DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS

BIOFARMACIA

cDra. Gabriela Molina Olvera

OBJETIVOS

 Identificar los factores que influyen en la

distribución de fármacos
 Conocer el concepto de volumen de
distribución
 Reconocer la importancia del grado de
unión de fármacos a proteínas plasmáticas
 Identificar los factores que afectan el paso a
través de barreras especiales
 Disposición de fármacos
 Una vez que el fármaco ha llegado a la
circulación, el fármaco está sujeto a un
número de procesos conocidos como
Disposición los cuales disminuyen la
concentración del fármaco en plasma.
Estos procesos son:

1. Distribución
2. Eliminación
 La distribución es un
proceso de Difusión Pasiva
en el cual la fuerza motriz
es el gradiente de
concentración entre la
sangre y los tejidos
extravasculares

• El proceso de difusión del

fármaco libre continúa
hasta alcanzar el
equilibirio
 Factores que influyen en
la distribución de fármacos

1. Irrigación sanguínea
2. Lipofilicidad del fármaco
3. Unión a proteínas plasmáticas
 1.Irrigación sanguínea

Tejido Flujo sanguíneo(L/min) Masa tejido (% de Peso.)

Sangre 5.4 8.0

Rápidamente perfundidos
Cerebro 0.75 2.0
Hígado 1.55 3.5
Riñón 1.2 0.5
Corazón 0.25 0.5
Lentamente perfundidos
Músculo 0.8 48.0
Piel 0.4 6.5
Poco perfundidos
Tejido graso 0.25 14.0
Tejido óseo 0.2 17.0
1.Irrigación sanguínea
Fluidos poco accesibles a fármacos por el torrente sanguíneo

 Líquido cefalorraquídeo
 Secreciones bronquiales
 Fluido del pericardio
 Fluido del oído medio
Inflamación: incrementa penetración
 2. Lipofilicidad:

Solo los fármacos no ionizados que son lipofílicos

cruzarán rápidamente la membrana celular
ej Tiopental, fármaco muy lipofílico llega fácilmente a
cerebro
 Penicilina: Polar y ionizada a pH del plasma no llega
a cerebro
3. Unión a proteínas

 Sólo el fármaco libre podrá pasar a través

de las membranas
Volumen de distribución

 El Volumen de distribución (Vd), conocido

también como volumen aparente de
distribución, es una medida de la
distribución del fármaco entre el plasma y el
resto del cuerpo después de la
administración parenteral
o Denominado Volumen aparente ya que los
sitios en los que se equilibra el fármaco, no
tienen igual concentración
Diagrama de distribución

Plasma

Fluidos extracelulares

Fluidos intracelulares

Tejidos
Contenido de agua.
Tejidos
 Volumen de distribución y su relación con el
Agua corporal

02-12-2010 KLECOP, Nipani 13

Otra vez. Agua corporal total

Plasma Extracelular Intracelular

4L 10 L 28 L

4% 16% 40%
Peso Peso Peso
corporal corporal corporal
Agua corporal total . Ejercicio
Agua corporal total: 60% Peso corporal (PC)
Peso 50 Kg ¿Cuál será el volumen de agua corporal?

Plasma Extracelular Intracelular

L L L

4% 16% 40%
Peso Peso Peso
corporal corporal corporal
Agua corporal total . Ejercicio
Agua corporal total: 60% Peso corporal (PC)
Peso 50 Kg ¿Cuál será el volumen de agua corporal?

