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REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO | 2010 | 02

Encefalopatia de Hashimoto Hashimoto’s encephalopathy

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Artigo de Revisão

Alexandra Vieira 1 , Francisco Carrilho 2 , Manuela Carvalheiro 3

1 Interna do Internato Complementar de Endocrinologia

2 Chefe de Serviço de Endocrinologia,

3 Directora do Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Hospitais da Universidade de Coimbra, e Professora da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.

Correspondência: Alexandra Vieira › Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo › Hospitais da Universidade de Coimbra › Praceta Mota Pinto › 3000-175 COIMBRA › alexandravieiracastro@hotmail.com Aceitação: Artigo recebido em 20/10/2010, revisto em 22/11/2010 e aceite para publicação em 30/12/2010.

RESUMO

A encefalopatia de Hashimoto (EH), também denominada por encefalopatia respondedora

aos corticóides associada a tiroidite auto-imune, é uma síndrome rara.

O mecanismo etiopatogénico é desconhecido mas a maior parte das evidências aponta para

uma vasculite auto-imune ou outro processo inflamatório, talvez associado com deposição de

imuno-complexos e, possivelmente, desarranjando a microvasculatura cerebral.

A apresentação é heterogénea com um curso fulminante, subagudo ou mais crónico de declí-

nio do estado mental, frequentemente acompanhado por convulsões e mioclonias. Uma característica essencial para o diagnóstico de EH é a presença de títulos elevados de anticor- pos anti-tiroideus, independentemente da presença ou não de disfunção tiroideia. Não existe uma relação clara entre a severidade dos sintomas neurológicos e o tipo ou título dos anticorpos.

Não existem dados clínicos, laboratoriais ou neurorradiologicos específicos que definam a EH, pelo que o seu diagnóstico requer a exclusão de outras patologias de natureza metabólica, tóxica, vascular, inflamatória ou paraneoplásica. O LCR é anormal em cerca de 80% dos doentes sendo a anomalia mais frequente uma concentração elevada de proteínas. Na maio- ria dos doentes estão presentes anomalias electroencefalográficas inespecíficas mas a RMN é geralmente normal.

O tratamento de eleição consiste na administração de corticóides e tratamento da disfunção

tiroideia, se presente.

O prognóstico geralmente é bom, mas uma minoria apresenta défices cognitivos persisten-

tes, particularmente os casos em que houve atraso no diagnóstico.

PALAVRAS-CHAVE Encefalopatia; Tiroidite; Hashimoto.

SUMMARY Hashimoto's encephalopathy (HE), also referred as a steroid-responsive encephalopathy associa- ted with autoimmune thyroiditis, is a rare syndrome. The etiopathogenic mechanism is unknown. Most evidence points to an autoimmune vasculitis or other inflammatory process perhaps associated with deposition of immune complexes and possi- bly seriously disturb the cerebral microvasculature. The presentation is heterogeneous with a fulminant, subacute or more chronic decline in mental status, often accompanied by seizures and myoclonus. An essential feature for the diagnosis of HE is the presence of high levels of anti-thyroid antibodies,

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regardless of the presence or absence of thyroid dysfunction. There isn´t a clear relationship bet- ween severity of neurological symptoms and the type or title of the antibodies. The clinical, laboratorialy and neuroradiological data are not specific of HE, so its diagnosis requi- res the exclusion of metabolic, toxic, vascular, paraneoplastic or inflammatory diseases. The CSF is abnormal in about 80% of patients being the most common abnormality a high concentration of proteins. In most patients nonspecific electroencephalographic abnormalities are present, but MRI is usually normal. The treatment of choice is administration of corticosteroids and treatment of thyroid dysfunction, if present. The prognosis is generally good, but a minority of patients shows persistent cognitive deficits, par- ticularly those were the diagnosis has been delayed.

KEYWORDS Encephalopathy; Thyroiditis; Hashimoto.

INTRODUÇÃO

A encefalopatia de Hashimoto (EH), descri-

ta pela primeira vez em 1966 1-7 , é uma síndro- me rara associada à tiroidite de Hashimoto. Contrariamente à disfunção cognitiva associada ao hipo/hipertiroidismo, a EH é uma doença imuno-mediada mais do que um efeito directo de alterações da função tiroideia sobre o SNC.

A EH também é designada por encefalo-

patia respondedora aos corticóides associa-

da com tiroidite auto-imune (SREAT – ste- roid responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis) e por menin- goencefalite auto-imune não vasculítica 8 .

É uma doença potencialmente fatal

associada à presença de mioclonias, altera- ção do estado de consciência, declínio cog- nitivo rápido e sintomas neuropsiquiátricos (psicose e alucinações) 1 . É uma importante

causa de demência potencialmente reversí- vel, uma vez que os sintomas podem ser completamente resolvidos com o tratamen- to rápido e adequado 1 .

PATOFISIOLOGIA

O mecanismo patofisiológico da EH é

desconhecido 9,10 . Esta doença não parece

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estar directamente relacionada com altera- ção da função tiroideia, uma vez que a maioria dos doentes estão em eutiroidia na altura do diagnóstico. Têm sido propostos vários mecanismos para explicar a encefalopatia associada à tiroidite de Hashimoto como o edema cere- bral, a vasculite cerebral auto-imune 9,10-12 , a existência de um antigénio comum ainda não identificado entre o SNC e a tiróide 1,2,11 e o excesso de TRH a nível central 9 . Tem sido proposto um efeito tóxico do aumento da TRH no SNC, visto que alguns doentes melhoram com a administração de levoti- roxina apesar de estarem em eutiroi-

dia 7,13,14 .

A maior parte das evidências aponta para uma vasculite auto-imune ou outro processo inflamatório, talvez associado com deposição de imuno-complexos e, possivel- mente, desarranjando a microvasculatura cerebral. Os dados que apoiam uma etiolo- gia auto-imune são os seguintes 9 :

1. Maior prevalência em indivíduos do sexo feminino, à semelhança do que acontece com muitas doenças auto-imunes 7,11,14 ;

2. Associação com outras doenças auto-imunes, como a miastenia gra- vis, anemia perniciosa, atrofia esplé- nica, cirrose biliar primária, acidose

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tubular renal distal ou glomerulone- frites 15-17 ;

3. Prevalência elevada do haplótipo HLA B8 DRw3 18 , perfil comum a outras doenças auto-imunes;

4. Curso flutuante com remissões e exacerbações em muitos casos;

5. Dados laboratoriais que indicam autoimunidade tiroideia (anticorpos anti-tiroideus elevados) 19 ;

6. Análise do LCR compatível com pro- cesso inflamatório;

7. Melhoria com corticoterapia ou outras terapêuticas imunossupresso-

ras 9,20,21 .

A natureza da relação entre tiroidite de

Hashimoto e EH não é clara. Alguns autores defendem que a associação entre a presen-

ça de anticorpos anti-tiroideus e a EH é ape- nas uma coincidência: a EH é rara embora

a prevalência destes anticorpos seja elevada

(2-10% dos adultos jovens e 5-20% dos adul- tos mais velhos apresentam títulos eleva- dos) 13,22 .

A tiroidite de Hashimoto, por si só, está

associada com doenças auto-imunes neuro- lógicas e sistémicas, nomeadamente miaste- nia gravis 23 , lúpus eritematoso sistémico e DM tipo 1 13 . Os sintomas da EH não aparecem para- lelamente com os sintomas da tiroidite. Para

além disso, as alterações nos níveis de anti- corpos anti-tiroideus não correspondem de forma consistente com os sintomas neuroló- gicos nem melhoram com o tratamento. Estes achados levaram a que alguns autores defendessem a designação encefalopatia res- pondedora aos corticóides associada com tiroidite auto-imune como a mais adequada.

A natureza da resposta auto-imune não

é bem conhecida. A EH pode resultar de

uma lesão neuronal directa mediada por anticorpos 11 . A EH pode representar uma vasculite que resulta de uma inflamação endotelial ou de deposição de imuno-com- plexos. Os resultados obtidos com o SPECT (single photon emission computed tomography) sugerem envolvimento vascular 12,13,18 . Um

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potencial marcador específico poderá ser um anticorpo expresso contra a parte amina terminal da enzima α -enolase. Ainda não foi encontrado um papel patogé- nico para este anticorpo, contudo como a α - enolase é expressa nas células endoteliais, pode mediar a vasculite.

A EH pode representar uma doença de

imunocomplexos, uma vez que estes foram encontrados no LCR de alguns doentes 24 . Assim, na ausência de disrupção da barrei-

ra hemato-encefálica, sugere possível sínte- se intra-tecal destes anticorpos. Outros autores não encontraram estes anticorpos no LCR de doentes com EH 25 .

A EH pode ser um processo desmielinizan-

te primário relacionado com a encefalomieli- te aguda disseminada 9 , visto alguns doentes apresentarem alterações semelhantes em exa- mes anatomopatológicos e imagiológicos 13 .

A principal evidência a favor da teoria

que a elevação da TRH tem um efeito tóxico sobre o SNC relaciona-se com a melhoria clí- nica após a administração de levotiroxina mesmo em doentes em eutiroidia 9 . O trata- mento com levotiroxina reduziria a secreção de TRH 9 . Os defensores desta teoria defendem que a TRH é um neurotransmissor que apre- senta uma acção facilitadora sobre os neuró- nios motores os quais podem ser responsá- veis pelo aparecimento de estados confusio- nais, crises convulsivas e mioclonias 9 ; está descrito o aparecimento de mioclonias e tre- mor após a administração de TRH, o que apoia esta teoria 26 . Contudo, se a elevação de TRH fosse crucial para o aparecimento da encefalopatia, deveríamos encontrar casos semelhantes entre doentes hipotiroideus, independentemente da sua causa 9 .

EPIDEMIOLOGIA

Uma revisão publicada em 2006 docu- mentou apenas 121 casos de EH publica- dos 27 . Contudo, a síndrome pode estar sub- diagnosticada. Num estudo epidemiológico intra-hospitalar em que todos os doentes

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com sintomas neurológicos inexplicados consistentes com EH foram rastreados, a pre- valência estimada foi de 2,1 por 100000 28 . Os doentes têm em média 41-44 anos na altura em que iniciam os sintomas (9-78) 16,29- 34 . As mulheres são cerca de 4 vezes mais afectadas que os homens.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

As manifestações clínicas da EH incluem um início subagudo a agudo de confusão com alteração do estado de consciência 25 . Têm sido descritos 2 padrões de apresenta- ção 3,4,9 : vasculítico e difuso-progressivo. Padrão de tipo vasculítico 9 – caracteriza- se por episódios AVC-like, com défices neuro- lógicos focais transitórios, acompanhados ou não de alterações cognitivas, confusão e convulsões 9 . Os doentes podem apresentar alteração do estado de consciência, (de apre- sentação aguda ou subaguda) que oscila entre a sonolência transitória e o coma 9 . Ocasionalmente pode ocorrer febre 9,32 . O exame neurológico mostra défices neuroló- gicos focais transitórios ou residuais assim como alterações cognitivas ligeiras 9 . O curso clínico é flutuante com períodos de remissão e de exacerbação; em muitos casos as exa- cerbações associam-se ao período mens- trual 9 . O prognóstico normalmente é favorá- vel, embora alguns doentes refiram falta de concentração persistente entre os episódios 9 . Padrão difuso-progressivo – caracteriza- se por um início insidioso, com uma deterio- ração cognitiva progressiva, acompanhada de confusão, psicose, sonolência e coma 9 . Frequentemente existem crises focais ou generalizadas, mioclonias 9 , tremor 33 ou ata- xia 34,35 . Não existem défices focais ao exame neurológico mas os testes neuropsicológicos revelam défices cognitivos severos 9 . O curso clínico pode ser flutuante e o prognóstico é igualmente favorável 9 . Estes padrões clínicos podem sobrepor-se. Para além da confusão e alteração do estado

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de consciência, outros sinais neurológicos são frequentes em ambos os grupos: cerca de dois terços dos doentes apresentam crises convulsivas tónico-clónicas focais ou genera- lizadas 13,36-38 . Em cerca de 12% dos casos veri- fica-se o estado de mal epiléptico. Mioclonias ou tremor estão presentes em até 38% dos casos; as mioclonias podem ser focais ou multifocais. Cerca de 85% dos doentes apre- senta hiperreflexia difusa e outros sinais piramidais. Psicoses, especialmente alucina- ções visuais, mas também delírios paranói- des estão presentes em 25-36% dos doen- tes 13,36 . O diagnóstico pode ser difícil porque a variedade de sintomas implica abordagens por diferentes profissionais: endocrinologis- tas, neurologistas e psiquiatras 39 . A doença pode ser auto-limitada, evoluir através de surtos e remissões ou progressiva. Síndromes raras associadas a EH incluem cerebelopatia com ou sem encefa- lopatia, mielopatia isolada e coreia 36,40-42 . Em alguns casos ocorre envolvimento do siste- ma nervoso periférico com ganglionopatia cerebral, polineuropatia desmielinizante e/ou amiotrofia 4,43,44 . Os sintomas sistémicos, como a febre, são raros 18 . Os sintomas neurológicos podem ocorrer em doentes com tiroidite de Hashimoto conhecida ou não. O desenvol- vimento de tiroidite de Hashinoto clínica pode ocorrer em até 3 anos após a apresen- tação de EH 14 .

EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO

Uma característica essencial para o diag- nóstico de EH é a presença de títulos eleva- dos de anticorpos anti-tiroideus (anti-TPO e/ou anti-Tg). Os anticorpos anti-peroxidase (anti-TPO) estão presentes em quase todos os doentes e os anti-tiroglobulina (anti-Tg) estão presentes em cerca de 40%. Não existe uma relação clara entre a severidade dos sintomas neurológicos e o tipo ou concentra-

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ção de anticorpos 9 . Para além disso, os níveis dos anticorpos podem ou não diminuir com o tratamento 13,18,36,45 . Dada a prevalência des- tes anticorpos na população geral (2-20%), estes não podem ser considerados um mar- cador específico da EH. Os anticorpos anti-tiroideus são rara- mente medidos no LCR. A sensibilidade e especificidade destes anticorpos no LCR não são claras: enquanto alguns autores os encontram nos seus doentes, outros não. Cerca de 23-35% dos doentes com EH apresentam hipotiroidismo subclínico, 17- 20% apresentam hipotiroidismo 13,36 . Cerca de 7% são hipertiroideus e os restantes estão em eutiroidia.

