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. .
Los nude6tidos son necesarios para el crecimiento y la replicad6n celular; Un enzima dav~ para la sf~esis de i'.rn nude6tido es la .
dihidrofolato reductasa (a Ia' derecha). Las celulas que crecen en presence de metotrexato, un inhibidor de la redudase, reaccionan ·
aumentando el ndrnero de copies de! gen de la reductasa Las regiones de color amarillo bn11ante que pueden verse en· tres de los
cromosomas de la mic:rograffa de fluorescenda {a la izquierda), contienen cientos de copias de! gen de la reductasa, debido a que
las celulas se ru!&.r::ran:e.11.presenda.de metatre.~.n.I(l.zquierd3.) Corte<:f<r de Ja Dra, Barbara Trasky del Dr. Joyce H;Jmfin.] ····:
~--. ·- .., ..
-: .. ··
. ~m. de nova
El anillo de pirimidina se sintetl;z~''
.·;
0 se reconstruye me~j~ht:e.
la infonnaci6n genetica en el RNA. En segundo lugar, un nude6tido de adenina, el
vias de recuperad6n · ''i:
ATP, es la moneda etietgetica: universal. Unnucle6tido de guanina, el GTP, tamhien
actiia como fuente de energfa para un grupo mas selecto de procesosbiologicos, En ~'@ Las bases pCrricas se pueden :::, ;·'
tercer lugar, derivados de nuclc6tidoscomo la UDP-glucosa participan en proces~s sintetizar de nova o se pueden'" ·
recidar mediante vfas de ··
bicsinteticos como la· sintesis de gluc6geno. En cuarto lugar, las nucleotides son recuperad6n
componentes esenciales de las vfas de transducci6n de seiiales. Los nucle6tidos ciclicos
como el AMP ciclico y el G11P ciclicoson segundos mensajeros que transmiten · ~~ Los desoxirribonudeotidos se
sefiales tan.to en el interior de una celula como entre celulas distintas. Ademas, el · sintetizan por reducci6n de
ribonude6tidos mediante un
ATP actUa coma el donador de las grupos fosforilo transferidos por las protefnas mecanismo en el que intervienen
quinasas en una serie d~ vias de se:5.alizaci6ny, en algunas casos, el ATP se segrega radical es
coma moleculasefial.
En este ~pitulo continnarnos el camino iniciado en el-Capitulo 24, donde se
~ uis etapas clave de la biosfntesis
de nude6tidos se regulan
describfa la incorporaci6n a las aminoacidosdel nitr6geno procedente de fuentes mecfiante retroinhibici6n
inorganicas como el nitrogeno gaseoso, Los aminoacidos glicina y aspartato son Ios
~ Alteraciones en el metabolismo
armazones sabre las cuales se ensamblan los sistemas ciclicos presentes en las == de !os nude6tidos pueden
nucleotides. Ademas, durante la formaci6nde nucleotides, el aspartato y Ia cadena provocar diversas patologfas
lateral de la glutamina actUan coma fuentes de grupos NH2.
735
73.6• Tabla 25. l Nornenclatura de las bases, los nude6sidos y IQ? jiucleotidos
CAPITULO 25 · BioSirite'"Sts·<le nudectidos RNA
Ribonucle6tldo
B<tSe. Ri~nucleosido (5 '-monofosfato)
Adenina{A) · Adenosina Adenilato (~).
vfA DE RECUPERAG6N Guanina(G) G~oslii~: ·~a~o(GMP~ .. '.::::
Ribosaactivada (PRPP) +base Uracilo(U) Urldina Uridilato (UMP)
Citidina'.· Citidilato (ChiP)
l
Citosina (C)
DNA
Desoxi:rrih6nude6tido
Nude6tido Desoxirribonucleosido (5'-monofosfato)
Adenina(A)
VIA DE NOVO Guanina(G)
T:rmina(T)
Ribosa activada (PRPP) + arninoacidos
+ATP+COz+... . . Citosina(C) · ·. :. ·
. .
l .. . . ~ .;.Las .vias .de.biosfntesis.de nucleotidos.tienen. enormeirnportancia como puntos
· ,. , . · .. · 'Nucleotide <: · : .. - :i''-';.:~·:.·,,\!(..<.:<:~~-~;&Anter:v~ci?:g[d9p,g??-t~".t~~pt~titj.c-os:~}4u'~):i~srd~::J.s:i
~apnacos·rn:as utilizados
. . ..
. . . .. : ._.. .," ··:····· \;"~:.) ;;:-:.;j·._para.:tratar:elcii)..cir:J?loquean:efap~~aeia:~bicisfnteS?:s:ae·D.udeoi;idos;-concretai:nep.- .
. .: . ;. -i"F.igura.25:.1 NI~ de recuper~_d6n_ y de:~\ - :' :,? ;.~ -te Ias-etapas en Ias ;que se sintetizan.Iosprecursoresdel PNA..: : . . . -.':~ : . . / . . ..
. · · · · nova. En una· via de·recuperaoon, una base · . . · · · . · _ . : · . ", · -, ." . '; · .. : .•
· · · ", ; .vuelve.a iinirse a--una ribosaactvada en forma . . .: ··,:. : · · : . : : -". . . ,. : · ." · ·;: :<" '. ": ';. ": .', · .. :.
: .;: .,.,,~de:.S.'.fosforribosil-J-pirofosfato (PRPP), En·la· ... ··::;-:. :~-~ . Los-nucleotides se.puederi sintetizar.rnediante.vlas.ce.novo o ./· . .' .. :.,
.. -rsfntesisoe novo, la propia base se sintetizaa- ... ~-:;.<i·.< rnediante vfas de recuperacion . . .; . . ..
partir de materiales mas sendllos, entre las que
se-induyen aminoaddos, La sfntesis de nova ' Las vias·de biosfntesis de micle6tidos sen de dos tipos: vias d~ nova yvias de recupe-
requiere la hidr61lsis de ATP. · racum. (Figura 25.1). En Iasvias de ~ova (1~ que parten(de cero), lasbases de los
nucle6tidos se constniyen a partir de compuestos mas sencillos. Una vez ensambla-
do el armaz6n de una base pirimidinica.; a este se le incorpora la ribosa. Por el con-
trario, elarmazon de una base piirica se sintetiza paso a paso directamente sabre una
estructura que contiene ribosa. Estas vfas constan de un reducido mimero de· reac-
ciones elementales que se repiten con variaciones que dan lugar a las disbntos.
imcle6tidos, tal y come podrfa esperarse de aquella.S vias que han _surgido muy pron-
to en la evoluci6n. ·En las vias de recuperaci6n, se rescatin las bases que se han
Bicarbonato form.ado con·anterioridad y se vuelven a ensamblar con una unidad de ribosa.
