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UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ

CATEDRA DE FARMACOLOGIA
BASICA

TEMA: UNIDAD II
CAP 5, 6, 7 y 8
ALUMNOS:
VANESSA JOHANNA MORILLO VÁSQUEZ
KEVIN ALEXANDER GRANDA ANDRADE
ANDRES EDISON CARRION CAPA
ANTONIO SANCHEZ
ANDY JOEL TROYA
GUADALUPE JIMENEZ BENALCAZAR
ADELA STEFANY MORALES
NIVEL/PARALELO

QUINTO “A”

DOCENTE:
DR. FRECHER
PERIODO:

ABRIL 2018 - SEPTIEMBRE 2018


FARMACOLOGÍA DEL CICLO CELULAR – ANTIPROLIFERACIÓN Y
APOPTOSIS

Ciclo celular
El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula
y la división en dos células hijas. Las etapas son: G1 – S - G2 y M.

El estado G1 quiere decir GAP 1 o intervalo 1. El estado S representa la síntesis, en el que


ocurre la replicación del ADN. El estado G2 representa GAP 2 o intervalo 2. El estado M
representa la fase M, y agrupa a la mitosis o meiosis que es el reparto de material genético
nuclear y la citocinesis, división del citoplasma. Las células que se encuentran en el ciclo
celular se denominan proliferantes.

Apoptosis
La apoptosis es una vía de destrucción o muerte celular programada o provocada por el
mismo organismo, con el fin de controlar su desarrollo y crecimiento, puede ser de naturaleza
fisiológica y está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. La
apoptosis tiene una función muy importante en los organismos, pues hace posible la
destrucción de las células dañadas, evitando la aparición de enfermedades como el cáncer,
consecuencia de una replicación indiscriminada de una célula dañada.
Ciclo celular y cáncer
Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud de pasos, de los que una
alteración mutagénica no reparada del ADN podría ser el primero. Las alteraciones
resultantes hacen que las células inicien un proceso de proliferación descontrolada e invadan
tejidos normales. El desarrollo de un tumor maligno requiere de muchas transformaciones
genéticas. La alteración genética progresa, reduciendo cada vez más la capacidad de
respuesta de las células al mecanismo normal regulador del ciclo.

Los genes que participan de la carcinogénesis resultan de la transformación de los genes


normalmente implicados en el control del ciclo celular, la reparación de daños en el ADN y
la adherencia entre células vecinas. Para que la célula se transforme en neoplásica se
requieren, al menos, dos mutaciones: una en un gen supresor de tumores y otra en un
protooncogén, que dé lugar, entonces, a un oncogén.

Fármacos Antineoplásicos
Los antineoplásicos son sustancias que impiden el desarrollo, crecimiento, o proliferación de
células tumorales malignas. Estas sustancias pueden ser de origen natural, sintético o
semisintético. Según el mecanismo de acción se clasifican básicamente de dos tipos, aquellos
que actúan contra la célula tumoral en un determinado ciclo de la división celular
denominados ciclo-específicos y aquellos ciclo-inespecíficos que afectan a la célula durante
todo su ciclo de desarrollo.
Muchos de los antineoplásicos son profármacos, es decir, se administra un medicamento que
es menos tóxico, o tiene mejores características farmacodinámicas, y una vez en el organismo
se convierte en otro fármaco más eficaz, seguro y selectivo frente a su diana terapéutica.

Clasificación de los antineoplásicos


Se clasifican según el mecanismo de acción y dentro de éste según la estructura química del
antineoplásico.

Citostáticos que actúan sobre el ADN


1. Agentes alquilantes:
Mostazas nitrogenadas: Fueron los primeros agentes alquilantes creados, en general todos
son depresores de la médula ósea porque es su principal efecto tóxico. También producen
con frecuencia vómitos y alopecia.

 Ciclofosfamida
 Ifosfamida
 Bendamustina
 Melfalan.
 Tiotepa.

Nitrosoureas: En dosis altas pueden producir toxicidad pulmonar en forma de fibrosis.


También puede afectar en la orina.

 Carmustina.

2. Derivados de platino: Todos son inyectables, no existen VO. Son complejos de


metales pesados que actúan de forma semejante a los agentes alquilantes.
 Cisplatino
 Carboplatino
 Oxaliplatino.

3. Antimetabolitos: Todos son depresores de la médula ósea y su toxicidad depende


de la dosis y el tiempo de administración.
 Análogos del ácido fólico: Metotrexato
 Análogos de la pirimidina: Fluorouracilo, capecitabina, citarabina, gemcitabina.
 Análogos de la purina: Cladribina, mercaptopurina, fludarabina.

4. Antibióticos antitumorales
 Doxorubicina
 Epirubicina
 Bleomicina
 Mitomicina
 Mitoxantrona.

5. Inhibidores de las topoisomerasas: Son enzimas que controlan las estructuras del
ADN en la replicación.
 Irinotecan
 Etoposido
 Teniposido

Fármacos que actúan sobre la mitosis celular sin afectar al ADN


1. Alcaloides de la vinca: Todos producen alopecia total, son muy tóxicas para los
folículos pilosos. Son agentes vesicantes que provocan ulceraciones locales cuando
hay extravasación.
 Vinblastina
 Vincristina
 Vindesina
 Vinorelbina

2. Taxanos: Producen leucopenia y neutropenia de corta duración y dan lugar con


bastante frecuencia reacciones de hipersensibilidad.
 Paclitaxel
 Docetaxel
Efectos secundarios de los citostáticos
El cáncer se caracteriza por la existencia de células que han sufrido una alteración en los
mecanismos de control que regulan su capacidad de diferenciación y proliferación. El
tratamiento del tumor se puede realizar mediante métodos quirúrgicos, radioterapia o
fármacos antineoplásicos o citostáticos.

En general, los citostáticos son más tóxicos para las células tumorales que para las normales,
por ser más activos sobre células en fase de reproducción. Una de las principales
características de los tumores malignos es su continua división celular sin fases de reposo, lo
que los hace muy sensibles a los citostáticos. Sin embargo, algunas células normales, como
las de la médula ósea, las de la mucosa del aparato digestivo o las células de los folículos
pilosos se dividen también con relativa rapidez por lo que son más sensibles a los citostáticos.