Plasma Extracelular Intracelular

2 L 8 L 20 L

4% 16% 40%
Peso Peso Peso
corporal corporal corporal
VOLUMEN DE
DISTRIBUCIÓN
Dosis administrada

D
Vd 
0
Cp
Concentración plasmática
a tiempo cero
 B. Volumen aparente de distribución (Vd)

Cantidad de fármaco (dosis)

Vd =
Concentración

Vd pequeño
Concentración alta en plasma
Gran Vd
Altamente unidos a tejidos
Volumen de distribución

 Concepto abstracto

 Aporta información de como se

distribuye el fármaco en el organismo
Volumen aparente de distribución

Fármaco Litros/kg Litros/70 kg

Cloroquina 94 – 250 6600 - 17500
Nortriptilina 21 1500
Digoxina 7 500
Lidocaína 1.7 120
Teofilina 0.5 35
Tolbutamida 0.11 8
 Unión a proteínas

Interacción reversible de un fármaco con las

proteínas del plasma
F. Libre + proteína = complejo F-
proteína

- albumina
- 1- glicoproteína ácida
- lipoproteínas
Sólo el fármaco libre puede difundir a
través de la membrana
 PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Proteína Peso Concentración Tipo de fármacos
molecular (Da) (g/L)

Albumina 65,000 35–50 Gran variedad de

fármacos, principalmente
ácidos
α1- 44,000 0.04 – 0.1 Fármacos básicos:
glicoproteína propranolol, imipramina ,
acida y lidocaina . Globulinas
corticosteroides

Lipoproteínas 200,000– 0.003-0.007 Básicos lipofílicos

3,400,000 Eg- clorpromazina

α1 globulina 59000 0.015- 006 Esteroides , tiroxina

Cianocobalamina,
α2 globulina 13400 Vit. –A,D,E,K
 Albúmina
 Tiene 2 principales sitios de unión (el sitio 2
es más pequeño y menos flexible que el 1)
 Las interacciones predominantes en el sitio
1 son de tipo hidrofóbicas. Ej. Warfarina y
AINES
 Las interacciones que predominan en el
sitio 2, son de tipo puente de hidrógeno y
electrostáticas. Ej. Acidos carboxílicos se
unen al sitio II (fuerzas hidrofílicas)
 Acidos no carboxílicos : sitio I
 Oxicam : ambos sitios
Unión de fármacos a proteínas
plasmáticas

Fármaco % Unión a proteínas

Cafeína 10
Ceftazidima 22
Digoxina 23
Gentamicina 50
Vincristina 70
Fenitoína 87
Diazepam 96
Ibuprofen 99
Warfarina 99
 Condiciones que modifican la concentración de
proteinas y alteran la unión

Disminución de albúmina Disminución de alfa glicoproteína

Síndrome nefrótico Síndrome nefrótico.

Nefritis Anticonceptivos orales
Daño renal
Alcoholismo
Cirrosis hepática
Quemaduras
Embarazo
Desnutrición
Cirugía
 Condiciones que alteran la unión a proteínas
plasmáticas

Incremento de albúmina Incremento de alfa glicoproteína

Ejercicio. Enfermedad de Crohn

Hipotiroidismo Cáncer
Neurosis. Artritis reumatoide
Cirugía
Infarto de miocardio
Trauma
CINÉTICA DE UNIÓN A PROTEINAS

K1
 P+D (PD)
K2

D = fármaco P = Proteína
K1: Constante de asociación Fármaco - Proteína
K2: Constante de disociación del complejo
En el equilibrio
PD = n D/KaD
 Ka = __(PD)_____ = K1

(P)(D) K2
Ka: Magnitud de la afinidad de unión
Valores 105 – 107 L mol-1 : Alta afinidad
102 – 104 L mol-1: Baja afinidad
 Sea
r = moles de fármaco unido = (PD)_____
moles totales de proteína (PD) + P
Dado que el valor de

Sustituyendo el valor de PD en la primera ecuación

La ecuación describe el modelo más simple donde 1 mol de fármaco se une a 1

mol de proteína formando un complejo 1:1. Si existen n sitios de unión
independientes por molécula de proteína, se utiliza la siguiente ecuación
Gráfica:

r vs (D)

