Caso Completo

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MORFOLOGÍA HUMANA
CURSO: BIOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR
CASO CLÍNICO:
RELACIÓN ENTRE LA ALTERACIÓN MOLECULAR DEL ADN

MITOCONDRIAL DE LAS CÉLULAS β PANCREÁTICAS Y LA
HIPERGLICEMIA DE LA PACIENTE DE 47 AÑOS DE LA CIUDAD
DE HUANCHACO
ALUMNOS:
GUARNIZ HUAMÁN, DIEGO
GUEVARA LLANOS, BRYAN
GUEVARA REYES, JEANELLY
GUTIERREZ ARAUJO, VIANCA
GUTIERREZ RODRIGUEZ, MIGUEL
GUTIÉRREZ ZEVALLOS, JUAN
HERNÁNDEZ ESPINOZA, ALFONSO
HERNÁNDEZ SANTOS, ESTHER
HERRERA HURTADO, ANDRÉS
HILARES ANDÍA, LUIS
HORNA BEJARANO, ERICK
IRIGOIN MENDOZA, NICOLLE
LEÓN TORRES, LAURA
2016
Trujillo
TABLA DE CONTENIDOS
Biología Molecular y Celular – Caso Clínico Página 1

I. PRESENTACIÓN:
A través del tiempo, el ser humano, en su afán de descubrir las causas de
las enfermedades, hace uso de la investigación científica; por esta razón, los
CASOS CLÍNICOS son de gran importancia para poder conocer las causas,
mecanismos y, tras plantearse una hipótesis, obtener una contrastación a ella.
El caso planteado, trata de ser explicado en el trabajo propuesto a
continuación. Tras hacer un análisis detallado, se comprueba que el elemento
de estudio es la INSULINA, la principal hormona en la regulación de la glucosa
en el organismo. Para ello nos hemos basado en los fundamentos moleculares
que abarcan temas como Expresión Génica, Retículo Endoplasmático, Aparato
de Golgi, Membrana citoplasmática, Canales y transportadores, Uniones
Celulares, Ciclo Celular entre otros.
Finalmente, los autores de este informe, nos sentimos satisfechos de la
elaboración de este trabajo que, a pesar de cualquier omisión o defecto que
pueda presentar, será una buena fuente de información para aquellas personas
que tengan la oportunidad de leerla.

II. INTRODUCCIÓN:
El origen de la diabetes se remonta al año 1550 a.C, haciendo referencia
de afecciones correspondientes a la diabetes mellitus en los Papiros de Ebers,
así como medidas para su tratamiento. Ya en nuestra era nos remontamos a
varios hitos en la historia de la diabetes, Fue el médico griego Areteo de
Capadocia en el siglo II de nuestra, quien le dio a esta afección el nombre de
diabetes, que significa en griego sifón, refiriéndose al miccionar constante de
los afectados. (Roche, 2001).
Desde finales del siglo XIX la comunidad científica se había percatado
de la relación entre el páncreas y la diabetes, e investigaciones como las de
Langerhans y Gustave Laguese hacían referencia a una célula pancreática que
Laguese denominaría “islotes”, la cual sería responsable de la secreción de
una hormona cuya carencia provoca la enfermedad y que más tarde, en 1916
sería nombrada por Sharpey Schafer como insulina. Es en 1921 que los
investigadores canadienses Frederick Grant Banting y Charles Herbert Best,
lograron aislar la insulina y demostrar su efecto hipoglucemiante. Este
descubrimiento modificaría rotundamente el panorama del campo experimental
y biológico para el estudio de la diabetes (Salaverria, 2003).
Es sino hasta el siglo XX cuando se enfatiza en la diferenciación de la la
diabetes TIPO 1 y TIPO 2, siendo en 1936 Harold P. Himsworth quien
expusiera sus disparidades bioquímicas; mientras que la diabetes tipo 1 se
caracteriza por una producción deficiente de insulina y cuyo tratamiento
requiere una administración diaria de esta hormona, la diabetes tipo 2 es
crónica, se debe al uso deficiente de la insulina y es la que presenta con mayor
frecuencia en pacientes diabéticos, hasta en un 90%. (Seclén, 2006)
Además, esta enfermedad no se limita a una gran proporción en el mundo,
sino también en nuestro país. Según la Organización Mundial de la Salud
(OMS), en el año 2000 había 754 mil peruanos diabéticos, y se presume que
para el 2030, la cifra se triplique, llegando a 1’961,000 peruanos con Diabetes
Mellitus. Según datos del Ministerio de Salud, la Diabetes Mellitus ha cobrado
la vida de 1,836 peruanos en el año 2000, siendo esta enfermedad la décimo
tercera causa de muerte en el Perú. Se estima, además, que casi un millón de
peruanos son diabéticos (Seclén, 2006).
En este caso, se profundizará acerca de los posibles mecanismos que pueden
verse afectados en la escala molecular, de acuerdo a los avances actuales en
biología molecular, buscando servir de base para estudios posteriores en dicha
área de estudio, por lo que destacamos que la finalidad de este informe no es
la de explicar, a nivel clínico, a la DIABETES, sino de explicar las causas de
una elevada glucosa en el organismo que, como toda enfermedad, tiene sus
bases en la Biología Molecular.
Tomando en cuenta la metodología utilizada y el límite del campo de estudio
que abarca, se han planteado los siguientes objetivos para el presente trabajo.

III. OBJETIVOS:
 Objetivo General:
Analizar el mecanismo molecular alterado en las células pancreáticas
que desencadenan una diabetes mellitus tipo 2.
 Objetivos Específicos:
 Determinar la relación existente entre las alteraciones moleculares de
la cadena transportadora de electrones y la hiperglicemia, mediante
un estudio detallado en la biología molecular.
 Plantear una perspectiva al origen y evolución de la alteración en la
cadena transportadora de electrones.
IV. PROBLEMA:
¿Influirá la alteración molecular en el ADN mitocondrial en la secreción de
insulina produciendo hiperglicemia en la paciente de 47 años del distrito de
Huanchaco?
V. HIPÓTESIS:
Si influye, la alteración molecular en el ADN mitocondrial produce
deficiencias en la cadena transportadora de electrones que disminuye la
secreción de insulina, lo que produce una hiperglicemia en la paciente de 47
años del distrito de Huanchaco.
VI. MARCO TEÓRICO

EL PÁNCREAS
El páncreas es una glándula que mide alrededor de seis pulgadas de largo y se
ubica en el abdomen. Está rodeada por el estómago, el intestino delgado, el
hígado, el bazo, y la vesícula biliar. Tiene la forma de una pera plana. (1)
Embriológicamente se forma por 2 brotes originados del epitelio endodérmico
del duodeno primitivo.
A pesar de ser un órgano fijo, se mueve algunos centímetros con la respiración
y se desplaza, hasta una altura correspondiente a 2 cuerpos vertebrales,
cuando el cuerpo pasa del decúbito a la posición erecta.
De derecha a izquierda y de abajo hacia arriba el páncreas de divide en 4
partes principales (2). (Fig.1)
1. Cabeza: Es la porción más voluminosa, ocupa el asa duodenal. La cara

posterior, esta reforzada por la lámina de Treitz. En su parte extrema
inferior la cabeza del páncreas emite una prolongación o apéndice
retorcido a que se llama processus uncinatrus.
2. Istmo: El istmo o cuello es aplanado de delante hacia atrás. El borde
inferior cubre los vasos mesentéricos superiores, que a su paso
determinan una especie de escotadura, la escotadura duodenal inferior.

3. Cuerpo: El Cuerpo corresponde a la primera y segunda vértebras
lumbares. Su cara posterior está en relación con la Aorta, la vena
mesentérica inferior, la cápsula suprarrenal y el riñón izquierdo.
4. Cola: La cola, afilada y redondeada según los individuos, entra en
contacto con el hilio del bazo o está unida al mismo por un repliegue
peritoneal.
 FISIOLOGÍA DEL PÁNCREAS: El páncreas tiene 2 principales funciones

fisiológicas, una exocrina y otra endocrina.
1. PÁNCREAS EXOCRINO:
Más del 99% de las células exocrinas del páncreas producen jugos digestivos.
Se les llama exocrinas porque secretan este jugo "externamente" en el
intestino delgado y se agrupan en los llamados “acinos pancreáticos” (Fig.2). El
juego pancreático se compone principalmente de agua y también contiene
sales, bicarbonato de sodio y enzimas digestivas. Hay enzimas para
descomponer las grasas, proteínas y carbohidratos (3). La secreción exocrina
del páncreas llega al duodeno a través de un conducto principal (conducto de
Wirsung) y de un conducto accesorio (conducto de Santorini).

2. PÁNCREAS ENDOCRINO:
Solo un pequeño porcentaje de las células del páncreas son glándulas

endocrinas dispuestas en pequeños grupos o cúmulos llamados islotes de
Langerhans (Fig. 3). Se llaman endocrinas, ya que secretan hormonas en el
interior del páncreas directamente en la sangre. También regulan el uso que el
cuerpo hace de la glucosa, que es la fuente de energía para muchas de las
actividades diarias de todas las células. Las tres hormonas endocrinas que
produce este órgano son las siguientes:
 INSULINA: Producida en las células beta (β) (70% de las células insulares),
se segrega cuando la concentración de glucosa en sangre aumenta. Esto
ocurre poco después de comer.
 GLUCAGÓN: Sintetizado en las células alfa (α) (15% - 20% de la población
insular). Aumenta la concentración de azúcar en la sangre. (4)
 SOMATOSTATINA: Producida en las células delta (δ) (5% - 10% de las
células insulares), es la responsable de regular la producción y transmisión de
las otras dos hormonas (insulina y glucagón). (5)
ISLOTES DE LANGERHANS
En el páncreas, determinadas células endocrinas forman conglomerados
representando casi el 2% (10% en un recién nacido) de la masa del órgano. (6)
Estos conglomerados reciben el nombre de islotes de Langerhans. (Fig. 3) Hay
alrededor de un millón de estos islotes dispersos entre los adenómeros, son
más abundantes en la cola del páncreas que en el cuerpo y Ia cabeza. Algunos
islotes poseen pocas células y otras contienen miles de ellas dispuestas en
láminas y cordones interconectados. Los islotes están rodeados por una
capsula que se continúa con el tejido conectivo lobulillar y que emite hacia
adentro tabiques delgados que envuelven a las láminas y a los cordones
celulares. Como cualquier glándula endocrina, los islotes de Langerhans se
hallan muy vascularizados. Poseen cuatro tipos de células alfa (24%), beta
(70%), delta (5%) y F (1%) tres de las cuales ya se han descrito. Las células F
secretan un producto llamado polipeptido pancreático, cuya función no ha sido
del todo aclarada. (7)