El principal problema de estos fármacos es su elevada toxicidad debido a la incapacidad para


diferenciar las células tumorales de las células sanas. Es muy frecuente administrar 2 o 3
citostáticos juntos. Estas asociaciones tienen la ventaja de que se pueden reducir la resistencia
de las células tumorales a los citostáticos y se puede ampliar la potencia al emplear fármacos
con diferente mecanismo de acción. El inconveniente es que se pueden sumar los efectos
tóxicos. Para evitarlo se procura asociar citostáticos con distinta toxicidad.

La mayoría se administran por vía intravenosa y debido a que son muy tóxicos es necesario
ajustar la dosis con la mayor precisión posible. Se ajusta por la superficie corporal que deriva
del peso y talla. Se administran normalmente en ciclos con períodos de descanso. Con estos
periodos de descanso se intenta que las células normales, por ejemplo, las de la médula ósea,
se recuperen del efecto tóxico del citostático mientras que las tumorales se recuperan en
menor cuantía. De esta forma y repitiendo los ciclos se pretende reducir progresivamente el
número de células tumorales hasta conseguir su erradicación completamente mientras que
las células normales se mantienen al recuperarse después de cada ciclo.

 Depresión de la médula ósea


 Afectación de las mucosas del aparato digestivo
 Afectación de los folículos pilosos
 Alteración de las gónadas
 Vómitos
NEUROTRANSMISORES

Procedimiento neurotransmisión química

Efectos de la sinapsis en los neurotransmisores

El impulso nervioso que se origina en el soma de una neurona camina a través del axón y al
llegar al extremo terminal. Puede ponerse en relación con otra neurona a través de un
espacio virtual que se llama sinapsis

Se unen con células musculares lisas y se designa como unión neuroefectora

Los medicamentos de prescripción son aquellas medicinas que los doctores recetan a las
personas para tratar las enfermedades. Algunos medicamentos de prescripción afectan el
cerebro, especialmente aquellos usados para tratar el dolor o los trastornos mentales como
la ansiedad o el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH o también
conocido como ADHD, por sus siglas en inglés).

Los médicos deciden la cantidad de medicamento que deben recetar basándose en la edad,
el peso y la historia médica de cada persona. Al recetar así los medicamentos, los doctores
pueden controlar que sean usados correctamente y sin peligro. El abuso de los
medicamentos de prescripción ocurre cuando se toman sin que el doctor los haya recetado o
si se toman de una manera o en una cantidad diferente a como fueron recetados. El abuso
de los medicamentos de prescripción puede tener efectos graves y nocivos para la salud,
incluyendo la intoxicación o el envenenamiento, e incluso la muerte.

Los medicamentos de prescripción cambian la química del cerebro. El cerebro está


compuesto de alrededor de 100 mil millones de neuronas, también conocidas como células
nerviosas. Las neuronas se comunican unas con otras usando mensajeros químicos
llamados neurotransmisores. Hay muchos tipos de neurotransmisores y cada uno lleva un
mensaje específico. Los neurotransmisores entregan su mensaje adhiriéndose a lugares
especiales en las neuronas conocidos como receptores. Los medicamentos de prescripción
actúan imitando a ciertos neurotransmisores. A continuación, aprenderemos más sobre los
tipos específicos de medicamentos de prescripción que pueden ser peligrosos cuando se
abusa de ellos.

Los analgésicos de prescripción

Los analgésicos de prescripción son drogas poderosas que se usan para aliviar el dolor.
Estos medicamentos son útiles para las personas que tienen dolores severos por heridas,
cáncer u otras enfermedades.

Los analgésicos de prescripción se adhieren a sitios específicos en las células del cerebro
llamados receptores de opioides, que ayudan a procesar en el cerebro los mensajes
relacionados con el dolor. Con el uso adecuado de los analgésicos de prescripción, se
pueden cambiar los mensajes de dolor enviados al cerebro y la persona ya no los percibe
como dolorosos. Los pacientes que necesitan usar analgésicos de prescripción por largos
periodos de tiempo pueden desarrollar una “dependencia física” a estos medicamentos. Esto
no es lo mismo que la adicción. La dependencia física ocurre porque el cuerpo se adapta al
medicamento y, cuando la persona deja de usarlo repentinamente, puede pasar por los
síntomas del síndrome de abstinencia. Por eso, estos medicamentos deben ser
cuidadosamente supervisados y sólo se deben tomar o dejar de tomar cuando el médico lo
indique.

Los analgésicos de prescripción pueden ser altamente adictivos cuando no se usan


debidamente, es decir, sin una receta médica o en dosis más altas que las recetadas. La
adicción quiere decir que una persona tiene deseos muy grandes de consumir la droga y
sigue usándola a pesar de las consecuencias graves que tiene para su salud y para su vida.
Los analgésicos de prescripción también afectan las áreas del cerebro que controlan la
respiración, por lo que, cuando no se usan como es debido (o cuando se mezclan con otros
medicamentos o drogas), pueden hacer que la respiración disminuya de forma drástica, lo
que puede llevar a la muerte.

Los medicamentos de prescripción para tratar los trastornos del sueño o los problemas para
dormir aumentan los niveles de un neurotransmisor llamado ácido gamma-aminobutírico
(conocido como GABA, por sus siglas en inglés). El GABA envía mensajes que hacen que
las funciones del cuerpo se vuelvan más lentas, haciendo que a la persona le dé sueño.

Los medicamentos de prescripción para los trastornos del sueño

Los medicamentos de prescripción para tratar los trastornos del sueño pueden tener efectos
secundarios como dolores de cabeza, dolores
musculares, dificultad para concentrarse, mareos y sueño durante el día. Nunca se debe
mezclar este tipo de medicamento de prescripción con otros medicamentos o drogas que
pueden dar sueño, como los medicamentos para el resfrío que se venden sin receta, las
bebidas alcohólicas y otros analgésicos. Si estos medicamentos se combinan, pueden
reducir la frecuencia cardiaca y la respiración, lo que puede causar la muerte.

