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PRÓ-FÁRMACOS E

LATENCIAÇÃO
PRÓ-FÁRMACOS E LATENCIAÇÃO

 Latenciação é a transformação do fármaco em


forma de transporte inativo que, in vivo,
mediante reação química ou enzimática, libera
a porção ativa no local de ação ou próximo dele.

 Uma das formas latentes obtidas mediante este


processo denomina-se pró-fármaco
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O fármaco latente é uma espécie de "Cavalo de Tróia", uma vez que engana o
organismo, mas com o objetivo de ajudá-lo. Várias substâncias ativas
campeões em vendas no mercado mundial são pró-fármacos, demonstrando a
importância desta estratégia no planejamento de fármacos
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Representação de pró-fármaco
PRÓ-FÁRMACOS E LATENCIAÇÃO

 O termo pró-fármaco ou pró-agente foi utilizado


primeiramente em 1958, para descrever compostos que
necessitavam de biotransformação prévia para
promover efeito farmacológico;

 Em 1959 foi proposto o termo latenciação de fármacos


para o processo de obtenção de pró-fármacos.

 Pró-fármaco está definido como derivado química e


farmacologicamente inativo da molécula matriz, que
requer transformação no organismo para liberar o
fármaco ativo
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Barreiras que limitam


a utilização
clínica do fármaco.

•Fase farmacocinética
•Fase farmacêutica
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Principais problemas relacionados à fase farmacocinética:


 absorção incompleta do fármaco através das membranas
biológicas, tais como células da mucosa gastrintestinal;
 biodisponibilidade sistêmica incompleta do fármaco devido ao
metabolismo pré-sistêmico;
 absorção ou excreção muito rápidas do fármaco, quando são
desejáveis longos períodos de ação;
 toxicidade relacionada à irritação local ou à distribuição em outros
tecidos.

Principais problemas farmacotécnicos da fase farmacêutica:


 falta de solubilidade adequada, comprometendo a dissolução,
passo determinante na ação do fármaco e estreitamente ligado à
biodisponibilidade.
 Falta de estabilidade das formulações e propriedades
organolépticas indesejáveis.
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Critérios considerados durante o planejamento do pró-


fármaco:

 existência de grupos funcionais na molécula matriz


capazes de sofrer derivatização;
 existência de mecanismos e/ou sistemas no
organismo capazes de bioativar o pró-fármaco;
 facilidade e simplicidade da síntese e purificação do
pró-fármaco;
 estabilidade química do pró-fármaco;
 regeneração, in vivo, da molécula matriz, em
quantidades Ideais;
 toxicidade do transportador e do pró-fármaco
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Os pró-fármacos podem ser classificados em:

 Pró-fármacos clássicos;

 Bioprecursores;

 Pró-fármacos mistos

 Fármacos dirigidos
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PRÓ-FÁRMACOS CLÁSSICOS

 Promovem a melhoria da atividade terapêutica


por aumento de biodisponibilidade, diminuição
da toxicidade, prolongamento da ação, aumento
da seletividade, mediante a escolha de
transportador adequado, geralmente de caráter
lipofílico.

 Estes pró-fármacos são menos ativos ou inativos


quando comparados à molécula matriz e devem
sofrer reação hidrolítica (química ou enzimática)
para liberar a porção ativa.
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Pró-fármacos que promovem alterações na farmacocinética


 Utilização de derivados de aminoácidos ou peptídios como transportadores
tem o objetivo de diminuir a toxicidade e/ou melhorar a biodisponibilidade
(aumentando a hidrossolubilidade) do fármaco matriz. Ex: tetraciclina,
metronidazol, fenitoína, levodopa, dapsona, budesonida.