Método de Scatchard de la doble recíproca

Unión a proteínas. Cálculos
 Unión a paquete globular

Membrana
hemoglobina Anhidrasa celular de
une a carbónica-
fenitoína,
paquete
acetazolamida
pentobarbital clortalidona
globular–
fenotiazina imipramina
clorpromazina
Fármacos que se unen a glóbulos
rojos

Fármaco Ks/p
(sangre/plasma)
Ciclosporina 4
Tacrolimus 22.6
Clortalidona 30.7
Cloroquina 3.5
Hidroxicloroquina 7.2
Desetilcloroquina 3.2
DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS

BIOFARMACIA

cDra. Gabriela Molina Olvera

BARRERAS ESPECIALES

-LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO
-PLACENTA
 EFECTO DE BARRERAS EN LA
DISTRIBUCIÓN

Caso especial: Barrera hematoencefálica

• Capilares en cerebro: Uniones fuertes, contribuyen a

formar esta barrera

• Capilares en cerebro cubiertos por células gliales peri

capilares que también contribuyen a esta barrera

• Células endoteliales en capilares cerebrales contienen

Glicoproteina-P que bombea a los fármacos fuera de las
células endoteliales, contribuyendo también a la barrera
 Barrera hematoencefálica. Mecanismos de
transporte
cerebro

sangre

Tsuji A. Specific mechanisms for transporting drugs into brain, In: The Blood-Brain Barrier and Drug Delivery
the CNS. Begely DJ, Bradbury MW, Kreuter J. Marcel Dekker, New York, 2000.
Paso a placenta
Madre Feto

Fármaco Polar

Fármaco no-polar Fármaco no-polar

Metabolito polar Metabolito polar

 Factores que influyen en transferencia
a placenta

flujo sanguíneo incrementa liberación a membrana

PM del fármaco Impermeable a fármacos PM>1000
Permeable a fármacos PM<600

Liposolubilidad A mayor liposolubilidad, mayor transferencia

pKa del fármaco Fármaco ionizado, no pasa

Unión a proteínas Sólo fármaco libre

Fármacos pueden causar anomalías congénitas

Talidomida
Paso a leche materna

Beneficios Riesgo
Para Para el
Madre infante
Fármacos en leche materna

 Primariamente por difusión pasiva, pero

también puede haber mecanismos de
secreción
 Paso del plasma materno a través de los
capilares a las células alveolares y paso a
la leche
 Durante 10 – 14 días posparto, las células
alveolares están impedidas, absorción es
mucho mayor
Factores que determinan la
penetración

 Concentración del fármaco en plasma

materno
 Unión a proteínas
 Lipofilicidad
 Unión a iones (atrapamiento)
 Biodisponibilidad oral
 Peso molecular (PM > 300, más difícil)
 Indice de exposición
Dosis máx teórica lactante
IE (%) =
Dosis recibida por la madre
(mg/Kg/ día)

IE>10%
Fenobarbital 100%
Etosuximida 50%
Atenolol 25%
Litio 2-30%
Metronidazol 3-18%
EJERCICIOS

1) La proteína a la cual se unen los

fármacos básicos es :
2) Un fármaco que tiene un Vd de 3 litros se
encuentra en:
3) Un factor que disminuye la albúmina en
plasma es:
4) Si la dosis de un fármaco es de 5 g y su
concentración plasmática es de 5 mg/L,
su Vd será:
EJERCICIOS

5) El volumen de distribución de un fármaco

en un individuo de 70 kg es de 0.6 L/kg,
por lo que el fármaco se encuentra
distribuido en:
6) el volumen de distribución de un fármaco
en un individuo de 60 kg es de 4 L/kg,
por lo que el fármaco se encuentra
distribuido en:
EJERCICIOS
7) Si un fármaco se une en un 60% a
proteínas plasmáticas, ¿su unión es
de significancia clínica?
8) La cirrosis hepática disminuye la
concentración de albúmina
9) las quemaduras aumentan la
concentración de albúmina
10) Un fármaco muy soluble en agua,
cruzará fácilmente la placenta