Los medicamentos de prescripción para la ansiedad

Los doctores pueden recetar medicamentos para ayudar a tratar los trastornos de la
ansiedad. Algunos de estos medicamentos, comúnmente llamados ansiolíticos, también
afectan al neurotransmisor GABA.

Si una persona toma medicamentos para la ansiedad por mucho tiempo y de repente los
deja de tomar, puede experimentar los síntomas del síndrome de abstinencia, entre ellos,
ansiedad, tembladera, dolores de cabeza, mareos y, en casos extremos, convulsiones. El uso
indebido de los medicamentos de prescripción para la ansiedad puede resultar en la
adicción o en una sobredosis.

Los estimulantes de prescripción

Los estimulantes de prescripción hacen que las neuronas liberen dos neurotransmisores: la
dopamina y la norepinefrina. La dopamina lleva al cerebro los mensajes relacionados con la
sensación de sentirse bien o de placer, mientras que la norepinefrina es la sustancia química
en el cerebro que ayuda a que las personas puedan prestar atención y concentrarse.

Los médicos a menudo recetan estimulantes a las personas que tienen el trastorno de déficit
de atención con hiperactividad (ADHD). Muchos científicos creen que en las personas con
ADHD, el sistema de dopamina funciona un poco diferente que en las demás personas. Los
estimulantes de prescripción pueden hacer que la función de la dopamina en el cerebro
regrese a la normalidad, ayudando a las personas con ADHD a concentrarse mejor y prestar
más atención.

Cuando se usan indebidamente, los estimulantes pueden causar adicción y ser peligrosos.
De hecho, el abuso de los estimulantes puede causar dolor en el pecho o en la barriga y
sentimientos de miedo o ira. También puede causar convulsiones y latidos irregulares del
corazón que pueden resultar en la muerte.

FARMACOGENOMICA

Es cierto que algunos determinantes ambientales como alcohol, dieta, enfermedad y tabaco
pueden modificar el efecto de los fármacos, pero muchas variaciones individuales en la
respuesta, sólo están controladas genéticamente, tal como lo han probado investigaciones
audaces realizadas en gemelos mono y dizigoticos. Estas respuestas alteradas suelen
deberse mutaciones del ADN que se transmiten genéticamente, mutaciones que ocasionan
cambios estructurales en las proteínas encargadas de controlar los procesos
farmacocinéticos de las drogas: absorción, distribución, metabolismo y eliminación o bien
procesos fármacodinámicos Cómo es la interacción con receptores, participación de
mensajeros celulares, transportadores de membrana, conformación de canales iónicos, etc.

Toda vez que mutaciones y polimorfismos se trasladan por la herencia, ella puede ser
poligénica cuando el carácter mutado depende de tres o más tipos de genes o monogenica si
ocurre por un gen determinado. A su vez, el polimorfismo genético (causante de alto
porcentaje de reacciones adversas) es la existencia simultánea en una población de dos o
más alelos en un gen específico, a condición de que existan en la población normal con una
frecuencia no menor al 1%; Este polimorfismo genético es el responsable de buena parte de
reacciones adversas de las drogas, sea por modificaciones genéticas o dinámicas en el
comportamiento medicamentoso.

PSEQUIZAJE DE LOS DETERMINANTES FARMACOGENETICOS


Desde luego es uno de los campos más conflictivos en la investigación farmacológica y
para facilitar el procedimiento de arrancarse de las reacciones adversas de los fármacos
producen pues en gran parte de casos, ellos obedecen a variaciones genéticas de los
distintos individuos.

Con la codificación del genoma humano y aún antes, se logró identificar, no sólo el gen
sino el locus cromosómico y hasta SNPs los que producen cambios farmacogeneticos,
causantes a su vez, de cambios en la producción enzimática; de este modo es posible
predecir y prevenir o corregir una reacción adversa. Desgraciadamente este método es muy
costoso no de fácil disponibilidad, o bien, el riesgo es pequeño y el Marqués de
aplicaciones de fármaco es amplio.

MECANISMOS DE CONTROL FARMACOGENOMICA

Son dos:

a). Mecanismos monogenicos

b) Mecanismos poligénica

a). Mecanismos monogenicos: Cuando los caracteres de respuesta farmacológica son


transmitidos por genes localizados en una en un solo locus cromosómico; esto ocurre por
ejemplo con las anormalidades provocadas en una oxidasa de función mixta ubicada en los
microsomas hepáticos que se vuelven y capaz de inactivar a la fenacetina, los sujetos con
dicha normalidad responden con metahemoglobinemia fenacetina.

b) Mecanismo poligénica: cuando los caracteres de respuesta farmacológica son


transmitidos por genes localizados en múltiples locus cromosomicos; la vida media
plasmática de la antipirina y de la bishidroxicumarina mostraron notables diferencias
interindividuales que si bien desaparecían en los gemelos monocigóticos se mantenían en
los gemelos dizigoticos.

Estudios farmacogenomicos:

1. Factores genéticos que modifican la respuesta a los fármacos.


2. Efecto de las drogas sobre los factores hereditarios (DNA) de un organismo vivo.
Factores genéticos que modifican la respuesta a las drogas

Las diferencias que se observan frente a la acción de algunas drogas una vez que se
descartan los factores ambientales ha sido posible conocerlas por lo menos parcialmente
mediante estudios realizados en gemelos idénticos y en gemelos fraternos.

Estás variaciones genéticas afectan las particularidades cinéticas de los fármacos en


especial el metabolismo yaspectos farmacodinámicos cómo: conformación proteica de
receptores y canales iónicos, estructura y funcionalidad de enzimas, contextura y secuencia
de redes de señalización. Por tanto reconocemos 2 tipos de polimorfismo:

1. Polimorfismo y cambio cinéticos


2. Polimorfismo y cambios dinámicos

Polimorfismo y cambio cineticos

a. Polimorfismo en el metabolismo: en el metabolismo de fármacos intervienen


dos tipos de reacciones: las de fase 1 en las que fundamentalmente actúan
las oxidasas del grupo CYP-450 Y DE LA FASE II CON
PARTICIPACIÓN ENTRE OTRAS, DE TRANSFERASAS.

a.1. polimorfismo de citocromo p-450

Este es el grupo de mayor importancia para degradar en el hígado la mayor parte de ese no
bióticos se han descrito 52 y más agrupadas en distintas familias y varias de ellas presentan
polimorfismo que parecen ser causa de variedad de reacciones adversas, producidas por
fármacos.

