Analisis sementara yang tidak direncanakan seblumnya dilakukan setelah hasil MR

CLEAN dikeluarkan, yang menunjukkan manjurnya terapi endovaskular (lihat bagian Metode
dalam Lampiran Tambahan). Uji coba ESCAPE dihentikan lebih awal atas saran dari dewan
pengawas data dan pemantauan keselamatan karena batas untuk khasiat efikasi yang telah
ditentukan sebelumnya telah dilampaui.

Pasien

Di 22 pusat di Kanada (11 pusat), Amerika Serikat (6), Korea Selatan (3), Irlandia (1),
dan Inggris (1), sebanyak 316 peserta menjalani proses pengacakan: 165 peserta dimasukkan ke
kelompok intervensi, 150 peserta ke kelompok kontrol, dan 1 peserta dikeluarkan karena
prosedur persetujuan yang tidak tepat. trial ini mengikutsertakan rata-rata 1.44 peserta per center
per bulan dari bulan Februari 2013 sampai Oktober 2014. Seorang peserta dalam kelompok
kontrol dipindahkan untuk menerima perawatan endovaskular. Pada kelompok intervensi, 14
peserta tidak menerima terapi intervensi. Empat peserta (1,3%) hilang follow up; data hasil yang
hilang dari peserta ini tidak diperhitungkan (Gambar S1 dalam Lampiran Tambahan).

Karakteristik dasar tampak serupa pada kedua kelompok perlakuan (Tabel 1, dan Tabel
S1 pada Lampiran Tambahan). Pelanggaran protokol pencitraan, yang diidentifikasi oleh
personil yang bertugas untuk menafsirkan gambar di laboratorium inti, ditemukan pada 26
peserta (8,3%): 11 dari 308 peserta yang mendapatkan penilaian ASPECTS (3.6%) memiliki
skor kurang dari 6 pada skala ASPECTS , 20 dari 315 peserta (6,3%) memiliki sirkulasi kolateral
yang buruk, dan 14 dari 315 peserta (4,4%) memiliki oklusi pembuluh darah target yang tidak
tepat (beberapa peserta memiliki> 1 pelanggaran protokol). Pada sebagian besar peserta,
sirkulasi kolateral dinilai dengan penggunaan multiphase CTA. Sebanyak 56 peserta (17,8%)
diikutsertakan dengan prosedur persetujuan yang tertunda. Pemantauan sumber bahan
dokumentasi yang sesuai (berkenaan dengan informed consent, kriteria inklusi dan eksklusi,
informasi pengacakan, karakteristik demografi, dan penilaian pada awal [skor NIHSS dan skor
Indeks Barthel] dan pada hari ke 90 [skor Rankin yang dimodifikasi, skor NIHSS, dan Barthel
Indeks skor]) dilakukan pada semua peserta yang diacak
 Hasil Primer

Analisis pada end-point primer menunjukkan rasio odds yang umum (menunjukkan
kemungkinan peningkatan sebesar 1 poin pada skala Rankin yang dimodifikasi) sebesar 2,6
(95% confidence interval [CI], 1,7 sampai 3,8) yang mendukung intervensi (P <0,001) (Gambar
1A dan Tabel 2). Median nilai Rankin yang dimodifikasi 90 hari sebesar 2 pada kelompok
intervensi dan 4 pada kelompok kontrol (P <0,001). Proporsi pasien dengan skor Rankin yang
dimodifikasi sebesar 0 sampai 2 pada 90 hari adalah 53,0% pada kelompok intervensi dan 29,3%
pada kelompok kontrol (rasio rate, 1,8; 95% CI, 1,4 sampai 2,4; P <0,001). Mortalitas pada 90
hari adalah 10,4% pada kelompok intervensi dan 19,0% pada kelompok kontrol (rasio rate, 0,5;
95% CI, 0,3 sampai 1,0; P = 0,04) (Gambar S5 pada Lampiran Tambahan). Tingkat perdarahan
intraserebral simtomatik adalah 3,6% pada kelompok intervensi dan 2,7% pada kelompok
kontrol (rasio rate, 1,4; 95% CI, 0,4 sampai 4,7; P = 0,75). Komplikasi yang berhubungan
dengan perangkat atau prosedur yang dilakukan terlihat pada 18 pasien: 4 dengan efek samping
yang serius dan 14 efek samping yang tidak serius(Tabel 3, dan Tabel S2 dalam Lampiran
Tambahan).

