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RESUMO DE IMUNOLOGIA

HIV - AIDS
Mais pessoas estão sobrevivendo com HIV
A AIDS é uma doença provocada pela infecção por HIV e é caracterizada pela imunossupressão
profunda com infecções oportunistas associadas e tumores malignos e degeneração do SNC.
O HIV infecta uma variedade de células do sistema imunológico, incluindo células T CD4 auxiliares,
macrófagos e células dendríticas.

HIV – Classificação
- Família: Retroviridae – apresentam a enzima transcriptase reversa
- Gênero: Lentivirus – do latim lentus, que significa “devagar”, em razão da evolução lenta do doença.
- Tipos: HIV-1 (mais virulento) e HIV-2

- HIV-1: classificação de acordo com a sequência viral


 Grupo M (MAIN) – 11 subtipos (A a K)
 Grupo O (OUTLIER)
 Grupo N (não M e não O)

Genoma do HIV
HIV-1 e HIV-2
GAG – codifica as proteínas estruturais do núcleo
POL – codifica a transcriptase reversa, a integrase e enzimas de replicação
ENV – codifica as glicopoproteínas gp120 e gp41.

Estrutura do HIV-1
Nucleocapsídeo; protease; transcriptase reversa; integrase; membrana lipídica; Vif, Vpr, Nef e p7; gag p24;
gag p17; gp41; gp120.

Ligação do vírus nos receptores da célula


CD4 attachment  Co-receptor binding  vírus-cell fusion

Receptores de quimiocinas – Co-receptores


HIV-1 R5: utilizam CCR5
HIV-1 X4: utilizam CXCR4
HIV-1 R5X4: tropismo duplo

Entrada do HIV após a fusão com a membrana


1- Fusão do HIV na superfície da célula hospedeira
2- RNA do HIV, transcriptase reversa e outras proteínas virais entram na célula hospedeira
3- DNA viral é formado pela transcrição reversa
4- DNA viral é transportado através do núcleo e integra-se ao DNA do hospedeiro
5- Novo RNA viral é usado como RNA genômico e para produzir proteínas virais
6- Novo RNA viral e proteínas movem-se para a superfície da célula e um novo, imaturo HIV se forma
7- O vírus amadurece pela protease do HIV liberando proteínas individuais
Infecção de outras células
Infecção por partículas livres
Brotamento viral

Maior parte da propagação da infecção in vivo ocorre por disseminação do vírus célula-célula, e não por
partículas viris livres.
Ex.: célula infectada  sinapse virológica  célula alvo

- Sinapse virológica está envolvida na transmissão do vírus de Células Dendríticas (DCs) para células T nos
linfonodos.
a) Célula T CD4  HIV virions  CD4 + CXCR4 ou CCR5
b) HIV virions atravessam a Mucosa epitelial e se lingam ao CLR da Célula dendrítica  no linfonodo a
célula dendrítica (infectada?) faz sinapse virológica com a célula T CD4 e ambas infectam-se com o HIV
c) Transmissão via CXCR4 ou CCR5  uma célula T CD4 transmite o vírus para outra célula T CD4

Patogênese e evolução da infecção


- Infecção aguda primária (febre, linfadenopatia, faringite, exantema, mialgia/atralgia, trombocitopenia,
leucopenia, diarreia, cefaleia, náuseas e vômitos, candidíase oral...).
- Infecção crônica assintomática
- Síndrome da imunodeficiência adquirida

Evolução
- Rápidos progressores
Meses: grande aumento do RNA HIV e queda muito grande de células T CD4
Meio: começa a diminuir a quantidade de RNA HIV e há uma recuperação do nº de céls. T CD4
Anos: grande aumento do RNA HIV e queda de células T CD4

- Progressores intermediários
Meses: grande aumento do RNA HIV e queda muito grande de células T CD4
Meio: tanto quantidade de RNA HIV quanto Células T CD4 ficam estáveis
Anos: aumento progressivo do RNA HIV e queda de células T CD4

- Progressores lentos
Meses: grande aumento do RNA HIV e células T CD4 estáveis
Meio: RNA HIV diminui e células T CD4 se mantêm estáveis
Anos: RNA HIV e células T CD4 se mantém estáveis, sem aumentar nem diminuir

Definição da infecção aguda pelo HIV ???