La iozimaCYP2D6: metaboliza alrededor del 25% de fármacos incluyendo:


betabloqueadores antipsicóticos, anti depresores, opioides ,anfetaminas como el extasis
habiéndose determinado existen modificaciones Alélicas del gen que codifica está
izoenzima, variantes que causan lentificacion del metabolismo de la debrisoquina y
esparteína o bien aceleración.
Otra isozima de este grupo es la CYP2C9 responsable del metabolismo entre otras
sustancias de: ALNE, tolbutamida, fenitoína, fluvastatina, marihuana, losartan, Montelukast
y sobre todo watfarina.

Metaboliza fármacos de prescripción frecuente como: imipramina, noclobemida, diazepam,


Citalopram , etc.

Los sujetos afectados por la mutación de CYP2C19 son metabolizadores lentos con
transmisión autosómica recesiva, por ello se prevé en ellos mayor incidencia de reacciones
adversas.

POLIMORFISMO Y CAMBIOS CINÉTICOS

POLIMORFISMO EN EL METABOLISMO

En el metabolismo de fármacos intervienen dos tipos de reacciones: las de la fase I en las


que fundamentalmente actúan las oxidasas del grupo CYP-450 y las de fase II con
participación de transferasas.

-Polimorfismo de citocromo P-450: este grupo es el de mayor importancia para degradar


en el hígado la mayor parte de xenobióticos, se han descrito 50 isozimas agrupadas en
distintas familias y varias de ellas presentan polimorfismos que parecen ser causa de
variedad de reacciones adversas, producidas por fármacos.

La isozima CYP2D6 metaboliza alrededor del 25% de fármacos incluyendo: betas


bloqueadores, antisicóticos, anti depresores, opioides, anfetaminas determinando que
existen modificaciones alélicas del gen que codifica esta isozima, variantes que causan
lenificación del metabolismo o su aceleración. Los metabolizadores lentos presentan
menor sensibilidad al efecto analgésico de la morfina, menor frecuencia de reacciones
adversas, toleran menos el dolor, y desarrollan dependencia más difícilmente. En el caso de
los metabolizadores rápidos los fármacos más afectados presentan concentraciones muy
bajas y es necesario prescribir cantidades muy altas.

Otra isozima de este grupo es la CYP2C9 responsable del metabolismo entre otras
sustancias de: AINE, tolbutamida, fenitoína, fluvastatina, marihuana, losartán y sobre todo
warfarina. Las mutaciones en la estructura de la proteína que guardan relación con
variaciones en el metabolismo de esta droga se traduce en un reducido metabolismo del
anticoagulante con el riesgo potencial de hemorragia.

La isoenzima CYP2C19 presenta polimorfismo frecuente, metaboliza fármacos de


prescripción frecuente como: imipramina, amitriptilina, moclobemida, diazepam,
mefobarbital, citalopram, proguanil, mefenitoina, propranolol, omeprazol. Los sujetos
afectados por la mutación de CYP2C19 son metabolizadores lentos con transmisión
autosómica recesiva.

-Polimorfismo en enzimas de fase II: La N-acetiltransferasa cataliza el cambio de


sustancias como: isoniazida, sulfas, clonazepam, nitrazepam, dipirona, dapsona, prizidolol,
procainamida, hidrazalina. Son acetiladores lentos y rápidos. Los lentos producirán
concentraciones altas de las drogas con aumento de toxicidad; en los rápidos el éxito
terapéutico exige dosis más altas y ellos presentan con más frecuencia cáncer de colon o
diabetes.

La isoniazida es una droga antituberculosa que se inactiva en el hígado por un proceso de


acetilación, la sustancia acetilada se elimina por la orina, en unos pacientes asoma
rápidamente y en otros de forma tardía. La velocidad de excreción del fármaco depende de
la velocidad con la cual la enzima N-acetil transferasa hepática acetila la isoniazida.

La tiopurina-metiltransferasa participa en el metabolismo de sustancias antineoplasias

POLIMORFISMO Y CAMBIOS FARMACODINÁMICOS

-Polimorfismo en los receptores farmacológicos: hay enfermedades en las cuales los


receptores tisulares, de membrana o intracelulares no reaccionan a la interacción con sus
ligandos endógenos y otras, en los que los receptores o son atípicos o se muestran
insensibles a la acción de agonistas farmacológicos.

-Polimorfismo en los transportadores. En los procesos de absorción, distribución y


excreción de fármacos, las proteínas que las transportan a nivel de la membrana tienen gran
influencia en tanto permiten el ingreso o expulsión desde la célula. Hay dos superfamilias
de estas proteínas transportadoras. Unas requieren energía y está asociada con la hidrolisis
de ATP, se llama ABC y su expresión corresponde al gen MDR1 que regula la síntesis
basal de la glicoproteína P (Pgp)

-Polimorfismo en los canales iónicos: A partir del trastorno registrado con la terfenadina
(droga antihistamínica) que induce arritmias debidas a prolongación de intervalo QT, se
encontraron unos fármacos con idéntica reacción adversa: tioridazina, cotrimoxazoll,
cisaprida, claritromicina. Se encontró un polimorfismo a nucleótido simple en el gen que
codifica un tipo específico de ionoforo de K, que se repetía en el 1,6% de la población.

-Polimorfismo enzimático: se expresa con varias sustancias y enzimas

Succinilcolina: sustancia que produce relajación muscular de cortísima duración por


cuanto es atacada en la sangre por una enzima llamada seudocolinesterasa; en
algunos sujetos la acción relajante puede prolongarse horas y ser catastrófica, se
debe a que la seudocolinesterasa en ellos, tiene en su constitución química un
aminoácido diferente.

Fenitoína: los sujetos que presentan toxicidad clínica a la Fenitoína lo son, por
defecto en la p-hidroxilación de la droga y este es un rasgo que se transmite por
herencia.

Deficiencia de glucosa-6-fosfatto dehidrogenasa (G6PD): la primaquina, el


acetaminofeno, ibuprofeno y otros inducen stress oxidativo en celulas rojas pueden
provocar anemia hemolítica en sujetos que tienen deficiencia de esta enzima.