O LCR é anormal em cerca de 80% dos

doentes com EH 9 . A anomalia mais frequen- te é uma concentração elevada de proteínas (48-298mg/dL) 4,8,9,39 , que está presente em cerca de 75% dos casos; valores superiores a 100mg/dL são raros, ocorrendo em cerca de 20% dos casos. Uma pleocitose linfocítica está presente em 10-25% dos casos 9 . A con- centração de glicose é normal. As bandas oligoclonais podem ou não estar presentes 9 . Tem sido descrito o aumento da proteína 14-3-3 (associada à doença de Creutzfeldt- Jakob), mas este nem sempre se verifica 9,46 . Em 2 casos detectaram-se anticorpos antitiroideus no LCR 9,47,48 .

Em cerca de 90-98% dos doentes estão presentes anomalias electroencefalográficas inespecíficas 9 . Podem estar presentes altera- ções com recorrência periódica de comple- xos trifásicos semelhantes aos da doença de Creutzfeldt-Jakob 3 .

O EEG frequentemente mostra uma len-

tificação difusa, mas também lentificações

focais, ondas trifásicas e actividade delta focal intermitente.

O EEG tende a normalizar de forma per-

sistente com a corticoterapia 9 . Alguns autores defendem que as alterações electroencefalo- gráficas revertem rapidamente com a admi- nistração de esteróides, enquanto outros

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notam que a melhoria electroencefalográfica é mais demorada que a melhoria clínica.

A RMN geralmente é normal. Podem

aparecer lesões focais na EH que podem simular tumores cerebrais, granulomas, infecções, AVC ou até processos degenerati- vos 49 . A RMN pode demonstrar atrofia cere- bral 9,49 ou anomalias inespecíficas em T2 na substância branca subcortical 9,49 . Isto pode ser um achado incidental, contudo existem relatos de resolução ou regressão destas alterações com o tratamento. Em raros casos, a RMN mostram altera- ções na substância branca focais ou difusas sugerindo desmielinização primária. Outras alterações por vezes presentes são o reforço das meninges e anomalias em T2 em ambos os hipocampos 9 . As lesões podem

persistir ou desaparecer após o tratamento 9 .

A angiografia cerebral é normal 9 . A

SPECT pode mostrar hipoperfusão global, focal ou multifocal 9 .

A PCR e a VS estão elevadas em alguns doentes 9 . Foram descritas alterações ligeiras das enzimas hepáticas em 12-20% dos doentes.

DIAGNÓSTICO

Para o diagnóstico de EH é necessário a

presença de anticorpos antitiroideus (anti- TPO e/ou anti-Tg) elevados em doentes com uma apresentação clínica compatível e res- posta à corticoterapia.

Os exames complementares de diagnós-

tico essenciais para excluir outras patolo- gias são: punção lombar (realização de exa- mes microbiológicos), EEG, RMN com admi- nistração de gadolínio. Uma vez que o tratamento da EH consiste em terapêutica imunossupressora, é impor- tante excluir um quadro infeccioso. Qualquer doença associada com uma síndrome de delírio ou demência rapida-

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mente progressiva pode ser confundida com

a encefalopatia de Hashimoto. Estas

incluem a doença de Creutzfeldt-Jakob 8,9,19 , a encefalomielite disseminada aguda, as encefalopatias metabólicas tóxicas, a meningoencefalite viral, as doenças psi- quiátricas (depressão, ansiedade, psicose), a meningite carcinomatosa, a encefalite para-neoplásica, a demência degenerativa (demência de Alzheimer), a demência de corpos de Lewy, a demência frontotempo- ral 3,19 , o AVC ou AIT e a vasculite cerebral. Não existem dados clínicos, laborato- riais ou neurorradiológicos específicos que definam a EH, pelo que o seu diagnóstico requer a exclusão de outras patologias de natureza metabólica, tóxica, vascular, inflamatória ou paraneoplásica 9 .

TRATAMENTO

Existem vários casos descritos de evolu- ção favorável de modo espontâneo 9 ou após a administração de levotiroxina 9,29,46 . O tratamento de eleição consiste na administração de corticóides e tratamento da disfunção tiroideia, se presente. Dada a rari- dade da doença, não está definida uma dose óptima de corticóide. A dose oral de predni- sona varia entre 50-150mg/kg/dia 7,19 . Têm sido administradas altas doses de metilpred- nisolona endovenosa num pequeno número de doentes 9 mas o benefício é desconhecido.

A maioria dos doentes (90-98%) respon-

de ao tratamento com corticóides. Em média, pode-se esperar uma melhoria signi-

ficativa ao fim de 6 semanas após o início do tratamento 19 . Os sintomas geralmente melhoram ou resolvem ao fim de alguns meses. A duração do tratamento e a rapidez

do desmame geralmente é efectuado tendo

em conta a resposta clínica. Em alguns

doentes, o tratamento pode chegar a 2 anos.

A maioria dos doentes apresenta uma

diminuição do título de anticorpos com a corticoterapia, contudo só excepcionalmen-

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te desaparecem definitivamente 9 .

Alguns doentes têm sido tratados com outros fármacos imunossupressores, nomea- damente a azatioprina e a ciclofosfamida 9 . Estes fármacos normalmente são reservados para os doentes que não toleram, não res- pondem ou respondem parcialmente à corti- coterapia. Foi descrita a melhoria clínica com imunoglobulina endovenosa e plasma-

férese em alguns casos 50-53 . Nos casos resis- tentes ao tratamento com esteróides e imu- nossupressores, tem-se proposto como alter- nativa a plamaferese 9 , embora a experiên- cia seja escassa.

O tratamento das crises convulsivas com

anticonvulsivantes tais como a fenitoína pode ser necessário temporariamente. Em alguns doentes, as convulsões não respon- dem a fármacos anti-epilépticos mas podem responder à corticoterapia 18 . Em 90% dos casos ocorre uma resposta excelente a longo prazo, mesmo após sus- pensão do tratamento; em alguns doentes ocorrem recidivas 9 . O tempo médio entre o início do tratamento e uma melhoria clínica significativa é de 4-6 semanas, embora nos doentes com deterioração do estado de cons- ciência de instalação aguda ou subaguda podem ocorrer melhorias em 1-3 dias 9 . Não parece haver uma relação clara entre a dura- ção dos sintomas antes de iniciar o trata- mento e a resposta à terapêutica, embora em casos de demência de larga evolução possa existir um dano neurológico irreversível 9 .

PROGNÓSTICO

O prognóstico geralmente é bom. O atra-

so no diagnóstico e, portanto, no tratamen-

to está associado a menor taxa de remissão,

contudo estes doentes podem melhorar com

o tratamento mesmo após alguns anos de

sintomas. Contudo, disfunção cognitiva resi- dual ocorre em cerca de 25% dos doentes com doença não tratada durante muito

tempo 8,18,54 .

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Pode ocorrer recuperação espontâ- nea 45,54 . Muitos doentes permanecem em remissão durante anos mesmo após inter- rupção de corticóides. Numa série de 20 doentes, 8 continuaram em remissão mesmo após interrupção do tratamento, em

3 verificou-se recorrência da doença com

necessidade de novo curso de corticoterapia,

9 precisaram de tratamento contínuo com

esteróides ou outra terapêutica imunomo- deladora para manter a remissão 8 .

CONCLUSÕES

A EH é uma síndrome caracterizada por

uma encefalopatia aguda ou subaguda,

associada a títulos elevados de anticorpos anti-tiroideus.

A EH parece ser uma síndrome rara, pro-

vavelmente por estar sub-diagnosticada. Tal

como acontece com a tiroidite de Hashimoto, as mulheres são mais afectadas.

A apresentação é heterogénea com um

curso fulminante, subagudo ou mais cróni- co de declínio do estado mental, frequente- mente acompanhado por convulsões e mio- clonias. A presença de títulos elevados de anticorpos anti-tiroideus e a exclusão de outras causas de encefalopatia suportam o diagnóstico. A RMN, EEG, a análise do LCR são essenciais para excluir outras causas de encefalopatia. Num doente com encefalo- patia e anticorpos anti-tiroideus elevados em que outras causas de encefalopatia foram excluídas, recomenda-se terapêutica com corticóides. Muitos doentes têm um bom prognósti- co, mas uma minoria apresenta défices cog-

nitivos persistentes, particularmente aque- les em que houve atraso no diagnóstico. Quando existem recorrências pode ser necessário tratamento imunossupressor prolongado.

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Craniofaringeomas: do diagnóstico ao tratamento Craniopharyngiomas: diagnosis and treatment

Andreia Veloza 1 , Maria Carlos Cordeiro 2 , Jorge Portugal 3

1 Interna do Internato Complementar de Endocrinologia e Diabetes, Serviço de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Garcia de Orta, E.P.E.

2 Assistente Hospitalar Graduada de Endocrinologia, Serviço de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Garcia de Orta, E.P.E.

3 Director do Serviço de Endocrinologia e Diabetes, Serviço de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Garcia de Orta, E.P.E.

Correspondência: Andreia Veloza › Serviço de Endocrinologia e Diabetes – Hospital Garcia de Orta › Avenida Torrado Garcia › 2801- 951 ALMADA › andreia_veloza@yahoo.com Aceitação: Artigo recebido em 25/07/2010, revisto em 03/12/2010 e aceite para publicação em 03/01/2011.

RESUMO Os craniofaringeomas são tumores epiteliais, raros, cuja patogénese é desconhecida. Podem ser detectados em qualquer idade, mas tem sido descrito um pico de incidência bimodal: nas crianças entre os 5 e 14 anos e nos adultos entre os 50 e 74 anos. Estão descritos dois tipos histológicos principais: adamantinomatoso e papilar, sendo o pri- meiro o mais comum. Macroscopicamente, os craniofaringeomas possuem componentes quísticos e sólidos, e podem exibir calcificações (sobretudo no tipo adamantinomatoso). A maioria dos craniofaringeomas localizam-se na região selar e/ou parasselar, sendo que 53% a 75% são intra e suprasselares. A gravidade das manifestações clínicas depende da localiza- ção e das dimensões do tumor. Os sintomas mais frequentemente descritos são alterações visuais, cefaleias, atraso de crescimento nas crianças e hipogonadismo nos adultos. Não exis- te um protocolo terapêutico ideal, mas este deve ter como objectivos a prevenção da recidi- va, a redução da morbilidade consequente ao tumor e ao tratamento, a melhoria da sobre- vida e da qualidade de vida. Actualmente, a principal intervenção terapêutica é a cirurgia seguida de radioterapia, nos casos de tumor residual, mas existem outras alternativas, que devem ser individualizadas. À excepção do tipo de tratamento, outros factores de prognósti- co, como critérios imagiológicos ou clínicos, não são consensuais.

PALAVRAS-CHAVE

Craniofaringeoma; Tumores hipofisários.

SUMMARY Craniopharyngiomas are rare epithelial tumours with uncertain pathogenesis. They may be detec- ted at any age, and a bimodal age distribution has been proposed, with peak incidence rates in children 5-14 years old and adults 50-74 years old. Two main pathological subtypes have been reported, the adamantinomatous (most common) and the papillary. Macroscopically they have cys- tic and/or solid components and calcifications (mainly in the adamantinomatous subtype). Most of the craniopharyngiomas are located in the sellar/parasselar region, whereas both supra- and intra- sellar are 53% -75% of the cases. The severity of the clinical manifestations depends on the loca- tion and the size of the tumour. The commonest presenting clinical manifestations reported are visual disturbances, headaches, growth failure (in children) and hypogonadism (in adults). There is no ideal therapeutic protocol, which should emphasize on the prevention of recurrence, reduction of the significant disease and treatment related morbidity, improvement of survival and quality of life. Presently, the main therapeutic intervention is surgical excision followed by radiotherapy, in cases of residual tumour. Other alternatives exist which should be individualized. Apart from the

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type of treatment, other prognostic factors, like imaging or clinical features, are not consensual.

KEY-WORDS Craniopharyngioma; Pituitary tumours.

INTRODUÇÃO

Os craniofaringeomas (CF) são tumores

epiteliais com origem a partir dos remanes- centes da bolsa de Rathke, que se desenvol- vem ao longo da nasofaringe até ao diecéfa- lo 1-3 . A primeira descrição de craniofaringeo- ma remonta a 1857, quando Zenker identi- ficou uma massa de células semelhante a epitélio pavimentoso ao longo da pars dista-

lis e pars tuberalis da hipófise 1 . No entanto, o termo craniofaringeoma foi introduzido somente em 1932 por Cushing, substituindo as designações utilizadas até então: tumores do canal hipofisário ou do canal nasofarín- geo, quistos suprasselares ou disontogénicos ou interpedenculares, epiteliomas suprasse- lares e adamantinomas 1,2 .

O diagnóstico de craniofaringeoma

assenta em critérios clínicos (manifestações neurológicas ou endócrinas) e radiológicos (tumor sólido/quístico calcificado), sendo confirmado pelo exame histológico. Embora seja histologicamente benigno, o seu comportamento potencialmente agres- sivo e infiltrativo de estruturas cruciais cir- cundantes pode comprometer o prognóstico dos doentes com craniofaringeoma. A abor- dagem terapêutica permanece controversa, suscitando debate entre os vários autores, uma vez que morbilidade significativa advém do tratamento destes tumores 1,3 . Nesta revisão, pretende-se focar as carac- terísticas clínicas e laboratoriais dos craniofa- ringeomas e opções terapêuticas disponíveis.

EPIDEMIOLOGIA

A incidência de novos casos de craniofa- ringeoma varia entre 0,13 a 2 por

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100.000/ano 4 , com uma prevalência de 1 a 3 casos por 100.000 2 . Podem ocorrer em qualquer idade, mas preferencialmente têm uma distribuição bimodal, com pico de inci- dência entre os 5-14 anos e os 50-74 anos 1,4 . Os craniofaringeomas correspondem a 2% - 5% do total das neoplasias primárias intracranianas, e nas crianças representam 5,6% -15% 1 . São a principal suspeita diag- nóstica nas lesões tumorais da região hipotá- lamo-hipofisária na infância, mas cerca de metade dos casos totais de craniofaringeo- mas são diagnosticados na população adul- ta. Em estudos populacionais, não houve preponderância em relação ao género e não parece haver predisposição familiar 1,4-6 .