CÉLULAS β
Las células más abundantes de los islotes de Langerhans (70%) son las
células β pancreáticas (Fig. 4), capaces de ajustar la secreción de insulina
según los niveles prevalecientes de glucosa en sangre, siendo esta hormona
sumamente importante para la captación de glucosa por parte de los tejidos
para su utilización como fuente de energía y para su almacenamiento en
forma de glucógeno. Este tipo de células se comportan como verdaderos
sensores de glucosa, ya que su función es esencial para el mantenimiento de
la homeostasis del azúcar (el nivel plasmático de la glucosa es uno de los
parámetros más regulados en humanos, debido, principalmente, al equilibrio
entre la liberación de insulina, por un lado y a la acción de otras hormonas
contrarreguladoras, por otro. (8)
LA INSULINA
La insulina es una proteína de estructura globular la cual contiene dos cadenas
de aminoácidos (A y B) conectadas por 2 enlaces disulfuro intermoleculares
entre el aminoácido 7 de cada una de las cadenas y el 20 de la cadena A con
el 19 de la cadena B y un enlace intramolecular en la cadena A, entre los
aminoácidos 6 y 11. (9)
La insulina se sintetiza como dos moléculas precursoras, la preproinsulina y
proinsulina. La primera está formada por 110 aminoácidos (12000 Da),
incluidos 24 aminoácidos de una secuencia líder (L) en el extremo amino
terminal. La secuencia líder dirige la molécula a su sitio correcto de ubicación
celular y allí se elimina para dar lugar a la proinsulina (9000 Da), de 86
aminoácidos. Esta es convertida a insulina tras la eliminación del péptido
conector (péptido C) constituido por los aminoácidos (31- 65). (10)

ESTRUCTURAS DE LA INSULINA
1. Estructura primaria:
Descrita por primera vez por Frederick Sanger. Compuesta por dos cadenas
polipeptidicas, la cadena A (cadena de la glicina) tiene 21 aminoácidos y la
cadena B (cadena de la fenilalanina) tiene 30 aminoácidos. (Fig. 5) (9, 11)
2. Estructura secundaria:
Predominan las regiones con estructura de hélice alfa, presentes en el 57% de
la molécula, en tanto que el 6% corresponde a las estructuras de hoja plegada
beta y el 10% a los lazos beta. El restante 27% por estructuras secundarias no
definidas. La molécula de la insulina presenta tres segmentos con estructura
secundaria en α –hélice: dos segmentos en la cadena A entre los residuos
Gly1-Ile10, Ser12-Glu17 y un segmento en la cadena B entre los residuos
Ser9-Gly20. (FIg. 6) (12)
3. Estructura terciaria:
Este plegamiento total se estabiliza por medio de los enlaces covalentes
disulfuro que se forman entre dos cisteínas. En la insulina es compacta y en
forma de cuña. El vértice de la cuña está formada por la cadena B, que en ese
sitio cambia de dirección. Las cadenas son mantenidas unidas mediante dos
enlaces disulfuro intercatenarios. Estos se producen entre los residuos de
cisteína (Cys) 7 de la cadena A y B, de la misma forma que la Cys20 de la
cadena A y la Cys19 de la cadena B. Hay otro enlace disulfuro intracatenario
entre los residuos de Cys6 y Cys11 de la cadena A. Estos le brindan la
conformación espacial. (Fig. 7)(11)
4. Estructura cuaternaria:
La insulina adopta esta estructura cuaternaria en la sangre donde se encuentra
principalmente como dimero, complejo con simetría binaria. Además se pueden
encontrar hexámeros estabilizados por iones Zn2+ que representan la forma de
almacenamiento de la insulina en el páncreas. Consiste en la formación
hexamerica de zinc-insulina. En los gránulos de la célula beta, la insulina se
encuentra formando hexámeros de 2 zinc-insulina, compuestos por tres
dímeros de insulina. (Fig. 8)(11, 14)

GEN DE LA INSULINA
En los seres humanos, el gen de la insulina está codificado únicamente en el
cromosoma 11, en su brazo corto, en la posición 15.5 (11p15.5) y contiene
1430 pares de bases. Dicho gen ha sido denominado INS, y puede sufrir varias
mutaciones que afectan a su funcionamiento. El gen INS codifica para TRES
EXONES, que codifican para cuatro péptidos:
o Exón 1 codifica parte del péptido L (péptido señal) y contiene
secuencias responsables de la iniciación de la transcripción.
o Exón 2 codifica el resto del péptido señal (L), la cadena beta (B)
y una fracción del péptido C
 Exón 3 codifica el resto del péptido C y la cadena A (que formará la
insulina funcional junto a la cadena B)
El intrón IVS-1 se localiza en la región 5´ no traducida, y el intrón ISV-2, dentro
de la secuencia que codifica para el péptido C. (Fig.9)
Para que el gen de la insulina se exprese, se debe dar una correcta interacción
entre factores de transcripción trans específicos (proteínas reguladoras,
activadoras o inhibidoras) y elementos cis del ADN presentes en los
promotores y secuencias intensificadoras del gen. (15)
 ELEMENTOS CIS (PROMOTOR Y SECUENCIA INTENSIFICADORA):
Se hallan dentro de las primeras 400 pb de la región 5´ adyacente al gen de la
insulina. El promotor corresponde a las primeras 100 pb respecto al sitio de
inicio de la transcripción. La secuencia intensificadora abarca desde -346pb a -
103 pb. Estos elementos tienen varios sitios de unión para proteínas nucleares,
se dividen en las secuencias A y E que están presentes en varias copias: E1,
E2, A1, A2, A3, y A4. (Fig. 10)

 CAJA E: corresponde a la secuencia palindrómica CANNTG donde N
puede ser cualquier base nitrogenada. El elemento E2 no está muy
conservado a diferencia del elemento E1 muy conservado.
 CAJA A: Representada por la secuencia TAAT. La mutación en estas
secuencias causa poca o ninguna pérdida de actividad.
 CAJA G: Función desconocida.
En la región -596 del gen de la insulina se localiza un sitio de modulación

VNTR (minisatélite polimórfico de la insulina), son secuencias ricas en G que
contienen sitios de afinidad para el factor de transcripción Pur1. también hay
sitios de regulación negativa (NRE) que contiene tres sitios de unión a
proteínas, y funciona como silenciador.
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN ESPECÍFICOS:
Son complejos proteicos que se unen a las regiones cis del gen de la insulina.
(16)(Tabla 1)
 Pdx-1
Es considerada como el factor de transcripción clave involucrado en el
desarrollo temprano del páncreas, diferenciación celular y maduración de las
células β pancreáticas. En células β adultas, Pdx-1 regula la transcripción de
los genes de insulina, GLUT-2, GK y Nkx6.1. Estudios en ratas sugieren que
Pdx-1 forma un heterodímero con NeuroD1, que interactúa de manera
sinérgica con el promotor.
 NeuroD1
Es un factor de transcripción requerido para el desarrollo pancreático y
diferenciación. Forma un heterodímero con la proteína E47, y se une por gran
afinidad al complejo de la Caja E y activa la transcripción del gen de la insulina.
 HNF-1α
Recluta al co-activador p300 que actùa con los factores mencionados
anteriormente para la regulación de la expresión del gen de la insulina. Se ha
encontrado que HNF-4α controla el factor HNF-1α upstream en la maquinaria.
 Foxa2/HNF-3β
Regula la transcripción del gen Nkx6.1. Hnf-6 transactiva el gen de Foxa2. Una
delección de Foxa2 provoca una disminución de los niveles de ARNm
producidos para los canales de K+ dependientes de ATP.
 Pax4 y Pax6
Involucrado en maduración y diferenciación celular de células beta. Mutaciones
en este factor están asociadas con DM2 y también relacionadas con la
intolerancia a la glucosa en los transportadores. Pdx-1 y NeuroD1 interactúa
con la región reguladora de Pax4. Además, Pax4 puede inhibir el promotor de
insulina en ausencia de Pax6.

EXPRESIÓN GÉNICA DE LA INSULINA
1. TRANSCRIPCIÓN:
1.1 INICIACIÓN:
1.1.1 FORMACIÓN DEL COMPLEJO DE PRE-INICIACIÓN:

La unión de los factores de transcripción generales ocurre siguiendo un
orden. Primero se une el FTIID a la secuencia consenso TATA gracias a
su subunidad TBP, esta interactúa con el surco menor del DNA y curva
considerablemente la doble hélice. Una vez que la TBP se unió a la caja
TATA, puede unirse al TFIIB. Tras la unión del TFIIB (reconoce los
elementos BRE), se une un complejo preformado de TFIIF y Pol Il,
posicionando la polimerasa sobre el sitio de inicio (Fig. 11). En la mayoría
de los promotores, dos factores generales de transcripción deben unirse
antes de que el DNA bicatenario pueda separarse para exponer la hebra
molde. El primero en unirse es el TFIIE, creando un sitio de unión para el
TFIIH, otro factor multimérico que contiene nueve subunidades entre ellas
una DNA helicasa, el cual hidroliza ATP y desenrolla el ADN para exponer
la hebra patrón. A continuación, la RNA polimerasa II permanece sobre el
promotor sintetizando pequeñas cadenas de RNA, hasta que sufre una
serie de cambios conformacionales que le permite separarse del promotor
y entrar en la fase de elongación de la transcripción (Fig. 12), un paso
clave para esta transición es la adición de grupos fosfatos en el dominio
C-terminal. La serina localizada en la quinta posición de la secuencia
repetida (Ser5) es fosforilada por TFIIH que contiene una proteína
quinasa en otra de sus subunidades. Entonces la polimerasa puede
desprenderse del complejo de factores generales y empezar la
transcripción. (17, 18)(Fig. 12)

1.2 ELONGACIÓN:
Una vez que se inició la transcripción, la polimerasa cambia a la fase de
alargamiento. Las enzimas que intervienen en estos procesos son reclutadas
hacia la cola C-terminal de la subunidad grande de la RNA Pol II, el CTD. En
este caso los factores favorecen a la forma fosforilada del CTD, lo que conduce
a un intercambio de los factores de iniciación por los necesarios para el
alargamiento y el procesamiento del RNA (como TFIIS y hSPT) y además del
complejo DSIF que regula la elongación (Fig. 13). La cola CTD se ubica en
continuidad directa por el canal por donde sale la cadena de RNA
neosintetizada, esto permite que se unan varios componentes de la maquinaria
de alargamiento y los entregue al RNA emergente. Uno de estos componentes
es la Cinasa P-TEFb, la cual es reclutada a la polimerasa por activadores de la
transcripción, una vez unida a la Pol II, esta proteina fosforila el residuo de
serina en la posición 2 de las repeticiones de los heptameros de residuos
YSPTSPS de CTD. Además la P-TEFb fosforila, activando a la hSPT5, que es
en sí un factor de alargamiento. Por último la P-TEFb recluta a la TAT-SF1,
otro factor de alargamiento más. Así la P-TEFb contribuye al alargamiento de
tres formas distintas. Otro factor que no afecta la iniciacion pero que si afecta el
alargamiento es el TFIIS.Este factor estimula el ritmo general de alargamiento
por medio de la limitación de tiempo de pausa que se toma la Pol II cuando
encuentra secuencias que de otro modo harían más lento el avance de la
enzima. La Pol II realiza pausas periodicas antes de reanudar el alargamiento,
lo que hace la TFIIS es reducir el tiempo de pausa de la Poll II, la TFIIS
tambien contribuye a la lectura de prueba que hace la Pol II, además estimula
la actividad de una RNAsa inherente en la polimerasa que permite un metodo
alternativo para eliminar los nucleotidos mal incorporados por medio de una
degradación del RNA local. (19)
Cuando se sintetiza el RNA debe sufrir modificaciones, procesamientos, los
cuales son: Formación de la Cap en el extremo 5' del RNA, empalme del
transcrito primario de RNA y poliadenilación del extremo 3' del RNA.

