. Con el fin de investigar más a fondo la función de IL-6, los fibroblastos de HTS se
trataron con IL-6. Los resultados mostraron una ausencia de regulación al alza de MMP-1 y MMP-
3, lo que indica que la supresión de las MMP puede jugar un papel en la acumulación excesiva de
colágeno formado en HTS [71]. En los fibroblastos fetales, se produjo menos IL-6 en comparación
con los fibroblastos adultos y la adición de IL-6 exógena provocó la formación de cicatrices en
lugar de cicatrización sin cicatrices [72]. Sin embargo, IL-6 knock-out ratones mostraron retraso en
la cicatrización de heridas [73].

Interleukin-10 (IL-10) juega un papel importante en la cicatrización de heridas sin cicatriz mediante
la regulación de citoquinas proinflamatorias
La IL-10 es producida por las células T auxiliares y podría mediar el crecimiento o las funciones de
varias células inmunes, incluidas las células T y los macrófagos. Se ha establecido que la IL-10 actúa
como una citoquina antiinflamatoria clave, que podría limitar o terminar los procesos
inflamatorios [74]. Se administraron anticuerpos neutralizantes de IL-10 en heridas incisionales en
ratones y los resultados demostraron una infiltración inhibida de neutrófilos y macrófagos y una
sobreexpresión de proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1), IL-1β, TNF-α [75]. ] e IL6 [76].
Esto es apoyado por otro estudio que IL-10 inhibió significativamente la producción de IL-6
inducida por lipopolisacáridos (LPS) a nivel transcripcional [77]. Un estudio intentó evaluar si la IL-
10 podría cambiar las condiciones inervadas de las heridas por escisión de grosor completo
creadas en la superficie dorsal de los ratones CD1. Los resultados mostraron solo cambios
temporales durante el proceso de cicatrización de la herida, pero no cambios significativos a los 84
días después del tratamiento. Sin embargo, las heridas tratadas con IL-10 se recuperaron de
manera similar a la piel normal en comparación con las heridas tratadas con PBS [78]. Otro
experimento informó que la cicatriz apareció en los ratones fetales con inactivación de IL-10 en
comparación con la curación de heridas sin cicatrices en el grupo de control [79]. Un estudio más
reciente mostró que la IL-10 podría proporcionar un entorno óptimo para la curación de heridas
sin cicatriz fetal y postnatal [80]. Un estudio similar también sobreexpresado
IL-10 pero en heridas murinas adultas. Los resultados mostraron que el aumento de la IL-10 redujo
la inflamación, la deposición de colágeno y mejoró las condiciones de curación de la herida [81].