CARACTERÍSTICAS

HISTOLÓGICAS

Os craniofaringeomas são tumores epi- teliais, que surgem ao longo do trajecto do canal craniofaríngeo. A sua patogénese está por esclarecer, existindo diversas teorias quanto à sua origem, nomeadamente, se resultam da transformação neoplásica de células epiteliais embrionárias remanescen- tes do canal craniofaríngeo ou da metapla- sia de células adenohipofisárias 1,2 . A maioria destes tumores localiza-se na região suprasselar com extensão para a região selar (53%-75%), sendo exclusiva- mente suprasselares em 20%-41% dos casos e unicamente intra-selares apenas em 5%- 6%. Outras localizações atípicas têm sido descritas 1 . Histologicamente são tumores benignos, contudo existem raros casos de malignidade descritos na literatura, provavelmente rela- cionados com radioterapia 7-10 .

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São divididos principalmente em dois subtipos histológicos, que podem ocorrer em conjunto: adamantinomatoso e o papilar. As lesões quísticas ou mistas são preponde- rantes (84% -99%) em relação aos tumores sólidos 1 . O subtipo adamantinomatoso é o mais frequente e ocorre em todas as idades, pre- dominando nas duas primeiras décadas de vida. Macroscopicamente, pode ser quístico

e/ou sólido e conter tecido fibroso, necrótico

e calcificações. Estas últimas são muito fre-

quentes entre as crianças (até 94%). Os tumores quísticos podem ser multiloculados

e a presença de cristais de colesterol, sangue

e proteínas condiciona a cor do líquido. Os limites do CF adamantinomatoso são irre- gulares e muitas vezes indistintos, dificul-

tando a manipulação e individualização

cirúrgicas 1,11,12 . Por sua vez, o craniofaringeo- ma papilar raramente apresenta calcifica- ções, tende a ser um tumor sólido ou misto com componentes sólidas e quísticas, bem circunscrito com menor infiltração do tecido vizinho. Apenas cerca de 2% das crianças têm esta forma histológica, ao passo que nos adultos surge em 14% -50% dos casos 1 .

A distinção com o quisto da bolsa de Rathke

pode ser difícil em biópsias de pequenas dimensões. A presença de um grande núme- ro de células ciliadas e a ausência de um componente sólido são a favor de um quis-

to da bolsa de Rathke 11 . Por outro lado, a presença de determinados constituintes no líquido do craniofaringeoma, como a gona- dotrofina coriónica humana (HCG), IGF-I, IGF-II pode ajudar nesta diferenciação, sendo necessários estudos para determinar

o seu valor e aplicabilidade clínicas 1 .

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Tendo em conta que, os craniofaringeo- mas geralmente são tumores de crescimen- to indolente, os sintomas desenvolvem-se insidiosamente 2 . O diagnóstico do craniofa- ringeoma muitas vezes ocorre tardiamente,

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um a dois anos após o início dos sintomas. A gravidade das manifestações clínicas está subordinada à localização, dimensões e potencial de crescimento do tumor 1,11 . Podem surgir sintomas relacionados com o aumento da pressão intracraniana, como cefaleias, náuseas e vómitos, causado pelo efeito de massa do próprio tumor ou por hidrocefalia secundária à obstrução do fora- men de Monro, do terceiro ventrículo ou do aqueduto de Sylvius 2 . A função endócrina hipofisária pode estar comprometida, sendo mais frequente a sua supressão do que a exacerbação. Assim, as crianças geralmente apresentam-se com baixa estatura e os adultos com hipogonadismo. Hemianópsia bitemporal é o defeito visual mais frequen- te, causado pela compressão quiasmática, mas hemianópsia homónima, escotomas e atrofia óptica com papiledema também podem ser encontrados 1,2 . São as cefaleias e a deterioração visual os sintomas mais frequentes, reportados em diversas séries (50% -78% e 55% -79% res- pectivamente) 3,6,12,13,14 . Cerca de 85% dos doentes pode apresen- tar-se com um ou mais défices hormonais hipofisários 14 . A frequência de défice de GH, FSH/LH, ACTH, TSH e a presença de diabe- tes insípida (DI) variam, de acordo com as diferentes séries (com diferentes critérios de diagnóstico) entre 35% -95%, 38% -82%, 21% -62%, 21% -42% e 6% -38% respectiva- mente 1,6,15 . Numa série portuguesa 12 com 32 doentes (sete com idades compreendidas entre 5 e 14 anos), registou-se défice de TSH em 25% dos doentes, bem como défice de gonadotrofinas em 25% e défice de ACTH em 15,6%. Nenhum dos doentes surgiu no pré-operatório com diabetes insípida. Entre os mais jovens, 57,2% apresentavam atraso de crescimento. Entre a população pediátrica, pelo maior risco de hidrocefalia, as cefaleias, náuseas/vómitos, papiledema e envolvi- mento dos nervos cranianos são mais fre- quentes. Não se encontrou diferença estatís- tica significativa com os adultos, no que

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concerne à duração dos sintomas e défices endócrinos, em estudos retrospectivos 6 . Os craniofaringeomas podem ainda causar sintomas mais generalizados, como

a depressão, independentemente da defi-

ciência hormonal. Uma possível explicação será a extensão do tumor para os lobos frontais, áreas estriocapsulotalâmicas ou para o sistema límbico. Outras manifesta- ções clínicas menos comuns estão descritas como puberdade precoce 16,17 , meningite quí- mica devido à ruptura espontânea do quis-

to 3 , hemi ou monoparésia, convulsões 12 , apoplexia hipofisária 18 , entre outras.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

A avaliação de um doente com provável craniofaringeoma deve incluir exames ima- giológicos e laboratoriais. A tomografia computorizada (TC) é útil na distinção entre o componente sólido e quístico, e na avalia- ção da anatomia óssea. A presença de calci- ficações, visíveis na radiografia ou na TC,

floculares ou convexas intra ou supra-sela- res é sugestiva de CF. A utilização de contras-

te permite intensificar o componente sólido

e a cápsula do quisto; o líquido quístico tem baixa densidade. A ressonância magnética (RM), sobretudo após contraste (geralmente gadolínio), permite uma melhor delimita- ção do tumor, avaliando a sua extensão e envolvimento com o hipotálamo. Nas ima- gens T1 pré-contraste, o componente sólido aparece iso ou hipointenso, e intensifica-se após o gadolínio, sendo misto com áreas

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hipo e hiperintensas nas sequências T2. O

componente quístico é geralmente hipoin- tenso em T1 e hiperintenso em T2. As calci- ficações são difíceis de visualizar na RM, mas se forem de grandes dimensões podem ser hipointensas em T1 e T2 19 . Embora seja sugerido que a presença de quistos hiperintensos, calcificações e a forma lobulada sejam a favor do subtipo adamantinomatoso, enquanto que o CF papilar apresenta quistos hipointensos, forma arredondada e predominantemente sólida, não existem ainda dados consisten- tes para a diferenciação radiológica das variedades histológicas 1 .

A angio-ressonância magnética é utili-

zada para a distinção com malformações vasculares e avaliação das estruturas vascu- lares circundantes 20 .

Sempre que haja suspeita diagnóstica de

CF, está indicada a avaliação da função hipo- fisária com a finalidade de substituição hor- monal adequada, se necessária, principal- mente de corticóide e hormona tiroideia, para reduzir a morbimortalidade cirúrgica 21,22 .

É também necessária a avaliação da

acuidade visual e dos campos visuais para diagnosticar algum défice, e a visualização dos discos ópticos para excluir papiledema 2 . Embora alguns casos de CF familiar este-

jam descritos na literatura, não está recomen- dado actualmente nenhum teste genético 2 .

A distinção do CF com outros tumores

parasselares (Quadro I), baseado em crité- rios clínicos e radiológicos, pode ser difícil. A confirmação do diagnóstico de CF é possível apenas, mediante o exame histológico.

QUADRO I: Etiologia das lesões parasselares. (adaptado de Melmed S, Kleinberg D. Anterior pituitary. In: Kronenberg H, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR eds. Williams Textbook of Endocrinology. 11 th ed. Philadelphia: Saunders; 2008: p. 161-80)

ETIOLOGIA DAS LESÕES PARASSELARES

Quistos: Aracnoideu; dermóide; epidermóide; quisto da bolsa de Rathke

Tumores: Adenoma hipofisário, Craniofaringeoma, Cordoma, Glioma, Meningioma, Metástases, Sarcoma, Hamartoma hipotalâmico, Schwanoma, Tumor de células granulares

Lesões inflamatórias/infecciosas: Hipofisite linfocítica, Granuloma eosinofílico, Sarcoidose, Hemocromatose, Histiocitose, Sífilis, Tuberculose, Cisticercose, Abcesso

Malformações: Hipófise ectópica, Gangliocitoma, Aneurismas, Malformações arterio-venosas

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TRATAMENTO

Tratando-se de tumores raros e comple- xos na abordagem, os doentes com CF devem ser preferencialmente seguidos em centros especializados 2 . O tratamento ideal é motivo de debate, sendo que, enquanto alguns autores defendem que a ressecção completa deva ser o objectivo primordial do tratamento, independentemente da idade ou das características do tumor 12,14, 23-26 , outros preferem cirurgias menos agressivas combinadas com radioterapia 27 . Karavitaki 6 demonstrou a importância da remoção total na prevenção de recorrências. No entanto, se esta não for possível, pelo risco de provocar lesões significativas a estrutu- ras intracranianas críticas, deve-se recorrer à radioterapia adjuvante para prevenir o crescimento do tumor residual 6 . A extensão da excisão tumoral depende das dimensões do tumor, localização (difícil se retroquiasmática ou ocupando o terceiro ventrículo), presença de hidrocefalia, de cal- cificação superior a 10 % e invasão cerebral, bem como da experiência e da decisão do neurocirurgião durante a cirurgia 14,26 . A remoção completa do tumor é provável se o seu diâmetro não ultrapassa 2 cm, mas improvável se superior a 4 cm 3 . A via transfenoidal é utilizada sobretu- do em tumores pequenos intra-selares, infradiafragmáticos, enquanto que nos tumores de grandes dimensões pode ser necessária efectuar a cirurgia em 2 tempos, executando primeiro o desbaste transfenoi- dal e posteriormente, a craniotomia. Na presença de hidrocefalia, a remoção do CF geralmente é facilitada após descompressão dos ventrículos e estabilização clínica do doente 1 . Em tumores predominantemente quísticos, a aspiração do líquido pode melhorar as manifestações obstrutivas e facilitar a remoção posterior do componen- te sólido. Esta última não deve ser protela- da, devido ao risco de reenchimento do quisto que pode ocorrer até 81% dos casos,

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num período médio de 10 meses 6,26 . A morbilidade perioperatória da primei-

ra cirurgia varia entre 1,7% e 5,4% 6,13,14,23,26 . Os dados existentes sobre o impacto da radicalidade da cirurgia na morbimortali- dade perioperatórias não são consistentes:

embora tenha sido sugerido que cirurgias mais agressivas a comprometam substan- cialmente, séries recentes não o confir- mam 6,26 . Em média, a recorrência tumoral é diag- nosticada 1 a 4,3 anos após o tratamento pri- mário, mas pode ocorrer até 30 anos depois 6,14,23 . A taxa de recidiva é menor na res- secção completa do CF do que na ressecção parcial/subtotal, sendo de 0-62% e 25% -100% respectivamente, aos 10 anos de follow-up. Nos casos de ressecção parcial do CF, a radioterapia (RT) adjuvante melhora signi- ficativamente o controlo local do tumor (taxa de recorrência 10% -63% aos 10 anos de follow-up). Pode prevenir a necessidade de uma segunda cirurgia, que geralmente está associada a maior risco de morbilidade

e mortalidade 1-3 . Alguns autores sugerem que a progressão local tumoral depende da dose da radiação e doses ≤ 54 Gy estão asso- ciadas a pior prognóstico 11,28 . Se a RT for utilizada como tratamento único, em doentes seleccionados, a taxa de

recorrência varia entre 0 e 23% 1,27 . Contudo,

a RT não é totalmente inócua e os seus

potenciais efeitos adversos tardios não devem ser desprezados: alterações neuroen- dócrinas e neurocognitivas, neuropatia óptica e risco de neoplasias malignas secun- dárias 2,3,12, 29 . A incidência destes efeitos tar- dios parece estar subordinada à idade do doente (maior nos mais jovens), ao volume de tecido cerebral normal exposto à radia- ção, à dose e tipo de radiação 3 . Estão descri- tos na literatura alguns casos de anomalias vasculares pós-radioterapia, nomeadamen- te aneurismas, cavernomas, doença de Moyamoya e alterações do calibre das arté- rias carótidas e cerebrais, sobretudo nos doentes mais jovens 30,31 . Por este motivo,

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alguns autores defendem a realização de

angio-RM no seguimento das crianças sub- metidas a RT 31 .

As taxas de sucesso terapêutico são infe-

riores na recidiva, pela presença de cicatri- zação e adesões resultantes de cirurgias anteriores e/ou da RT. Quando comparado com o tratamento primário, o sucesso de remoção completa da recidiva é de 0-25% e

a morbimortalidade perioperatórias de

10,5-24% 6,14,26 . A RT, antecedida ou não de

uma segunda cirurgia, tem mostrado bons resultados nos tumores recorrentes 1 . Além da cirurgia e da radioterapia con- vencional, outras modalidades terapêuticas estão disponíveis. Na radioterapia intraca-

vitária ou intraquística (braquiterapia), isó- topos emissores de radiações beta são colo- cados estereotaxicamente nos craniofarin- geomas quísticos. Esta técnica permite a administração de doses maiores de radiação

do que na RT convencional, provocando a

destruição do epitélio secretor, supressão da produção do líquido e redução do quisto. Não é consensual qual o agente terapêutico mais adequado, uma vez que, os vários dis-

poníveis ( 32 fosfato, 90 ítrio, 185 rénio, 198 ouro) não têm o perfil biológico e físico ideal 1,11 . Esta técnica minimamente invasiva, tem maior indicação nos tumores predominan- temente quísticos, sobretudo os monoquísti- cos, pela sua morbilidade e mortalidade cirúrgicas reduzidas e pelo bom resultado na redução/estabilização destes tumores (79,5% a 90,6% dos casos), tendo em conta

as séries com maior número de doentes e

seguimentos mais longos 1 .