Hasil sekunder dan analisis Subkelompok

End-point klinis dan imaging sekunder lebih mendukung kelompok intervensi. Tingkat
pasien dengan skor pada Indeks Barthel 95 sampai 100 pada 90 hari adalah 57,7% pada
kelompok intervensi versus 33,6% pada kelompok kontrol, tingkat pasien dengan skor NIHSS 90
hari 0 sampai 2 adalah 51,6 % versus 23,1%, dan median skor 90 hari pada EuroQoL Group 5-
Dimension Self-Report Questionnaire (EQ-5D) (kisaran skor, dari 0 sampai 100, dengan skor
yang lebih tinggi yang menunjukkan kualitas hidup yang lebih baik) adalah 80 versus 65 (Tabel
2).

Tidak ada bukti adanya heterogenitas efek pada subkelompok yang telah ditentukan
sebelumnya ( berdasarkan usia, jenis kelamin, skor NIHSS awal, ASPEK awal, lokasi oklusi, dan
status sehubungan dengan treatment alteplase) atau berdasarkan dengan ada tidaknya oklusi
karotid servikal. Semua variabel menunjukkan direksi efek yang mendukung dilakukannya
intervensi (Gambar 2, dan Gambar S6 di Lampiran Tambahan). Namun, proporsi mutlak dari
hasil yang baik bervariasi sesuai dengan subkelompok (Gambar 1B, dan Gambar S7 di Lampiran
Tambahan).

Sebanyak 49 pasien diacak 6 jam atau lebih setelah onset stroke; Dalam analisis skor
Rankin yang dimodifikasi 0 sampai 2 pada 90 hari, direksi efek lebih mendukung dilakukannya
intervensi pada pasien ini ( Rate ratio, 1,7; 95% CI, 0,7 sampai 4,0), namun perbedaan antara
kelompok tidak signifikan.

Dari 165 peserta yang dimasukkan ke kelompok intervensi, 151 (91,5%) menjalani
perwatan endovaskular, dan 120 (72,7%) menerima alteplase intravena. Anestesi umum
digunakan pada 15 peserta (9,1%). Retrievable Stent digunakan pada 130 dari 151 peserta
(86,1%) yang menjalani prosedur endovaskular; 100 dari 130 peserta ini (77,0%) menerima stent
Solitaire (Covidien). Pada kelompok intervensi, waktu rata-rata dari onset gejala hingga reperfusi
pertama adalah 241 menit (kisaran interkuartil, 176 sampai 359), waktu rata-rata dari studi CT
sampai reperfusi pertama adalah 84 menit (kisaran interkuartil, 65 sampai 115), dan median
waktu dari tusukan pada pangkal paha sampai reperfusi pertama adalah 30 menit (kisaran
interkuartil, 18 sampai 46). Reperfusi yang berhasil (seperti yang didefinisikan oleh
Thrombolysis in Cerebral Infarction [TICI] score 2b atau 3, menunjukkan pengisian lengkap
pada wilayah vaskular yang diharapkan) diamati pada 113 dari 156 peserta (72,4%) pada
kelompok intervensi: 79 dari 112 peserta (70,5%) yang menerima alteplase intravena dan 34 dari
44 peserta (77%) yang tidak menerima. (Untuk rincian tentang skala TICI, lihat Tabel 3 di
Lampiran Tambahan.)

Pada kelompok kontrol, follow-up CTA dilakukan pada 138 peserta (median time dari
onset gejala sampai follow-up CTA, 425 menit [kisaran interkuartil, 355 sampai 564]).
Rekanalisasi yang berhasil (seperti yang didefinisikan oleh modified Arterial Occlusive Lesion
score 2 atau 3 pada CTA, menunjukkan rekanalization sebagian atau lengkappada arteri yang
mengalami oklusi ) diamati pada 43 dari 138 peserta (31,2%): 41 dari 110 ( 37,3%) yang
menerima alteplase intravena dan 2 dari 28 (7%) yang tidak menerima. (Untuk rincian tentang
modified Arterial Occlusive Lesion scale, lihat Tabel S3 di Lampiran Tambahan.)

Diskusi

Kami menemukan bahwa di antara peserta dengan stroke iskemik akut dengan inti infark
kecil, oklusi intrakranial proksimal pada sirkulasi anterior, dan sirkulasi kolateral intrakranial
sedang-baik, perawatan endovaskular yang cepat dapat memperbaiki hasil klinis dan mengurangi
angka kematian. Percobaan ini mengkonfirmasi manfaat pengobatan endovaskular yang
dilaporkan baru-baru ini dalam uji coba MR CLEAN.