 Outros transportadores podem ser utilizados com o objetivo de diminuir a


metabolização rápida do fármaco. No caso do 17-β-estradiol, a esterificação
do grupo fenólico aumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral:
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Pró-fármacos obtidos para auxiliar a farmacotécnica

1. O cloranfenicol apresenta sabor amargo, dificilmente mascarado em


preparações orais. Porém o fármaco tornava-se insípido quando
transformado em éster palmitato. Sendo que estearases intestinais são
responsáveis pela liberação da porção ativa no organismo.

cloranfenicol Palmitato de cloranfenicol


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2- Outro exemplo é o do α-tocoferol (vitamina E), praticamente


insolúvel em água, já os pró-fármacos são mais hidrossolúveis
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Pró-fármacos que promovem aumento da seletividade, diminuindo a


toxicidade

 Aumentar a seletividade do fármaco pelo seu sítio de ação, diminuindo a


toxicidade é uma das funções mais importantes desempenhadas pela
latenciação, sendo necessário o conhecimento de enzimas específicas;
 Exemplo é a levodopa, pró-fármaco da dopamina, capaz de atravessar a
barreira hematoencefálica e, no cérebro, ser enzimaticamente convertida
em dopamina , atuando na doença de Parkinson.
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Conversão enzimática

levodopa metildopa
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 Outro exemplo de aumento da seletividade é com fármacos antitumorais


devido à sua alta toxicidade, uma vez que são, na sua maioria, desprovidos
de seletividade.
 Várias macromoléculas biológicas naturais e sintéticas têm sido
empregadas como transportadores de agentes quimioterápicos
antineoplásicos, isso devido ao conhecimento de que as características
anatômicas e fisiológicas dos tecidos tumorais são diferentes dos tecidos
normais
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 transportadores
mais utilizados na
latenciação de
fármacos com
propósitos de
prolongamento de
ação, diminuição de
toxicidade, além do
aumento de
seletividade.
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 Exemplos macromoléculas transportadoras
1- Pró-fármaco polimérico derivado de tacrolimo (FK 506) e dextrano. O FK 506 é um
agente imunossupressor extremamente potente utilizado na prevenção de rejeições
em transplantes de fígado e rins. Entretanto, a utilização requer a administração
freqüente ou infusões prolongadas, causando graves efeitos adversos,
especialmente toxicidade renal. Os resultados obtidos mostraram vantagens na
utilização do pró-fármaco em relação ao fármaco matriz (FK 506), pois o mesmo
permanece por mais tempo íntegro na circulação sangüínea, levando à redução dos
efeitos adversos.
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2 – o fármaco antitumoral
topotecano, embora seja
muito efetivo, apresenta
grande toxicidade. Com o
objetivo de alterar o
comportamento
farmacocinético, aumentando
a eficácia e diminuindo a
toxicidade houve a síntese do
pró-fármaco polimérico que
utiliza o carboximetildextrano
como transportador e o
tripeptídeo Gly-Gly-Gly como
agente espaçante, resultando
em regressão de tumor
sólido, além de se encontrar
em concentração tecidual
superior à do fármaco matriz.
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3 - Outro tipo de transportador na latenciação são polímeros formadores de


micelas. Um exemplo é a doxorrubicina que por meio do grupo amínico,
foi diretamente ligado ao poli(etilenoglicol)-(ácido poliaspártico) através
do grupo carboxílico do ácido aspártico da cadeia polimérica.
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4 - Além de promover liberação lenta do fármaco matriz, os pró-fármacos


poliméricos podem diminuir a toxicidade do fármaco, aumentando sua
seletividade. Com tal objetivo, o pró-fármaco polimérico PK-2 (HMPA-
doxorrubicina-galactosamina) foi planejado contendo um grupo diretor
para o fígado, para o tratamento de carcinoma hepatocelular.
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BIOPRECURSORES

 Diferentemente dos pró-fármacos clássicos, esse tipo de forma latente não


apresenta transportador. Constituem-se em moléculas resultantes de
modificação molecular com a formação de um novo composto que deve
sofrer metabolização para transformar-se em metabólito ativo.
 O derivado N-alquilaminobenzofenona é um exemplo de agente
bioprecursor, pois é necessária a ciclização do anel, in vivo, para formar o
derivado benzodiazepínico correspondente:
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PRÓ-FÁRMACOS MISTOS

 Alguns pró-fármacos possuem, ao


mesmo tempo, características de pró-
fármacos clássicos e de bioprecursores.
Exemplo é quando o transportador é
especialmente planejado para sofrer
oxidação, Tornando-se impermeável à
membrana . Dessa maneira,o pró-
fármaco atravessa a BHE e, após
oxidação, é acumulado no SNC, sofre
hidrólise e libera a porção ativa. Por este
sistema, a concentração de fármaco ativo
no sistema periférico é muito baixa,
diminuindo a toxicidade.
 Este sistema tem sido utilizado para
vários fármacos antivirais, de emprego
principalmente no tratamento da AIDS,
como a zidovudina
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FÁRMACOS DIRIGIDOS