A colocação intraquística de bleomici-

na, agente antineoplásico, tem sido descrita em CF quísticos com controlo tumoral entre 0 e 100%, reflectindo o pequeno número de doentes incluídos nas séries e a heterogenei- dade relativamente às doses e intervalo de tempo entre as inoculações. Podem ocorrer complicações com este procedimento, nomeadamente, atingimento de estruturas vizinhas, lesão hipotalâmica, défice visual

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ou auditivo, edema peritumoral e lesões isquémicas cerebrais. São necessários estu- dos com maior número de doentes para

apurar a eficácia desta técnica e suas conse- quências a longo-prazo 1,11,32 . Nos tumores com grande componente quístico, a instilação de radioisótopos e bleomicina pode ser benéfica.

A radiocirurgia estereotáxica permite a

administração de uma dose elevada de radiação ionizante, numa única sessão e com alta precisão, com mínimo efeito noci- vo sobre o tecido circundante. O volume tumoral e a proximidade a estruturas críti- cas condicionam a sua aplicação 33 . A dose máxima tolerada para o sistema visual e os nervos cranianos são respectivamente 10 e 15 Gy. Remissão completa ou parcial foi conseguida em 67-90% dos tumores (sobre- tudo se < 4,2cm 3 ou diâmetro < 2cm), quer como tratamento inicial ou de recidivas. A radiocirurgia estereotáxica tem indicação sobretudo nos tumores residuais bem deli- mitados após cirurgia ou nos tumores pequenos, sólidos, recorrentes, após má res- posta à RT convencional 1,11 . Os dados sobre a utilização de quimiote- rapia, interferon α , e a radioterapia estereo- táxica multifraccionada na abordagem do CF são ainda muito limitados.

PROGNÓSTICO

A análise de possíveis factores de risco

para a recidiva do CF (grupo etário no diag- nóstico, sexo, características imagiológicas, localização, consistência, subtipos histológi- cos e imunorreactividade para o marcador de proliferação tumoral MIB-1) não tem mostrado resultados sólidos, à excepção da modalidade terapêutica escolhida. Na popu- lação pediátrica, tem sido sugerido que idade inferior a 5 anos constitui um factor prediti- vo significativo de recidiva tumoral 1,6, 13,23 . Quer a lesão provocada pelo tumor pri- mário ou recidivante, quer os efeitos adver-

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sos do tratamento nas estruturas cerebrais vizinhas traduzem-se em sequelas endócri- nas, visuais, hipotalâmicas, cognitivas e comportamentais que comprometem a qua-

lidade de vida e a integração psicossocial dos doentes com CF.

A frequência dos défices hipofisários

varia entre 88% -100% para GH, 80% -95% para FSH/LH, 55% -88% para ACTH, 39% - 95% para TSH e 25% -86% para a hormona anti-diurética 1 (no pós-operatório imediato, cerca de 90% dos doentes desenvolvem DI 3 ).

Aparentemente a morbilidade endócrina a longo prazo não está relacionada com a opção terapêutica, à excepção da diabetes insípida sintomática, que é mais comum

nos doentes submetidos a cirurgia. Os défi- ces hormonais pré-existentes geralmente não normalizam com a cirurgia 1 .

As complicações visuais em doentes ope-

rados com ou sem RT, seguidos durante 10 anos, variam entre 33 a 62,5% 6,13,27 . A pre- sença de manifestações visuais na altura do diagnóstico e utilização de radiação supe- rior a 2 Gy/dia comprometem seriamente o prognóstico oftalmológico 1 . A disfunção hipotalâmica é igualmente importante, resultando em hiperfagia, obesi- dade, alterações cognitivas, do comporta- mento, do sono, da sede, do equilíbrio hidroe- lectrolítico e perda do controlo térmico 1,3 . As alterações da sede são difíceis de abordar e a presença de hipodipsia ou adipsia dificulta o tratamento da DI 3,17 . A obesidade, manifesta- ção hipotalâmica mais comum, presente em 26% -61% dos doentes submetidos a cirurgia ±RT, é secundária à alteração dos mecanis- mos que controlam a saciedade, fome e balanço energético 1,34 . Duas hipóteses são pro- postas para o desenvolvimento da obesidade:

uma defende que a lesão dos centros hipota- lâmicos que controlam o apetite (núcleo ven- tromedial) resulta em hiperfagia, seguida de obesidade e hiperinsulinémia 3,28 . A segunda

teoria sustenta que ocorre uma desinibição do estímulo eferente do nervo vago, provo- cando a hipersecreção de insulina pela célula

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β pancreática. A obesidade hipotalâmica, fre- quentemente, traduz-se em complicações metabólicas e psicossociais graves. O trata- mento da obesidade representa um autêntico desafio para o endocrinologista. A sua com- plexidade é exacerbada pelo aumento da sonolência diurna, decréscimo dos níveis de melatonina nocturnos e por conseguinte, pela redução da actividade física, descritos nas crianças com CF 34 . Além das modificações do estilo de vida, tratamento psicológico, far- macológico, e por vezes, cirurgia bariátrica são necessários 3 . São sugeridos como factores de risco para a morbilidade hipotalâmica: idade (os mais novos estão em maior risco), presença de sintomas hipotalâmicos no diagnóstico, invasão hipotalâmica, altura do tumor na linha média superior a 3,5cm, remoção tumoral adjacente ao hipotálamo, múlti- plas cirurgias e doses de radiação hipotalâ- mica superiores a 51 Gy 1 . Nos doentes com tumores de grandes dimensões, hidrocefalia ou envolvimento hipotalâmico, que são submetidos a cirurgia radical, a probabili- dade de morbilidade hipotalâmica aumen- ta (>50%), bem como a mortalidade perio- peratória (2,5%-10%) e mortalidade a longo prazo (11-28%) 3,14,24 . As sequelas neuropsicológicas e cogniti- vas contribuem para maus resultados esco- lares e profissionais, assim como, para a má qualidade de vida e dificuldade nas relações familiares e sociais dos doentes com CF. Cerca de um quarto dos adultos ou crianças são incapazes de retomar a sua ocupação prévia ou não correspondem às expectati- vas escolares; 9% tornam-se completamen- te dependentes de terceiros para as activida- des de vida diária, num período de 10 anos 6 . Actualmente, não existe consenso na opção terapêutica com menor impacto no prog- nóstico neurocomportamental e faltam estudos prospectivos para avaliar adequa- damente estes parâmetros antes e após tra- tamento. Para além da morbilidade substancial,

99

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os

doentes com CF têm taxas de mortalida-

é controversa nas crianças, e os riscos da

de 3 a 6 vezes maior que a população em geral, com sobrevida aos 10 anos variável entre 83% e 97%. Antes de 1980, a taxa de mortalidade aos 5 e aos 10 anos de segui-

toxicidade da radiação têm de ser contraba- lançados com a hipótese de recidiva no futuro. Em tumores pequenos sem sintomas

mento rondava os 50% 1,3,6,14,26,35 . O risco de mortalidade por doença respiratória está aumentado, bem como por patologia car- dio/cerebrovascular (cerca de três vezes mais) 28 . O hipoadrenalismo com hipoglice- mia associada e as consequências metabóli- cas do défice de hormona antidiurética e da ausência do estímulo da sede podem ser motivos relevantes para a mortalidade entre as crianças 17 . A recidiva tumoral tra- duz-se em redução da sobrevida aos 10 anos

compressivos, a RT antecedida por biópsia, para confirmação do diagnóstico, é uma alternativa à cirurgia. Se a lesão for predo- minantemente quística, é recomendada a aspiração inicial do líquido para evitar o possível aumento do quisto durante a RT. Nos tumores recidivantes, a opção tera- pêutica está condicionada à gravidade clí- nica e às modalidades de tratamento ante- riores. A RT pode ser benéfica em casos não previamente irradiados. Quando estas

de

follow-up, sendo entre 29 a 70% median-

intervenções falham, o controlo local da

te

as estratégias terapêuticas escolhidas 1 .

doença deve ser individualizado: radiocirur- gia estereotáxica, irradiação ou bleomicina intraquísticas e desbaste cirúrgico.

ALGORITMO DE TRATAMENTO

Até ao momento, não existe nenhum consenso sobre a abordagem ideal para o tratamento dos doentes com CF, primário ou recorrente. Nesta revisão, adoptámos o algoritmo apresentado em 2006 por Karavitaki 1 . Em primeiro lugar, é proposto para todos os doentes com suspeita imagiológica de craniofaringeoma, algum tipo de inter- venção terapêutica, uma vez que não exis- tem dados suficientes para apoiar apenas a vigilância do doente com provável CF sem sintomas compressivos significativos.

Nos doentes com manifestações com- pressivas, é necessária a ressecção cirúrgica (a aspiração do líquido em tumores quísti- cos facilita posteriormente a cirurgia). Não havendo risco para estruturas cerebrais crí- ticas e na presença de um neurocirurgião experiente, deve-se optar pela remoção total do tumor. Se esta não for possível, é recomendada RT pós-operatória, atendendo

ao risco de crescimento do tumor residual e

a maior morbimortalidade associadas a

reintervenções cirúrgicas. A utilização de RT

100

CONCLUSÕES

Os craniofaringeomas são tumores raros na região selar e parasselar, diagnosticados em crianças ou adultos. Embora sejam histo- logicamente benignos, podem ser clinica- mente agressivos com invasão local das

estruturas vizinhas e recorrências frequentes.

A abordagem terapêutica mais adequada

não é consensual, mas a tentativa de remo- ção completa do tumor parece ser preferen- cial. Na presença de invasão hipotalâmica é

preferível a remoção subtotal com radiotera- pia posterior. A morbilidade a longo prazo é substancial, envolvendo geralmente seque- las endócrinas, hipotalâmicas, visuais, cog- nitivas e neurocomportamentais. Estes doen- tes necessitam de um seguimento a longo prazo, multidisciplinar, que consiga suprir apropriadamente os seus défices. A identificação de factores de prognósti-

co moleculares ou imunohistológicos pode

ser uma arma importante na decisão tera- pêutica. São, ainda, necessários mais estu- dos sobre o impacto das mais recentes

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modalidades terapêuticas e melhor com- preensão dos mecanismos da obesidade hipotalâmica, de modo a oferecer uma abordagem mais adequada e eficaz a esta importante complicação. Por continuar a ser um desafio na sua abordagem, Rutka escreveu sobre estes tumores em 2002: “There is perhaps no other primary brain tumour that evokes passion, emotion, and as a result, contro- versy than does the craniopharyngioma” 36 .

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Deficiência de Vitamina D e Hiperparatiroidismo Vitamin D Deficiency and Hyperparathyroidism

Joana Mesquita, Ana Varela, Davide Carvalho

Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de São João, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Correspondência: Dra. Joana Mesquita › Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de São João › Faculdade de Medicina do Porto › Alameda Prof. Hernâni Monteiro › 4200-319 PORTO › joanamesquita1@gmail.com Aceitação: Artigo recebido em 27/10/2010, revisto em 08/12/2010 e aceite para publicação em 15/12/2010.

RESUMO

A deficiência de vitamina D parece ser bastante frequente, mesmo em adultos saudáveis, o

que tem sido atribuído a carências alimentares, baixa exposição solar, diminuição da síntese cutânea de vitamina D com a idade e ao uso de protectores solares. É em geral assintomáti-

ca pelo que o diagnóstico é bioquímico. Caracteriza-se por níveis diminuídos de calcidiol,

podendo associar-se a elevação da paratormona e cálcio sérico normal (muitas vezes no limi-

te inferior da normalidade) ou diminuído. O seu tratamento inclui a normalização e a manu-

tenção dos níveis de calcidiol. Para além do já referido hiperparatiroidismo secundário, pode verificar-se a coexistência de hiperparatiroidismo primário com a deficiência de vitamina D, o que é particularmente fre- quente em idosos, e pode passar despercebida.

PALAVRAS-CHAVE Vitamina D; Hiperparatiroidismo; Cálcio.

ABSTRACT Vitamin D deficiency is a common problem, even in healthy adults, which has been attributed to diet, low sun exposure, decreased cutaneous synthesis of vitamin D with age and use of sun- screens. It is usually asymptomatic so the diagnosis is biochemical. It is characterized by decreased levels of calcidiol, and may be associated with elevation of serum parathormone and normal cal- cium (often at the lower limit of normal) or decreased. Its treatment includes normalization and maintenance of calcidiol levels. In addition to the above secondary hyperparathyroidism, there may be a coexistence of primary hyperparathyroidism with vitamin D deficiency, which is particularly common in the elderly, and may go unnoticed.

KEY-WORDS Vitamin D; Hyperparathyroidism; Calcium.

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INTRODUÇÃO

O cálcio desempenha funções fisiológi- cas importantes que exigem a manutenção

dos seus níveis séricos entre limites estreitos. Para tal existe um conjunto de factores hor- monais – vitamina D, paratormona (PTH), calcitonina – que actua no fígado, no rim, no osso e tubo digestivo de forma organiza- da e complexa. 1

A vitamina D desempenha um conjunto

de funções importantes a nível esquelético, mas também na regulação das células hematopoiéticas e na função muscular. A sua actividade imunomoduladora pode ser explicada por também ser sintetizada pelos macrófagos e daí poder observar-se hiper- calcemia e elevação dos níveis de calcitriol nalgumas granulomatoses. 1,2,3 A sua mais importante acção biológica no metabolis- mo fosfo-cálcico é promover a diferenciação

do enterócito e a absorção intestinal de cál- cio e fósforo fundamentais para a minerali- zação óssea. 1,4,5

A carência em vitamina D interfere com

estes processos, causando por vezes hipocal- cemia e hipofosfatemia. Dado que a a hipo- calcemia estimula a libertação de PTH, esta muitas vezes é mascarada. O hiperparati- roidismo secundário, através das suas

acções no osso e no rim, corrige parcialmen-

te a hipocalcemia mas facilita a excreção

urinária de fósforo, contribuindo para o aparecimento de hipofosfatemia. 1,6,7,8 É um problema comum em particular nos ido-

sos. 3,7,9,10 A adequada exposição solar e a suplementação de produtos lácteos com vitamina D têm procurado minorar este fenómeno. 11,12

A PTH é uma hormona hipercalcemian-

te. O principal regulador da sua secreção é

o cálcio ionizado. O hiperparatiroidismo

resulta de um aumento da actividade das glândulas paratiroides, causado por uma alteração intrínseca na produção de PTH, como é o caso do hiperparatiroidismo pri- mário (PHPT) ou do terciário; ou uma alte- ração extrínseca que afecta a homeostasia

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do cálcio, com consequente estimulação da libertação da PTH (hiperparatiroidismo secundário). 13 No que respeita ao hiperparatiroidismo secundário, embora sejam inúmeras as suas causas, poderá destacar-se a insuficiência renal crónica e a deficiência de vitamina D, sendo esta última alvo de análise neste artigo. 1,13