Trastorno del metabolismo tisular: ocurren cuando existiendo niveles plasmáticos


normales de una droga, las reacciones indeseables se producen a nivel del tejido que
genéticamente tiene alguna alteración bioquímica.

EFECTO DE DROGAS SOBRE LOS FACTORES HEREDITARIOS

Una explicación comprensible sobre este factor se encuentra en la acción de drogas sobre
microorganismos y la acción de las denominados inductores enzimáticos la droga que actúa
como inductor enzimático es capaz de inscribir a un represor hipotético el cual estaría
impidiendo el de DNA dirija la síntesis de determinadas proteínas, inhibiendo el represor se
quita el freno existente sobre el DNA.

Se activan determinados genes, se activa RNA y se promueve la síntesis de proteínas


específicas, entre estas, enzimas especialmente.

Aparte el estafilococos aureus es capaz de producir espontáneamente penicilinasas enzima


que destruye a la penicilina; en tanto el bacilos cereus es capaz de producir penicilinasa
solamente en presencia de penicilina, es decir el represor hipotético que está actuando sobre
estos bacilos es inhibido por la penicilina que actúa como inductor enzimático. Los bacilos
cereus se volverán resistentes a la penicilina mientras mayor sea el contacto con la droga y
todas las cepas hijas de las resistentes, lo serán también por los cambios genéticos que
promovió la droga.

La resistencia a la estrésptomicina es adquirida por la salmonela tiphi y por el mecanismo


llamado de transducción, esto es la cepa resistente se infecta con un Fago, este Fago infecta
a una cepa sensible la cual pasa ser resistente, las bacterias hijas ofrecerán resistencia a la
estreptomicina.

En los mamíferos la resistencia a drogas se ha observado con los fármacos anti


cancerígenos, las células malignas que se hacen resistentes después de un largo contacto
con estas drogas al ser inyectadas en ratas producen tumores también resistentes, esto es la
resistencia puede ser heredada

Lo que viene en estos casos es lo siguiente las drogas anticancerígenas impedirán que las
células sintetice proteínas actuando como un metabolito anormal (antimetabolito) al
volverse resistente la celula será porque aprendio a discernir entre el metabolito anormal
(droga) y el verdadedo metabolito

VARIACIONES INTERÉTNICAS DEL METABOLISMO DE


DROGAS.

El estudio de las diferencias interétnicas en respuestas a sustancias químicas exógenas se


ha designado como fármacoantropología y forma parte integral de la farmacogenética
aunque en ocaciones resulta difícil establecer si esas diferencias obedece a otras causas
ambientales o genéticas. De hecho algunas diferencias en cuanto a respuestas a distintos
fármacos se conocieron y han sido estudiadas, pero la investigación fue más allá, conocer la
distribución etnica de varias enzimas metabolizadoras de fármacos, encontrándose
apreciables diferencias entre los distintos grupos cómo puede apreciarse.

La enzima debrisoquina hidroxilasa tiene diferentes concentraciones en los distintos


grupos étnicos, y las variantes atípicas de ella muestran asimismo una dispersión irregular.
Con sólo esta consideración se deduce que los fármacos los que ella inactiva: nortriptilina,
metoprolol, perfenazina y varios beta bloqueadores condeina antidepresores tricíclicos
tendrián un metabolismo insuficiente dando concentraciones más altas en los grupos de
población.

Se cree que la base molecular para la falla en este mecanismo Oxidativo es una expresión
imperfecta de la proteína citocromo P 450, la misma que se hereda con carácter recesivo
autosómico.

La aspirina es una droga de uso común, se inactiva parcialmente por hidrólisis de modo que
es factible medir en el plasma la actividad esterasica de las enzimas y preveer quienes
podrían presentar mayores efectos indeseables; así se procedió, encontrando que los
habitantes de ghana tenían mayor concentración de la enzima en relación a los ciudadanos
del reino unido; esto es, los que tienen mayor probabilidad de presentar reacciones a la
aspirina.

Las drogas cuya eliminación está controlada por procesos enzimáticos tendrán un
claramente disminución cuando la actividad de la enzima específica está reducida; esta
disminución en la eliminación se traducirá en la necesidad de dosis más baja para esta
población. Este es el caso de diazepán que usa la mefenitoína hidroxilasa como una de sus
vías metabólicas, esta enzima muestra actividad disminuida entre chinos y japoneses.
También en este campo se trata de un polimorfismo genéticos heredado igualmente con
carácter recesivo autosómico y cuya base molecular se extiende a una isozima mutante de
citocromo P450
TERAPIA GENÉTICA

INTRODUCCIÓN

Los avances y descubrimientos han tenido y tendrán un efecto muy importante en todas las
especialidades médicas. Con la de codificación completa del genoma humano se espera que
existan enormes cambios en el manejo y enfoque de la enfermedad

El progresivo entendimiento de las bases moleculares de la enfermedad abre la posibilidad


de iniciar un tratamiento basado en tratar la etiología molecular antes que en la
sintomatología

Cualquier célula que funcione inadecuadamente por contener un gen defectuoso es


susceptible curación, al menos eso se podría considerar de manera teórica, si a esta se le
introduce el gen normalmente correspondiente

Algunos criterios han sido propuestos para identifica el tipo de desórdenes que podrían ser
susceptibles de tratamiento por medio de la terapia genética

Enfermedad mortal para la cual no exista tratamiento eficaz

Defecto en un solo gen que ya ha sido identificado y clonado

La regulación génica no sea tan precisa

Los problemas técnicos de entregar el material genético hayan sido superados

Una definición más completa de la terapia génica es: tratamiento de enfermedades mediante
la transferencia de material genético a células humanas

MÉTODOS DE TRANSFERENCIA GÉNICA

Se lo puede realizar por dos métodos distintos

Ex vivo: cuando la corrección del defecto genético se realiza en el laboratorio con las células
extraídas del paciente, estas son posteriormente reintegradas dentro del organismo
In situ: cuando la modificación genética de las células del paciente se realiza introduciendo
el material genético directamente en el propio órgano defectuoso del individuo

MÉTODOS DE TRANSFERENCIA VIRALES

Con fines terapéuticos se han aprovechado las propiedades innatas de una variedad del
microorganismo para la transferencia de genes. Entre estos están los virus cuya evolución los
han capacitado para que puedan introducir su material genético en células que ellos
identifican e incluso pueden integrarse al genoma del huésped

Estas técnicas fueron desarrolladas durante los años 80 con virus ADN y ARN, inicialmente
se buscó la forma de remover genes deletéreos virales para remplazar por genes
potencialmente terapéuticos

El primer uso de un vector retroviral en terapia génica somática en humanos que fue
aprobado, tomo lugar en el centro clínico del National Institut of Health (NIH), el 22 de mayo
de 1989, en Bethesda

Actualmente los vectores más utilizados son os retrovirus, adenovirus, virus adenoasociados
y herpes virus simple

VECTORES RETROVIRALES

El primer vector viral desarrollado por fines de terapia genética fue a partir del virus murino
Moloney. Utilizando técnicas de ADN recombinante fueron remplazados los genes virales
gag,pol, env por genes de interés terapéutico mientras que se conservan los elementos
reguladores LTR que funcionan como señales de integración y como promotores de
transcripción

Estos vectores son producidos en grandes cantidades por esta línea celular, luego de lo cual
son purificadas e inyectadas directamente en los pacientes o son puestos en contacto con
células previamente obtenidas del paciente y cultivadas

Los vectores retrovirales entran en las células blancas y reproducen ADN a partir de su ARN
gracias a la transcripción reserva, luego de esto del ADN se integra el genoma huésped. De
esta manera el gen insertado puede transcribir la proteína deseada
Entre las ventajas esta su producción en grandes cantidades no tiene efectos deletéreos en la
función y la viabilidad de la célula; y a alta eficacia de transferir del gen en varios tipos
celulares

Las desventajas de este vector son el limitado tamaño del material genético a que puede
llevar (7 a 8 Kb), solo pueden trabajar por células que se encuentran en división

Vectores adenovirales

Son virus ADN de doble cadena, lineales, de aproximadamente 36 Kb; están constituidos de
una capside icosaedrica en la que sus vértices constan de estructuras parecidas a barras que
interaccionan con receptores celular. Es un derivado del adenovirus tipo 5 humano y no ha
sido asociado a patologías cancerosas.

No necesitan de células en división para su replicación y su material genético rara vez se


integra al genoma huésped, permaneciendo episomal (material genético no incluido en el
cromosoma) en la mayoría de casos por lo que con estos vectores no existe el riesgo de
mutagenesis insercional.

Su compleja estructura genómica codificada para aproximadamente 15 proteínas. Se


encuentra dividido en 4 regiones genéticas. La expresión de sus genes está regulada por los
genes E1A y E1B localizados en posición 5’. El gen E1A tiene la capacidad de conducir a la
apoptosis a través del gen p 53 del huésped. Los genes E1 están implicados principalmente
en la replicación viral, y al ser removidos se crea espacio para genes de interés terapéutico.
Además, los adenovirus tiene el gen E3 que les da la capacidad de evadir el sistema inmune
del huésped, pero puede ser sustituido por ADN exógeno.

De esta manera para la construcción de vectores de uso terapéutico, se comienza con la


producción de un plásmido bacterial que lleve el genoma viral cortado en las regiones E1 y
E3 donde los genes de interés son clonados; posteriormente el plásmido es amplificado con
un cultivo bacteriano. El plásmido purificado es transferido a la línea celular auxiliar de
replicación 293, donde es encapsulado dentro de partículas adenovirales defectuosas. Luego
los vibriones son aislados del cultivo celular y purificados por centrifugación.
Entre las desventajas esta la corta duración de la expresión del gen insertado, el tamaño
limitado del material genético transfectado y la respuesta humoral y celular que puede
despertar en el huésped.

Virus adenoasociados (AAV)

Son un grupo de virus pertenecientes a la familia parvoviridae, constan de una cadena simple
de ADN, de 4681 bases, y son virus no patógenos.

Son considerados como virus dependientes porque solo son capaces de replicarse en las
células en presencia de virus ayudadores como adenovirus o herpesvirus, que proveen los
factores esenciales para su replicación. En ausencia de estos ayudadores el genoma AAV se
integración preferencia en un sitio especifico del cromosoma 19, en el brazo corto llamado
AAVS1. Se ha observado que esta especificad se va perdiendo a medida que los virus son
recombinante.

Ente las ventajas tenemos que no están relacionados con patologías humanas, tiene la
habilidad de establecerse en el genoma huésped e infectar a células en división o no y el 95%
de su genoma puede ser removido para insertar genes.

Entre las desventajas está el pequeño tamaño del genoma viral, corta expresión debido a que
el vector usualmente no se une establemente al genoma del huésped y la dificultad para
producirlos a gran escala. Sin embargo, esta última dificultad ha sido minimizada por la
utilización de plásmidos recombinantes que pueden ser amplificados en cultivos bacterianos.

Virus herpes simples (HSV-1)

El virus herpes simple tipo 1 pertenece a la subfamilia de los tipo-E de los herpes virus. Posee
un genoma de 153 Kb que se replica como episoma en el núcleo. Posee doble cadena de ADN
y es un virus neurotrópico. Puede ser captado por los terminales nerviosos y llevados por
medio de un transporte retrogrado rápido, además que puede ser pasado entre neuronas de
manera transinaptica.

El hecho de no afectar fisiología neuronal en estado de latencia ha hecho que este sea el
vector ideal para transferencia génica hacia neuronas. Poseen una relativamente grande
capacidad pero carecen de capacidad insercional por lo cual la expresión de largo tiempo no
es posible.