Trial ESCAPE mencoba memberikan terapi endovaskular yang cepat kepada pasien yang
dipilih berdasarkan basis imaging. Analisis post hoc dari trial Interventional Management of
stroke (IMS) III dan trial Solitaire FR Thrombectomy for Acute Revascularization (STAR)
menunjukkan bahwa usaha untuk mencapai reperfusi yang lebih cepat, dibandingkan dengan
reperfusi yang lebih lambat, dihubungkan dengan hasil klinis yang lebih baik. Trial ESCAPE
mencapai interval waktu yang lebih pendek daripada yang diperlihatkan oleh trail-trial
sebelumnya, dengan median waktu CT nonkontras studi sampai reperfusi pertama selama 84
menit. Target efisiensi dalam hal waktu CT nonkontrast sampai terjadi reperfusi mendorong
proses perolehan dan interpretasi gambar dan pengambilan keputusan yang lebhi cepat. Hal yang
penting dalam tercapainya pengobatan yang cepat adalah pengambilan keputusan dan tindakan
yang paralel. Misalnya, peserta dalam kelompok intervensi dilakukan puncture pangkal paha
bersamaan saat alteplase diberikan, dan reperfusi lengkap telah dicapai pada beberapa peserta
sebelum infus alteplase selesai. Hal yang ditekankan adalah tercapainya reperfusi dini.
 Kriteria seleksi yang didasari atas basis imaging berfokus pada populasi dengan inti
infark kecil pada baseline, yang didefinisikan oleh adanya perubahan iskemik awal sederhana
yang tampak pada CT nonkontrast dan sirkulasi kolateral sedang-baik pada distal oklusi.Teknik
penilaian kolateral baru, yaitu multiphase CTA, digunakan pada sebagian besar pasien (Gambar
S2 dalam Lampiran Tambahan). Pendekatan imaging ini menghasilkan rendahnya jumlah
pelanggaran protokol imaging dan memungkinkan tercapainya target waktu alur kerja.

Tidak ada bukti heterogenitas efek pengobatan pada subkelompok yang telah ditentukan
sebelumnya. Pengobatan endovaskular tampaknya bermanfaat untuk semua usia (orang tertua
yang terdaftar dalam trial berusia 93 tahun), jenis kelamin, pasien dengan stroke sedang dan yang
memiliki stroke berat, pasien yang menerima alteplase intravena dan mereka yang tidak
menerimanya, dan pasien dengan dan tanpa oklusi di arteri karotis interna (Gambar 2, dan
Gambar S6 di Lampiran Tambahan). Meskipun kriteria kelayakan memperbolehkan
dimasukkannya perserta sampai batas 12 jam setelah onset gejala, median waktu onset gejala
sampai reperfusi pertama adalah 241 menit. Sebanyak 49 peserta (15,5%) diacak 6 jam atau lebih
setelah onset gejala, dan penelitian ini tidak diberdayakan untuk menilai terapi endovaskular
pada pasien yang masuk pada 6 sampai 12 jam setelah onset gejala.

Insidensi infark hemoragik asimtomatik lebih tinggi pada kelompok intervensi

dibandingkan kelompok kontrol (Tabel S2 pada Lampiran Tambahan), mungkin hal ini karena
reperfusi yang terjadi lebih awal. Tingkat hematoma parenkim serius atau perdarahan simtomatik
tidak lebih tinggi kejadiannya pada kelompok intervensi daripada di kelompok kontrol.
Komplikasi yang berhubungan dengan perangkat atau prosedur yang digunakan jarang terjadi.

Trial MR CLEAN dan ESCAPE menunjukkan adanya manfaat dan tingkat komplikasi
yang rendah jika dilakukan pengobatan endovaskular terutama dengan retrievable stent. Faktor-
faktor yang membedakan trial ESCAPE dari trial MR CLEAN dan trial treatment endovascular
stroke termasuk penggunaan imaging untuk eksklusi peserta dengan inti infark besar dan
sirkulasi kolateral yang buruk, adalah interval onset gejala sampai inisiasi pengobatan yang lebih
pendek , tingkat penggunaan anestesi umum yang rendah(9% pada percobaan ESCAPE vs 38%
di MR CLEAN), dan tingkat reperfusi yang lebih tinggi (skor TICI 2b atau 3). Waktu pemberian
alteplase sampai pengacakan yang lebih lama (sekitar 114 menit) pda trial MR CLEAN
menunjukkan bahwa kebanyakan pasien diacak setelah infus alteplase selesai. Perbedaan ini
dapat menjelaskan proporsi hasil baik yang lebih baik dan ukuran efek yang lebih besar yang
diamati pada trial ESCAPE.

Ada keterbatasan dalam penelitian kami. Pertama, kami sengaja tidak menggunakan
skrining log (yang cenderung menghasilkan data dengan kualitas buruk) dan tidak dapat
memberikan perkiraan berapa banyak pasien yang tidak memenuhi syarat berdasarkan kriteria
imaging. Kedua, mayoritas peserta diambil dari center-center endovaskular terpilih yang mampu
menerapkan alur kerja dan proses imaging yang efisien. Tingkat efisiensi dan keahlian saat ini
tidak tersebar dengan baik, sehingga membatasi generalisasi hasil yang kami dapatkan.
Meskipun target waktu yang digunakan dalam percobaan kami mungkin tampak menakutkan,
sejarah intervensi sindrom koroner akut menunjukkan bahwa efisiensi dalam alur kerja dapat
dicapai secara luas.

Kesimpulannya, trial ESCAPE, di mana digunakan alur kerja yang cepat dan efisien,
imaging inovatif, dan perangkat trombektomi yang efektif, memberikan bukti manfaat perawatan
endovaskular pada pasien dengan stroke iskemik sedang sampai berat.

* Kelompok intervensi diberikan perawatan endovaskular plus perawatan standar, dan

kelompok kontrol hanya diberikan perawatan standar saja. CT ( computed tomography), CTA (
CT angiografi ), ICA (internal carotid artery), dan IV (intravena).

† Ras dilaporkan oleh pasien

‡ Skor pada National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) berkisar antara 0 sampai
42, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit neurologis yang lebih parah.

§ Untuk mengubah nilai menjadi miligram per desiliter, bagi dengan 0,05551.
 table 1

¶ The Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score (ASPECTS) adalah
ukuran imaging tingkat stroke iskemik. Skor berkisar antara 0 sampai 10, dengan skor lebih
tinggi menunjukkan inti infark yang lebih kecil (rincian tersedia di www.aspectsinstroke.com).

‖ Pada satu peserta dalam kelompok intervensi, lokasi oklusi pada CTA tidak ditentukan
oleh laboratorium inti. Oklusi ICA dengan keterlibatan segmen pusat serebral-M1 M1 dapat
terjadi dengan atau tanpa keterlibatan segmen anterior-serebral-arteri A1 (lihat Gambar S4
pada Lampiran Tambahan). Segmen middlecerebral-artery M1 memanjang dari titik asal ke
tempat bifurkasi atau trifurkasi (arteri temporal anterior dianggap sebagai cabang segmen M1).
Segmen-segmen middle-cerebral-artery M2 meluas dari tempat bifurkasi atau trifurkasi ke asal
cabang korteks.

** Untuk waktu mulai dari onset stroke sampai awal alteplase IV, didaptkan hilangnya
data 1 pasien pada kelompok intervensi. Untuk waktu dari penelitian CT sampai puncture
pangkal paha, 161 pasien dimasukkan dalam analisis. Untuk waktu dari studi CT sampai
reperfusi pertama dan waktu dari onset stroke sampai reperfusi pertama, 145 pasien
dimasukkan dalam analisis.

†† Reperfusi pertama didefinisikan sebagai visualisasi reflow pertama di arteri serebral

tengah, biasanya pada pemasangan retrieveable stent.

Gambar 1. Skor Skala Rankin Modifikasi pada 90 Hari pada populasi Intention-to-
Treat.

Skor skala Rankin yang dimodifikasi berikisar dari 0 sampai 6, dengan 0 tidak
menunjukkan gejala, 1 tidak ada kecacatan klinis yang signifikan, 2 kecacatan ringan, 3
kecacatan sedang, 4 kecacatan sedang parah, 5 cacat berat, dan 6 kematian. Panel A
menunjukkan distribusi skor pada 90 hari pada kelompok intervensi dan kontrol dalam
keseluruhan populasi trial. Perbedaan yang signifikan antara kelompok intervensi dan kontrol
dicatat dalam seluruhan distribusi skor (rasio odds umum yang tidak disesuaikan, menunjukkan
kemungkinan peningkatan 1 poin pada skala Rankin yang dimodifikasi, 2,6; confidence interval
95%, 1,7 sampai 3,8), yang mendukung kelompok intervensi. Panel B menunjukkan distribusi
skor pada 90 hari pada kelompok intervensi dan kontrol sesuai status yang berhubungan dengan
pengobatan alteplase intravena (IV). Dalam analisis ini, tidak ada bukti heterogenitas efek (P =
0,89 untuk interaksi dengan uji Wald).

* Perbedaan (kelompok intervensi - kelompok kontrol) ditunjukkan dalam poin

persentase .

† Perhitungan yang telah disesuaikan dihitung dengan menggunakan beberapa analisis

regresi multipel. Perhitungan disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, NIHSS baseline, ASPEK
baseline, lokasi oklusi, dan status sehubungan dengan pengobatan alteplase intravena, seperti
yang ditentukan dalam protokol dan rencana analisis statistik.

‡ Analisis utama melibatkan 164 peserta dalam kelompok intervensi dan 147 peserta
dalam kelompok kontrol. Skor modified Rankin Scale yang mengukur kecacatan fungsional
berkisar dari 0 (tidak ada gejala) sampai 6 (kematian). Odds ratio dihitung dari regresi model
oordinal logistic-regression dan menunjukkan kemungkinan perbaikan 1 poin pada modified
rankin scale, dengan odds ratio yang umum lebih besar daripada 1 berarti mendukung kelompok
intervensi. Asumsi odds yang proporsional diuji dan didapatkan hasil yang valid

(table 2)

§ MOdified Rankin Scale 0 sampai 2 mengindikasikan independen fungsional.

¶ Indeks Barthel adalah skala ordinal untuk mengukur kinerja aktivitas kehidupan
sehari-hari. Skor berkisar antara 0 sampai 100, dengan 0 menunjukkan

cacat parah dan 95 atau 100 tidak ada kecacatan yang mengganggu aktivitas sehari-
hari.

‖ Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI) 2b atau 3 mengindikasikan reperfusi yang

berhasil (lihat Tabel S3 di Lampiran Tambahan).

** Skor modified Arterial Occlusive Lesion (AOL) 2 atau 3 mengindikasikan rekanalisasi

parsial atau lengkap (lihat Tabel S3 di Supplementary
 Lampiran).

†† Efek Pngobatan diukur dengan menggunakan regresi linier sederhana.

‡‡ EuroQoL Group 5-Dimension Self-Report Questionnaire (EQ-5D) adalah skala visual

analog yang secara kontinyu menghitung kualitas hidup yang dilaporkan sendiri oleh
peserta.Skor berkisar antara 0 sampai 100, dengan 0 menunjukkan kualitas hidup terburuk dan
100 kualitas hidup terbaik

( table 3)

* Perbedaan (kelompok intervensi - kelompok kontrol) ditunjukkan dalam poin

persentase.

† Perhitungan yang telah disesuaikan dihitung dengan menggunakan beberapa analisis

regresi multipel. Perhitungan disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, NIHSS baseline, ASPEK
baseline, lokasi oklusi, dan status sehubungan dengan pengobatan alteplase intravena, seperti
yang ditentukan dalam protokol dan rencana analisis statistik.

‡ Dilakukan dua prosedur hemikraniektomi. Indikasi hemikraniektomi adalah stroke

iskemik middle-cerebral-artery ganas (satu pasien dalam kelompok kontrol) dan perdarahan
intraserebral simtomatik (satu pasien pada kelompok intervensi).

§ Perdarahan intraserebral simtomatik secara ditentukan klinis di tempat penelitian.

¶Hematoma terjadi pada dua peserta di lokasi puncture pangkal paha. Hematoma lher
terjadi pada satu peserta di mana digunakan akses karotid langsung, yang dilakukan setelah
tidak berhasil didapatkan akses femoral.

. Gambar 2. Analisis Subgroup.

Sebuah forest plot yang menunjukkan bahwa perbedaan pada hasil klinis primer (Odss
ratio umum yang menunjukkan kemungkinan perbaikan 1 poin pada modified Rankin Scale pada
90 hari, yang dianalisis dengan menggunakan regresi logistik ordinal) lebih mendukung
kelompok intervensi pada semua subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya. Ambang batas
usia dan skor National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) (kisaran, 0 sampai 42, dengan
skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit neurologis yang lebih parah) dipilih pada persentil
ke-75, dan ambang batas waktu dari mulai onset stroke sampai pengacakan dipilih tepat di atas
nilai median. Ambang batas untuk skor Alberta Stroke Program Early Computed Tomography
(ASPECTS; berikisar dari 0 sampai 10, dengan nilai yang lebih tinggi menunjukkan inti infark
yang lebih kecil) telah ditentukan sebelumnya. Untuk oklusi karotid servikal, P = 0,049 untuk
interaksi oleh uji Wald. Pada interaksi nilai P lainnya lebih besar dari 0,10 . ICA ( arteri karotid
interna ), dan MCA ( arteri karotid middle )