VITAMINA D

A vitamina D ou calciferol é um termo que engloba um grupo de compostos solú- veis nos lípidos com um esqueleto de 4 anéis de colesterol. 18 Inclui duas formas princi- pais: vitamina D3 ou colecalciferol e vitami- na D2 ou ergocalciferol. 1,6,14 A 1,25(OH)2D ou calcitriol é a forma biologicamente activa da vitamina D. O local de síntese endógena da vitamina D é a pele, 2,5,11 mas esta pode também ser obtida por meio de ingestão ali- mentar. Gema de ovo, óleo de peixe e de fígado de bacalhau são possíveis fontes die- téticas desta vitamina que tem sido adicio- nada ao leite em países desenvolvidos. 11 Na pele, o 7-desidrocolesterol está presente em grandes quantidades nas membranas celu- lares dos queratinócitos da epiderme. Através da acção fotolítica da luz ultraviole- ta B, o anel β do 7-desidrocolesterol é que- brado formando a pré-vitamina D3. 5 Esta é instável, sendo rapidamente isomerizada em vitamina D3, através da energia térmi- ca. 2 A síntese de pré-vitamina D3 geralmen- te atinge níveis máximos ao fim de algu- mas horas, sendo esta produção dependen- te de quantidade de energia UVB (latitude, estação, hora do dia, nuvens), quantidade de pele exposta, duração da exposição e tipo de pele, estando limitada a 10000- 20000UI/dia. 5 Quando há uma exposição excessiva aos raios ultravioleta ocorre um desvio para formação de produtos biologi- camente inactivos. 1,2 No homem, a vitamina D2 tem potência biológica semelhante à vitamina D3. Ambas são convertidas no fígado em 25-hidroxivi-

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tamina D (25(OH)D), também chamada de calcifediol ou calcidiol e, posteriormente, são convertidas nos rins (túbulos proximais) em 1,25-diidroxivitamina D (1,25(OH)2D), também chamada de cacitriol através da

25(OH)D-1α-hidroxilase. 1,6,14 Na circulação, ambas são principalmente transportadas por uma α -globulina sintetizada no fígado,

a proteína transportadora de vitamina D

(DBP). 1 Os avanços na cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas

(LC/MS) permitiram a determinação direc-

ta da 25(OH)D no soro humano. Este teste

mede quantitativamente a 25(OH)D2 e a 25(OH)D3 individualmente, sendo os níveis de 25(OH)D o somatório das duas formas. 6

ACÇÕES DA VITAMINA D A vitamina D exerce a maioria das suas acções através do receptor nuclear da vita- mina D (VDR) 1,3,4 que está largamente distri- buído por todo o organismo. Ao ligar-se ao seu receptor inicia uma série de eventos que afectam a proliferação e diferenciação celu- lares, a inflamação, o sistema imune, e o sistema endócrino (incluindo a homeostasia do fósforo e do cálcio, 4 a insulinorresistên- cia, 2,4,5 a obesidade 2 e o metabolismo lipídi- co) e o sistema renina-angiotensina, o que pode ter implicações no desenvolvimento da hipertensão arterial e na progressão da nefropatia diabética. 4 Existem mais de 800 genes humanos que podem ser regulados pelo receptor da vitamina D4 e esta é reconhecida não só pela sua importância para o metabolismo ósseo, mas também por poder reduzir o risco de neoplasias 1,3,6,9,15 (por exemplo, carci- noma da próstata, cólon, mama, 3,4,5 pul- mão, linfoma, 4 melanoma), 14 doença car- diovascular, 4,5,6,9,15 doenças auto-imunes, 5,6,9 outras doenças crónicas como a diabetes mellitus 3,4,5,14 e a dor crónica, 4 infecções, 2,4 bem como ser importante no funcionamen-

to neuro-muscular 6,8,9 e na mortalidade glo-

bal. 2

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HOMEOSTASIA MINERAL A principal função dos metabolitos da vitamina D é a regulação da homeostasia do cálcio e do fósforo, em conjunto com a PTH, 1 actuando no tracto gastro-intestinal (acção primordial), no osso, e no rim, 1,5 esti- mulando, respectivamente, a absorção intestinal de cálcio 1,4,15 (sobretudo no duode- no e no jejuno), 16 a sua mobilização da matriz óssea 1,4,15 e a sua reabsorção renal 15 através do epitélio (papel que permanece controverso). 1

A produção de 1,25(OH)2D no rim a par- tir de 25(OH)D por acção da 1-hidroxilase é estimulada pela PTH 1,2,3 e pelo IGF-I (factor de crescimento tipo insulina I) e é inibida pelo FGF23 (factor de crescimento derivado do fibroblasto) 1,2 e níveis elevados de cálcio 1,3

e fosfato. O FGF23 ou fosfatonina é produzi-

da no osso, pelos osteócitos, 2 e noutros teci- dos e é regulada pelos níveis séricos de fos- fato. Inibe a produção de vitamina 1,25(OH)2D e bloqueia a reabsorção renal de fósforo sérico. O cálcio inibe a 1-hidroxi- lase, inibe a secreção de PTH e diminui a produção de 1,25(OH)2D. O fosfato estimula

a FGF23 e inibe a produção de hormona de

crescimento pela hipófise, levando à dimi- nuição da produção de IGF-I. 1 Por seu lado, a 1,25(OH)2D exerce efeito de retrorregula- ção negativa na produção de PTH, quer directamente, quer pela elevação do cálcio. 3 Além disso a 1,25(OH)2D inibe a sua pró- pria síntese e estimula a produção de 24,25(OH)2D, que é um produto terminal do catabolismo 25(OH)D e 1,25(OH)2D. 1 Quando ocorre uma diminuição transi- tória do cálcio, a PTH sérica aumenta, o que estimula a libertação de cálcio e fosfato pelo osso e a retenção de cálcio pelos rins, acom- panhada de fosfatúria. Por seu lado, o aumento da PTH, juntamente com a dimi- nuição do cálcio e fósforo séricos, leva à sín- tese renal de 1,25(OH)2D, o que aumenta a absorção de cálcio intestinal e aumenta ainda mais a reabsorção óssea. 1 Há também produção extra-renal de 1,25(OH)2D 1,3,12 em macrófagos e queratinó-

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Artigo de Revisão

citos estimulada por citoquinas como o interferão gama e o factor de necrose tumo- ral alfa 1,3 o que explica a hipercalcemia e níveis elevados de 1,25(OH)2D em doentes com sarcoidose, linfomas e outras doenças granulomatosas. 1 A 25(OH)D sérica é o barómetro do estado da vitamina D (deficiência, insuficiência, sufi- ciência ou intoxicação) 2,6,12 e constitui a princi- pal forma circulante de vitamina D, 6,12 ou seja, é o metabolito da vitamina D mais estável no soro humano, o que parece resultar da maior afinidade desta para a DBP e outros membros da superfamília da albumina, 2 apresentando uma semi-vida de cerca de 2-3 semanas. 6,12 Resulta do somatório da vitamina ingerida e da produzida por exposição solar. A 1,25(OH)2D, embora seja a forma activa da vitamina D, não fornece informação acerca do estado da vitamina D e frequentemente está normal ou até elevada devido ao hiper- paratiroidismo secundário associado à defi- ciência desta vitamina 6,12 que leva ao aumen-

to da actividade 1-hidroxilase. 1 Outras razões

para o seu doseamento ser inadequado são a

sua semi-vida em circulação de 4-6 horas 6,12 e

os seus níveis séricos serem cerca de 1000 vezes

inferiores aos de 25(OH)D. 2,6,12 De notar que uma distinção importante entre os sistemas vitamina D-hormona (reguladora do homeostasia mineral) e vita- mina D-citoquina (sintetizada pelos monó- citos-macrófagos, actuando de forma intra- crina para modular a resposta imune aos agentes microbianos invasores) é que se houver défice de 25(OH)D, tal como já foi referido, há estimulação da 1-hidroxilase renal para produzir 1,25(OH)2D devido ao

hiperparatiroidismo secundário, enquanto

a 1-hidroxilase extra-renal leva a diminui-

ção da produção de 1,25(OH)2D. 2 Não há consenso no que respeita o inter- valo de normalidade para a vitamina 25(OH)D. 6,8 A maioria dos especialistas con- corda que uma 25(OH)D<20ng/mL (50nmol/L) é considerada deficiência de vitamina D, enquanto uma 25(OH)D de 20- 30ng/mL (50-75nmol/L) é considerada insu-

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ficiência. 6,2,9 O próprio limite superior da nor- malidade tem sido questionado, tendo em conta, por exemplo, que nadadores salvado- res que estão muito expostos ao sol tipica- mente têm níveis de 100-125ng/mL e não há nenhum caso descrito de intoxicação por vitamina D resultante da exposição solar. 6

DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D

Estima-se que até 36% dos adultos sau- dáveis tenham níveis inadequados de vita- mina D, com percentagens mais elevadas nos idosos e doentes hospitalizados. 7 A defi- ciência de vitamina D constitui um proble- ma em todos os grupos etários, 10 em todo o mundo, 10,14,17 mesmo em climas com sol 12 e está a agravar-se. 2 Os factores de risco são dieta pobre em vitamina D, exposição solar inadequada, 1,14,15,18,19 trabalho em meios fechados, 14,19 idade superior a 65 anos, ama- mentação exclusiva, sedentarismo, 9 malab- sorção intestinal, 3,11 obesidade, 2,3,9 parto pre- maturo, pigmentação da pele, 3 fármacos (como anti-epilépticos 1,9 e glucocorticoides), 9 factores étnicos e culturais. 18

1 – IDADE

Os idosos têm elevada prevalência de carência de vitamina D, que pode ultrapas- sar os 75% nos residentes em lares. 3 Tal pode dever-se a vários factores: menor produção cutânea de vitamina D com a idade, 3,7,8 reser- vas de vitamina D diminuídas com a idade, especialmente no Inverno, 8 e ingestão dimi- nuída (50% das mulheres idosas consomem menos de 137UI/dia de vitamina D e quase 25% consomem menos de 65U/dia). 8

2 – TIPO DE PELE

A eficiência da síntese de vitamina D pela pele depende do número de fotões UVB que penetram na epiderme. Um aumento na pigmentação cutânea absorve os fotões UVB e pode diminuir marcadamente a pro- dução de vitamina D3 em mais de 90%. 18

Assim, indivíduos com pele clara podem

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sintetizar vitamina D suficiente com 10-15 minutos de exposição solar dos braços, mãos, face e/ou costas cada dia, sem protector solar, desde que as condições solares e/ou índice UV

sejam satisfeitas. Esta exposição permite atin-

gir as necessidades diárias de 400-1000UI. Por

seu lado, indivíduos de pele escura requerem exposição UVB mais prolongada. 14

5 – MALABSORÇÃO

Artigo de Revisão

Indivíduos com patologia do intestino delgado, doenças pancreáticas, doenças biliares, submetidos a gastrectomia parcial ou a cirurgia de bypass têm uma capacidade reduzida de absorver vitamina D da dieta. 5

6 – ALIMENTAÇÃO

A vitamina D é uma vitamina lipossolú-

 

3

EXPOSIÇÃO SOLAR

vel que está presente de forma natural em

Está bem estabelecido que a latitude, a época do ano e a altura do dia exercem influência considerável na produção cutâ- nea de vitamina D3. 12 Os níveis de 25(OH)D têm variação sazonal, com valores mais altos e mais baixos, respectivamente no fim do Verão e no fim do Inverno. 5 Durante o

Verão, a luz solar é capaz de produzir vitami- na D3 das 7 às 17 horas, com um pico de pro- dução de pré-vitamina D3 às 12:30 horas. 12

poucos alimentos, 12,14,18 mas por vezes é adi- cionada como suplemento. 14 Esta pode ser encontrada no leite fortificado, 11 nos peixes gordos, como o salmão, 2 no óleo de fígado de bacalhau 11,20 e em menor extensão nos ovos. 11 Nos Estados Unidos da América, o leite é fortificado com vitamina D2 ou vita- mina D3. Noutros locais, a fortificação é dos cereais e do pão. 11

Outros factores, como o uso de protector

7

FÁRMACOS

solar, a quantidade de melanina da pele, o tipo de roupa que se usa, bem como outras situações que reduzem a exposição UVB cutâ- nea diminuem a produção desta vitamina. 12 Assim, por exemplo, a institucionalização 1 e

uso de anti-epilépticos e/ou outros fár-

macos que afectam o metabolismo da vita- mina D podem levar à sua carência. 9 Por exemplo, os glicocorticoides suprimem a inflamação e subsequentemente a actividade

O

8 – OBESIDADE

a

poluição atmosférica podem reduzir os

1α-hidroxilase e antagonizam a acção da

níveis de UVB efectivos. 18 Por seu lado, o uso

1,25(OH)2D. 1 Por seu lado, fármacos, como a

de

cremes protectores solares que impedem a

fenitoina e o fenobarbital, activam o catabo-

porção UV da luz solar de atingir as camadas inferiores da epiderme também podem con- tribuir para a deficiência de vitamina D. 1 Por

lismo da vitamina D e dos seus metabolitos. 1

exemplo, o uso dum protector solar factor 15 (aplicado adequadamente) reduz a síntese de pré-vitamina D em mais de 99%. 5

A deficiência de vitamina D é frequente

na obesidade, 21,22 mesmo antes da cirurgia bariátrica, 21 recomendando-se monitorizar por rotina os níveis de 25(OH)D nos obesos,

 

4

LATITUDE

para implementar a suplementação com

Na Europa, os níveis séricos de 25(OH)D são mais elevados nos países do norte do

que do sul, ou seja, há uma relação positiva

esta vitamina, sempre que necessário. 22 As suas causas não estão bem esclareci-

com a latitude, contrariamente ao que seria

das. Foi proposto que se deve a aumento do clearance da vitamina a partir do soro 21 e

de

esperar 3 se tivéssemos em conta a inten-

aumento do armazenamento desta vitami-

sidade da luz solar que tende a ser menor quanto maior a latitude. 1 Isto pode dever-se

a maior exposição solar, pele mais clara e

na pelo tecido adiposo, 16,21,22 atendendo a que se trata de um vitamina lipossolúvel. 2

maior uso de multivitamínicos nos países do norte, comparativamente aos países mediterrânicos. 3

Além disso, após exposição corporal UVB, os obesos aumentam menos de 50% os níveis de 25(OH)D comparativamente aos indivíduos magros. 23 Outras explicações são