MÉTODOS DE TRANSFERENCIA NO VIRALES

En su mayoría son métodos físicos, pueden ser usados en humanos y animales pero su
eficacia en la mayoría de los casos no es muy satisfactoria

Una de las primeras aplicación en humanos fue realizado utilizando el fosfato de calcio para
la transferencia de genes terapéuticos a dos pacientes que padecían de talasemia; se trató de
introducir el gen de la betaglobina en células de la medula ósea

Actualmente tienen particular interés el uso de liposomas y la microinyeccion

Entre los métodos de transferencia no virales tenemos

a. Fosfato de calcio
b. Microinyeccion
c. Electroporacion
d. Liposomas
e. ADN plasmidico desnudo
f. Inyecciones balísticas de ADN
g. Transferencia por ondas de choque

a. FOSFATO DE CALCIO

Esta técnica fue descrita a comienzo del año 70

Se basa en precipitaciones de ADN plasmidico, que interacciona con iones de calcio, luego
a la solución con cloruro de calcio se le agrega una sustancia “buffer” de fosfato.
Aproximadamente a los 20 min se forma un pequeño precipitado el mismo que se añade
directamente a las células en cultivo
Solo se logra expresar al gen en un 10%

Los precipitados de ADN entran a la célula por endocitosis. In vivo esta técnica tiene escasos
resultados

b. MICROINYECCION

El material genético se introduce utilizando una pipeta de vidrio dirigida hacia el núcleo
celular, visualizando el proceso en un microscopio de luz. Por lo tanto se consigue que el
ADN o ARN se libere directamente en el núcleo de la célula evitando así que sea degradado
en el citoplasma o por los lisosomas

Actualmente esta técnica es ampliamente utilizada para la creación de plantas y animales


transgénicos

c. ELECTROPORACION

Para realizar esta técnica se necesita contar con una suspensión de ADN y células. Esta
mezcla es colocada entre dos electrodos y posteriormente se aplica alto voltaje enviado en
impulsos eléctricos, los que provocan la formación de poros en la membrana celular y a través
de estos últimos penetrara el ADN en suspensión

Entre los factores que modifican la eficacia de esta técnica tenemos la naturaleza del impulso
electrónico, la carga iónica de sustancia buffer, el espacio existente entre los electrodos y pos
supuesto la naturaleza de la célula

d. LIPOSOMAS

Pueden ser dos tipos: liposomas catiónicos y liposomas pH-sensitivos

Los catiónicos son lípidos cargados positivamente de co-lipidos que en la mayoría de los
casos son requeridos como estabilizadores, por los que son llamados también “ayudadores”
estos lípidos interactúan con ADN cargados negativamente con el que forman un complejo
estable
La lipofectina interactuar espontáneamente con el ADN, y se la ha utilizados para la
liberación de ADN lineal, ADN plasmidico y ARN

Los liposomas Ph-sensitivos. Se llaman también liposomas negativamente. Estos son


desestabilizados muchas veces por un Ph bajo, de ahí su nombre

Este tipo de liposomas son más eficaces in vivo en comparación con los liposomas catiónicos

e. ADN PLASMIDICO DESNUDO

En este casi se inyecta ADN plasmidico directamente al tejido

Se ha encontrado que existe una mejor respuesta al musculo estriado, probablemente debido
a su bajo contenido de nucleasas. También se ha observado la expresión de genes
transfectados mediante esta técnica en otros tejidos como: piel, timo y musculo cardiaco

f. INYECION BALISTICAS DE ADN

Esta técnica se utilizó primeramente para la transfeccion de genes en planta

El ADN plasmidico es fijado a macropartículas de oro o tungsteno, luego se liberan a gran


presión, bombardeando a la célula en cuestión hasta que alcance el núcleo. La fuerza
necesaria puede ser generada por medio de alto voltaje

g. TRANSFERENCIA POR ONDAS DE CHOQUE

A través de ondas de choque generadas por un litotriptor, las células eucariotas demuestran
aumento temporal de la permeabilidad de la membrana

NUEVAS TÉCNICAS

Actualmente se han venido desarrollando nuevos métodos de transferencia genética que


podrían ser mejores que los aplicados hasta ahora, que signifique menor riesgo para las
células tratadas y que permitan que la expresión del gen sea más estable y duradera.

CROMOSOMAS HUMANOS ARTIFICIALES (HACS)


En el estado de los cromosomas humanos, la creación de cromosomas humanos artificiales
es quizá el mayor paso.

Un grupo de investigación de Cleveland creo el primer cromosoma artificial humano


utilizando ADN alfa satélite (secuencias repetitivas tándem de ADN presente en los
centrómeros), ADN telomérico (repeticiones TTAGGG) y otros fragmentos de ADN
genómico.Pueden ser utilizados como vectores para secuenciales de ADN de mayor tamaño
que los demás vectores.

La clonación de genes en HAC abre la posibilidad de una introducción estable y una


expresión fisiológica de los transgenes terapéuticos. Sin embargo, todavía se están
desarrollando técnicas para una adecuada liberación de los genes que estos nuevos vectores
pueden llevar.

Vectores mitocondriales

Las mitocondrias son los únicos organelos citoplasmáticos que poseen ADN.

Aprovechando esta propiedad se ha visto la posibilidad de utilizar mitocondrias como


vectores. Uno de los primeros pasos para poner en marcha este procedimiento ya se ha dado:
Se las ha podido aislar y purificar por centrifugación.

Existen patologías hereditarias que son un blanco potencial de esta nueva técnica en terapia
genética, entre las que tenemos a la encefalopatía mitocondrial, atrofia óptica de Leber
acidosis láctea y otras; pero además existen patologías que se expresan fenotípicamente en
la edad adulta como producto de mutacio9nes causadas por estrés oxidativo y
envejecimiento, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

LAS DIFERENTES ESTRATEGIAS EN TERAPIA GÉNICA

Debido a que las bases moleculares de las enfermedades pueden variar por lo que su
aplicación se hará dependiendo del tipo de enfermedad a tratarse.

Las estrategias actualmente aplicadas en terapias genéticas son:

TERAPIA DE AUMENTO DE ACCIÓN GENÉTICA:


Está diseñada para enfermedades en las que existe la perdida de función de un gen. Si en
dichas células se introduce una copia extra del gen normal, el producto ausente se transcribirá
y traducirá de nuevo recuperándose el fenotipo normal. Las enfermedades susceptibles de
herencia autosómica recesiva. En las que inclusive un ligero aumento en la producción de la
proteína ausente puede traer una gran mejoría clínica. Esta estrategia no es útil en cambio
para ser aplicada en enfermedades de herencia dominante. (Figura 10.2)

Entre los ejemplos de enfermedades susceptibles a tratamiento con esta estrategia podríamos
citar: Distrofia muscular de Duchenne, fibrosis quística, hipercolesterolemia familiar.