Morte das células T de memória nas mucosas – Fase aguda da infecção

Evolução celular
Infecção primária  Células infectadas (CD4, dendríticas?)  estabelecimento da infecção no tecido
linfoide (linfonodos)  viremia massiva  ampla disseminação aos órgãos linfoides  resposta imune
específica para o HIV – aprisionamento do vírus e estabelecimento da infecção crônica, persistente 
ativação imune mediada por citocinas e HIV envelopado mediada por sinalização aberrante  controle
imunológico parcial da replicação do vírus – replicação do vírus acelerada  rápida renovação de células T
CD4  destruição do sistema imune.
Patogenia da infecção pelo HIV e AIDS
- Frase crônica
Fase de latência
Ausência de sinais de infecções oportunistas
Replicação viral em linfonodos e baço
Morte celular nos tecidos linfoides
Redução contínua do número de T CD4 no sangue
Destruição de 1-2 x 109 células/dia
Ao longo de anos ocorre redução constante no número de células do sangue e tecidos linfoides

Mecanismos da imunodeficiência
1- Efeito citopáticos direto do HIV
A expressão de gp41 e o brotamento do vírus leva a um aumento da permeabilidade e influxo de cálcio que
pode levar à apoptose e lise osmótica das células.
O vírus pode interferir com a síntese de proteínas.
Fusão de células infectadas e não infectadas.

2- Mecanismos indiretos de depleção de LT


Ativação crônica de células não infectadas em resposta a outras infecções comuns – apoptose.
Ativação por citocinas – apoptose.
Morte de células T infectadas por LT CD8.
Bloqueio da expressão da molécula CD4 que impede o LT de responder aos antígenos.
Desenvolvimento defeituoso de LT no timo.

3- Alterações funcionais
Redução das respostas das células T aos antígenos.
Resposta humoral fraca.
Incapacidade de LT infectados de formar sinapses com APCs.
Diminuição no número de células T produtoras de IL-2, INF-gama.
Aumento na proporção de células Th2.
Aumento de células T regulatórias?
Macrófagos servem de reservatórios virais (cérebro, pulmão, órgãos linfoides).
Participação de células dendríticas na infecção de células T virgens.

Reservatórios virais durante a infecção


LT ativados (meia vida de 1 dia) - fonte de 90% dos vírus no plasma
Macrófagos ((meia vida de 2 sem.) – 5% dos vírus no plasma
LT memória – 1% dos vírus

Fase da doença – Manifestações clínicas


Doença pelo HIV aguda – febre, cefaleia, dor de garganta com faringite, linfadenopatia generalizada,
urticária
Período de latência clínica – contagem das células T CD4 em declínio
AIDS
 Infecções oportunistas: Protozoários, bactérias, fungos e vírus
 Tumores: Linfomas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de colo uterino
 Encefalopatia
 Síndrome de emaciação

Terapia antirretroviral e vacinação


1- Inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos/nucleotídeos. Inibem o alongamento.
2- Inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeos/nucleotídeos. Inibição alostérica.
3- Inibidores de protease viral – inibição da clivagem de Gag e Pol .
4- Vacinas?
Intensa mutação viral, mecanismos de escape.
TUMORES

Quais fatores levam uma célula a se tornar maligna?


 Biológicos: vírus (EBV, HPV, Hepatite B), estresse e/ou hábito de vida.
 Agentes físicos e químicos: UV, metilcolantreno (MCA), tabagismo.
 Mutações: ativação de oncogenes, inativação de supressores, reguladores da apoptose.

Evidências que os tumores podem gerar uma resposta imune


 Regressão espontânea
 Aumento da incidência em pacientes imunodeprimidos
 Aumento da incidência com o avanço da idade (imunocenescência)

Demonstração experimental da imunidade contra tumores


1- Um camundongo com tumor induzido por carcinógeno químico
Retiraram e ressecaram o tumor
Transplantaram as células tumorais no camundongo portador do tumor original
Não houve crescimento do tumor

2- Ressecaram o tumor do primeiro rato


Transplantaram as células tumorais para um camundongo singênico (segundo rato)
Crescimento do tumor

3- Retiraram células T CD8 isoladas do primeiro camundongo


Fizeram uma transferência de células T no receptor do tumor transplantado
Erradicação do tumor

Aspectos gerais da resposta imune contra tumores


1- Tumores expressam antígenos que podem induzir resposta imune específica
 Muitos tumores induzem uma resposta inflamatória.
 LT e macrófagos são encontrados nos LNs que drenam os tumores.
 A infiltração de linfócitos relaciona-se a um melhor prognóstico – melanoma e mama.

2- A resposta imune frequentemente falha na prevenção do crescimento do tumor


 As células tumorais são células próprias alteradas
 Expressam poucos antígenos tumorais
 Em geral são fracamente imunogênicos
 Crescimento rápido e metástases
 Evasão da resposta imune

3- O sistema imune pode ser manipulado para destruir células tumorais


 Produção de clones de LT citotóxicos (CD8) tumor específicos
 Bloqueio das vias inibitórias de LT
Aplicação dos antígenos tumorais
- Diagnóstico diferencial
- Prognóstico
- Seguimento
- Imunoterapia

Antígenos tumorais
- Identificação dos antígenos
Produção de vacinas, indução de anticorpos e células T efetoras para imunoterapia.

Imunidade contra tumores


Quase todos os componentes da imunidade inata e específica influenciam na progressão e
crescimento de um tumor.

Papel das células NK


Ações: In vitro destroem células tumorais
Alguns tumores expressam MICA, MICB, e ULPB – ligantes de NKG2D
Ativação via CD16 (FcɣRIII)
Ação citotóxica aumentada por IL-2, IL-12
Células LAK

Evidências clínicas do papel de NK na resposta contra tumores


- A atividade de NK no sangue periférico é correlacionada ao risco de câncer
- Em diferentes carcinomas a presença de NK infiltrando os tumores indicam bom prognóstico, apesar de
sua baixa capacidade de homing para sítios tumorais
- Incidência elevada de linfomas tem sido detectado em pacientes com deficiência de células NK

Imunidade específica contra tumores


- Células dendríticas e apresentação
Indução de respostas de células T antitumorais (apresentação cruzada)
Célula tumoral + AG tumoral  Células e antígenos tumorais ingeridos por APC do
hospedeiro  Células T CD4 e T CD8 ligadas à célula que fagocitou a célula tumoral 
diferenciação de células T tumor-específicas  Fase efetora da resposta antiumoral do CTL: CTL
CD8 tumor-específico reconhece células tumorais  destruiçãoda célula tumoral

- Papel das células T citotóxicas


Linfócitos T citotóxicos específicos para tumores podem ser isolados de animais e pacientes
com tumores estabelecidos – melanoma
Linfócitos infiltrantes do tumor (TILs), incluindo LT específico CD8 são capazes de destruir o
tumor do qual foram isolados.

- Papel das células T auxiliares


Diferenciação de linfócitos T citotóxicos efetores
Secreção de citocinas
Ativação de macrófagos, NK
Aumento de expressão de MHC classe I por células tumorais

- Anticorpos na imunidade contra tumores


Mecanismos efetores
Ativação do sistema complemento
ADCC por macrófagos e células NK
Mecanismos de escape da resposta imune pelos tumores
1- Seleção de variantes tumores menos imunogênicos
2- Indução de tolerância imunológica pelos antígenos tumorais
3- Supressão da resposta imune por células T reguladoras
Em camundongos a depleção de células T reguladora aumenta a imunidade
4- Tumores perdem a expressão de antígenos indutores de resposta imune
A síntese diminuída de moléculas de MHC de classe I, β-2 microglobulina, TAP e subunidades do
proteassoma
5- A maioria das células tumorais não expressa molécula co-estimuladora ou MHC de classe II
6- Produtos de tumores podem suprimir a resposta anti-tumor

Imunidade antitumoral  célula T reconhece os antígenos tumorais e é ativada


Evasão imunológica por tumores
 Falta de reconhecimento do tumor pela célula T:
- Falha ao produzir o antígeno tumoral
- Mutações em genes do MHC ou genes necessários para o processamento do antígeno
 Inibição da ativação da célula T
- Produção de proteínas imunossupressoras

Imunoterapia para tumores


 Tratamento clássico
- Eliminação das células em divisão
- Bloqueio da proliferação celular
- Efeitos em células normais em proliferação
- Morbidade e mortalidade significativas
 Imunoterapia
- Potencializar a fraca resposta imune aos tumores
- Administrar células T ou anticorpos anti-tumores
- Células dendríticas pulsadas com antígenos
- Células tronco mesenquimais carreando genes de interesse: IL-12, INF- β
 Bloqueio de vias inibitórias
- Bloqueio de CTLA-4
- Depleção de células T reguladoras
 Imunoterapia passiva com células T e anticorpos
Ex.: paciente com tumor  isolar linfócitos do sangue ou do infiltrado tumoral  expandir linfócitos por
cultura em IL-2  transferir linfócitos para o paciente, com ou sem IL-2 sistêmica  regressão do tumor
IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS

- São doenças congênitas, pessoas nascem com o defeito (pode se manifestar mais tardiamente)
- Falha no sistema de defesa

Síndrome da Imunodeficiência Primária


- Deficiência na produção de anticorpos – RARA

Sistema imune – sistema de vigilância contra agressores externos (bactérias, vírus, fungos)
Anticorpos – são “soldados” do sistema imune, produzidos pelos linfócitos B

Manifestações clínicas:
- Infecções: pneumonia, sinusite, septicemia, infecção generalizada

 Avaliar infecções de repetição


Diagnóstico: suspeita clínica + exames laboratoriais

Tratamento precoce – evita infecções graves, cura (quando disponível) para alguns tipos de
imunodeficiências primárias (por exemplo: transplante de medula).

Quem possui algum tipo de imunodeficiência primária, tem MAIOR predisposição para tumores.

Vacinas: em geral, não podem ser vacinados com vacinas com vírus vivos (febre amarela, varíola), mas
DEVEM ser vacinados com vacinas com vírus mortos (gripe).

Diferença entre AIDS e Síndrome da Imunodeficiência Primária (SIP)


AIDS  doença infecciosa, se passa através de contato sexual, agulhas contaminadas, etc.
SIP  doença congênita, pode ser transmitida GENETICAMENTE, mas não é infecciosa.

Tratamento:
Se baseia no defeito que o paciente apresenta (ex.: falta de Anticorpos – injeção de Anticorpos; em casos
mais graves – transplante de medula óssea, se possível).

Imunoglobulina  proteína capaz de neutralizar vírus

--
Imunodeficiência
- Primária (congênita) – defeitos genéticos que causam aumento da suscetibilidade a infecções
- Secundária (adquirida) – resultam de fatores extrínsecos como desnutrição, tratamentos
imunossupressores, quimioterapia, câncer disseminado, etc.

 Imunodeficiência Combinada – atinge linfócitos B e T (normalmente letal) – não há como fazer


transplante.
Quando suspeitar?
- Aumento do número de infecções crônicas recorrentes (TRS, otite, conjuntivites, etc)
- Infecções prolongadas com graves complicações
- Infecções por MO de baixa patogenicidade
- Autoimunidade? – Não se sabe o porquê
-Propensão a tumores
- Infecções sistêmicas por bactérias incomuns (baixa patogenicidade). Ex.: sepse

Deficiência nos fagócitos


- Macrófagos ou neutrófilos  defeito  não conseguem fagocitar bactérias extracelulares

Deficiência no sistema complemento


- Cascata de proteínas  uma proteína não se expressa  sistema complemento não funciona
- Sistema não consegue fazer resposta para bactérias com cápsula e bactérias extracelulares

Deficiência da imunidade humoral


- Não produz anticorpos
- Bactérias piogênicas encapsuladas, vírus, giardíase intestinal grave
- Tratamento com imunoglobulinas externas

Deficiência da imunidade celular


- Resposta celular (linfócitos T CD8 e T CD4)
- Sepse bacteriana, vírus, fungos

DEFICIÊNCIA DE CÉLULAS
RESPOSTA INATA RESPOSTA ADAPTATIVA
Fagócitos Anticorpos
Sist. Complemento Linfócitos T e B

Doença Granulomatosa Crônica


Deficiência na NADPH oxidase dos macrófagos  Macrófagos não conseguem fagocitar  persistência do
antígeno  formação de granuloma
Suscetibilidade: S. aureus, Serratia
Infecções recorrentes por bactérias e fungos intracelulares
Resposta crônica: formação de granuloma
TRATAMENTOS:
 Anticorpos
 Terapia com antibióticos e antifúngicos
- Pode-se injetar imunoglobulina (para melhorar)

Deficiência na adesão leucocitária tipo 1 (LAD-1)


Não produz enzima LAD-1 e/ou LAD-2
Neutrófilos não passam da corrente sanguínea para o tecido

Síndrome de Chédiak-Higashi
- Multifatorial
Várias etapas não funcionam (mutação de gene, fusão defeituosa do fagossomo-lisossomo, deficiência do
complemento)
Leva a um “albinismo”- pele esbranquiçada
Imunodeficiências combinadas
- Graves
- Adaptativa
- Deficiência de linfócitos

SCID ligado ao X
Não responde à IL-2 (responsável pela sobrevivência dos Linfócitos T CD4)
Queda de linfócitos T, queda de NK
Síntese prejudicada de imunoglobulinas

Síndrome de DiGeorge
Defeito na maturação do Linfócito T
Malformação do timo
Menores níveis de Linfócito T

Imunodeficiência relativa à Imunidade Humoral


Deficiência na produção de Anticorpos
Tratamento – imunoglobulinas

Síndrome da Hiper-IgM ligada ao X


Infecções piogênicas recorrentes
Suscetibilidade maior
IMUNONUTRIÇÃO
- Nutrientes imunomoduladores
- Podem ser utilizados em pacientes críticos (câncer, sepse grave, pós-cirúrgico, traumas)

Arginina
- Aminoácido não-essencial
- Carne, ovos, leite, grãos
- Essencial quando em período de estresse hiper metabólico (ex.: câncer)
- Melhora balanço de nitrogênio
- Aumenta função de linfócito T
- Aumenta produção de colágeno (cicatrização)
- Aumento da resposta inflamatória e pode aumentar o estresse oxidativo

Glutamina
- Metabolismo interno
- Aminoácido que serve como combustível para oxidação de células de divisão rápida (linfócitos,
enterócitos)
- Não essencial
- Essencial quando estresse catabólico
 Transplante de medula
- Problema: aminoácido envolvido na oxidação; aumento excessivo da inflamação

Ômega 3
- Influencia na produção de prostaglandinas, leucotrienos, troboxanos e protaciclinas
- Diminui processo inflamatório e complicações das infecções

Ômega 6
- É pró-inflamatório

Nucleotídeos
- Dieta normal (1-2 gramas/dia)
- Precursores DNA e RNA

Estresse oxidativo  espécie reativa de O2 e N2.


IMUNOMODULAÇÃO NA OBESIDADE

Obesidade
 Excesso de tecido adiposo
 Perfil corporal
 Preferências alimentares
 Alterações de SNC e metabólicas

Obesidade e doenças associadas


 DCV (doença cardiovascular)
 Pâncreas
 Câncer (de mama, de cólon...)
 Infecções respiratórias
 DM 2
 Demências
 HAS

Obesidade fortemente associada à mortalidade

Obesidade: inflamação crônica de baixo grau (inflamação subclínica)

Aumento – Proteína C-Reativa, IL-6, TNF-α


Diminuição – IL-10, adipomectina

Tecido adiposo – ricamente vascularizado e inervado: capilares e fibras adrenérgicas

Macrófagos, mastócitos, células T, fibroblastos e células hematopoiéticas

Relação sistema imune


Adipócito + macrófago
Tecido adiposo (secreta adipcina – hormônio; TNF-α – citocina pró-inflamatória). É estimulado por
citocinas, hormônios, etc. É um órgão endócrino responsivo (secreta substâncias importantes).

Secreta: TNF-α, MPC-1, adipomectina (anti-inflamatório), Leptina – saciedade (pró-inflamatório), IL-6, PAI-
1, etc.

Ligação entre metabolismo e Sistema Imune no Tecido Adiposo


 Fat Body – adipócitos, células metabólicas, sistema imune e células vermelhas.

Tecido adiposo – hematopoiético


Fígado – organização em uma única estrutura

Obesidade – Demanda de energia


 Interação imuno-metabólica
 Demanda energética para eliminação de patógenos
 Obesidade - é semelhante a um modelo de infecção bacteriana
Expansão do tecido adiposo está associado a infiltração de macrófagos pró-inflamatórios
- Expansão de adipócitos  redução do fluxo sanguíneo
- Baixa disponibilidade de nutrientes e redução na tensão de O2
- Necrose celular
- “Estímulo” (DAMP) para ativação de macrófagos
- Tentativa de fagocitose e limpeza de debrees celulares

Cross-talk entre adipócitos e macrófagos


Macrófagos – São regulados pela região na qual estão inseridos
– Estímulo com citocinas Th2 = anti-inflamatórios (IL-10)
– Estímulo com citocinas Th1 = pró-inflamatórios (TNF-α)

Expansão do tecido adiposo está associado a infiltração de macrófagos pró-inflamatórios

Hiperplasia celular Hipertrofia celular


Maior número de células Maior tamanho das células
Mais adiponectina Maior liberação de AG livres
Maior sensibilidade à insulina Maior recrutamento de leucócitos
Maior secreção de citocinas
Menor liberação de AG livres Maior hipóxia e fibrose
Menor recrutamento de leucócitos
Menor hipóxia e fibrose Menos adiponectina
Menor secreção de citocinas Menor sensibilidade à insulina

O Big Bang na inflamação subclínica da obesidade

Tecido adiposo saudável Tecido adiposo obeso


Homeostase energética Disfunção do tecido adiposo
Células anti-inflamatórias em quantidade Células pró-inflamatórias em maior
maior ou igual que as pró-inflamatórias = quantidade que células anti-inflamatórias =
Equilíbrio Desequilíbrio
MAIOR QUANTIDADE de Células anti- MENOR QUANTIDADE de Células anti-
inflamatórias (eosinófilos, células NKT, Th2, inflamatórias (eosinófilos, células NKT, Th2,
células T reguladoras, M2 ATM) células T reguladoras, M2 ATM)

MENOR QUANTIDADE de Células pró- MAIOR QUANTIDADE de Células pró-


inflamatórias (M1 ATM, neutrófilos, célula T inflamatórias (M1 ATM, neutrófilos, célula T
CD8, Th1) CD8, Th1)

OBESIDADE
Involução tímica – menor expressão/atividade tímica; imunocenescência; células T reg reduzidas
(adaptativa)

Crianças obesas: menor quantidade de células T virgens para reconhecimento de novos patógenos.