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107

Artigos de Revisão

a exposição solar limitada, 16,21 o consumo

inadequado desta vitamina 22 e a redução da síntese hepática de 25(OH)D por parte de um fígado funcionalmente comprometido pela esteatose. Também foi sugerido que há redução da biodisponibilidade da vitamina

D a partir das reservas cutâneas e da dieta. 21

Por seu lado, a carência de vitamina D pode, por si mesma, aumentar o peso corpo- ral, pelo que mutações do VDR ou da 1α- hidroxilase têm o efeito oposto, prevenindo a acumulação de gordura abdominal e o ganho de peso. 2 De facto, o défice de vitami- na D leva a hiperparatiroidismo secundário com consequente estimulação da 1α-hidroxi- lase renal, mantendo os níveis de 1,25(OH)2D normais até o substrato 25(OH)D no sangue ser menor que 4ng/mL. O receptor da vitami- na D pode causar aumento da massa gorda, por mecanismos ainda desconhecidos. Por seu lado, esse aumento, faz com que haja maior volume de distribuição de vitamina D, surgindo um ciclo vicioso que agrava ainda mais a sua deficiência. Actualmente alguns dados sugerem que a leptina medeia uma retrorregulação negativa que interrompe este ciclo de acumulação de gordura. O aumento da massa gorda associa-se a aumento da lep- tina sérica derivada do tecido adiposo. Esta pode inibir a expressão do gene e a activida- de da 1α-hidroxilase no rim e/ou no tecido adiposo. 2 Além da obesidade, também a cirurgia bariátrica pode aumentar o risco de carência de vitamina D. 16 Muitos estudos não encon- tram uma mudança significativa no estado desta vitamina após cirurgia, 21 mas os resul- tados são contraditórios. Outros estudos mos- tram que pode haver agravamento da defi- ciência de vitamina D pós-operatoriamente, mesmo com suplementação desta vitamina e

de cálcio, ou seja, não é corrigida pela perda

de peso significativa após a cirurgia da obesi-

dade e pode ainda ser exacerbada pela malabsorção acompanhante. 21 Por exemplo,

a cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux

associa-se a esta deficiência devido à malab- sorção induzida pelo rearranjo anatómico

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associado, potencialmente exacerbado pela dieta pós-operatória. 16 Além disso, os níveis de cálcio e vitamina D diminuem após cirurgia bariátrica e desenvolve-se um hiperparatiroi- dismo secundário. 16 A PTH aumenta a produ- ção de 1,25(OH)2D, por estimulação da 1α- hidroxilase, 12 levando a uma retrorregulação negativa na produção hepática de 25(OH)D,

o que, potencialmente, pode agravar a defi-

ciência desta vitamina. 12,16 Por outro lado, outros estudos demonstraram que os níveis de 25(OH)D podem subir significativamente nos doentes extremamente obesos após a cirurgia de bypass intestinal que induz uma redução rápida na massa gorda, 2 com consequente aumento da biodisponibilidade de vitaminas lipossolúveis, incluindo vitamina D. Adicionalmente, doentes anteriormente com obesidade mórbida podem aumentar a expo- sição solar nomeadamente por maior mobili- dade e auto-confiança após a perda de peso. 16

Não há dados congruentes sobre as necessidades de vitamina D em doentes sub- metidos a cirurgia bariátrica. 21 Uma vez que os obesos respondem à produção cutânea e vitamina D oral de forma menos eficiente do que os indivíduos com peso normal, será necessário administrar uma dose desta vita- mina que ultrapasse a limitação da malab- sorção. 21 Aliás, a deficiência de vitamina D tende a persistir nos doentes sob suplemen- tação 16 com doses de por exemplo 800UI, 21 o que sugere que esta população requer doses significativamente maiores do que é tipica- mente recomendado. 16

O diagnóstico de deficiência de vitami- na D passa muitas vezes despercebido, por- que os sinais e sintomas são inespecíficos e desenvolvem-se lentamente. Podem incluir fadiga, 18 fraqueza muscular proximal, 1,9,18 dores musculares, dores ósseas, por exemplo no fundo do dorso, pelve ou extremidades inferiores ou quando se aplica pressão no

esterno ou tíbia. 9 A deficiência de vitamina

D também pode ser reconhecida em indiví-

duos com aumento do risco de quedas, per- turbação da função física 9 e aumento do

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risco de fracturas. 18

A deficiência grave de vitamina D em

crianças resulta no raquitismo, enquanto nos adultos pode precipitar/perpetuar osteopenia

e osteoporose, ou causar osteomalácia. 18

Contudo, actualmente, a deficiência manifes-

ta de vitamina D, caracterizada por hipocal-

cemia, hipofosfatemia e raquitismo ou osteo-

malácia, é rara, mas a deficiência subclínica

é muito frequente e pode contribuir para o desenvolvimento de osteoporose. 8

Necessidades de vitamina D Há autores que defendem que as neces- sidades diárias de vitamina D são de cerca de 400UI, 1,14 sendo 1 unidade internacional equivalente a 0,025µg de vitamina D, 1 mas outros dizem que estarão próximas de

800 8,20 a 1000UI/dia. 8,14 Aliás, alguns estudos em adultos apontam para que uma suple- mentação de 700-800UI/dia se associa a menor taxa de quedas e fracturas. 9

A Academia Americana de Pediatria

recomenda que as crianças tenham uma ingestão de vitamina D de pelo menos 400UI/dia, a partir da dieta e dos suplemen-

tos, para prevenir a sua deficiência. 9 Note-se que se recomenda administrar suplementos

às crianças que são exclusivamente alimen-

tadas pela amamentação, porque o leite humano é pobre nesta vitamina. 11 De notar que a maior parte dos multivi- tamínicos 23 e dos leites de fórmula contêm 400UI de vitamina D. 11 É ainda de referir que não se justifica fazer

o rastreio dos níveis de 25(OH)D na popula-

ção geral. 8 Se um indivíduo aparentemente saudável estiver preocupado com a possibili- dade de insuficiência desta vitamina, a esco- lha lógica é a suplementação de vitamina D oral cerca de 800 8 a 1000UI/dia, 23 sobretudo nos meses de Inverno, uma vez que indepen- dentemente dos níveis de 25(OH)D, o risco de toxicidade com esta dose é negligenciável. Não há, pois, vantagem em monitorizar roti- neiramente os níveis séricos de 25(OH)D, uma vez que tal tem custos muito mais eleva- dos do que a suplementação diária de acordo

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com as recomendações gerais. Contudo, a sua determinação parece fazer sentido em casos de sinais/sintomas inexplicados consis- tentes com défice/toxicidade pela vitamina D. 23 Alguns autores defendem que este ras- treio se justifica em institucionalizados, 5,8 indivíduos com evicção do sol, refugiados, 5 condições de malabsorção (por exemplo, doença celíaca), 5,8 áreas de elevada prevalên- cia de deficiência de vitamina D, 5 indivíduos em que se considera fazer tratamento da

osteoporose, 2,5,8 obesos, 2 indivíduos com dor musculo-esquelética idiopática crónica ou grávidas, sobretudo se forem de raça negra. 5

A DGS (Direcção Geral de Saúde) publi-

cou em Abril de 2008 uma Circular Informativa que aconselha a suplementação de vitamina D em idosos com mais de 65 anos numa dose de 700-800UI/dia. No entan- to, salienta que os suplementos de cálcio e vitamina D não substituem o tratamento com anti-osteoporóticos (bifosfonatos, ranela- to de estrôncio, teriparatide). Nas pessoas ido- sas com idade superior a 65 anos com osteo- porose recomenda-se, pois, a combinação de suplemento de cálcio e vitamina D ao trata- mento com fármacos anti-osteoporóticos. 24

Tratamento da deficiência de vitamina D

O objectivo do tratamento é a normali-

zação dos níveis de vitamina D, 9 bem como das manifestações clínicas, bioquímicas e radiológicas, sem produzir hipercalcemia, hiperfosfatemia, hipercalciúria, nefrolitíase ou calcificação ectópica. 1 Em termos gerais, o tratamento da insu- ficiência/deficiência de vitamina D tem duas fases: restauração dos níveis de 25(OH)D para valores superiores a 30ng/mL e manu- tenção destes neste intervalo. 2,5 Nos indiví- duos com absorção normal, por cada 100U/dia de vitamina D3, há um aumento

de cerca de 1ng/mL na concentração sérica de 25(OH)D. 8,23 Há vários regimes para o tratamento da deficiência/insuficiência de vitamina D,

109

Artigos de Revisão

sendo que a frequência das doses parece ser menos importante do que a quantidade cumulativa. 8 Um possível tratamento da deficiência de vitamina D é a administração inicial de 50000UI de vitamina D2 ou D3 oral 1 vez/semana, durante 6-8 semanas 8,9 e, pos- teriormente, 800-1000UI de vitamina D3 dia- riamente, 8,9 a partir da alimentação e/ou suplementos. 9 Por seu lado, a insuficiência requer tratamento com 800-1000UI de vita- mina D3 diariamente. Isto causa elevação da 25(OH)D para valores de 30ng/mL num período de 3 meses, mas muitos indivíduos necessitam de doses maiores. 8 Se considerar- mos o grupo das crianças, a deficiência de vitamina D pode ser tratada com doses diá- rias de 1000-5000UI orais durante 2-3 meses. Doses semanais de 50000UI durante 6 sema- nas parecem ser igualmente eficazes. Por seu lado, nas grávidas, doses semanais de carga não foram adequadamente estudadas, pelo que quer no défice, quer na insuficiência, a reposição deve ser mais lenta, com 800- 1000UI de vitamina D3 diariamente. 8 Há quem opte por usar 3000-5000UI/dia duran- te 6-12 semanas em adultos, 1000UI/dia em crianças com menos de 1 mês, 3000UI/dia em crianças entre 1-12 meses e 5000UI/dia em crianças com mais de 12 meses, para normalizar as reservas de vitamina D. 5 Outros autores advogam que a deficiência nutricional de vitamina D responde a doses orais de 2000-4000U de vitamina D/dia durante vários meses, seguida de doses de substituição de 800U/dia. 1 Nos estados de malabsorção, as doses orais e duração do tratamento dependem da capacidade absortiva desta vitamina, podendo ser necessárias doses superiores a 10000-50000UI/dia em doentes com gas- trectomia ou malabsorção. 8 Os níveis séricos de 25(OH)D devem ser avaliados cerca de 2 9 a 3 meses depois do início do tratamento, podendo ser necessá- rio ajustar-se as doses. 8,20 Se os valores pre- tendidos não tiverem sido atingidos, o doen- te deve receber um segundo curso de 8 semanas de ergocalciferol. 9 O tempo ideal

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para reavaliar os níveis séricos não está bem definido, mas se não se atingir uma valor >30ng/mL, o mais provável é a não aderência ao tratamento ou a malabsor- ção. 9 Geralmente, doses de suplementação até 800UI não necessitam de follow-up da calcemia. 25 De referir ainda, que a vitamina D deve ser suplementada com 1000/1200mg 1,8,20 a 3000mg de cálcio elementar por dia, 1 podendo o cálcio ser encontrado nos ali- mentos e nos suplementos dietéticos. 20 Os sinais e sintomas de deficiência de vitamina D são rapidamente abolidos pelo aumento dos níveis de 25(OH)D por suple- mentação ou exposição UV. 23 Além disso, esta suplementação pode normalizar a remodelação óssea, bem como reduzir o risco de fracturas e de quedas. 26

Qual a melhor forma de tratar a defi- ciência de vitamina D? Existem múltiplas preparações de vita- mina D e dos seus metabolitos para o trata- mento da deficiência de vitamina D. Normalmente usa-se a vitamina D, em vez dos seus metabolitos, uma vez que é mais barata. As duas formas disponíveis de suplementos são a D2 e a D3 5,8 que diferem nas cadeias laterais: a primeira tem um grupo metil no C24 e uma ligação dupla entre C22 e C23. 1,14 Estas alterações estrutu- rais da D2 actuam como inibidoras e atra- sam a sua transformação metabólica no corpo. 14 Em termos comerciais, a vitamina D2 é mais acessível, 14 constituindo a princi- pal forma de vitamina D disponível para propósitos farmacêuticos além dos suple- mentos dietéticos, 1 e é mais barata de se produzir, o que pode ser importante para a fortificação em larga escala. 14 Alguns estu- dos apontam para que a segunda aumenta os níveis séricos de 25(OH)D de forma mais eficiente do que a primeria. 1,2,4,8 Outros estu- dos mais recentes não mostram diferença entre estas duas formas. 2,23 É no entanto de referir, que em casos de malabsorção, em que a deficiência de vita-

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mina D não está a responder ao tratamen- to com doses adequadas desta vitamina, poder-se-á optar pelo uso de metabolitos hidroxilados desta, 1,8 uma vez que são mais prontamente absorvidos. 8 Justifica-se ainda usar estes metabolitos se o metabolismo da vitamina D for anormal, como no caso de doença hepática ou doença renal. 8 Assim, pode-se, por exemplo, recorrer ao calcidiol na doença hepática, ou ao calcitriol na IRC, 8 sendo que quando se usa este último

TABELA 1: Metabolitos da vitamina D

como suplemento, os níveis de 25(OH)D não indicam o estado clínico da vitamina D. Existe ainda o diidrotaquisterol (DHT) que equivale a 1(OH)D, necessitando da hidroxilação 25 para ser activo. Pode ser usado nos distúrbios em que se usa o calci- triol. 8 É ainda de realçar que o calcitriol não é uma terapêutica adequada para doentes com défice de vitamina D, devido à prová- vel necessidade de outros metabolitos desta vitamina no tratamento do osso raquítico. 1

Artigo de Revisão

Metabolitos da Vitamina D

Semi-vida

Vitamina D

1-3 meses 1

Calcifediol

2-3 semanas 8

Calcitriol

4-6 horas 6,8,12

DHT

1-4 semanas 1

INTOXICAÇÃO POR VITAMINA D

A dose de vitamina D necessária para causar toxicidade varia entre os doentes, reflectindo diferenças na absorção, armazena- mento e metabolismo desta, bem como a res- posta dos tecidos alvo aos metabolitos activos. Por exemplo, um idoso é provável que tenha redução do transporte intestinal de cálcio e diminuição da produção renal de 1,25(OH)2D, pelo que é capaz de tolerar diariamente 50000-100000 unidades de vitamina D. 1 Há autores que defendem que a intoxi- cação por esta vitamina não ocorre até os níveis 25(OH)D do sangue serem superiores a 150-200ng/mL. 5,6,25 De facto, é de notar que apesar do corpo humano ser extrema- mente eficiente a produzir vitamina D, 14 indivíduos com exposição solar excessiva não sofrem de intoxicação, 14,23 o que pode, no entanto, ocorrer se a suplementação desta vitamina for excessiva. 14 São vários os factores que contribuem para a protecção contra a toxicidade da 25(OH)D endógena:

em períodos de excesso de vitamina D esta é armazenada no tecido adiposo, 9,21 sendo provavelmente libertada deste tecido numa taxa muito inferior ao que acontece para os