10.2: Corrección de la ausencia de expresión genética gracias a la introducción de un gen


normal funcionante.

DESTRUCCIÓN DE CÉLULAS ESPECÍFICAS:

Este tipo de estrategia está diseñada básicamente para el tratamiento genérico del cáncer. Los
genes son trasferidos a las células cancerosas para ocasionar en ellas su destrucción, esta
destrucción puede ser alcanzada de un amanera directa o de una manera indirecta.

La destrucción celular directa puede sobrevenir por insertar un gen que codifique una toxina;
conduzca a la apoptosis (gen suicida) o puede codificar una enzima que metabolice una
prodroga.

La destrucción celular indirecta se la obtiene estimulando o modificando la respuesta del


sistema inmunitario para destruir células malignas reactivando al sistema inmune. También
podría ser utilizado para tratar inmunodeficiencias o para el manejo de la artritis reumatoidea.

CORRECCIÓN DE MUTACIONES:

Si una mutación produce a nivel molecular un efecto dominante negativo, el transferir un gen
normal no ayudaría a resolver el problema. En esos casos lo que se de4be hacer es corregir o
bloquear la mutación existente. Para cumplir este objetivo las técnicas de recombinación
homóloga permiten un recambio génico y/o una rectificación del gen alterado también
pueden ser utilizados para alcanzar este objetivo el uso de ribozimas para destruir el mARN,
o la terapia anti sentido para bloquear la traducción.
En algunos casos se transfieren genes que van a producir el aparecimiento de una función
que dicha célula no la tenía o la tenía en escasa proporción, como es el caso del gen VEGF
(Vascular Endotelial Growth Factor) en las células miocárdicas isquémicas para inducir
angiogénesis o la abolición de la misma angiogénesis en células tumorales.

ENFERMEDADES SUSCEPTIBLES DE TRATAMIENTO CON


TERAPIA GÉNICA

La terapia génica es en sí una forma de introducir al organismo medicamentos, droga o


sustitutos. La diferencia reside en que estos serán sintetisados dentro del cuerpo, en cada una
de las células empleando su maquinaria molecular interna.

Utilizando al organismo para tratar su propia enfermedad se supera la necesidad de preparar


sustancias altamente purificadas, dar repetidas dosis parenterales o tratamientos
farmacológicos con efectos colaterales, además que prácticamente elimina el problema del
cumplimiento existente en los esquemas en base a los medicamentos convencionales.

Como ya ha sido revisada, la terapia génica no se encuentra limitada al tratamiento de


enfermedades hereditarias monogénicas, sí que en la actualidad su aplicabilidad es muy
amplia y pued3e ser utilizada para tratar enfermedades tan comunes como el cáncer,
problemas cardiacos y VIH.

Desde esta perspectiva se podría subdividir a las enfermedades sobre las que se podía actuar
con terapia génica en cuatro grandes grupos:

 Hereditarias
 Neoplásicas
 Infecciosas
 Multifactoriales

Enfermedades Hereditarias
Las enfermedades de herencia mendeliana fueron las primeras en ser tratadas por medio de
terapia génica. La estrategia de terapia de restitución es la ideal para las enfermedades de tipo
recesivas, en la que ninguno de los dos alelos se encuentra funcionante. Esa es la razón por
la que con la introducción de una sola copia del gen normal sea suficiente para recuperar la
actividad celular normal. Ej: fibrosis quística, distrofia musculare de Duchenme.

Las enfermedades de tipo dominante presentan mayor problema, ya que en muchos casos el
problema es por ausencia del producto génico normal, sino por la producción de una proteína
anómala. La estrategia para tratar estos casos seria en base a recombinación génica o bloqueo.

Enfermedades Neoplásicas

Los protocolos experimentales de terapia génica contra el cáncer en la actualidad son los mas
numerosos.

La progresiva comprensión de las bases biomoleculares del cáncer han hecho que vallan
descubriéndose nuevos posibles blancos moleculares directos o indirectos en los tejidos
cancerosos. Las estrategias de destrucción celular son la mayormente aplicada para estos
casos.

Enfermedades infecciosas

La terapia génica está siendo estudiada actualmente como una alternativa para el manejo de
enfermedades infecciosas que no pueden ser resueltas en bases a tratamientos
convencionales. Básicamente se fundamenta a la introducción de material nucleico que sea
capaz de bloquear o inhibirla función o expresión de genes de la gente infeccioso, de esta
forma bloquearíamos o limitaríamos la infección.

Para lograr estos las estrategias utilizadas son principalmente las terapias antisentido, basada
en bloquear los ARNm de los genes del elemento patógeno y el uso de ribozimas. Estas
últimas son moléculas de ARN que tienen actividad catalítica cuya función se basa en su
capacidad de hibridizar una secuencia complementaria para posteriormente inactivarla
rompiendo los enlaces fosfodiéster existentes.
Las enfermedades infecciosas sobre las que más se investiga en la actualidad son las virales
con énfasis muy especial en tratamiento de virus de la inmunodeficiencia humana VIH,
donde existen experiencias bastante prometedoras.

Enfermedades Multifactoriales

Las enfermedades multifactoriales que son las que más afectan a la humanidad también
aparecen como blancos susceptibles de tratamiento en base a la terapia genética. Mientras
más se va conociendo la patogénesis molecular de las mismas, nuevas opciones de
tratamiento van a su vez emergiendo. Ejemplo es la terapia con factores angiogénicos en los
sitios aledaños a un infarto de miocardio o la introducción de un gen modificado del receptor
de la interleucina 1 en las células sinoviales para el tratamiento de la artritis reumatoidea.

REFERENCIAS

1. teens.drugabuse.gov. teens.drugabuse.gov. [Online].; 2017 [cited 2018 abril 20.


Available from: https://teens.drugabuse.gov/teachers/explorando-la-
mente/medicamentos-de-prescripcion.
2. SAMANIEGO E. FARMACOLOGIA MEDICA PORTOVIEJO: MED; 2012.