 Os transportadores utilizados nesta forma latente são capazes de


transportar os fármacos seletivamente do local de administração
até o sítio de ação (receptores específicos).
 O objetivo principal do fármaco dirigido é minimizar as reações
adversas provocadas pela ação inespecífica do fármaco em outros
alvos, diminuindo a toxicidade.
 Os transportadores mais interessantes utilizados nesta forma
latente são aqueles que interagem especificamente com os sítios
presentes na superfície das células-alvo. Os fármacos podem ser
ativados após a endocitose do conjugado fármaco-transportador
pela célula alvo mediante ação de hidrolases ácidas presentes no
compartimento lisossômico intracelular
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Os principais sistemas transportadores utilizados nestas


formas latentes de fármacos dirigidos são:
 Macromoleculares: anticorpos monoclonais, albumina,
lectinas, hormônios peptídicos e glicoproteínas (são os
mais empregados para obter formas latentes altamente
seletivas);
 Celulares: eritrócitos e fibroblastos;
 Sintéticos: polímeros sintéticos, como polímeros de
metacrilamida, por exemplo, e lipossomos.
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Mecanismo de endocitose e ativação do Conceito básico da ativação seletiva de


conjugado fármaco-trasportador. O pró-fármacos mediante conjugado
conjugado liga-se ao receptor (1), a enzima-anticorpo
membrana invagina-se (2 ) e envolve o
conjugado (3). O vacúolo endocítico
funde-se com o lisossomo (4), onde o
fármaco é liberado pela ação de
hidrolases ou pH ácido (5). O fármaco sai
do lisossomo para atingir seu sítio de
ação intracelular
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Novas estratégias com pró-fármacos
GDEPT/VDEPT – Terapia dirigida por gene/vírus-enzima-pró-fármaco

 Este processo utiliza genes que codificam enzimas ativadoras de


pró-fármacos, os quais podem ser transportados por lipossomas,
lipídios catiônicos ou vírus (retrovírus ou adenovírus), atingindo
células neoplásicas e normais. A expressão de tais genes pode ser
feita ligando-se os mesmos nas unidades de transcrição específicas
do tumor. Esta abordagem tem mostrado resultados promissores in
vitro e também em pacientes (Grove et al., 1999; Han, Amidon, 2000; Hull, Chester,
2002; Palmer et al., 2004).
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GDEPT/VDEPT – Terapia dirigida por gene/vírus-enzima-pró-fármaco


Fontes:
 CHUNG, M. C.; GUIDO, R. .V.; MARTINELLI, T. F.; GONCALVES, M. F.; POLLI, M. C.; BOTELHO, K. C.;
VARANDA, E. A.; COLLI, W.; MIRANDA, M. T.; FERREIRA, E. I. Synthesis and in vitro evaluation of
potential antichagasic hydroxymethylnitrofurazone (NFOH-121): a new nitrofurazone prodrug.
Bioorg. Med. Chem., v. 3, p.4779-4783, 2003.
 CHUNG, M. C. Planejamento e síntese de pró-fármacos recíprocos de nitrofural e primaquina
potencialmente antichagásicos. São Paulo, 1996. 196 p. [Tese de doutorado. Faculdade de
Ciências Farmacêuticas. Universidade de São Paulo].
 CHUNG, M. -C.; GONÇALVES, M. F.; COLLI, W.; FERREIRA, E. I.; MIRANDA, M. T. Synthesis and in
vitro evaluation of potential antichagasic dipeptide prodrugs of primaquine. J. Pharm. Sci., v.86,
p.1127-31, 1997.
 CHUNG, M.-C.; FERREIRA, E. I. O processo de latenciação no planejamento de fármacos. Quím.
Nova, v.22, p.75-84, 1999.
 CHUNG, M.-C.; FERREIRA. Latentiation and advanced drug transport forms. Rev. Bras. Cienc.
Farm. vol.41 no.2 São Paulo Apr./June 2005