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triglicerídeos. 21 Por outro lado, a exposição prolongada ao sol acarreta conversão rever- sível de pré-D3 a lumisterol e taquisterol. 1 Por fim, é ainda de referir que a DBP circu- la numa concentração cerca de 50 vezes maior do que a concentração total de meta- bolitos da vitamina D (excesso de capacida- de de ligação) e tem grande afinidade de ligação para estes, mantendo a sua concen- tração em níveis baixos. 1 A hipervitaminose D diagnostica-se por níveis de 25(OH)D séricos elevados, 1 supe- riores a 150ng/mL, associados a hipercalce- mia, hipercalciúria 6,8 e muitas vezes hiper- fosfatemia. 6 A hipercalciúria precede a hipercalcemia. 5 Por seu lado, os níveis de 1,25(OH)2D livres, e biologicamente activos, tendem a estar elevados, por deslocação da DBP pela 25(OH)D. Assim, as concentrações elevadas de 1,25(OH)2D livre e os efeitos bio- lógicos intrínsecos da concentração elevada de 25(OH)D levam a aumento da absorção de cálcio intestinal e à reabsorção óssea. 1 Paradoxalmente, o excesso de 1,25(OH)2D pode inibir a mineralização óssea normal, levando ao aparecimento de osteomalácia, o que pode ser percebido no contexto da acção da vitamina D no processo de diferen-

111

Artigos de Revisão

ciação osteoblástica, em que o excesso de 1,25(OH)2D pode perturbar este processo. 1 Os sinais e sintomas de toxicidade por vitamina D incluem fraqueza, letargia, 1 cefa- leias, náuseas 1,9 e/ou vómitos, paladar metáli- co, pancreatite, 9 poliúria, desidratação, ure- mia pré-renal, calcificação ectópica, particu- larmente nos rins (nefrolitíase e nefrocalcino- se), mas também noutros locais como os vasos sanguíneos, o coração, os pulmões e a pele. 1 O tratamento passa pela retirada da vita- mina D, 1,23 reidratação, redução da ingestão de cálcio e administração de glicocorticoides, que antagonizam a capacidade da 1,25(OH)2D estimular a absorção de cálcio intestinal. 1 Note-se que o excesso de vitamina D é elimina- do do corpo lentamente (semanas a meses), pelo que o tratamento é prolongado. 1

HIPERPARATIROIDISMO PRIMÁRIO (HPTP)

O HPTP é a causa mais frequente de hipercalcemia, 1,13 tendo maior incidência nas mulheres pós-menopáusicas. 13,14,26 É mais fre- quente nas mulheres do que nos homens, com uma relação 2 para 1, sendo a razão perto de 1 para indivíduos com menos de 40 anos e até cerca de 5 para indivíduos com mais de 75 anos. No que respeita à sua pre- valência é de cerca de 1-21/1000 e a incidên- cia é de 27-30/100000 pessoas/ano, depen- dendo da população estudada e dos métodos de detecção usados. 13 Entre os sinais/sintomas clássicos de hiperparatiroidismo podem referir-se funda- mentalmente os que resultam da hipercalce- mia como a fadiga, letargia, depressão, perda de memória, psicose, neurose, alterações da personalidade, miopatia proximal, obstipa- ção, náuseas, vómitos, litíase renal, nefrocal- cinose, poliúria, polidipsia, uremia, osteopo- rose, osteíte fibrosa cística, diminuição do intervalo QT e bradicardia. 5 Contudo, a doen- ça assintomática é comum, 13,26 podendo algu- mas vezes existir manifestações não clássicas

112

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inespecíficas como a fadiga, a dificuldade cognitiva e a perturbação do sono, o que

além de ser subjectivo é difícil de quantificar. 14 Nos países em que se faz o rastreio sistemáti-

co através do doseamento por rotina do cál-

cio sérico, a doença grave com litíase renal e

a doença óssea metabólica são, pois, menos

frequentes do que há 20-30 anos atrás. 13 Bioquimicamente, o HPTP diagnostica-

se por níveis de cálcio elevados ou normais-

altos e elevação inapropriada da PTH (cál- cio sérico total 10,2mg/dL; PTH intac- ta>80pg/mL). 14 Etiologicamente, o adenoma paratiroi-

deu isolado constitui a causa mais frequen-

te de PHPT (75-85%), 13 a hiperplasia primá-

ria das paratiroides ocorre em cerca de 15% 1

e o carcinoma é raro (1-2%). 1,13

De acordo com as recomendações para abordagem do PHPT assintomático, estabele- cidas no 3º Workshop Internacional de 2008, recomenda-se cirurgia (paratiroidectomia) se idade<50 anos, cálcio sérico total>1mg/dL acima do limite superior de normalidade, depuração da creatinina calculada <60mL/min, pontuação T<-2,5 na densitome- tria óssea (coluna lombar, anca, colo do fémur ou 1/3 distal do rádio) e/ou fractura de fragilidade prévia. É ainda referido que se existirem sinais ou sintomas da doença, a cirurgia está indicada. 27 De facto, a cirurgia é

o único tratamento definitivo para normali-

zar o cálcio e a PTH, 7 usando-se cada vez mais

a paratiroidectomia minimamente invasi-

va. 13 Cerca de 95% dos doentes ficará curado

com a cirurgia inicial. 7 Em alternativa, quan-

do não há indicação cirúrgica ou o doente a

recusa, pode recorrer-se ao tratamento médi- co com bifosfonatos, terapêutica hormonal de substituição (estrogénios), moduladores

selectivos dos receptores dos estrogénios ou calcimiméticos. 13,27,28 Neste caso, é importante

o adequado seguimento dos doentes que deve

incluir a determinação do cálcio e da creati- nina séricos anualmente, bem como realiza- ção de uma densitometria óssea a cada 1-2 anos, 27 além da avaliação clínica periódica.

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HIPERPARATIROIDISMO SECUNDÁRIO À DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D

Estudos em indivíduos saudáveis detec- tam uma frequência de hiperparatiroidismo

secundário de cerca de 1-2%, sendo as causas

mais frequentes a baixa ingestão de cálcio e

níveis baixos de 25(OH)D. 13 A idade contribui de forma independente para a elevação da PTH. Nos idosos tende a haver diminuição da ingestão de cálcio e de vitamina D, redução da exposição solar, diminuição da produção cutânea de vitamina D3, bem como da pro- dução renal de 1,25(OH)2D. Também tende a haver diminuição da absorção intestinal de cálcio, redução da função tubular renal, redução da resposta renal à PTH e redução da capacidade da 1,25(OH)2D estimular a absorção do cálcio. 25 Bioquimicamente, o hiperparatiroidismo secundário à deficiência de vitamina D caracteriza-se por concentrações de cálcio geralmente normais ou no limite inferior de normalidade (raramente diminuídas) e PTH moderadamente elevada, devendo normali- zar com a correcção desta vitamina. 8 Há,

pois,

uma correlação negativa significativa

entre

a PTH e a 25(OH)D. 18 À medida que um

indivíduo se torna deficiente em vitamina D, há diminuição da absorção intestinal de cál- cio, o que reduz o cálcio ionizado transitoria-

mente. 2,6,7 Este sinal é reconhecido pelo sensor de cálcio das paratiroides para aumentar a produção e a secreção de PTH. 2,6 Outro factor que contribui para o aumento da secreção de

PTH são os níveis séricos diminuídos de

1,25(OH)2D. 3 Uma ingestão baixa de cálcio

na dieta pode ainda amplificar mais a res-

posta das paratiroides à insuficiência de vita-

mina D. 18 A PTH estimula, então, a conver- são de 25(OH)D em 1,25(OH)2D, mantendo a absorção intestinal de cálcio, mas agravando ainda mais o défice de vitamina D. 18 Quando

a calcemia normaliza, o eixo

1,25(OH)2D:PTH é desligado pela libertação de FGF23 a partir do osso. 2 Contudo, quando

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os níveis de 25(OH)D estão substancialmente reduzidos (4,4ng/mL), não há substrato sufi- ciente para a conversão em 1,25(OH)2D, mesmo com elevadas concentrações de PTH, pelo que a absorção de cálcio diminui. 8 O níveis de PTH começam a estabilizar no seu nadir quando os níveis de 25(OH)D estão entre 30-40ng/mL. 6 Há uma variabilidade inter-individual na resposta da PTH à suple- mentação com vitamina D que deve ser con- siderada. 25 No que respeita às consequências do hiperparatiroidismo secundário associado à deficiência de vitamina D, poderá dizer-se que são nefastas para o osso. Este mobiliza minerais a partir do esqueleto e leva a aumento da perda óssea e aumento do risco de fracturas. 18 Também causa fosfatúria, resultando em níveis séricos de fósforo bai- xos ou normais-baixos. Sem um produto fosfo-cálcio adequado, a mineralização da matriz de colagénio está diminuída, levan- do aos sinais clássicos de raquitismo nas crianças e osteomalácia nos adultos. 18 Assim, globalmente pode dizer-se que a deficiência de vitamina D acarreta um aumento do risco de hiperparatiroidismo secundário, com subsequente elevação da remodelação óssea, 13,14,25 diminuição da densi- dade mineral óssea, diminuição da qualidade do osso, 13 aumento do risco de fracturas 13 osteo- poróticas, sobretudo corticais, 14 e até parece associar-se a aumento da mortalidade. 29 De referir que há um subgrupo de indi- víduos com deficiência de vitamina D que não tem hiperparatiroidismo secundário, o que pode relacionar-se com vários factores. Um deles é a deficiência de magnésio que causa hipoparatiroidismo funcional. Indivíduos com menor ingestão de cálcio também são mais propensos a apresentar hiperparatiroidismo secundário, quando deficientes em vitamina D, bem como os indivíduos normoalbuminémicos relativa- mente aos hipoalbuminémicos. Também pode relacionar-se com o IMC, o uso de diu- réticos tiazídicos e com factores genéticos. 29

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No que respeita ao tratamento do hiper- paratiroidismo associado à deficiência de vitamina D, as considerações globais são as mesmas do tratamento geral da deficiência desta hormona. A sua suplementação leva à diminuição da PTH, 8,25 atenuação dos marcadores de remodelação óssea e aumen- to da densidade mineral óssea, podendo diminuir o risco de quedas e de fracturas. 25 Pode ainda ser necessário fornecer-se cálcio aos doentes. 13 A resposta da PTH à suple- mentação com vitamina D é determinada pelos níveis basais de PTH e alterações no estado da vitamina D, mas também pela idade e mobilidade dos doentes. 25 Há autores que defendem que é impor- tante ter cuidado com a suplementação rápida de cálcio e vitamina D em doentes com deficiência prolongada e com níveis de PTH elevados, uma vez que pode haver algum grau de autonomia nas glândulas paratiroides que contribua para causar hipercalcemia e hipercalciúria. 1

COEXISTÊNCIA DE HIPERPARA- TIROIDISMO PRIMÁRIO E DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D

Alguns doentes com deficiência de vita- mina D têm um PHPT coexistente, não reco- nhecido até à vitamina D ter sido corrigida. 8 Aliás a deficiência e a insuficiência de vita- mina D tendem a ser mais prevalentes em doentes com hiperparatiroidismo primário. 30 Até 75% dos idosos com hiperparatiroidismo primário têm deficiência de vitamina D. 14 A diferenciação do PHPT do hiperparati- roidismo secundário devido à deficiência de vitamina D nem sempre é fácil, 14 sobretudo porque a hipercalcemia pode não estar evi- dente, 14,30 pelo menos numa fase inicial da deficiência grave. 8 Muitas vezes, as concen- trações de cálcio estão normais ou no limite superior de normalidade e a PTH está eleva- da. 8 Quando há dúvida se um indivíduo com deficiência de vitamina D tem hiperpa-

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ratiroidismo primário ou secundário, a determinação do cálcio urinário por vezes pode ser útil. O cálcio urinário estará muito baixo em doentes com deficiência de vita- mina D e hiperparatiroidismo secundário e pode não normalizar durante semanas a meses. Por seu lado, o cálcio urinário pode estar baixo ou normal em indivíduos com deficiência de vitamina D e PHPT, mas aumentará rapidamente com a reposição da vitamina D. 8 O efeito de baixos níveis de vitamina D pré-operatoriamente em doentes com PHPT permanece por esclarecer, particularmente no PHPT leve. Alguns estudos sugerem que a deficiência desta vitamina pode agravar as manifestações de hiperparatiroidismo primá- rio. 14,18,30 Aliás, o PHPT é frequentemente sinto- mático em áreas onde a deficiência de vita- mina D é endémica e a osteíte fibrosa cística permanece uma característica comum desta doença. 30 Isto porque promove proliferação mais marcada das glandulas paratiroides, 14 glândulas paratiroides mais largas, tumores das paratiroides, bem como acelera a remo- delação óssea e aumenta a probabilidade de se desenvolver osso anormal e ocorrerem frac- turas. 10,26 Quanto maior for a elevação da PTH, maiores tendem a ser os adenomas e mais frequentes tendem a ser as fracturas. 14 Os indivíduos com deficiência de calcidiol tendem a ter fosfatase alcalina e PTH mais elevadas pré-operatoriamente. 10,14,26 Tendem ainda a apresentar maior incidência de doen- ça multiglandular 14 e de elevação da PTH 14,15 normocalcémica após paratiroidectomia. 15 De facto, a deficiência de vitamina D persistente atrasa a recuperação óssea e a sua suplementação para níveis normais é necessária para melhorar as hipóteses de recuperação do PHPT, incluindo das patolo- gias renal e pancreática. 14 Assim, em doentes com HPTP recomenda- se a determinação da vitamina D pré-operato- riamente para antecipar a ocorrência de hipo- calcemia pós-operatória 7,30 grave e, dada a prevalência de deficiência de vitamina D,