+ · Lis.vi~ de novo danlugar aia sf:ri.tesis de nbonucle6i:idos. Sin eml;argo,el DNA·.
2A:i
NH~
se construye a p~ de deSoximbonucle6tidos. Coincidiendo con la idea de que en
el ~scurso de ia evoluci6n el RNA prececli6 .al DNA, todos 10s desoxirribonu-
cle6tidos se ~intetizan a·partir de los correspondierites ribonucle6tidos: El ailicar
Carbarnilfosfato · . Aspartato desoxirribosa se genera" mediailte la reci.U:cci6n de la ribosa perteneciente a Un
·\_ . ·. N/~"'-C · . } . nucle6tido- ~itainente foi:mado. Ademas, ~l· grUpo, Iri~tilo que.diferen(:ia: a: la
~13 .51/. tirnina de;l D~A del liracilo del RNA se aii.ade durante la Ultima etapa de la via.
... c2 1 sc .
.. 'N/ . La nomenclatura.de los nucle6tidos y de ius componentes· ~e introducido en ha
Anill~de · el Capitulo 4. Recordemos que un nucle6sido esti fonnado pot una base plirica o
. pirimidina . plr:imidfnica Unida a. un ·azticar y que'11D: nu.cleotido es un ester
. . lt:-
fosfat~ de mi nucle6-
i. PRPP sido. Los nombres de las bases mayoritarias tanto del,RNA coma del DNAy de sus
(una ribosa denvados nucle6sidos y nude6tidos se recogen en la Tabla 25.1 ..
fosfat9).
. . ' ~ .
~V:rR~~~\;,~-;.z:cjR al RNA 25~l ·EI anillo depirirnidina se sintetiza de nova o .se
: ~i- . . l recohstruy~ mediante vfas de recuperaci6n .
. ~~al DNA . En la sfntesis de nova de las pirimidinas, primero se sintetiza el.anillo y posterior-
mente ·se le aii.ade la ribosa fosfato para fo~ar eL nucleotide de pirimidina.
___J:igura;25.2_YJ;_de~p;a_~a;Ia.:Sfnt~.d-e (f,i~25;.2j-:-l,os..,anillos-de7picimidina-se-CGnstruyen-a-partir--de-biGarbonato,.· ---
nudeotidos·de pirimidina, Los atornos C-2 aspartato y .amoniaco .. AUn.qu~ se puede u~ una molecula de ~oniaco que ya
y N-3.del 9hillo de pjrimidina proceden de! . · · · . · · · ·
carbamiltosfato, mientras que los 'demas atomos . . este presente en.disolucion, elamcniaco precede generalmente de la hidrolisis de la
de! anillo proceden de! aspartato.. ', .. . . cadena-lateral d~ la ghrtarnina," -··. . .. . .. . . .. . , · . · ... ·". · :
..... --.--:--~~-. -
... -·~--:. -· ···-···----·--·· ------· ------------....-..~-
·····-------- -·--····-·-···-··- .. :·-···· ···-:--- .. ·-
El bicarbonato.y otros compuestos decarbono oxigenados se activan
par fosforilacion · 25.1 Sfntesis de pirimidlnas
El primer paso de la biosfu.tesis de novo de las pirimidinas es la sfutesis. de ca.rbamil-
fosfato a
partir de bicarbonato y amoniaco mediante un proceso con multiples 'et;l-
pas que requiere la escision de dos moleculas de ATP. Esta reaccion esta catalizada
par la carbamilfdsfato sititetasa (CPS; Secci6n 23.4). El aruilisis de la estructura de la
CPS indica que consta de dos dominios hom6logos, cada uno de los cuales cataliza
una etapa dependiente del ATP (Figura 25.3) .
.. En la primera etapa, el bicarbonate se fosforila por el ATP dando lugar a car-
boxifosfato. y ADP.· A continuaci6n,. eLamoniaco reacciona con el crrboxifosfato .
. paraformar acido carbamico y fosfato inorganico, .
amino terrninal deJ~pPS: Este dominio forma una estructura, denominada.p lega-
miento de. sujeci6n ·l:ze1 ATP, que rodea al ATP y lo mantiene en una orientaci6n
apippiada para el afi~ue nucleofilico al grupo fosforilo en posici6n "'/~·Las proteinas
quecontienen el ple~ento de sujeci6n del ATP.catalizan la fo:r;maci6nde ~aces
carbono-nitr6geno ~ediante intermediaries acilfos...'"ato .. Estos plegamientos: de .
. ~j eci6n del ATP· se utilizan
c~n muchafrecuencia enla biosfu.tesis de·nucle6tidos: ··.. · ·
·. EnJa s~da· etapa} catalizada por la carbamilfosfato sintetasa,· d. acido ca±ba- ·
·· ;mco s~ foSforil~~~~t~ otra molecula d~·ATP paraformar =b~osfato. ·. .
..
r
Acido
carbarnico
I
_:~; Figura 25.4 Canalizaci6n de!
sustrato, Los tres centros actives de la
carbamilfosfato sintetasa estan conec:tados
mediante im conducto (en amarillo) a traves :
del cual se desplazan los intermediaries, ·
i La g!utamina entra por uno de los centres.'
,[ activos, y el carbamilfosfuto, que contiene .
\
·: elatomo de nitr6geno procedente de la Carbarnfl-
cadena.lateral de la glutamina, sale por otro fosfato
· ~.·.•,e-:.sit8ado~a,so·A·de1distancia,[fomado.de
. ,.'JJDB,Pii6.] .
. ~ ..... . .· ··=···
•, .•. 0 0 :,M :,_ .....
;r;/~NH' . ,,,,~H
NADH
0 0
II +
Aspa\o .. 2
W
\J
Hp NAD+
\2
H+.
-ooc coo~
.
-ooc~o
H H' . .H
Carbamilfosfato Carbarnilaspaitato· Dihidroorotato : Orotato · ·
· En las mamfferos, el enzima que origina orotato esta' ~onstituido per una. 'Unica
cadena polipeptidica denominada CAD, en referencia a sus tres actividades:carba-
milfosfato sintetasa, aspartato transcarbamilasa dihidroorotasa. · · y
· . En estepunto, el orotato se acopla a la ribosa, en forrna de 5-fosforri.bosil-l -piso-
------------..,...,.-...,.,-..,------foefato-(.l~RP-F-),.una·forma-activada-de-la·ribosq:-que-ac~pta-bases·de-nucle6tidas:-ba---
· 5-foefdosil-:[.-pirofoifa:to sj~ sintetiza el PRPP rnedianteIa adici6n.de un piro-
fosfatoprocedente del :Arp a la ribosa-?-fc:sfat(?,la cual ha sido generada median~Ia
via de las pentosas foSfato: · . ·
2-0,pa~Ra" NP
\ /)
PRPP
sintetasa
AMP ~-03POH2Cw
·
0-,0
~f
o/"-o/'-'o
p
o
~{/
,0
R:- 2
-
·HO OH HO OH
Ribosa 5-fosfato PRPP
Orotato
El orotato ieacdona con el PRPP para formar oroiidilato, un nude6tido de pirimi- +
2-03POH2C
dina. Esta reacci6n esta dirigida por la hidr61isis del pirofosfato. El enzima que. O 0,-.0 q ,0
cataliza esta .adicion, la fosforriboSJ.1transfewsa. de pirimidina.s, es hom6logo a otras 'i.:f ~1_2-
fosforribosiltransferasas que adicionan diversos grupos al PRPP para formar los 0
,. . . . -P" .0 ,........-P"'
.
;.0
demas, nude6tidos .. A contin,uaci6n, el· orotidilato· se descarboxila · dando Iugar a
HO OH
uridila.to ·(UMP), uno de los principales nude6tidos de pirimidina -precursor- del
5-Fosfo rribosil-1-pirofosfata
RNA. Estateacci6n esti cafalizada per la orotidila.to desca.rbW:ilasa.··. : :·· ::· ·
1~~
(PRPP)
-0
.... J • • • • • • ....
\l,
~'~;t.iF:"''}:(N l=JJ ''H: "··
,::~::~~~ O~ 2-oPOHC
,
- ..... : · HO : OH
qrotiduato · ·.
. . . ~ ·: .+' : :. . .
La orotidilato descarboxilasa es uno de los enzim.as mas eficientes que se cono-
· · HO ·
. '
.; Urldilato ·
OH
.: '.: . . . ,. .. ~
2-o,POH2~
H
HO
~
OH
i~o
Orotidilata
cen. En su ausencia, Ia' descarboxilacidn e8 extremadamente lenta y'se estima que
tiene Ingar tma vez cada 78 m.illones de afios; en presencia del enzima, el proceso .
ocurie aproximadamente 'una vez por segundo, uha v'elocidad que es 1017 v~ces mas
elevada.
.
Los
. .
nucle6tidos
. .. .
mono-, . di-y trifosfato. son
.
. .. ····· ~
interconver.tibles
. . . . - . - - . . .. . . . .. . :- -~ ..
lC6mo se form.a la citidina, el otro ribonucle6tido de ~irimidina mayoritario? .Se
· sintetiza a partii de la base uracilo del UMP, pero la' sintesis solo puede ocurrir una
vez que el Ul:vfP se ha convertido en UTP. Recordemos que'los difosfatos y trifos-
fatos ·SOU lasfonnas activas de las D.Udeotidos tan.to en la biosfntesis COIDO en las .
conversiones energeticas. Los nucle6sidos m.onofosfato se corrvierten en n~cle6si- .
dos trifosfato por etapas. En primer lugar, las nucle6si9!;:1§ ~onofosfato se convier-
ten en difosfato por medio de nucle6sido monofosj:t{fqaina.sas especifi.cas que .. -. . (~.,
·········------
CAP[TULO 25~ Biosfnte5is' de nude6tidos
' C9~0 en la sfutesis del carbamilfo~fato, esta re~cci6n necesita ATP y utiliza la.glu-
tamina conio fuente de grupos amino. La reacci6n tiene lugar mediante un meca-
nismo analogo durante el cual el atomo 0:-4 se fosforila para originar un reactive
intermediario y, posteriormente, el fosfato se reemplaza por el arnoniaco que .se
liberamediante la hidr6lisis deIa glutamina. El CTP puede utilizarse despues en
muchos procesos bioquirnicos, entre.los que se incluye la sintesis de lipidos y de
RNA. . .
Estructura
~-{_-G!utamina
. ribosa-P
,252 ..'Las bases piiricas se pueden sintetizar de nova ci se
Glutarnina de! anillo ·
de purina pueden -recidar mediante. vfas de recup~racion· ·
· tJ igual que los nucle6tidos de pirimidina,Jos.nude6tidos de puruui se pueden sin-
tetizar de 'iiovo o mediante vfas de recuperacion. Cuando se sintetizan de novo, la
IMP sintesis de purinas comienza con materiales de partida sencillos como aminoacidos
y bicarbonate (Figura' 25.5). A difsrenciade las bases pirimidfnicas, las bases de
I \ purina se construyen estando ya unidas al anillo de ribosa, Por otra parte, las bases
de purina Iilieradas durante la degradaci6n hidrolitica de acidos nuclei cos y nucleo-
tidos, pueden ser recuperadas y recicladas. Las vfas de recuperacion de purinas son
particularrnente dignas de ate~ci6n tanto poda'. energfaque ahorran como por IOs.
notables efectos que provoca por s;i ausencia (p. 752).
~4.,W~~~~q?.. al DNA_
--Fi~1gu_ra_2_s~ siste~a .de-
. .5-Vf,,.,_a.:..d.,,,_e_n_o_vo-pa-ra-=-1a-s--=fn_t_es--=is---if!er.1 anillos' de la pfrriria se ensarnbla sob re la ribosa fosfato
de nuclectidos de purlna, Se indica la proce- .· La biosfutesis de nova. de .lai purinas, al ig'ual gue)~ bi;~futesis de las pirirnidinas,
denda de cada uno de los atornos de! aru1!o · · ··
de purira, necesita PRPP pe:s-o, en el caso ·ddasp~as, el PRPP proporciona los cimientos
sabre los cuales se iran construyendo, paso a paso, las bases. En esta via, la etapa - i.._
,.; .. ; \· -.... : .· .. :'1:4-l· -
Iim.itante inicial es la sustituci6n del pirofosfatopor amoniaco, en vez de por una - 25.2 · Sfrrtesis de purinas ·
base prefabricada, para producir 5-fosforribosi1-l-amina., con el grupo amino en
configuracion 13- . . ·· ~,
La glutamina Josforribosilamidotransferasa ca-tali.za esta reaccion, Este" enzi-
ma consta,de dos dominios: el primero es homologo al de las fosforribosiltrans-
ferasas de las vfas de recuperaci6n d~ las purinas (p. 744), inientras que el
segundo produce amoniaco a partir deIa hidr6lisis de la glutamina, Sin embar-
go, este domii:tio de hidr6lisis de la glutamina es distinto del dom.inioque realiza · .
la misma funci6n en la carbamilfosfato sintetasa. En la glutaminafosforribosil-
arnidotransferasa, un residua de cisteina localizado en el extreme amino facilita ..
la hidr6lisis de la glutamii.:i.a.Para evitar ta hidr6lisis iniitil de cualquiera 'de sus .
susttatos;· la. amidotransferasa solo adopta la configuracion activa. cuando se -
uneri'tanto el PR.PP corno Ia glutarnina, Como en el caso d~ la carbamilfosfatci · ~-
sintetasa, el ~oniaco generado .en el centre active donde se hidrolizk.la gluta-: .. '
mij{a atraviesa un conducto que le.lleva al PRPP sin.t~er que ser liberado al~~ - . : .....
ril:~dioCircund~te:'. - -
''.;':\~': - ~-'
El~bi~!,~i9.e
pprin~:2e ensambla mediante etapas sucesivas en las que
Ia·:·~~CiOn~:por fosforilaci6n va seguida de una sustituci6n · .
~-.}~}.~~~itjn ;ip-s _nue~e·e~pas para ~lar :I ~o4e plli:in3: H~y qu~
· . , sena.lar que las seis pnmeras son reacciones aruilogas. La mayona de estas
etapas ~ catalizadas por enzimas que contienen dom.inios de sujeci6n d~l ATP
homologos a Ios.de la' ~bamilfosfatosintetasa. Cad.a etapa ~en Ia actiuacion. -,
porfosfon1aci&i:·de mi- atomo de oxigetio unido acasbono (general~te un atan-W·de .,. .,..
oxfgena· de un grupo ca.rbonilo), seguida·de la sustitucioii de~ gtupo fosjo1iropor a.mo- ·
niaco 0 porungrupo amino que actiia cmno un nucle_Gfi-Io(Nu). . - - ' - - .
0 2-
\
PJP
\~
ADP
f \
~. --O
;Ff(
Nu
\•/)
Pi·
\- C---Nu
"TJ,POH2\:;1.tJH2
C=O ==~===L== ':C-0 o
I i Fosfon1ad6n / - .
Sustitud6n
/
~· .- .. - ... · ··- · ... · · ·HP·· · ·CH-..··.· .. ··· . "' ....
- , La biof5rntesisde nova de purinas_tien~lugar corno se muestra en la F1gunh;).6. 5-Fosforribosil- J -amina -
EnIa Tabla 25.2 se recogen las enzimas que catalizan ca~a etapa de lareacci6n.
1. El grupo ·carbox:iiato de un residua de' glicina se acti.van:iediante foSfm:ilaci6n
y, .
posteriormente, se une al grupo amino de la fosforribosilamina. Se Torma un nuevo -
enlace amida, y el grupo amino de la glicina queda ~~ funcionar coma un
nucle6filo en. la et.ipa siguiente, -
· 2. El formato.se activa y, a continuaci6n, se une a este grupo amino para formar
el formilglicinaillida 'ribo:ri.ucle6tido.
Eta pa . _ . Enzim.a.
r
n'bonude6tido .. ribonude6tido n"bonude6tido
ATP
© ..
ADP
ATP
+
. pi.
ATP
+
Asp
@
·ADP
+
P1
H
'C~
I. \· 0
o~t
-
\
0
P-ribosa
~~ C
~C-----c!\ /
CH2
I N--o··-H
NH2 H \
C=O
/:
c5 -
5-AminoimidazoI- . 5-Amin~imidazol-
4-(N-succiniicarboxamida) 5-Formaminoimidazol-
. 4-carboxamida 4-carboxamidu
rlbonucle6tido n'bonucle6tido riborurcledtido
Figura 2S.6 Bi~11tesis de nova de Ia purina. (1) La glidn~ se. une a! grupo amino de la fos-
forribosilamlna, (2) El N10-formi!tetrahidrofofato {THF) transfiere un grupo formilo af grupo amino
def residuo de g!idna. (3) Ef grupo carbonITo intemo se fosforila y se convierte en una amidina gracias
a fa adici6n de amoniaco procedente de la g(utamina (4) Una reacci6n de acoplamiento intramolecular
origina ef aniUo irnidazol, de cinco atomos. (5) El bicarbonato se une primero al grupo amino. exoddico
y, posteriormente, a un atorno de carbono de! anillo de imidazol (6) El ca~~del irnidazol se
fosfon1a, y el fosfato es reemplazado por el grupo amino del aspartato. (7) Se libeia furnarato. ·
(8) Se produce una segunda donaci6n de un grupo formilo por parte de! N1° ..forrrnltetrahidrofolato
(THF) (9) la ciclaci6n comp(eta la sintesis de inosinato, un nucleotide de purina
lnosinato (iMP}
8fiYA:. este atomo de· nitrogerio se- le aiiade tin grupo forrnilo procedente ·del ....
-N~f0hn.iltetrahickofolato,
.,.R~~;-.i...·1 ' id
pm
dar lugar ~ 5-formarninoimidazol-4-Ca:rboxamida
h$'!;1:l1.f .eotJ. o,
9>Strs~£orm:arninoimidazol-4-carboiamida ribonude6tido se cicla ~on p&dida de
agi,t'a' originando inosinato. . .
. ..;-: . .
E! AMP. y el GMP se forrnan a partir de IMP Figura 25..i Generad6n de AMP y GMP:
En unas pocas etapas, el inosinato se convierte en.A11P o GMP·(Figura 25.7). El. El inosinato es el precursor.del AMP y de! GMP. ·
adenilato se .sintetiza a partir del inosinato mediante la .sustitucion del ato~o de El AMP seforma por adic)6n de aspartato
oxigeno del grupo carbonilo en la posicicn _C-6 por un grupo amino. De nuevo, la seguida de Ia efrrninaci6n de fumarato. E GMP
se genera mediante la adici6n de. agua, la . .
adici6n de aspartato seguida de la eliminaci6n de fuinarato proporciona el gropo
. deshidroge[1'3r:i6n pn.r.NAD+ y. !a SI.Jstituci6n de\
. -~~· .. p~te la sfuteSis dcl ftermediaiio ~denihll'C~ato apartir de inosinato y atomo de o:6geno de! grupo carbonilo par un
aspartato, el donador'de
·. '•
grupos .fosforilo es el GTP en .vez·del . ATP.
.. Como
. conse-' -NH.2 procedente de la hidrolislsde glt.r.:.imina
,.,,
·-oo>} -r~.
. ..
::._i. -~··.·:·'"' •.
·(y{.~:;
· - -~.:.1 ·':~ .r~
·:c:.~;! .... :;:
~
. · ~' ~oo- ~~~ ... ·
·.~-_noos/~;;;_ ·_/
Y
.P; P-ribosa/~~
o Adenilsoccinato
e t ,
Aderu1ato (AMP)
lnosinafo.
H:O NtfH
H+
P:ribos/' . N~· -~~
H 0 ~
p_;.ib~~/
.
~1 .
~"'NH2
Xanh1ato . H3!') H20 G1,ranilato(GMP)
++--+
G[u Gin
744
., · ..
cuencia de la utilizaci6n del GTP, el enzima que realiza esta conversion, la adenil-
. cAPfTULO 25. · Biosfntesis de nude6tidos .sllccinato sinta:sa,·:esta. relacionade. estni~ente c~m ia.· familia de proteinas G y
.J ~ '•• -; • ~·
carece de un dominio de sujeci6n del ATP. ·
El guanilato se · sintetiza mediante la oxidaci6n del inosina±o a xantilato (X]:v.[P),
seguida de la incorporaci6n de un grupo amino al atomo C-2. El NAD+ es el acep-
.tor-de hidr6geno durante.la oxidaci6n del inosinato. El xantilato se activa por trans-
ferencia de un grupo A1v1P (en. vez de por un grupo fosforilo) procedente del ATP
al atomo de. oxfgeno del.grupo carbonilo recien formado. Posteriormente, el amo-
niaco generado per lahidr6lisis de glutamina reemplaza al grupo AMP para formar
(A) guanilato, en una reacci6n catalizada por la GMP .sinietasa: Hay que destacar· ·el
hecho de que la sintesis de adenilato requiere G TP, mientras que la sintesis de gua-
nilato requiere ATP. Este uso reciproco de los nucleotides por parte de las vfas
genera importantes posibilidades de regulaci6n (Secci6n 25.4)~
. .
Los enzirnas
entre sf
de la via
. .
de biosfntesis
. .
de purines
.
in vivo se asocian ·
. . . . .
. H Hi..,::
distintas. La adenina. fosforribosiltransferasa cataliza. la formaci6n de ad~ato
(Afv1P): .
HO OH
Adenina + PRPP ~ adenihto + PPi
Jnosinato
rnientras que la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT)° cataliza la
formaci6n tanto' de. guanilato (G10}') "C:omo de inosinato (~osina mon9fos(~Q, ~
----------------~.1J'7:(P). unp_re~~or deJ.:guail.ilato y del ad~ato: ..·
·. Guanina, + PRP:P~ guanilato .+ PPi
·· · ·: · Hipoxantina =t'PRPP ....:....:....+:inosill.ato + PPi
. . .
·25~3· Los desoxlrribonudectidosse sintetizan por ' 711:?'
· reducci6n de ribonudeotidos mediante- un · · · .... ~3 Sfnt~is de d~o:<lriude6tid0~
rnecanisrno ~·n· el q~e intervienen radicales '.
Vclvamosahora a la sintesis.de desaxirribonucle6tidas.'Estas.precursdres ·del
DNA se form.an mediante la r.educci.6n de·ribanucle6tidos;:concretamente, el
grupo hidroxila en posicion 2'·del componente ribasa se sustituye par un atamo
de hidrogeno. Los sustratos son los ribonucleotidos difosfato, y el reductar final
es el NAD)?H. El enzima ribonucle6tido reductasa es el responsable de la reacci6n
de. reducci6n de los cuatro ribonucle6tidos. Las ribonucle6tido reductasas .de
ADP· GDP CDP UDP-
organismos distintos constituyen un conjunto extraordinariamente diverse de
enzimas, Sin embargo.Josresultados de·minuciosos ·estudios hanpuesto de mani-· ""· .. ~ Productos fie
la ribonude0tido
fiestci que comparten .un mismo mecanismo de reacci6n, y las caracte_risticasde -..,~~~~~~~~ reduqasa
sus estructuras tridiilensionalesindican que estos enzimas son hom6logos. Nos-·
centraremos en el enzirna de! organismo aerobic E: coli, ya que es el. que rnejorse . ' ·dGDP _dCDP:dUDP
Jl l . f.1. '.para
conoce. \ .
.. :;: ·<· 1: ',;'.~f:t.~. i·1:_~-~ . . ·. ' . ' . .. E proceso continua
generar dNTP
· Me~anjS:irlO:fu~f:!iJaJ!Ical
,.~.. rt-: .... ~-·~
:,.i......
tirosilo es fundamental para la actividad .de la
;~·~'fr:'\ • • • . • •
rib1:foude6tid0Xreuactasa · · · . ·. · dATP dGTP dCTP TIP "'
~t:? .: ~; ., ~~ ": ~~. -~~-· ·. . . . .
La:D.bonucle6tidi:f re8uctasa de E. coli consta de dos subunidades: R1 (un df:mero
de '§.7 ID~) :y: Af."(~ dfmero d~ 4~ }Da}. ·La: sUbunidad Rf contierie el centro ·
activo, asi}oma.d.o~·i:2entros decontrol alosterico (Secci6n25.4).Esta subunidad
.: . s, ca~Bene tres i:esidu~s de cisteina conservados Y. un residue de glutamate, todos '<!·
. :
' . - ~-.·las cuales .participah· eb. Ia reduccion de ribosa a desoxirribosa (Fjguia 2_5:9). El . . .::
\ . papel de la subunidad R2 durantela citafuis ·co~iste en generar un radical lib~e - :. .
. ::; .'' conpropiedades extraordinarias en cada una de SUS qos ca,<:l.enas. Cada caden;i.Ri -~-· .... z ••••
. . ~ ./ . -. .
, , contiene ~'radical tirosilo . estabie con, Un electron desapare:a<;lo.qesfocalizado .:
aromatico
0
.
. . ...'
- ~ .· ~ . ''\
·•. ·'-
·-·.,...
;s/H -~ H
·_w0 ,9-H
·~( s~H
·. v..
0
3-0 3PO 3p/ ~-base 0 .
/> H H
__f:10 H
..
+---
;( s--.s
(
® .5~H
l__·
~l®
Figura 25.11 Mecanismo de la ribonude6tid~ 'reductasa. (1) Se transfiere un electron desde un
residue de cistefna de Rl a un radical firosina de- R2, con lo que se genera un radical cistein1ioTio muy
readiyo. (2) Esteradica! sustrae un atomo de hidr6geno del C-3' de Ia.unidad de ribosa. (3) 8 radical
en posici6n 3' provoca la libeiaci6n de un oH- de! atomq.de caroono C-2'.Asociado a unproton
procedente de un segundo residua de dstefna, el OH- se elirnina en forrna de agua ( 4). Se transfiere
union hidruro 12rocedente de un tercer resiqtio <ii:;_c:i?J;~fIJ;:i;.aL1iempo_que.seJouna_un.puente.atsulfuro,~---
(5) 8 radical localizado en C-3'.recupera elatorno.de (1iqr6geno.'CJue sela habfa sustratdo anteriormente,
(6) Se transfiere un electron procedente de R2 para. reducir el radical tioilo, que tarnbien acepta un
proton, 8 desoximbonude6tido Ya puede abandoner; R l , Para comenzar otro cido de reacdon, se debe
redudr'el puente cftsU!furo que·se ha formado enel centre activo. · · ··
146
--- --·--··-------
. 6::, RZ
·~porta Uri·~l~6n ~aia red~ck 'cl~radical. tioilo, Aco~~ci6~ el;;uente
disulfuro generado 'en el centre activo del enzima debe reducirse para regenerar el. .
enzima activo. . · · · ·
: '~~~~. fl/:·_,;~,,~~.:~ . ~~~:~·,. . .
~-,, .~~ol'.-e:i~~ esta reduccionprcicedend:l NADPH, aunqueno -directa-
rnent . :.Un transportador de poder reductor que vincula al NADPH con la reduc-
tasa ·e::>. la;tiorredox?i0'.~· que es una proteina de 12 kDa con dos residues cistefna
expuestoscercanos.entre sL Durante la reaccion catalizada por la propia ribonu-
clto:i:ido reductasa; estos·'sul:fhidrilos se oxidan a disulfuro. Por tanto, gracias al .
flujo .. <lel el~ctr6n .procedente deL NADPH se genera tiorredoxina reducida.
·.' · La tiorredoxiua reductasa, una flavoprotefna, cataliza esta reaccion, Los electrones
fluyen del NADPH al FAD unido a la reductasa, de este al disulfuro de la tiorre-. .. ·
doxina oxidada, posteriormente a la ribonucle6tido reductasa.y, por tiltimo, a la.
y
unidad de ribosa. . .
SH
\
~SHY·
S
RR.
. "SH
n(!bruosa·dad
H ~QCNI I H~.
2
~H . H'0 /-
\ ''·) ~ H.
ix
H . ~R ~ ""-R
I . .H . HS--"enzima
Enzima-SH
___.---. .....
~.
0
I s--enzi!Da
O~N
desoxirribosa-P : · desoxirribosa-P
- j · ... Tnnidilato
(IMP) ..·. ,__c, ___.,
DesoXiuridina
· .. ·.. :... :· ..
m;,nofosfuto · ·
(dUMP} • •
....... -.··--··- .. ·- - ·--··-···. ·········--··------- ·----··-···-·-·-. ·-- ----.:·----:-::::-:- .. ,, ··-· .--~· "'::::-::-=---=-===
la-dihidrofolato·reductasa cataliza la.-regeneracicS~·-deI tetrahidrofol~to, . . ,--,.~-- ·.:'.' :. ; : '. :];4-~ -
---~.:;.,,.;..--"--'--'.,..:..;...:..,._;~~,_,,_
m transportador defragmentos monocarbonados ·-. · ' · '253 S"mfesis.de desoxinud~6tidos
Hz~c;c~. H . l
);H
#
.
+ NADP+
N
• 0 . H
!
! . ~·· • ·.~
e- :· .
;!,: ~: .Jf'. • . • . DUudrofolato Tetrabidrofolato
..;,. .
Ei;,-'.L1'i~Q.;;.s;~ se trasfiere union hidruro directamente desde el anillo de nic~tin-
·WiJdi\tf1NA.DPffaI
. :.:~.:a.:......
..t ";!. •
anillo de pteridina del dihidrofolatO. Para
.
facilitar
•
la transfe-
·ieI_J.£ia, del hidruro, el dihidrofolato unido y el NADPH se rnantienen muy cerca el
ui{(}°dei"citr6;
.. :.. \
tirnidilato · · · · · · · · ·. . . : •. . . .
-....i:f:·::-·. Ls~~~- ~~ s:.~ dividi:nd~ rapid~e~te necesitan m: ab~d~~e
sun;umstro de timidilatc- para sintetizar DNA: Para .tratarel can<:eF, se ha
.sacado provecho de la yulnerabilidad de estas celulas ante la inhibicion de la sfntesis ·
de TM:P. La timidilato sintasay la dihiCh-ofol~to reductasa son dianas de elecciori en
quimioterapia (Figura 25.13). · . · ·
El fluorour~, un farmac; anticanceroso, se con~erte il vivo-di jluo;odesoxi-
uii.di.Iato (F-d.Ulv.[p). Este analogo del d.UMP mhlbe de forma irreversible la timi-
dilate .sintasa despues de, baber ·e.'>l:ado, funcionando.corno -.» siistrato un .no~ _ . ·, .. _ . _ ·. -·-.- ·. . .. . .. : ·. :·. -~ .· .......
Fluorouracilo
Fluorodesoxiuridilato
(inhibidor suicida)'
H2y~N ..
1H
750 H
durante una parte del ciclo catalitico. Recordemos que la formaci6n de TMP nece-
sita la extraccion de un proton (H+) del C-5 del nucle6tido unido (vease Ia ·
· . Figura 25.12).: Sin embargo;.ehnzimano puede.extraer r+
del F-dV]v.(P_ y, par
• v ; • ', ' ••• :.::·· b'-. ~,;;r."iillto$da;p:i.talisis-'"s~·bloquea:~n-:l~-etap'ieii.que·si{f~-;;;;;_i\;f~binplejo 'i::ov:il.ente entre
· _:. : :·:"el ,;·F.--dUlv1P,<cel:.inetilentetr"a.l;U.drofolato_ y·_;el _·grupo_ sulfhidrilo,: .del .. enzima
·· .- : (Figlli.:a:·2s!Pf)~-:Yemos\aqm·uri:°i::jempl~- d~'inhibicio~Su.ida.a., 'en q~-~ -~ 1a: crmma
convierte un sustrato en mi" iiiliibidor reactive que interrumpe Ia actividad catal.iDca
del enziina (Secci6n 8.5). . , ·
La sintesis d~ TMJ> tambifo se puede bloquear rahibiendo la regeneracion dd.
tetrabidrofolato. Ana.Iogos del dihidrofolato, coma la aminopterina y el metotrexafu
(ametopterina), son potentes inhibidores competitivos de la dihidrofolato redtidasa
(Ki< 1 nM). .
. .
P.n:i~optefu-rc:. (R = H} v metiltrex<rtu (R ~ CI~)
. .
25.4 Las etapas. clave. de.Ia biosfntesis de nude_6tidos se ·
--~------------:---_-.•rc;=;e;::rg"'ulanmeefiante retroinfii5icion
La biosfutesis de nucl~6i:idos se regula rnediante retroinhibicicn, de manera pareci-
da ala regu}acion de la b"'1nte.IB de mninoacido, (Seccion 24 .3). Estes me~o• _J
.. ··-~
-- ··.· ... -. . ._:......_ .. : .. - - ·--------'-----·---------·-····------~·
e
Aspartato
+ . ~ carbarnilaspartato "-7-+-+ UMP -----7 UDP-r UTP -r CTP
carbamilfosfato • EB t
·.,;,ATP .
1. ·En:, la bfosfutesis 'd~ lbs rrude6iidcis de~pcina:, 1~-etapa li.niikite es la'conversion: ·' ,:
de PRPP enfosforribosilamina mediante la gluta.mina fosforribo;,1-amidotransfera.~· .~. '· ·~
sa: Este importante enzima se retroinhibe por muchos ribonucle6ti<los de purina, v- • • •
Destacar el hecho de que el AMP y el G11P, los productos finales de la vfa, actUan
de manera sinergica a Ia'hora de inhibir laamidotransferasa. · ·
. 2. El inosinato es el ·p~o do~de la sfu.~esk se bifurCZ: hacia el A]Y.[P o hacia el GMP.
Las reacciones que tienen. lugar a: pa.rtfr: del ino~nato son puntos de retrainhibicWn. EI
A1v.1P inhibe la conversion del inosinato en adenilsuccinato, su.precursor inmedia-
to. Analogamente, el G11P inhibe la conversion de inosinatoen xantilato, su pre-
'cursor inmediato, · · . ·- - · · · ,_, . ....... ·· :- ··- ... ·~· · ...... ·:.. .. ~.. · · ... ··· ."\· ·
Nude6tidos Inhibldo ·
Histidina de pirimidina "porAMP •
\·' . Ad:mI- ~-AMIP
Ribosa
,.I Fosforribosil- .- ...~·IMP
\~
_,,,-A
sucanato
.
5-fosfato ·· ·'~~f'.RPP ~~ arnina
\_ lnhibido par ._;/ . ·-.
' .. ·("'- Xantilato ~ GMP
IMP,AMP •.
yGMP
Inhibido ·
porGMP
75.2. La sfntesis de desoxirribonucle6tidos se controla mediante la
CAPfruLO 2?. Biosfnfesis Cle nude6tidos regulacion de
la ribonucleotido reductasa
La reduccion de las ribonucle6tidos a desoxirribonucle6tidos se controla de ID2Il£iC!..
precisa mediante interacciones alostericas. Cada polipeptido de la subunidad R1 de
la ribonucle6tido reductasa de E. coli aer6bica presenta dos centros-alostericos; uno
· de ellos controla la actividad global' del enzirna, mientras que el otro regula Ia espe-.
cificida.d del sustraio (Figura 25.16). La actividad catalitica global de la ribonncleo-
tide reductasa disminuye cuando se le une dATP, una seiial que indica abundancia
de desoxirribonucleotidos. La union del ATP anula esta retroinhibici6n. La uniOn
de dATP o de ATP al centro de control de la especificidad del sustrato intensfu
la reducci6n de UDP y CDP, .Ios nucle6tidos de pirimidina. La union de timidina
trifosfato (TTP) promueve la reduccion de GDP e inhibe la reduccion ulterior de
los ribonucleotidos de pirimidina. Ehubsiguiente incremento en las niveles de
dGTP estimula la reducci6n de ATP a dATP. Este complejo patron deregulacion
· permite que los cuatro deso~onucle6tidos necesarios para la sintesis del DN.A.:
se encuentren en las proporciones adecuadas .
tf
GDP· ,.,,..._®f~dGDP -~dGTP
el sustrato. (B) Patrones de regula-
don que exhibe laribonudeotido ·
reductasa para cada uno de los UoP -~duoP · >
dferentes nude6sidos difosfato. . . e.i:
CTP .-•'·Et) dCfP ·•'" ~lil dCTP
H ;
Guanina
~: : <~p
'> ribosa 5-P nbosa ·
Adeno~a . '
· ribosa
lnosina · -. Hipo:rantina Xantina
~ ·.
~~fl/'.
···Ffiuri:i.25.17 Catabolismo de las purinas.Las bases puricasse convierten prirnero
~.~
. enxantina y posteriorrnente en urato, que se excreta La xaniina oxidasa cataliza dos H H
etap~ de este proceso, · Urato
: ·... _;, : .·• ..... :-· .
• =.r \ . . ~·:·· _:
. Un~ defici~ncia en 1.a.actividad de la adenosina desaminasa esta rclacion:ada:'. con ·
. · algunas form.as 'de in;munodeficiencia combina.da. grave (SCID, par ''s~ere combined ·
· immunoiieffi.dency'D, untrastorno inmunologico. Las personas esta·alteraci6n con
padecen graves infecciori.es recurrentes, lo que a m.enudo provoca la mnerta,a una ..
edad temprana. El SCID se caracteriza por una perdida de las celulas T, 'que SOD.
fundamentales para la respuesta 'inniurie (Secci6n 34.5). Aunque-no se ha determi-
nado' claramente la base bioqufmica de la enfermedad, la ausencia de adenosina
desaminasa h~ce que los niveles de cl.A,. u
aumenten hasta.alcanzar valores entre s_o
a
y 100 veces superiores lo normal, lo que inhibe la ribonucle6tida reductasa y, en.
consecuencia, la sintesis de DNA. Ademas, la adenosID.apar si rnisrna es una pode-
rosa molecula sefial para numerosas vias reguladoras, La alteraci6n "de las niveles de
adenosina tllnbifo puede tener efectos deletereos, El- SCID se denornina con fre-
~encia . "enfermedad • del nifio . burbuja" porque su -tratamiento exige aislar al -
paciente cornpletarnente del entorno. La deficiencia clcii.E_g;rl.osi.Ila desaminasa se ha
tratado con exito gracias a laterapia genica, ·· . ~ "+": • • . · . . •· ·
753
754 las del sistema inmune engullen los cristales de urato s6dico se produce una doloro-
Q\?iTIIL0.?5 -Biosfntesls ;Ie nude6tidos sa inflamacion. Los rifiones tambien pnedenverse daiiados por la precipitacion de
cristales de urato. La·g~ta es un problema medico frecuente que afecta al 1% de la
poblaci6n de los paises occidentales. Es nneve veces mas frecuente ~n hombres que
enmu1eres ..
. 'La administraciori de alopurinol, un analogo de la hipoxantina, constituye tzn
tratarnie:r.ito para la gota. El mecanismo de acci6n del aloptrrinol es interesantee
primero acuia. coma un sustrato y, posteriotmenie, coma un · inhibidor de la xantina
oxidasa. La oxidasa hidroxila .el alopurinol para formar aloxantina ( oxipurinoI) que.
posteriormente, perm.anece fuertemente unida al centre active. La union de .Ia
aloxantina rnantiene al atorp.o de molibden6 de la xantina oxidasa en un estado de
oxidacion +4, evitando qne vuelva al estado de oxidaci6n +6", tar y como haria. en
un ciclo'catalftico normal. Vemos aqui otro ejemplo de inhibicion suicula. .
La sfntesis de urato a partir de hipoxantina y. x;u;_tilla disminuye poco despues
i de la adrninistracion-del alopurinoL La concentraci6n de hipoxantina y xantina en
l Alopurinol la sangre aumentan, mientras que la de urato diminuye.
I
II . . y-·En Iossereshumanos.clos .niveles promedios .de urato.en-sangre
. . , . ·: ,>~ ~ ,;.,. · · ,~; (~,~;:..;f·i~pr6:i.ir:0.9_~;,,;~u)frpit~.:<;le: sp~ubilidad:".P.or;el,tori.t(ario;:Ios.prceirnios (corno los
t •
. estan IDL'Y
!
i · ." : . ; ·, .·... · ,: t.:, <:Ji¥i~es ).pr~e.ntm· niveles' a.ie.zyeceS IIiasJ~ajos:Duranteia evolucion delos prima-
l . ·. · . · . ... -. _., ;tes.:fuy6lugar~~orpren~en~e:.aumento delos niveles de.urato .. lCual.es la ventaja,
\l · ·· · .' : : .selectiva de .un nivel.de urato tan elevado qne sitiia- a mucha gente al borde de un
ii1: , .,, . ataque de gota?.-Resulta-·que el-uraro posee.un. efecto<sum~ente:beneficioso.
~! . . . .·.· . . El urato.es muy eficaz para ~ev,tralizar y eliminar las especies reactivas del oxigeno.
,, I De hecho, el urato esun antioxidante casi: tan eficaz como el ascorbato (vitamin.a C).
I
I El elevado nivel de urato en humanos, en comparaci6n con las prosimios y otros
primates inferiores, puede contribuir de form.a significativa a la mayodongevidad
! · d~ l~s humanos ya una disminuci6n de la incidencia del cancer,
Resumen
s: 25.:J:t'.~f1~nillo1}ie{,pjifmidina se sintetiza de tiovo o se reconstruye
~:$'.milifante Vi'if~e·recuperacion . ·
.,~~-P.~~orrilar ~.p.ucle6tidode pirimidina, primero se ens~ia el anillo de
.. ~~Riillllidina y, i'.toritinuaci6n,se une a la ribosa fosfato, El s·~fosforribpsil-1-
?'.{P-irofcisfato.(PRPP) aporta la ribosa fosfato. Li.sintesis del anillo de pirimidi-
:. .? .·na· co:ffii~a con la formaci6n de carbamilaspartato a partir de carbarnilfosfa-
. ~'~L . -r- toy aspartato, una.reaccion catalizadapor la aspartato transcarbamilasa, Por
~-?" ~ ·.. deshidra.taci6n, formaci6n de un anillo y ox:idaCi.6n se obtiene orotato, que
·· ·· · reacciona c~n PRPP paci formar orotidilato, La descarboXil~ci6n de este -·
:~:. nucleotide de pirimidina da .Iugar a UMP-. Posteriormente,el CTP se forma . , . ·
por amln.aci6n de UTP. - ·
25.2 Las bases ptiricas se pueden sintetizar·de nova o.se pueden recidar ·
mediarrtevfas de recuperad6n · ·
El anillo de purina se ensambla a partir de una serie de precursores: glutamina,
glicina, aspartato, · N1°-formiltetrahidrofolato y C02; La eta.pa limitante en la
sfq.tesis·de nauo de Ios nucle6tidos de purina es la formacion de 5-fosforribosil-
. amina a partir de P.RPP v zlutamina, El anillo de purina se ensambla sobre la
·. ribosafo;fat~, a diferenci~'de la sfntesis de nova delos n~de6tid~~-d~pirircicfui~·-... ..
·· ~;'·· · · · La adici6n: de glicina, seguida de la formilaci6n, aminaci6n y cierre del, anillo.da
lugar .al 5:-aminoirnidazol ribonucle6tido. Este intermediario contiene el anillo
. .. ' 'completo de cinco atomos que constituye el esqueleto de las purinas.La adici6n
de C02, del ato~o de nitr6geno del aspartato y de un grupo formilo, seguido del
·. : cierre del anillo, origina inosinato, un ribonuclajtiflo de purina, El AMP y el
· · · GMP.se forman a partir del IMP. Los ribonu~Cl:bs de puiina tambien se
. · pueden sintetizar mediante unavfa de recuperaci6ri en.Ia que bases ya formadas . . ,. ',. ·:·· ''ii
. . reaccionan directamente con el PRPP.
. . .
25:3 Los desoxirribonucleotidos sesintetizan porreducdon de ribonude6tidos
mediante un mecanismo en el. que intervienen radicales
En E.: coli, los desoxirribonucleotidos, los precursores del DNA, se forrnan
mediante la reducci6n de ribonucle6sidos difosfato; Estas conversiones estan .
,catalizadas por la ribonucle6tido reductasa. Graciasala tiorredoxina, se trans-
fi~ren electrones desde el NADPH hacia los grupos sulfhidrilo de los centros
activos de este enzima. Un radicallibre tirosilo, generado por un centro de la
· · reductasa que contiene hierro, inicia una reacci6n radical sobre el azticar, que
da lugar a la susti~ci6n del OH del C-2' por un H. El TMP se forma·por
metilaci6n: de. dlJ.MP, En estareacci6n, el donadortanto de un grupo metileno
come de union hidruro es el N5,N10-mefilenteti;ahidrofolato, que..se con.vier~
· te en dihidrofolato. El tetrahidrofolato se reg~era mediante. la ·reducci6n del .
dihidrofolato por el NADPH. La dihidrofolato reductaSa,· q~e cataliza.esta
reacci6n, se inhibe por analogos ·del folato como la aminopterina y el meto-