1.2.1 ADICIÓN DEL CAPUCHÓN AL EXTREMO 5':
La primera modificación es la formación del capuchon. Este comprende la
adición de una guanina metilada que se une al transcrito por medio de un
enlace 5' - 5' inusual que comprende tres fosfatos. La formación del
casquete es específica de los transcriptos producidos por la RNA
polimerasa II. El capuchón se crea en tres pasos enzimaticos: (Fig. 14)
 La enzima RNA trifosfatasa elimina el fosfato γ en el extremo 5' del RNA.

 La enzima guanidil transferasa cataliza el ataque nucleofílico del fosfato
β terminal resultante sobre el grupo fosforilo α de una molecula de GTP,
en la que los fosfatos β y γ se eliminan en la forma de un pirofosfato.
 Se añaden grupos metilo catalizada por la enzima metil transferasa.
La estructura en caperuza o capuchón resultate luego recluta el

ribosoma hacia el mRNA para que comience la traduccion. (17, 18)

1.2.2. CORTE Y EMPALME O SPLICING:
El segundo proceso de maduración del RNA es el mecanismo de corte y
empalme, toda la region codificadora del gen no llega a traducirse, sino
que tiene zonas interrumpidas por regiones no codificantes de
aminoacidos, los intrones, estos estan delimitados de los exones,
(regiones que si codifican aminoacidos en la traduccion) por secuencias
de nucleotidos específicas dentro del mismo pre-mRNA. El límite en el
extremo 5' del intron esta marcado por una secuencia de sitio de empalme
5'. El límite en el extremo 3' del intron esta marcado por un sitio de
empalme 3' ( alos sitios de empalme 5' y 3' a veces se les llama sitios
donante y receptor, respectivamente, pero en la actualidad esta
nomenclatura se usa con muy poca frecuencia). Existe una tercera
secuencia para el correcto empalme, esta recibe el nombre de sitio de
ramificación ( o secuencia del punto de ramificación). (17, 20)
Cinco RNA nucleares pequeños ricos en U (U1, U2, U4, U5 y U6) reciben
la denominación colectiva de ribonucleoproteinas nucleares pequeñas
(snRNP). Las snRNP cumplen tres funciones en el splicing: reconocen el
sitio de empalme 5' y el sitio de ramificación, acercan esos sitios según la
necesidad y catalizan las reacciones de corte y sellado del RNA. Para
esta función es importante las interacciones RNA-RNA, RNA-proteína y
proteína-proteína. (Fig. 15)(18)

1.2.3. POLIADENILACIÓN DEL EXTREMO 3':
Una vez que alcansó en extremo final de un gen, la polimerasa encuentra
secuencias específicas (Fig. 16) que, después de que se transcribieron en
RNA, desencadenan la transferencia de las enzimas de poliadenilación
hacia ese RNA, lo que conduce a tres fenomenos: escinción del mensaje,
adición de muchos residuos de adenina a su estremo 3' y, enseguida, la
terminacion de la transcripción por la polimerasa. Este proceso se
desarrolla de la siguiente manera. El CTD de la Pol II porta complejos
proteicos conforme se aproxima al extremo final del gen: un factor de
especificidad de corte y poliadenilación (CPSF) forma primero un
complejo inestable con la señal poli(A) AAUAAA en dirección 5'. Las
secuencias que, una vez transcriptas en RNA, desencadenan la
transferencia de estos factores hacia el RNA se denominan señales de
Poli-A (AAUAAA) una región rica en U o rica en GU dentro de los 50
nucleótidos del sitio de corte. Una vez que el CPSF y el CstF se unieron al
RNA, tambien se reclutan otras proteinas, lo que conduce a la escisión del
RNA primero y a la poliadenilación después. La poliadenilación esta
mediada por una enzima llamada poli-A polimerasa, que añade unos 200
nucleótidos de adenina al extremo 3' del RNA producido por la escisión.
(FIg. 17)(17)
1.3 TERMINACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN:

No se sabe que vincula la poliadenilación con la terminación, pero está claro
que la señal de poliadenilación es necesaria para ello. Se propuso que la
transferencia de las enzimas procesadoras de 3' de la cola CTD de la
polimerasa hacia el RNA desencadena un cambio de la conformación de esta
que reduce la procesividad de la enzima, lo que conduce a la terminación
espontánea poco después. Otro propuesto dice que la falta de un capuchón 5'
en la segunda molecula de RNA es percibida por la polimerasa, que, como
consecuencia, reconoce el transcripto como inadecuado y termina.

TRANSPORTE DEL ARNm.
Una vez procesado por completo, el mRNA se transporta desde el núcleo hasta
el citoplasma, donde se traduce para que dé su producto proteico. Un mRNA
maduro típico porta una colección de proteínas que lo identifican como un
mRNA destinado a la exportación. La exportación se produce por una
estructura especial en la envoltura nuclear llamada complejo de poro nuclear.
Algunas de las proteínas asociadas con el RNA portan señales de exportación
nuclear reconocidas por receptores de exportación que guían al RNA en su
salida a través del poro. Una vez en el citoplasma, las proteínas se separan del
RNA y luego se las reconoce para su reimportación hacia el núcleo, donde se
asocian con otro mRNA y repiten el ciclo. La exportación necesita energía, que
aporta la hidrolisis del GTP por una proteína GTPasa llamada Ran. Al igual que
otras GTPasas, la Ran se encuentra en dos conformaciones según forme un
complejo el GTP, o con el GDP, y la transición de un estado hacia el otro
impulsa el movimiento de entrada o salida del núcleo.( ) (Fig. 18)
2. TRADUCCIÓN:
2.1 INICIACIÓN:
La etapa de iniciación de la síntesis de proteínas en eucariotas requiere al
menos 11 proteínas distintas llamadas eIFs (Factores de Iniciación
Eucarióticos). Los factores eIF1, elF1A, eIF3 y eIF5 se unen a la subunidad
ribosómica 40S, y eIF2 (en un complejo con GTP) se une al metionil tRNA
iniciador. El mRNA es reconocido y dirigido hacia el ribosoma por los factores
eIF-4. El cap del extremo 5'del mRNA es reconocido por el eIF-4E, que forma
un complejo con eIF-4A y eIF-4G. El eIF-4G también se une a la proteína de
unión a poli-A (PABP), asociada con la cola de poli-A en el extremo 3' del
mRNA. Por tanto los factores de iniciación eucariotas reconocen tanto el
extremo 5' como 3' del mRNA, siendo responsables del efecto estimulador de
la poli-adenilación en la traducción.
Los factores de iniciación eIF-4E y eIF-4G en asociación con eIF-4A y eIF-4B
dirigen el mRNA hacia la subunidad ribosómica 40S, mediante interacción
entre los factores eIF-4G y eIF-3.

La subunidad ribosómica 40S unida al metionil tRNA y a los elF chequea el
mRNA hasta identificar un codón de iniciación AUG. Cuando el codón AUG es
reconocido, eIF-5 provoca la hidrólisis del GTP unido a eIF-2. Los factores de
iniciación (incluyendo eIF-2 unido a GDP) son liberados, y elF5B facilita la
unión de una subunidad 60S para formar el complejo de iniciación 8OS de las
células eucariotas. (17, 20) (Fig. 19)
2.2 ELONGACIÓN:
La elongación se puede dividir en un microciclo y en cada una ocurre un
suceso importante para el correcto proceso de esta.
La primera etapa de la elongación comienza con la unión del siguiente
aminoacil tRNA guiado hacia el ribosoma por el factor de elongación eEF1α,
unido a GTP. La selección del aminoacil ARNt para su incorporación en la
cadena polipeptídica creciente es un paso crítico que determina la precisión
de la síntesis proteica. A pesar de que esta selección se basa en la
complementariedad de bases entre el codón del mRNA y el anticodón en el
tRNA, el apareamiento de las bases posee una tasa de error inferior a 103, no
suficiente para la precisión. Esta la proporciona un “centro descodificador” en
la subunidad pequeña del ribosoma, que reconoce los pares de bases codón-
anticodón correctos y discrimina los errores.
La inserción de un aminoacil tRNA correcto en el dominio A da lugar a un
cambio conformacional que induce la hidrólisis del GTP unido a eEF1α y la
liberación del factor de elongación unido a GDP. Una vez que eEFlα ha salido
del ribosoma, se forma un enlace peptídico entre el metionil ARNt iniciador en
el sitio P y el segundo aminoacil tRNA En el sitio A. Esta reacción está
catalizada por la subunidad ribosómica grande. Esta actividad de peptidil
transferasa la realiza el rRNA.

El resultado es la transferencia de la metionina al aminoacil tRNA en el sitio A
del ribosoma, formándose un peptidil tRNA en esta posición y dejando un
tRNA libre en el sitio P. La etapa que sigue a la elongación es la
translocación, que requiere otro factor de elongación eEF-2, acoplada a la
hidrólisis de GTP. Durante la translocación, el ribosoma se desplaza tres
nucleótidos sobre el mRNA, colocándose un nuevo codón en un sitio A libre.
En esta etapa se transloca el peptidil tRNA desde el sitio A al sitio P, y el
tRNA libre desde el sitio P al sitio E, dejando el sitio A vacío. La unión de un
nuevo aminoacil tRNA al sitio A induce la liberador del tRNA libre del sitio E,
dejando al ribosoma preparado para la inserción de otro aminoácido a la
cadena polipeptídica en crecimiento. Así, los mRNA son normalmente
traducidos por polirribosomas, un conjunto de ribosomas separados entre
ellos por aproximadamente 100-200 nucleótidos, donde funcionan de manera
independiente para sintetizar una cadena polipeptídica distinta. (17, 20) (Fig.
20 y 21)
2.3 TERMINACIÓN:
La terminación de síntesis polipeptídica está mediada por factores de
liberación que reconocen codones stop. El proceso de elongación continúa de
forma cíclica, añadiendo sucesivos aminoácidos a la cadena polipeptídica,
hasta que uno de los tres posibles codones stop (UAG, UAA o UGA) del
mRNA llega al sitio A del ribosoma.
A diferencia de lo que sucede con otros codones, no hay moléculas de tRNA
que reconozcan codones stop. (Fig. 22) Estos codones stop son reconocidos
por proteínas denominadas factores de liberación, que mimetizan la estructura
molecular de las moléculas de tRNA (este mimetismo deforma y facilita la
entrada en el sitio A del ribosoma). Y, llevando GTP, a cualquier ribosoma que
tenga un codón de paro situado en el sitio A, forzando a la peptidil transferasa
del ribosoma a catalizar la adición de una molécula de agua al peptidil- tRNA
en lugar de un aminoácido.

Se produce un corte hidrolítico; el polipéptido se transfiere a una molécula de
agua en lugar de a un aminoácido activado, quedando un grupo carboxilo libre
al final de la cadena: su extremo C-terminal. En células eucariotas un único
factor de liberación (eRFl) reconoce los tres codones de terminación, además
de un factor eRF3 que no reconoce codones de terminación específicos pero
actúan con RF1. Por efecto del corte, el ribosoma libera el mRNA y se
separan las subunidades del ribosoma, que pueden volver a ensamblarse
sobre ésta u otra molécula de mRNA, iniciando una nueva ronda de síntesis
proteica. (17, 18) (Fig. 23)
MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES
1. ENTRADA DE LA PREPROINSULINA AL RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO

(RE)
En el ambiente especial de del RE, la proinsulina es capaz de plegarse
rápidamente en su correcta estructura tridimensional, puede hacerlo mientras
esté anclado a la membrana para ayudar a localizar las moléculas nacientes
convenientemente para el montaje.
Para las proteínas de secreción, incluyendo la preproinsulina, es el péptido-
señal (L) el que impulsa la translocación de los polipéptidos nacientes del
citosol al RE. Estos se encuentran normalmente en el extremo N-terminal de
proteínas de secreción y son de 20-30 residuos de longitud.
El péptido señal de la preproinsulina comprende generalmente tres regiones:
una región “n” con entrada hidrófila para proinsulina y tránsito en el RE y
residuos de carga positiva; un núcleo “h” central con 5-15 residuos hidrófobos;
y una región “c” más polar que contiene un sitio de escisión para la señal
peptidasa. (21)

Estudios indican que para la preproinsulina no es necesaria la finalización de
su síntesis al momento de anclarse a la mmebrana del RE, lo que sugiere que
la translocación de la preproinsulina es cotraduccional y dependiente de SRP
(Proteína de reconocimiento de la señal).
Al menos 60 aminoácidos de la preproinsulina necesitan ser sintetizados para
una eficiente unión y la orientación de SRP. Para ello, el péptido señal de
preproinsulina recién sintetizado se reconoce por SRP, ya que emerge del
ribosoma. Esta unión provoca una ralentización o pausa de la traducción de la
proteína, que facilita el acoplamiento de la traducción de proteínas y la
translocación. SRP luego dirige totalmente el complejo ribosoma-preproinsulina
al translocon Sec61 (Fig 24) por acoplamiento al receptor de SRP (SR) en la
membrana del ER. El receptor de la SRP consta de dos proteínas integrales de
membrana), y es capaz de hidrolizar GTP cuando se une al complejo y
aprovecha esta energía para separar la SRP del ribosoma y permitir la
continuación de la traducción, y facilitar la inserción de la secuencia señal en la
membrana del RE proceso denominado translocación. (21, 17)
Cuando el ribosoma se une a la membrana del retículo endoplasmatico, ya

desprovisto de SRP y del receptor de SRP, otra proteína integral de membrana
del RE se une a la secuencia señal para facilitar su translocación. El translocon
TRAM (translocación a través de la membrana), con un conjunto de proteínas
SEC forman el complejo de translocación. Este consiste en un poro de
naturaleza proteica que forma un canal que atraviesa la membrana y a través
del cual la cadena polipeptídica naciente se incorpora al lumen del retículo
endoplasmatico. Una vez que los complejos de la cadena naciente de
ribosomas están dirigidos a la membrana del RE, el ribosoma se une a Sec61.
Las regiones “h” del péptido señal se transfiere después a complejos de Sec61
y se reanuda la traducción.
2. CLIVAJE DE PÉPTIDO SEÑAL

Cuando la cadena de polipéptido naciente entra en el translocon Sec61 en el
RE, la insulina sigue desplegada. Esto permite a la peptidasa señal reconocer
eficientemente el sitio de escisión del péptido señal (Fig. 25). La escisión
requiere la traducción de los primeros 60-80 aa.

Entre esos residuos, 40 aminoácidos pueden residir dentro del túnel largo del
ribosoma y 30 aminoácidos son separados a través de translocon Sec61. La
preproinsulina es una proteína pequeña que comprende 110 aminoácidos. Por
lo tanto, aunque dos tercios de la cadena puedan traducirse a medida que
emerge en el RE, la mayor parte de esos residuos se encuentran todavía en el
ribosoma y el canal Sec61 en lugar de exponerse dentro del lumen del ER. Una
vez que el péptido señal atravesó la membrana es escindido específicamente
del polipéptido naciente por una peptidasa de señal ligada a la membrana (21)
(Fig. 26).
La preproinsulina, una vez escindido el péptido señal y estando ubicada en el

lumen del RE pasa a llamarse “proinsulina” (Fig. 27).

3. FORMACIÓN DE PUENTES DISULFURO:
La formación de puentes disulfuro estabiliza la conformación de las proteínas,
es decir, evitan su desplegamiento y paso incorrecto a través de membranas,
de modo que puede convertirse en un medio de localización. Este proceso está
catalizado por la enzima disulfuro isomerasa (DIP).
La proinsulina no está glicosilada, por lo que su más importante proceso de
plegado implica la maduración por puentes disulfuro. Este péptido contiene 6 Commented [U1]: https://books.google.com.pe/books?id=p3D
Cb9lTLx8C&pg=PA266&dq=formacion+de+enlaces+disulfuro+en+la
grupos cisteína (un aminoácido con un grupo sulfidrilo –SH en su cadena +insulina&hl=es-
lateral). El grupo –SH tiene una función especial fijando la disposición espacial 419&sa=X&ved=0ahUKEwi3o5W8wdPNAhWIZiYKHQkeCCgQ6AEIIT
de las cadenas peptídicas, porque 2 de estos grupos se pueden oxidar para AB#v=onepage&q=formacion%20de%20enlaces%20disulfuro%20en
%20la%20insulina&f=false
crear un puente disulfuro (Fig. 27). Las cisteínas de la proinsulina se utilizan
con este fin, y se oxidan en la molécula creando 3 puentes disulfuro. (21)
La formación de los puentes disulfuro en la proinsulina se realiza en 2 etapas.

La primera es la oxidación de los grupos sulfidrilo para crear disulfuros, en el
páncreas la reacción se lleva a cabo mediante la forma oxidada del tripéptido
denominado glutatión que es, a su vez, un disulfuro. La reacción se puede
considerar como un intercambio de hidrógenos, pues los átomos de hidrógeno
de los grupos cisteína en la proinsulina se transfrieren al puente disulfuro del
glutatión oxidado.
La etapa siguiente en la formación de enlaces disulfuro es la reordenación de
los enlaces para lograr la estructura más estable.
La formación inicial de estos enlaces puede ocurrir relativamente al azar en
distintos sitios cuando la cadena peptídica se pliega sobre sí misma. Sin
embargo, los enlaces emigran de una posición a otra por una reacción de
intercambio de disulfuros buscando la conformación más estable. Tales
reacciones de intercambio se verifican a través de los grupos sulfidrilo de la
enzima DIP, que rompen los enlaces disulfuro ya formados y los recompone de
nuevo. (Fig. 29) Cuando se han establecido aquellos enlaces que hacen la
estructura más compacta, estos permanecerán fijos. En síntesis, la cadena
peptídica de la proinsulina se pliega hacia una conformación que conduce a la
formación de tres enlaces disulfuro particulares (dos intermoleculares y uno
intramolecular) entre varias partes específicas de la cadena (Fig. 30): Commented [U2]: https://books.google.com.pe/books?id=A4Fl
hoNWTn8C&pg=PA61&lpg=PA61&dq=formacion+de+enlaces+disulf
1. Entre los dos aminoácidos de posición 7 de ambas cadenas uro+en+la+insulina&source=bl&ots=fHt1miMzSp&sig=9EjTEgNAEgH
2. Entre el aminoácido de posición 20 de la cadena A con el de posición 19 de ym5C296uRvBmGDc0&hl=es-
la cadena B. 419&sa=X&ved=0ahUKEwiViY27wNPNAhVEOSYKHbE0AP8Q6AEIGjA
A#v=onepage&q=formacion%20de%20enlaces%20disulfuro%20en
3. Un enlace intramolecular en la cadena A entre los aminoácidos de posición %20la%20insulina&f=false
6 y 11. (22)

4. LA PROINSULINA HACIA EL COMPLEJO DE GOLGI:
La molécula de proinsulina es llevada desde el RE a la cara cis del aparato de
Golgi por medio de vesículas recubiertas de COPII.
4.1. FORMACIÓN DE UNA VESÍCULA RECUBIERTA DE COP II: Commented [A3]: Lo dejamos en viñetas, o todo de corrido?
Porque lo anterior está sin viñetas.
La proteína Sar 1 es una GTPasa de reclutamiento de cubierta, cuando

está inactiva, Sar 1-GDP se une a un Sar 1 GEF en la membrana del ER;
este hecho provoca la liberación de GDP de Sar1 y su unión a GTP.
Un cambio conformacional regulada en Sar1 expone una hélice anfipática
que se inserta en la capa citosólica de la membrana del ER, iniciando la
curvatura de la membrana. Sar1 unido a GTP se une a un complejo de dos
proteínas de cubierta COII Sec 23 /24.
Sec24 tiene sitios diferentes de unión para colas citoplasmáticas. Un
complejo de dos proteínas COP II adicionales denominadas Sec 13/31,
forma la capa de exterior de la cubierta. Sar1 –GTP activo y unido a la
membrana recluta subunidades COP II a la membrana. Esto provoca la
formación de una depresión en la membrana que incluye determinadas
proteínas transmembrana. Un proceso de fusión posterior separa la
vesícula de la membrana. (17, 20)(Fig. 31)

5. FORMACIÓN DEL HEXÁMERO DE PROINSULINA
Después del clivaje del péptido señal en la molécula de preproinsulina en el
retículo endoplasmático, la proinsulina es ensamblada en el aparato de Golgi
bajo la forma de hexámeros que contiene dos iones de zinc y uno de calcio.
(14) (Fig. 32).
La homeostasis del zinc es regulada por los transportadores ZnT y Zip, los
primeros se encargan de disminuir los niveles intracelulares de zinc y actúan
transportándolo del citoplasma al espacio extracelular. La mayoría de los ZnT
tienen 6 dominios transmembrana y sus extremos amino y carboxilo están
orientados citoplasmáticamente (Fig. 33).
Los transportadores Zip, en cambio, incrementan el zinc en el citoplasma
mediante su transporte en la dirección contraria, es decir, desde el espacio
extracelular o la luz de los organelos hacia el citoplasma. Tienen 8 dominios
transmembrana y sus extremos amino y carboxilo están orientados hacia el
espacio extracelular (23) (Fig. 34).
En los dos tipos de transportadores, el zinc se une al asa intracelular rica en

histidina (verde) y los dominios transmembrana forman un poro transportador
de zinc (flecha amarilla). En las células β pancreáticas, la principal ruta que
sigue el zinc es la siguiente. Zip4 se encuentra en la membrana celular y
transporta el zinc hacia el citoplasma, el ZnT5 se localiza en la membrana de la
red trans de Golgi y transporta el zinc del citoplasma al lumen del aparato de
Golgi y el ZnT8 se encuenta en los gránulos secretorios que contienen insulina
y transporta el zinc del citoplasma a laz vesículas (Fig. 35).

La histidina en la posición 10 de la cadena B de la proinsulina es la encargada
de coordinar los dos iones de cinc. Cuando ocurre la exocitosis de la insulina Commented [U4]: Libro de Celula B página 365
en las células β, el zinc es cosecretado con la insulina en el espacio
extracelular pero una vez expuestos al pH de la sangre, el zinc se separa de
la insulina y puede ser reutilizado por la célula β. Commented [U5]: http://hormonologiahoy.blogspot.pe/2012/1
1/el-cinc-y-la-biosintesis-de-insulina.html
6. LA PROINSULINA ES TRANSPORTADA EN VESÍCULAS DE CLATRINA

GEMADAS A PARTIR DEL COMPLEJO DE GOLGI
Cada subunidad de clatrina está formada por 3 cadenas polipeptídicas grandes
y 3 pequeñas que, juntas, forman una estructura de 3 brazos denominada
trisquelion. Las proteínas adaptadoras, otro componente mayoritario de las
cubiertas de las vesículas recubiertas de clatrina, forman una segunda capa
discreta de la cubierta que se encuentra situada entre la red de clatrina y la
membrana. Unen la cubierta de clatrina a la membrana y atrapan varias
proteínas transmembrana, incluyendo a los receptores de transporte que se
unen en el interior de la vesícula a las moléculas solubles a transportar, en este
caso, a la proinsulina. En ensamblaje de la cubierta de clatrina induce una
curvatura en la membrana que conduce a la formación de yemas revestidas de
tamaño uniforme. El revestimiento de clatrina se elimina inmediatamente
después de la formación de la vesícula. (17, 25)

7. ELIMINACIÓN DEL PÉPTIDO C
La conversión de la proinsulina hacia insulina se inicia en el compartimiento
trans del Golgi, pero ocurre principalmente dentro de las vesículas secretoras
recubiertas de clatrina formadas una vez que sale del Golgi y continúa su paso
por el citosol. Pequeños residuos del péptido C recién generados derivan de la
proinsulina a partir de un procesamiento proteolítico llevado a cabo en los
gránulos inmaduros. Estudios indican que los gránulos de secreción con Arg-
H3 son los principales sitios de conversión de la proinsulina. Las enzimas
convertidoras PC1/3 y PC2 (enzimas dependientes de calcio que precisan un
pH ácido) son almacenadas en las vesiculas secretoras inmaduras. Estas
enzimas en conjunto con la enzima carboxipeptidasa E (CPE) catalizan la
transformacion de Proinsulina en insulina y peptido C (Fig. 37).
Esta conversión comienza durante el transporte de la proinsulina a través del

Complejo de Golgi para ser empaquetada y se completa en el interior del
gránulo. Por lo tanto, durante la exocitosis, el péptido C y la insulina se liberan
en cantidades equimolares, junto con otros péptidos presentes en el interior de
los gránulos. En los pasos del procesamiento, el clivaje tiende a ocurrir primero
en la unión de las cadenas B-C mediante PC1/3, que produce la rotura en 32-
33 split proinsulina, exponiendo residuos básicos de Arg31 y Ag32, los cuales
son removidos por CPE para el procesamiento del intermediario llamado des-
31,32-proinsulina. PC2 puede cortar la proinsulina intacta, pero des-31,32-
proinsulina posee mayor afinidad al PC2, por lo que la endoproteólisis por PC2
tiende a seguir a la de PC1/3. Estas acciones secuenciales son favorecidas por
la activación y maduración de algunas enzimas y la condición iónica óptima.
Por ejemplo, PC1/3 empieza a funcionar en la red trans del Golgi o en gránulos
secretores cuando el pH ronda a 6 y las concentraciones de Ca excedan 0.2-
0,5. Siguiendo los clivajes de PC1/3 y PC2, los intermediarios de proinsulina
producidos por acción de la CPE al remover residuos C-terminales básicos de
Arg-Arg o Arg-Lys, se procesan para completar la formación de la insulina
madura y el péptido C. CPE no tiene acción enzimática en la proinsulina
intacta, pero puede convertir dos intermediarios de proinsulina, 32-33 split
proinsulina y 64-65 split proinsulina, en los productos finales des31-32 o des
63-64 proinsulina, respectivamente. (21, 26)

TRANSPORTE DE LAS VESÍCULAS DE INSULINA
Dentro del cuerpo de la célula β pancreática, las vesículas que contienen
insulina, el péptido C y otras moléculas, son transportados a los sitios de
liberación distal en la membrana plasmática por un mecanismo de transporte
basado en componentes del citoesqueleto celular. En primer lugar, estas
vesículas se trasladan al salir de la TGN sobre una “senda” formada por
microtúbulos (componente del citoesqueleto polarizado formado por dímeros de
proteínas globulares llamadas tubulina), cargadas por una proteína motor que
utiliza ATP para general el movimiento de la vesícula, llamada quinesina1,
estas las hacen avanzar de manera anterógrada hacia sus extremos más,
localizados en dirección de la membrana plasmática (Fig. 38).
Posteriormente, las vesículas se transfieren a una red densa de filamentos de
actina localizados debajo de la membrana plasmática denominados “filamentos
corticales”. El paso de lo gránulos a través de la red de actina es regulado por
la asociación de proteínas motor como miosina. En las células β pancreáticas,
la miosina 5A y miosina 6 son expresadas. La miosina 5A interacciona con los
gránulos de insulina y regula la exocitosis, además, se une a proteínas y forma
el complejo (RAB27A – Slac 2a – Miosina 5a) que le permite transportar la
vesícula a través de los filamentos de actina. El extremo N-terminal de la
proteína Slac2-a se une específicamente a Rab27 en su forma activa con GTP
y el extremo C-terminal se une directamente la cola globular de la miosina
(Fig.39). Un pool (grupo) de vesículas se retiene en la corteza de actina como
reserva, mientras que otro está atado a la membrana plasmática, y una
subpoblación de ellas se atracará (inmovilizará) y preparará para formar un
pool fácilmente liberable ante los estímulos. (27)

SECRECIÓN DE LA INSULINA
Para comprender la función de la insulina en la regulación de la glucemia es
necesario conocer el proceso de secreción de esta hormona que parte de la
entrada de glucosa hacia el citoplasma de la célula β pancreática.
1. TRANSPORTADORES DE GLUCOSA:
La glucosa es necesaria para el proceso de secreción de insulina, sin embargo
es incapaz de difundir directamente a través de la membrana celular. Por ello,
requiere proteínas transportadoras especializadas para ingresar al citoplasma.
Estos transportadores provienen de dos familias de proteínas: la familia de los
GLUT´s (Glucose Transporters) (Fig. 40) y los co-transportadores de sodio y
glucosa (SGLT). Poseen una estructura de 12 o 14 dominios trasmembrana,
para GLUT y SGLT, respectivamente. Igualmente todos parecen estar
glicosilados en alguna de sus asas extracelulares. Se conocen actualmente 14
miembros para los Gluts y 6 miembros para los SGLT´s.
El paso de moléculas de glucosa al interior de las células B se lleva a cabo a

través de unos transportadores especiales para glucosa que actúan como
“puertas moleculares” denominados GLUT 2, los cuales son independientes a
la insulina, ya que para transportar glucosa del medio extracelular hacia el
interior no requiere el accionar de esta hormona.
1.1. TRANSPORTADORES GLUT 2:
El Glut-2 es un transportador de glucosa de baja afinidad que se expresa
en el hígado, riñón, células beta de los islotes de Langerhans y en la
membrana basolateral de las células epiteliales del intestino delgado. Su
gen se ubica en el cromosoma 3q26.1-26.3.
Este Glut transporta glucosa proporcionalmente a su concentración por lo
que se le atribuye la propiedad de glucosensor en las células que lo
poseen, en especial en la célula beta pancreática; así, por ejemplo, con
una baja concentración de glucosa en plasma este Glut no es capaz de
transportar glucosa al interior de la célula beta y por ende, la secreción de
insulina es muy baja.

Después de las comidas, se incrementa la concentración de glucosa en
suficiente magnitud para poder ser transportada al intracelular y la
generación de ATP producto del metabolismo de la glucosa es capaz de
estimular la liberación de insulina. En este caso, el Glut-2 actúa como un
regulador que solo permite la entrada de glucosa cuando está lo suficiente
elevada en plasma como para requerir la liberación de una cantidad
significativamente importante de insulina. (28)
2. METABOLISMO DE LA GLUCOSA:
Una vez haya presencia de glucosa en el citoplasma, se lleva a cabo el
proceso de la GLUCÓLISIS (Fig. 41), la cual se ha dividido en dos etapas; en
la primera, la célula debe hacer una inversión de energía; en la segunda, se da
una recuperación y producción de energía. En la etapa de inversión de energía
se hidrolizan dos moléculas de ATP en ADP por cada molécula de glucosa que
se metaboliza, la energía liberada por esta hidrólisis hace posible las
reacciones endergónicas acopladas. La primera reacción de la glucólisis
comprende la fosforilación de la glucosa en glucosa 6- fosfato, reacción que es
catalizada por la glucocinasa. Esta es una enzima clave en el proceso de
secreción de la insulina y se ha comprobado que una disminución en su
actividad está relacionada con la diabetes mellitus insulina resistente post-
recepción. (29)

3. LA MITOCONDRIA Y LA PRODUCCIÓN DE ATP:
El piruvato, producto de la glucólisis, es el sustrato para la síntesis de Acetil
CoA, un intermediario del metabolismo energético de la célula. El Acetil CoA es
transportado a la matriz mitocondrial, donde es utilizado completamente en una
serie cíclica de diez reacciones oxidativas conocidas como el ciclo del ácido
cítrico (CTA) o ciclo de Krebs (Fig. 42).
El producto final de este ciclo son los equivalentes de reducción 3 NADH, 1

FADH y una molécula de GTP por cada Acetil CoA. Estos transfieren sus
electrones a un complejo enzimático localizado en la membrana mitocondrial
interna (MMI) denominado cadena trasportadora de electrones (Fig. 43), el cual
funciona de la siguiente manera: Los electrones del NADH son transferidos al
Complejo I (Complejo NADH deshidrogenasa), mientras que los electrones del
FADH son transferidos al Complejo II (flavoproteína succinato deshidrogenasa),
para ser luego transferidos a la Coenzima Q, el Complejo II (citocromos bc1), el
citocromo c y finalmente a la citocromo oxidasa o Complejo IV (citrocromos
a1a3), el oxígeno molecular es el aceptor final de electrones, produciéndose
agua.
Durante el transporte de los electrones se genera un gradiente de protones en
el espacio intermembranal de la mitocondria provenientes de la matriz del
organelo y que fueron transportados a través de los complejos I, III y IV. El
gradiente de protones, junto con el potencial de membrana, constituye la base
del mecanismo de acoplamiento que impulsa la síntesis de ATP.

En este proceso los protones son devueltos a la matriz de la mitocondria por la
enzima F1F0 – ATPasa que esta embebida en la MMI, en un proceso conocido
como fosforilación oxidativa. La ganancia de neta de a partir de la oxidación
completa de la glucosa en la célula β del páncreas es de 38 moléculas de ATP.
(17, 29)
4. CANALES DE POTASIO DEPENDIENTES DE ATP (KATP):

Estos canales están situados en la membrana de la célula β pancreática, donde
acoplan la síntesis y secreción de insulina al potencial eléctrico producido en
membrana, son complejos hetero-octaméricos pertenecientes a la superfamilia
de los canales ABC constituidos por 4 subunidades Kir6.2 (codificadas por el
gen KCJN11) y 4 subunidades SUR1 (receptor de sulfonilureas, codificadas por
el gen ABCC8). La subunidad Kir 6.2 es la que forma el poro del canal, está
compuesta por 2 dominios transmembrana unidos por un bucle extracelular
que, parcialmente, se introduce a la membrana para constituir el punto de unión
al K+, y dos dominios intracelulares. La subunidad SUR1 tiene tres dominios
transmembrana (TMD0, TMD1 y TMD2) y dos en la cara citosólica los cuales
se unen a Mg2+-ADP. El complejo SUR1 - Kir6.2 dispone de dos áreas NBF
(pliegues de fijación a nucleótidos) en los cuales se pueden unir el ATP y el
ADP. El dominio NBF1 está ubicado entre TMD1 y TMD2, mientras que el
NBF2 en el segmento C-terminal. Este posee dos sitios de glucosilación (A-B)
en el lado extracelular, uno en el N-terminal y otro entre el 7mo y 8vo segmento
trasnmembrana (Fig. 44).

El KATP es regulado por la concentración de ATP intracelular proveniente de los
productos de la degradación de la glucosa, cuando se une Mg-ADP a los
dominios NBF1 y NBF2, el canal se activa y permite el transporte normal de
potasio hacia el medio extracelular, pero cuando se une ATP al dominio
citosólico de Kir6.2 el canal de cierra y se inactiva provocando un aumento de
cargas eléctricas positivas en el lado citoplasmático de la membrana celular lo
que conlleva a una despolarización de la misma. (30)
5. CANALES DE SODIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE (NaV):
Los canales de sodio dependientes de voltaje son una familia relacionada de
proteínas de canales, que se abren con los cambios de potencial de la
membrana plasmática. Están compuestos por una Subunidad α (Nav1.5, 260
kDa) y una o más subunidades ß (Navß1.1, Navß1.1a, Navß3.1; 33-36 kDa)
(Goldin y cols., 2002). La Subunidad α es un complejo de heteromultimérico
proteico integral que consta de cuatro dominios homólogos (D1-D4), cada uno
de los cuales contiene seis segmentos α-hélice transmembrana (S1-S6)
(Fig.45). Los extremos C-y N-terminal y los lazos de unión de los dominios
entre sí son intracitoplasmáticos. Los segmentos S5-S6 y el lazo P de cada
dominio forman el poro del canal que penetra en el interior de la membrana y
contiene el filtro de selectividad del mismo (Yamagishi et al, 2001; George,
2005; Yu y Catterall, 2003). La mayor parte de los residuos que forman los
segmentos S5 y S6 son hidrófobos, mientras que en los S1-S3 hay pocos
residuos cargados. Sin embargo, el segmento S4 de dominio está cargado, por
lo que funciona como sensor de voltaje (Stühmer et al, 1989; George, 2005; Yu
y Catterall, 2003). Durante la despolarización, alrededor de 12 de las 22 cargas
que forman parte del sensor de voltaje, se desplazan siguiendo un movimiento
en espiral a través del campo eléctrico transmembrana, iniciando así un cambio
conformacional que facilita la apertura del canal de Na+. Esta apertura permite
el paso de iones Na+ hacia el medio intracelular a favor de su gradiente de
concentración, lo cual aumenta la cantidad de cargas positivas y ayuda a
mantener la despolarización de la membrana celular de las células β
pancreáticas. (31, 32)

6. CANALES DE CALCIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE (CaV):
El aumento de cationes intracelulares resultante (VDCC) ocasiona una
despolarización de la membrana plasmática. Esto activa los canales de calcio
dependientes de voltaje que se abren y permiten que el citoplasma se inunde
de Ca+. Este aumento del calcio citoplasmático pone en marcha la maquinaria
secretora granular.
Los canales de calcio dependientes de voltaje juegan un rol clave en la
secreción de insulina. Las células β pancreáticas tienen diferentes tipos de Cav,
los cuales median el flujo de calcio en respuesta a la despolarización de la
membrana. De esta forma, los canales de Ca2+ constituyen el enlace
fundamental entre las señales eléctricas de la superficie de la membrana y las
respuestas bioquímicas intracelulares.
Son complejos heteroméricos, constituidos por una subunidad principal α1, que
sirve como poro y sensor del cambio de potencial (Catterrall, 1991) y diversas
subunidades reguladoras o auxiliares tales como la subunidad β y las
subunidades α2σ (unidas por puentes disulfuro) (Birnbaumer y col., 1994).
Con un tamaño aproximado de 2000 aminoácidos, la subunidad α tiene la
misma estructura general que los canales NaV; está constituida por 4 dominios,
los que a su vez están formados por 6 segmentos transmembrana. El cuarto de
estos segmentos, S4, está altamente cargado y se considera que es la zona
que actúa como sensor de los cambios de potencial de la membrana. El asa
que une el quinto y sexto segmento formaría también parte del poro del canal
(McCleskey, 1994).
La alta selectividad del canal para el Ca2 está relacionada con la presencia en
cada uno de los lazos P de un residuo de ácido glutámico que forma una zona
de alta afinidad por el Ca2 y que conformaría el filtro de selectividad del canal.
Se han descrito seis tipos funcionales de canales de Ca2+ (Zhang y col., 1993),
denominados T, L, N, P/Q y R. Estos canales se pueden clasificar atendiendo a
sus propiedades biofísicas y farmacológicas; sin embargo, la clasificación más
utilizada se basa en el rango de voltaje necesario para su activación,
clasificándolos en dos categorías: canales de Ca2+ de bajo y de alto umbral. El
canal de tipo T es el único canal de Ca 2+ de bajo umbral descrito hasta la
actualidad, mientras que los canales de tipo L, N, P/ Q y R han sido
caracterizados como canales de Ca2+ de alto umbral debido a que se requieren
grandes despolarizaciones para su activación.
De estos, los tipos T y L son los más importantes en la secreción de insulina
(Satin, 2000). La abertura del CaV tipo T podría contribuir a la despolarización
de la membrana plasmática de la célula β mientras que los CaV tipo L son los
mejores descritos en estas células ya que, al activarse por la despolarización
de la membrana se abren y constituyen la principal vía de entrada de iones
Ca2+ que incrementa la concentración de este catión en el medio intracelular.
(Fig.45). A su vez estos canales se inactivan por un exceso de Ca
citoplasmático, lo que establece un eficaz sistema regulador de
retroalimentación. En el páncreas, el tipo de canal de Calcio expresado más
importante en la secreción de la insulina es el Cav1.3 α1D. (27, 33)

EXOCITOSIS DE LA INSULINA
La exocitosis de los gránulos de insulina se produce por la fusión dependiente
de Calcio de la membrana del gránulo secretor del pool de vesículas de
liberación rápida con la membrana plasmática.
Existen dos proteínas crucialmente implicadas en la fusión calcio-dependiente
de las vesículas y la membrana celular: la proteína de vesícula sináptica
sinaptotagmina que actúa a modo de sensor de calcio para la exocitosis, y las
complexinas, pequeñas proteínas citosólicas que se unen al complejo SNARE.
La proteína sinaptotagmina posee dos dominios (C2) de unión a calcio: C2A y
C2B. Ambos se unen, de forma calcio-dependiente, a fosfolípidos ácidos y el
dominio C2B posee una región que une membranas enriquecidas en Fosfatidil
Inositol 4,5, bisfosfato (PIP(4,5)2).
La coordinación de los iones calcio a los sitios C2A y C2B de la sinaptotagmina
induce en esta un cambio conformacional que aproxima la vesícula aún más a
la membrana lo que permitiría la entrada de sinaptobrevina en el complejo
SNARE; y las complexinas promueven el ensamblaje total del mencionado
complejo, ya que orientan correctamente la interacción sintaxina-
sinaptobrevina. El aumento de calcio ocasiona también la activación de la
proteína fosfolipasa C (PLC), que actúa sobre los lípidos de la membrana,
generando los segundos mensajeros inositol 3 fosfato (IP3) y diacilglicerol
(DAG). El IP3 activa los canales del retículo endoplasmatico, los cuales
liberaran calcio por difusión pasiva, aumentando aún más la concentración de
este elemento.
En general, la exocitosis procede por la formación de un "par SNARE", un
complejo entre una proteína de tipo SNAREv en el gránulo y una proteína del
tipo SNAREt en la membrana plasmática. En el caso particular de los gránulos
de insulina en las células β pancreáticas, la proteína SNARE en el gránulo es la
Synaptobrevina2 / VAMP2 y la proteína SNARE en la membrana plasmática es
Sintaxina1A en un complejo con SNAP-25.
Una gran familia de proteínas Rab actúan como GTPasas de direccionamiento
de vesículas. Las proteínas Rab son reclutadas en vesículas de transporte y en
las membranas diana. Las proteínas Rab activas reclutan efectores Rab, como
las proteínas motoras, que transportan las vesículas de insulina sobre los
filamentos de actina o los microtúbulos, así como proteínas de unión
filamentosa que contribuyen a asegurar que las vesículas de insulina entreguen
su contenido sólo al compartimiento membranoso correcto.

Los dominios de hélice enrollada de las proteínas v-SNARE en la vesícula de
transporte y t-SNARE en la membrana diana interaccionan entre sí,
proporcionando la energía necesaria para aproximar las membranas. Esta
proximidad de las membranas desestabiliza las bicapas lipídicas, y provoca
que la vesícula de insulina y la membrana citoplasmática se fusionen, liberando
de esta manera la hormona junto con el péptido C (Fig. 46). (34)
COMUNICACIÓN INTERCELULAR
Se han demostrado diversas formas de interconecion entre las celulas alfa,
beta y delta del páncreas endocrino mediante componentes protéicos. Éstas no
son estructuras estáticas sino que se hallan bajo remodelacion constante y
ademas varian en concordancia con la actividad funcional de la celula.
1. UNIONES ADHERENTES
La cadherina es una proteína trnasmembrana cuyo dominio extracelular forma
homodímeros dependientes de Calcio con cadherinas expresadas en las
células, que facilitan la adhesión célula a célula en una variedad de sistemas
vecinos incluyendo el de las células β pancreáticas.
Las cadherinas son importantes en la formación de las uniones adherentes, su
dominio extracelular interactúa con E-cadherina, mientras que su dominio
citoplasmático se une a β catetina la cual une la cadherina al citoesqueleto de
actina (Fig. 47). Esta interacción no solo sirve para aumentar la fuerza adhesiva
de la unión, sino también actúa como un “nodo” de señalización para proteínas
que influyen en la adherencia y/o inician la señalización intracelular.

2. UNIONES GAP
Las uniones GAP constan de seis moléculas de conecina (Cx) que se
oligomerizan alrededor de un espacio hidrófilo central para formar una
estructura tubular llamado una conexón. Debido a que la mayoría de las células
de los mamíferos suelen expresar múltiples tipos de CXS, homomericos y
connexones heteroméricos se forman por la oligomerización de seis CXS del
mismo o de un tipo diferente, respectivamente. En las uniones comunicantes,
los conexones de una célula interactúan en el espacio intercelular con los
conexones de una célula adyacente, para formar canales de unión (Fig.48). Las
membranas de las dos células adyacentes están estrechamente opuestas,
estando separadas por un espacio intercelular reducido a una "brecha" de entre
2 y 3 nm. Las uniones de células beta están compuestas solamente por
Conexina 36 (Cx36), la cual no funciona como canales celula a celula al igual
que otras conexinas, sino compone canales homotipicos altamente permeables
que favorecen a la transferencia de pequeñas especies catiónicas, y son
sensibles a pequeñas tensiones eléctricas.

3. UNIONES ESTRECHAS
Trabajos recientes sugieren que las uniones estrechas podrían crear zonas o
dominios que dirigirian la direccion a seguir por los productos de secrecion del
islote no tanto hacia el inersticio, sino hacia capilares aferentes. Es importante
señalar que las uniones estrechas pareen formar barreras contra el paso
exagerado de productos de secrecion hacia el intesticio haciendo que la
microregulacion del islote adquiera una gran importancia en la regulacion de la
secrecion de las hormonas del islote (Fig. 49). (27, 35)
INTERACCIÓN DE LA INSULINA CON SU CÉLULA DIANA –

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN
La acción de la insulina posee una regulación de la energía celular, siendo
esencial para la sobrevivencia. Después de diversos procesos y vías que
permiten y adecúan la formación y secreción de insulina en las células β
pancreáticas, esta llega a su célula diana, dentro de la cual activa cascadas de
señalización celular.
Las acciones biológicas de la insulina inician con su interacción con el receptor
de insulina (IR). El IR es codificado por un gen específico situado en el
cromosoma 19q. Presenta 22 exones, presentando dos isoformas en el 11° (A-
y B+). Su expresión se encuentra regulada por diferentes promotores, donde se
destaca a los glucocorticoides.
La IR es una glucoproteína transmembrana de la familia de factores de
crecimiento con actividad intrínseca de TyrK (RTKs), formada por homodímero
de dos subunidades α, ubicadas en el extracelular, y dos β, con porción tanto
en el intracelular, transmembrana y extracelular. Dichas subunidades se
encuentran estabilizadas por puentes disulfuro.
La sección extracelular del IR comprende dos dominios ricos en leucina (L1 y
L2), una región rica en cisteína (CR) y tres dominios de fibronectina III (FnIII-1,
-2 y -3). FnIII-2 contiene a su vez un dominio ID que posee el sitio αβ de
procesamiento proteolítico.Puentes disulfuro unen las cadena α con la β.

En la región extracelular se han tomado tres regiones: una yuxtamembranal,
una reguladora y una región con sitios de fosforilacion en el C-terminal. Las tres
regiones poseen residuos de tirosina, sin embargo las encontradas en la
porción yuxtamembranal (Tyr-965 y 972) actúan en la transmisión de la señal
(Fig.50). (36)
La insulina se une al receptor a través de 4 sitios de unión en las subunidades

α. Cuando no hay estímulo, las subunidades α ejercen un papel regulador
sobre las subunidades β, inhibiendo la capacidad de autofosforilación de la
región β. La unión de insulina en IR produce cambio en la conformación de
subunidades α que permiten la activación de la autofosforilación en residuos de
Tyr 1158, 1162 y 1162 de C-terminal. Este se da por procesos de cis- y trans-
autofosforilación por parte de la subunidad β blanco y la opuesta, en al menos
7 sitios de fosforilación. La insulina sigue una variedad de “vías de
señalización” para cumplir una función específica en la célula diana.
1. VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE LAS MAP-K
Es uno de los mediadores principales de la síntesis de proteínas producida por
la interacción con glucosa. Como se menciona anteriormente, la unión de
insulina con su IR provoca una autofosforilación en Tyr. Esta promueve la
asociación de Shc, una proteína con un dominio C-terminal SH2, la cual se
interacciona con el dominio SH2 de una proteína Grb2. Esta, mediante un
dominio SH3, se une a SOS, que actúa como un Factor intercambiador de
nucleótidos de Guanina (GEF) y promueve la activación de la GTPasa
monomérica Ras.
Ras inicia una cascada a través de la activación de Raf-1, que permite el
reclutamiento y activación de MEK (MAP-KKK) y posteriormente de ERK1 y
ERK2 (quinasa regulada extracelularmente-1).

Otra vía alternativa se produce por la interacción con IRS del receptor de
insulina, donde producirá efectos similares (Fig. 51). En esta vía, las MAP
quinasas tienen una amplia gama de sustratos, como factores de transcripción
y otras quinasas reguladoras de la expresión genética en tejidos sensibles a la
insulina, pero no en la regulación del transporte de glucosa. El efecto final de
esta vía es la de promover el metabolismo de glucosa, la regulación genética,
proliferación y diferenciación celular.
2. VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE PI3K:

Considerado el mecanismo principal en el metabolismo de glúcidos y lípidos.
En primera instancia, después de la interacción insulina-IR y autofosforilación,
se produce una interacción con IRS (sutrato del receptor de insulina), los
cuales están compuestos de un dominio en N-terminal homólogo a pleckstrina
(PH) y uno de unión a fosfotirosinas (PTB), la cual interactúa con la tirosina 960
en el motivo NPXY del receptor de la insulina. Fosfotirosina cargada
negativamente se une mediante un motivo YXXM al residuo de arginina
contenidos en el dominio SH2 de la PI3K.
Las PI3-K consisten en un heterodímero con una subunidad reguladora (4
isoformas: p55α, la p55PIK, la p85α, la p55β) y otra catalítica (2 isoformas:
p110α y p110β). La subunidad p85 mediante un dominio SH2 interactúa con
fosfotirosina, permitiendo la activación de p110. Este se localiza cerca a la
membrana plasmática para su acción sobre Fosfoinositoles fosfatados PI4-P y
PI4,5-P2, fosforilando en la posición 3 y formando PIP2 y PIP3, respectivamente.
PIP3 actúa como un sitio de unión para Ser/Thr quinasas como es el caso de
PDK1 (quinasa dependiente de fosfoinosítidos) y Akt (o PKB).

En el caso de la cinasa Akt, después de su reclutamiento a la membrana
plasmática es fosforilada en dos residuos, la Ser473, por acción del complejo
mThor/Rictor, y la Thr308 (o PDK2) Esta fosforilación parece promover la
interacción entre el motivo hidrofóbico del carboxilo terminal de Akt y la cinasa
PDK1 que la fosforila en la Thr308 y además le da una activación total (Fig.
52).
PKB/Akt tiene participación en:
 La translocación del Glut4.
 Ser transportador de glucosa sensible a insulina en el músculo y adipocitos.
 La estimulación de síntesis de glucógeno:
o La insulina activa la PKB, esta fosforila e inactiva la GSK3 (glucógeno-
sintetasa-cinasa 3), reduciendo la Fosforilación de la glucógeno-
sintetasa y aumentando de esta forma su actividad.
 Síntesis de Proteínas a nivel translacional mediante la Fosforilación de la
p70S6-cinasa y la 4E-BPI.
 Inhibe la Lipólisis : activa la PI3K continua con la ruta PKB/Akt, ayudada por
el factor SREBP, también deprime la actividad del factor de transcripción
FOXO1, al desplazarlo del núcleo, llevando a cabo su degradación, es así
como suprime las enzimas que participan en la glucogénesis.
3. VÍA PARA LA REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE GLUCOSA

Es uno de los mecanismos más estudiado y menos conocido. Está relacionada
directamente a la translocación de GLUT4 hacia la membrana, por una vía de
PI3-K y Akt.
Se conoce la acción de esta quinasa sobre AS160, que posee además un
domino de Rab/GAP. Esta proteína, en su estado activo inhibe la exocitosis
basal del transportador. Cuando Akt fosforila a AS160, esta se inhibe e
incrementa el tráfico a membrana.
Existe otra vía reguladora, que involucra la formación de un complejo proteico
de APS/CAP/Cb1, el cual al fosforilarse permite la disociación con el IR y a
través de CAP interactúa con flotilina en pequeñas blasas lipídicas. En estas
CrkII-C3G, C3G activa a la proteína Rho GTPasa TC10, la cual produce la
translocación de GLUT4.

Por últmo, existe también una vía mediante la activación de PKC atípicas λ y ζ,
en posición downstream de PI3-K y TC10. Ambas PKCs se asocian con PDK1
cuando ésta se ancla al PIP3 generado por acción de PI3K, provocando la
fosforilación en Thr402/Thr410 en el asa de activación de PKC. Cuando TC10
es activado interacciona con el complejo PKC atípica/Par6/ Par3 (descritas
como dos proteínas scaffold), lo que induce el reclutamiento de ambas PKCs
en la membrana para su activación (Fig. 53).
4. MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA SEÑAL DE INSULINA
4.1. REGULACIÓN A NIVEL DEL IR
 ENDOCITOSIS: Una vez que la insulina se une con el IR, el complejo

insulina-IR es internalizado hacia los endosomas primarios, principalmente
mediante su inclusión en vesículas recubiertas de clatrina, en donde el IR
permanece activo y completamente fosforilado. El pH ácido del
compartimento induce la disociación de la insulina del IR; y posterior
degradación por una insulinasa ácida endosomal y reciclaje del IR a la
membrana celular. Sin embargo, en condiciones de niveles saturantes de
insulina, el IR es transportado a los lisosomas para su degradación. De
esta forma la internalización, el reciclamiento y la degradación del IR
determinan el número de receptores presentes en la superficie celular
disponibles para la unión de la insulina.
 ACCIÓN DE PROTEÍNAS FOSFATASAS DE Tyr: Un mecanismo de

regulación de la señal de insulina involucra la desfosforilación de residuos
claves de Tyr en el asa de activación del receptor por la activación de
proteínas fosfatasas de Tyr (PTPs). Las PTPs pueden ser dos tipos, ambos
reguladores de la actividad del IR:

 De membrana, como PTP-α, PTP-ε y LAR al parecer juegan un papel
importante en la regulación de la fosforilación del IR.
 Citosólicas, como PTP-1B y SHP-2. Se ha planteado una vía de
Ras/MAP-K relacionada a SHP-2.
 FOSFORILACIÓN EN RESIDUOS DE Ser/Thr: Ocurre en respuesta a la

insulina como un mecanismo que modula su señalización intracelular. Un
aumento en la fosforilación del IR en dichos residuos altera su
autofosforilación en respuesta a la insulina. PKC participa como quinasa
reguladora de la actividad del IR. Varios de los sitios de interacción de esta
se ubican cerca o dentro del sitio catalítico y podrían alterar la conformación
del IR o el acceso a residuos de Tyr clave en su activación. (Fig. 54)
4.2. REGULACIÓN A NIVEL DEL IRS
 FOSFORILACIÓN EN RESIDUOS DE Ser/Thr: Después del estímulo con

insulina, el IRS-1 se fosforila de manera notable, no únicamente en residuos
de Tyr sino también en residuos de Ser/Thr. Existen 70 residuos como sitios
potenciales de fosforilación para diferentes quinasas de IRS. La fosforilación
de estos residuos está implicada en mecanismos que desacoplan la unión
del IRS de proteínas PI3K. La fosforilación en residuos de Ser/ Thr de IRS
puede llevarlo a un(a):
 Desacoplamiento del IR, alterando su capacidad de autofosforilación en
residuos de Tyr.
 Disociación de complejos intracelulares que lo mantienen en cercanía
con el IR.
 Degradación
 Inhibición de la actividad de quinasa del IR.

 MODULACIÓN POR INTERACCIÓN CON PROTEÍNAS SOCS: O proteínas
supresoras de proteínas de señalización de citocinas (SOCS), que regulan
negativamente la activación del IRS. Su expresión es inducida por el
tratamiento con la insulina en varios tejidos y líneas celulares. Las SOCS
son capaces de asociarse con las IRS, alterando su estructura y unión tanto
al IR como a PI3K. Además, se ha observado que la asociación de SOCS
con IRS promueve su degradación y disminución en el número de células.
4.3. MECANISMOS DE REGULACIÓN DOWNSTREAM DE IRS
Este mecanismo se relaciona con las fosfatasas de lípidos que desfosforilan los
productos de la activación de PI3K, como SHIP-2 (inositol fosfatasa con
dominio SH2), y PTEN (fosfatasa y homólogo de tensina removido en el
cromosoma 10), que inducen la desfosforilación del PIP3 en las posiciones 5' y
3', respectivamente, generando PI3,4-P y PI4,5-P. Estas desfosforilaciones en
los lípidos de la membrana tienen efectos biológicos diferentes. PTEN parece
funcionar como supresor de tumores, sin efectos metabólicos. Con respecto a
SHIP-2, hay un incremento en la sensibilidad a la insulina debido a un aumento
en la producción de PIP3 y aumento consiguiente en la actividad de proteínas
involucradas en procesos relacionados con el trasporte de glucosa. (37, 38)
VII. CONTRASTACIÓN:
La diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades humanas más
frecuentes. Comprende un amplio abanico de condiciones que comparten la
característica común de una intolerancia a la glucosa. Clásicamente, se ha
dividido en dos formas fundamentales: la tipo I o DM insulinodependiente
(DMI), de inicio sobre todo en la infancia y caracterizada por una disminución
en la secreción de insulina mediada por una destrucción autoinmune de las
células de los islotes pancreáticos; y la tipo II o DM insulinoindependiente
(DMII), generalmente de inicio después de los 40 años, debida a un retraso,
tras la estimulación con glucosa, en la secreción de insulina y a una resistencia
periférica a la misma. La glucosa y ácidos grasos constituyen los estímulos
primarios para la secreción de esta hormona. Al metabolizarse, incrementan la
concentración de ATP, esto provoca el cierre de los canales de Katp
localizados en la membrana plasmática de las células beta provocando una
despolarización en ella y la apertura de los canales de calcio dependientes de
voltaje. El aumento de la concentración de calcio provoca la fusión de las
vesículas de insulina a la membrana y consecuentemente la secreción de la
hormona. Finalmente, la apertura de los canales de potasio dependientes de
voltaje restablece sus potenciales limitando la entrada de calcio y liberando la
insulina.
A continuación se muestra un esquema del mecanismo normal por el que
atraviesa la insulina desde su síntesis hasta su acción.

NÚCLEO
GEN DE LA
INSULINA ARNm ARNm
CITOPLASMA
PREPROINSULINA
RETÍCULO
GLUT2
ENDOPLASMÁTICO
Vesícula PIRUVATO
PROINSULINA
de COPII
MITOCONDRIA
COMPLEJO DE GOLGI
Vesícula de
CLATRINA
INSULINA
MEMBRANA CANAL
DE K+
PLASMÁTICA
GLUT4
CANAL
DE Ca++
CÉLULA
DIANA

DIABETES MITOCONDRIAL
La diabetes es un hallazgo relativamente habitual en el contexto de las
enfermedades mitocondriales más «clásicas», más floridas y con diversos
sustratos moleculares.
Si a ello añadimos que los defectos mitocondriales han sido, en los últimos
años, implicados en procesos tan diversos como el envejecimiento, las
enfermedades neurodegenerativas, los oncogenes y la apoptosis, entre otros,
es posible que en un futuro debamos redefinir la contribución real de los
defectos mitocondriales en la DM.
El ADN mitocondrial (ADNmt) es una molécula circular de 16.569 pares de

bases formada por una doble cadena, que codifica para 2 ARN ribosómicos, 22
ARN de transferencia y 13 ARN mensajeros. Estos últimos se traducirán a
proteínas en el interior de la propia mitocondria que, una vez unidas a otras
proteínas importadas del citoplasma, formarán parte de los complejos
multienzimáticos de la cadena respiratoria mitocondrial, la cual es de suma
importancia en el proceso metabólico de la insulina ya que, gracias al flujo de
electrones mediado por este complejo, la célula puede obtener adenosín
trifosfato (ATP), molécula energética necesaria para la activación de múltiples
maquinarias que conducen a la secreción de esta hormona.
La gran importancia que tiene la cadena respiratoria en la obtención de energía

por parte de la célula explica que los defectos de un genoma de tamaño tan
pequeño comparado con el nuclear puedan llegar a ser cruciales en los
procesos patológicos humanos.
El número de moléculas de ADNmt por mitocondria oscila entre 1 y 10 y, por
consiguiente, en cada célula hay entre centenares y millares de genomas
mitocondriales.
Con todos estos conocimientos adquiridos, es razonable pensar en la

posibilidad de que algunas formas de DM fuesen debidas a defectos
localizados en genes mitocondriales.
Efectivamente, en 1992 dos grupos independientes describieron en pacientes

afectados de DMII, la mutación A3243G, consistente en la sustitución de una
adenina por una guanina en el nucleótido 3243 ubicado en el gen MT-TL1 que
codifica para uno de los 2 ARNt-Leucina existentes en el ADN mitocondrial
(Anti-codón UUR) (Fig. 55), esta mutación promueve una modificación en la
estructura del ARNt que impide la correcta traducción en el ribosoma
mitocondrial conllevando a una traducción deficiente de los genes de los
complejos de la cadena respiratoria.
Los pacientes con la mutación A3243G se comportan clínicamente como

afectados por DMII de inicio alrededor de los 40 años. Se ha demostrado que
estos pacientes presentan un defecto en la capacidad de secreción de insulina
en respuesta a una sobrecarga de glucosa y deficiencia de ATP debido a que,
como vimos anteriormente, un daño en la cadena transportadora de electrones
conlleva a una deficiencia de ATP en el interior de la célula.

El ATP es necesario principalmente para inhibir la acción del canal de KATP
provocando una despolarización en la membrana, posteriormente, la activación
de otros canales iónicos y como resultado final, la secreción de insulina. Sin
ATP presente, este proceso no se lleva a cabo, y como es de esperarse, no
hay secreción del polipéptido.
Una observación llamaba la atención sobre el hecho de que los pacientes con
DMII tenían con más frecuencia madres afectadas que padres afectados. Dado
que el ADN mitocondrial se transmite de forma exclusivamente por vía materna
pues, en el proceso de fecundación, las mitocondrias del espermatozoide y su
ADN son degradados en el citoplasma del cigoto, de modo tal que todos los
cuerpos mitocondriales son derivados a partir de la madre.
Habitualmente, las mutaciones en el ADNmt no se observan en todas las

moléculas de un mismo individuo. Así, suelen coexistir dos o más poblaciones
de genomas mitocondriales: una mutada y la otra normal. En tal caso,
hablamos de un individuo heteroplásmico, en contraposición a los sujetos
homoplásmicos que presentan una única población de genomas
mitocondriales, ya sean normales o mutados.
La distribución de las moléculas de ADNmt mutado en los individuos
heteroplásmicos depende de la relación entre la replicación celular y
mitocondrial. En el momento de la mitosis, las mitocondrias se reparten
aleatoriamente entre las células hijas, fenómeno conocido como segregación
mitótica. Entonces, es posible que una célula hija cargue con mayor cantidad
de genomas mitocondriales mutados que otra. Es por eso que, un fenómeno
característico de las enfermedades mitocondriales es la afectación de tejidos y
órganos no relacionados funcional o embriológicamente, provocando las
llamadas “asociaciones ilícitas”, a las que se adscribe la DM asociada
generalmente a una sordera.
Con mucha menor frecuencia, el defecto molecular no es la mutación A3243G.
Se han descrito de forma anecdótica otras mutaciones puntuales que afectan al
mismo gen tARNLeu(UUR), a otros tARN, e incluso se han descrito casos con
reordenamientos (deleciones y/o duplicaciones) del ADNmt. (39, 40, 41)

VIII. CONCLUSIONES:
 El mecanismo molecular alterado en las células β pancreáticas que
desencadenan una diabetes mellitus tipo II es una alteración en el
ADN mitocondrial de la paciente.
 La importancia de la cadena transportadora de electrones es crucial
para el correcto funcionamiento de la maquinaria secretora de
insulina, ya que esta requiere del ATP sintetizado por dicha cadena.
 La alteración se transmite vía materna, ya que es el gameto femenino
quien aporta las mitocondrias al cigoto.
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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

RELACIÓN ENTRE LA ALTERACIÓN MOLECULAR DEL ADN

Biología Molecular y Celular – Caso Clínico Página 1

mecanismos y, tras plantearse una hipótesis, obtener una contrastación a ella.

El caso planteado, trata de ser explicado en el trabajo propuesto a

continuación. Tras hacer un análisis detallado, se comprueba que el elemento

de estudio es la INSULINA, la principal hormona en la regulación de la glucosa

en el organismo. Para ello nos hemos basado en los fundamentos moleculares

que abarcan temas como Expresión Génica, Retículo Endoplasmático, Aparato

de Golgi, Membrana citoplasmática, Canales y transportadores, Uniones

Celulares, Ciclo Celular entre otros.

Finalmente, los autores de este informe, nos sentimos satisfechos de la

elaboración de este trabajo que, a pesar de cualquier omisión o defecto que

que tengan la oportunidad de leerla.

Biología Molecular y Celular – Caso Clínico Página 2

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VI. MARCO TEÓRICO

1. Cabeza: Es la porción más voluminosa, ocupa el asa duodenal. La cara

Biología Molecular y Celular – Caso Clínico Página 4

 FISIOLOGÍA DEL PÁNCREAS: El páncreas tiene 2 principales funciones

Biología Molecular y Celular – Caso Clínico Página 5

Solo un pequeño porcentaje de las células del páncreas son glándulas

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Biología Molecular y Celular – Caso Clínico Página 8

Biología Molecular y Celular – Caso Clínico Página 9

En la región -596 del gen de la insulina se localiza un sitio de modulación

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1.1.1 FORMACIÓN DEL COMPLEJO DE PRE-INICIACIÓN:

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 La enzima RNA trifosfatasa elimina el fosfato γ en el extremo 5' del RNA.

La estructura en caperuza o capuchón resultate luego recluta el

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1.3 TERMINACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN:

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1. ENTRADA DE LA PREPROINSULINA AL RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO

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Cuando el ribosoma se une a la membrana del retículo endoplasmatico, ya

2. CLIVAJE DE PÉPTIDO SEÑAL

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La preproinsulina, una vez escindido el péptido señal y estando ubicada en el

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La formación de los puentes disulfuro en la proinsulina se realiza en 2 etapas.

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La proteína Sar 1 es una GTPasa de reclutamiento de cubierta, cuando

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En los dos tipos de transportadores, el zinc se une al asa intracelular rica en

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6. LA PROINSULINA ES TRANSPORTADA EN VESÍCULAS DE CLATRINA

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Esta conversión comienza durante el transporte de la proinsulina a través del

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Biología Molecular y Celular – Caso Clínico Página 27

El paso de moléculas de glucosa al interior de las células B se lleva a cabo a

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Biología Molecular y Celular – Caso Clínico Página 29

El producto final de este ciclo son los equivalentes de reducción 3 NADH, 1

Biología Molecular y Celular – Caso Clínico Página 30

4. CANALES DE POTASIO DEPENDIENTES DE ATP (KATP):