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para evitar confusão quanto à etiologia da elevação da PTH que persiste elevada pós- cirurgia, nomeadamente quando se levanta a hipótese de ausência de cura. 7 A hipocalcemia pós-operatória é comum após cirurgia e nor- malmente resulta da manipulação cirúrgica das paratiroides, resultando em hipoparatiroi- dismo transitório. Raramente é prolongada e grave, mas tal pode ocorrer no contexto do síndrome dos “ossos famintos”. 7 O hiperpara- tiroidismo secundário à deficiência de vitami- na D pode aumentar o risco deste síndrome. 7,30 É seguro fazer suplementação pré-opera- tória de vitamina D em doentes com HPTP, 10,19,26 não aumentando os níveis de cálcio séricos 19,26 e reduzindo os níveis de PTH e o turnover ósseo. 26 Contudo há auto- res que defendem que nestes doentes é necessário ter cuidado ao administrar vita- mina D porque podem desenvolver hiper- calcemia e hipercalciuria. 8 De notar que a correcção desta vitamina pré-cirurgicamente não é durável, e os doentes requerem suplementação pós-ciru- gia, bem como monitorização apertada para assegurar a suficiência a longo prazo. 19

Qual a razão desta associação? Os VDRs nas glândulas paratiroides detectam os níveis de calcitriol que inibe a produção de PTH, a principal reguladora da 1α-hidroxilase renal. 14 A deficiência de vita- mina D possivelmente pode predispor indiví- duos ao hiperparatiroidismo primário, mas nem todos os indivíduos com esta patologia têm deficiência de vitamina D. Níveis dimi- nuídos de vitamina D podem levar a menos VDRs, uma vez que a sua expressão nas para- tiroides é estimulada pela 1,25(OH)2D. Isto impede o feedback negativo do calcitriol sobre a PTH. 14 A deficiência crónica de vitami- na D pode, pois, levar a estimulação das paratiroides, com subsequente hiperplasia 30 e, por último, à formação de clãs de células paratiroides com limiar de regulação pelo cálcio mais elevado, por exemplo por dimi- nuição da expressão do receptor/sensor do

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cálcio (CASR). 18 A redução da vitamina D e dos CASRs já foi demonstrada em adenomas das paratiroides. 14 Assim, se por um lado a deficiência de vitamina D pode contribuir para o desen- volvimento de PHPT, por outro lado, o rever- so também pode ocorrer. Mecanismos possí- veis podem incluir o aumento da conversão renal de 25(OH)D em 1,25(OH)2D, 14,19,30 a ini- bição da produção de vitamina D3 na pele e a inibição da produção de 25(OH)D no fíga- do. Alguns dados sugerem que a semi-vida da 25(OH)D também está significativamen- te diminuída no PHPT devido ao aumento da sua inactivação hepática. Finalmente, outros apontam para a diminuição da bio- disponibilidade da vitamina D no PHPT devido ao aumento do peso corporal. 30

CONCLUSÕES

O metabolismo do fósforo e do cálcio é

complexo e envolve uma série de mecanis- mos intrinsecamente relacionados. Quando um deles é alterado, tendem a ocorrer alte- rações nos outros para o compensar. Pode referir-se, por exemplo, a deficiência de vitamina D que parece ser bastante fre- quente, mesmo em adultos saudáveis. Esta pode levar a hiperparatiroidismo secundá-

rio e até contribuir para o desenvolvimento do PHPT, embora este último caso seja mais discutível. Aliás, o PHPT também pode aju- dar a desenvolver-se deficiência de vitami- na D, surgindo um ciclo vicioso.

A elevada prevalência de deficiência de

vitamina D e os custos do seu rastreio fazem com que este não se justifique por rotina. Quando suspeitada/confirmada deve-se começar a sua suplementação em doses adequadas, por vezes associada a cálcio. Tal pode promover a melhoria da forçar muscu- lar, bem como a diminuição da remodela- ção óssea, das quedas e das fracturas.

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Hipofosfatemia em doentes internados:

do diagnóstico ao tratamento Hypophosphatemia in hospitalized patients:

from diagnosis to treatment

Ana Maia Silva 1 , Cláudia Freitas 2

1 Interna de Endocrinologia, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE. 2 Assistente Hospitalar de Endocrinologia, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE.

Correspondência: Ana Maia da Silva › Serviço de Endocrinologia › Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, EPE › Largo Prof. Abel Salazar - Edifício Neoclássico › 4099-001 PORTO › anamaiasilva@gmail.com Aceitação: Artigo recebido em 15/10/2010, revisto em 24/10/2010 e aceite para publicação em 05/01/2011.

RESUMO

A

hipofosfatemia é a diminuição da concentração sérica do ião fósforo. É um défice frequen-

te

em alguns subgrupos de doentes internados, podendo provocar anomalias graves ao nível

da actividade enzimática e homeostasia ácido-base em vários sistemas de órgãos.

Pode ser provocada pela redistribuição do fósforo do espaço extracelular para o intracelular, pela insuficiente absorção intestinal deste elemento ou pela sua excessiva eliminação renal.

A detecção do mecanismo subjacente à hipofosfatemia permite uma abordagem terapêutica

precoce, quer pela eliminação ou correcção do factor desencadeante per se, quer associando

o tratamento farmacológico que, na maior parte das situações de doentes não-críticos, deve ser desencadeado pela suplementação por via oral.

PALAVRAS-CHAVE Hipofosfatemia; Rabdomiólise; Anemia hemolítica.

SUMMARY Hypophosphatemia, a low serum phosphorus concentration, is frequently a problem in some groups of hospitalized patients and may have serious implications on several cellular mechanisms and acid- base homeostasis. It is determined by three major factors, namely redistribution of phosphorus, decreased absorption of phosphorus or increased phosphorus urinary excretion. By detecting hypophosphatemia’s cause, one can early initiate its treatment by correcting or elimi- nating the precipitating mechanism or by adding pharmacologic treatment, most of the time based on oral supplementation, on non-critical patients.

KEY-WORDS Hypophosphatemia; Rhabdomyolysis; Hemolytic anemia.

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INTRODUÇÃO

O fósforo é um elemento essencial no

organismo, assumindo um papel muito importante na estrutura e mecanismos celu- lares, na regulação de processos enzimáti-

cos variados e na homeostasia ácido-base 1 . Alguns alimentos disponíveis na dieta fornecem grandes quantidades de fósforo ao organismo, como alguns tipos de queijo (que podem mesmo fornecer mais de 700mg de fósforo por cada 100g de alimento), as castanhas, as amêndoas, os ovos de gali- nha, o leite condensado e vários tipos de carne 2 .

A hipofosfatemia é a diminuição da

concentração sérica do ião fósforo que, no entanto, não é doseado na sua forma ele- mentar mas sob a forma de ortofosfatos inorgânicos [10% ligados a proteínas, 5% em complexos com o cálcio e magnésio e 85% sob as formas monovalente (H2PO4 - ) e divalente (HPO4 2- ) de fósforo 1 . A concentração normal de fósforo é um pouco variável de acordo com os laborató- rios, mas, de uma forma consensual, é acei- te que valores entre 0.32-0.8mmol/L (1-2.5 mg/dL) definem uma hipofosfatemia mode- rada e valores inferiores a 0.32mmol/L (inferiores a 1 mg/dL) definem uma hipofos- fatemia grave 1,3,4 . A prevalência da hipofosfatemia é muito dependente das características da população em estudo. Geralmente atinge 5% dos doentes hospitalizados e em maior risco estão os alcoólicos (até 30-50%), as vítimas de sépsis e trauma, os doentes mal- nutridos e os pacientes em cetoacidose dia- bética. A hipofosfatemia grave, no entanto, é uma situação mais rara, ocorrendo em menos de 1% dos hospitalizados 1,3,5,6,7 . Os 3 mecanismos etiológicos para o desenvolvimento de hipofosfatemia são a redistribuição do fósforo do espaço extrace- lular para o intracelular, a diminuição da absorção intestinal de fósforo e o aumento da sua excreção urinária 1,3,4,8 .

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Redistribuição do espaço extracelular para o intracelular:

Este é um mecanismo frequente em doentes internados. Pode ocorrer em situações de alcalose respiratória (a causa mais comum), por hiperventilação secundária a situações como ansiedade ou dor. A consequente hipocapnia e o aumento do pH ao nível do interior das células estimulam a actividade da fosfofrutocínase e da glicólise consumin- do fósforo e estimulam também a recapta- ção muscular de fósforo. Em situações de hipocapnia significativa (paCO2 inferior a 20 mmHg) a hipofosfatemia pode ser grave mesmo em indivíduos normais. Outro mecanismo subjacente ao desvio de fósforo é a síndrome da realimentação 9 . Também designado por “refeeding syndro- me”, pode verificar-se durante a realimenta- ção em hidratos de carbono de indivíduos malnutridos ou aquando do reinício de ali- mentação per os após nutrição parentérica. O mecanismo envolvido é o aumento da liber- tação de insulina, que promove esse desvio de fósforo para o interior das células, embora o aumento da produção de ATP, 2,3-DPG e CPK também possam contribuir. Geralmente são hipofosfatemias moderadas excepto se hou- ver um défice prévio de fósforo associado. Para o desvio extracelular/intracelular podem ainda contribuir, embora em menor grau, a alcalose metabólica, o “hungry bone syndrome” (por deposição óssea de fósforo e cálcio durante o pós-operatório imediato de paratiroidectomia por hiperparatiroidismo), as leucemias e tumores muito replicativos, a infusão de insulina (ou de glicose em indiví- duos insulinocompetentes) e por último a correcção da acidose respiratória e o início da ventilação mecânica em doentes com doença pulmonar crónica obstrutiva.

Diminuição da absorção intestinal de fósforo Este mecanismo depende da redução da acção do receptor intestinal de fósforo (co-

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transportador NaPi-IIb), habitualmente regulado pela concentração sérica de fósfo- ro, vitamina D, acidose metabólica, factor de crescimento endotelial e estrogénios. Raramente causa hipofosfatemia per se, dado existirem mecanismos compensadores, como a reabsorção renal, mas pode ser importante se associada a diarreia crónica ou a história de ingestão de antiácidos de alumínio ou magnésio (quelantes do fósfo- ro). A hipovitaminose D e o hiperparatiroi- dismo secundário também podem provocar diminuição da absorção intestinal de fósforo.

Aumento da excreção urinária de fósforo

A maior excreção urinária de fósforo, ou

a excreção inapropriadamente normal num doente com algum grau prévio de hipofosfa- temia, pode ter várias etiologias. Pode resul- tar do défice de acção dos factores que estimu- lam o co-transportador de NaPi tipo I, II e III no túbulo proximal renal, como a hormona de crescimento, hormona tiroideia ou insuli- na, do excesso de acção de factores inibitórios (paratormona, como no hiperparatiroidismo primário, peptídeo natriurético auricular ou factor de crescimento dos fibroblastos -FGF23- responsável pela inibição da reabsorção de fosfato e da síntese de calcitriol) ou ainda de defeitos tubulares renais (desde síndrome de Fanconi, acção de fármacos como diuréticos tiazídicos e metolazona ou ferro endovenoso ou ainda outras patologias do metabolismo fosfocálcico (como raquitismo hipofosfatémi- co ligado ao X ou osteomalácia oncogénica, em que há produção de hormonas fosfatúri- cas). O hiperparatiroidismo primário, apesar de tudo, geralmente causa apenas hipofosfa- temia moderada, graças à mobilização de fosfato a partir do osso e do aumento da sua absorção intestinal.

SINTOMATOLOGIA

A sintomatologia associada à hipofosfa-

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temia surge geralmente para valores de fós-

foro inferiores a 0.64mmol/L (2mg/dL) mas

os sintomas graves geralmente associam-se

a níveis de fósforo <0.32mmol/L

(1mg/dL) 10,11 . Resultam da menor produção

de 2,3-DFG, da maior afinidade da hemo- globina para o O2, da menor disponibilida- de de oxigénio ao nível tecidular e da menor produção de fontes de energia sob a forma de ATP. Pode manifestar-se em diversos sistemas de órgãos 1,3,4,12 :

Músculo-esquelético:

A rabdomiólise, que resulta de uma mio- patia subclínica é geralmente apenas detec- tada em estudos analíticos e cursa com ele- vações de CPK mais de 1.5 vezes acima do limite superior do normal. As situações de rabdomiólise clinicamente graves têm sido mais frequentemente associadas ao alcoolis- mo. Resultam de aumento da captação celu-

lar de fósforo e das perdas intestinais, asso- ciado a uma fosfatúria inadequada. A osteomalácia hipofosfatémica pode igualmente ser uma manifestação de hipo- fosfatemia a nível muscular. Provoca fra- queza muscular mas por atrofia muscular e

não miopatia. Analiticamente revela-se por

elevação significativa da fosfatase alcalina,

com níveis de CPK normais.

Sanguíneo:

Podem existir anomalias tanto a nível das hemácias como dos leucócitos e plaque- tas. Assim, a hipofosfatemia pode provocar anomalias da deformabilidade dos glóbulos vermelhos e facilitar a anemia hemolítica e pode reduzir a sua semi-vida, o que geral- mente acontece para hipofosfatemias inferio- res a 0.16mmol/L (0.5mg/dL). Relativamente aos leucócitos, pode haver disfunção da sua capacidade fagocítica e quimiotáctica (para hipofosfatemias graves), o que pode em parte explicar o relato de taxas elevadas de sépsis após a realimentação de doentes mal-nutri- dos. A trombocitopenia e defeitos da coagula-

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ção podem também ser promovidos pela hipofosfatemia.

Respiratório:

A este nível pode haver insuficiência res-

piratória e dificuldade de desmame da ven- tilação mecânica, resultantes da fraqueza dos músculos envolvidos na respiração, embora geralmente não se possa relacionar

o grau de hipofosfatemia com a gravidade

da disfunção respiratória. Alguns autores têm descrito o maior risco de hipofosfatemia em alguns grupos de doentes respiratórios crónicos, como aqueles que fazem derivados de xantinas, corticoesteróides, diuréticos de ansa e beta-bloqueadores.

Cardiovascular:

A contractilidade miocárdica pode ser

afectada pela deficiente produção de ATP e

a depressão da contractilidade miocárdica

pode mesmo condicionar insuficiência car- díaca congestiva em situações de hipofosfa- temia grave, num efeito demonstrado para já em estudos com animais e reversível após tratamento 13 . Em estudos com huma- nos, no entanto, os resultados são mais dis- crepantes.

Metabólico: