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humanas:
Cambios funcionales e implicaciones en la terapia
basada en células troncales
I. Introducción
II. Activación de senescencia en hMSC y caracterización fenotípica
III. Alteraciones funcionales en hMSCs senescentes
IV. Herramientas para monitorear la senescencia de hMSC in vitro
V. Herramientas para prevenir la senescencia in vitro de las hMSC
VI. Conclusiones
Introducción
• Bone marrow derived mesenchymal stem cells incorporate into the prostate during regrowth. Placencio VR, Li X, Sherrill TP, Fritz
G, Bhowmick NA - PLoS ONE (2010)
Además de su fuerte potencial de diferenciación, las hMSC tienen una
notable capacidad como inmunomoduladora o inmunorreguladora.
• Stem cell therapy in animal models of allergic airway diseases, Kyu-Sup Cho (2016)
Debido a su alto potencial proliferativo, multipotencia, efecto paracrino y actividad
inmunomoduladora, las MSC son candidatos ideales para la medicina regenerativa y la
inmunoterapia.
De hecho, las MSCs son las principales células madre para la terapia celular y en la
última década se han utilizado en la clínica para tratar una variedad de trastornos
traumáticos y degenerativos
Number of registered clinical trials of mesenchymal stem cells-based Percentages of the common diseases now treated with mesenchymal
therapy on ClinicalTrials.gov. stem cells. Data from ClinicalTrials.gov.
• Mesenchymal stem cells: a new trend for cell therapy, Xin WEI (2013)
Distribución de los ensayos clínicos con células troncales mesenquimales que se están
llevando a cabo en el mundo a noviembre de 2016
• Mesenchymal stem cells: a new trend for cell therapy, Xin WEI (2013)
Enfermedades estudiadas en los ensayos clínicos en fase III
con células troncales mesenquimales
• Mesenchymal stem cells: a new trend for cell therapy, Xin WEI (2013)
Medicamentos de terapia celular con células madre mesenquimales autorizados en el mundo
• Mesenchymal stem cells: a new trend for cell therapy, Xin WEI (2013)
Las células de cultivo primario se someten a un número limitado de divisiones
celulares, en un proceso llamado senescencia celular, y las hMSC no son una
excepción. Aunque las hMSC están presentes en varios tejidos, son escasas en
el cuerpo.
• Physiological and pathological consequences of cellular senescence, Dominick G. A. BurtonValery Krizhanovsky (2014)
Debido a los regímenes de expansión prolongada que se necesitan en la clínica para
obtener cantidades suficientes de hMSC para la terapia, y en función de la calidad de
las células específica del paciente, es bastante probable que el cultivo a largo plazo
provoque cambios continuos en hMSC. En particular, una proporción sustancial de
células puede experimentar senescencia.
El senescence growth arrest se regula a través de dos vías principales, p16INK4a / Rb y p53 / p21CIP1, ambas
convergen en la represión de CDK4/6. El locus INK4A/ARF normalmente es silenciado por complejos
represivos Polycomb (PRC) y se activa durante la senescencia. La vía p53 / p21CIP1 se activa después de la
respuesta al daño del ADN (DDR) de segmentos de ADN resistentes a la reparación con alteraciones de la
cromatina que refuerzan la senescencia (DNA-SCARS).
• Jun Dimerization Protein 2 Controls Senescence and Differentiation via Regulating Histone Modification, Yu-Chang Huang (2011)
• Senescence and aging: Causes, consequences, and therapeutic avenues, Domhnall McHugh (2017)
53BP1 foci
Senescence-associated-beta-galactosidas
• DIFFERENTIAL EFFECTS OF X-RAYS AND HIGH-ENERGY 56Fe IONS ON HUMAN MESENCHYMAL STEM CELLS, KYLE KURPINSKI, (2008)
En particular, estos factores son relevantes por su capacidad para exacerbar la
respuesta inflamatoria a nivel sistémico
Levels of proteins (normalized to 105 cells/ml) significantly oversecreted in SEN+ cells compared with WT
cells.
• Cell Senescence Abrogates the Therapeutic Potential of Human Mesenchymal Stem Cells in the Lethal Endotoxemia Model, JUAN CARLOS SEPÚLVEDA
(2014)
Long-term cultivation negatively influences the differentiation and
migration potential of aMSCs and yMSCs. [Boyden chamber assay.]
• Functional Comparison of Chronological and In Vitro Aging: Differential Role of the Cytoskeleton and Mitochondria in Mesenchymal Stromal Cells, Sven
Geißler (2012)
Alteraciones funcionales en hMSCs
senescentes
• Proliferation kinetics and differentiation potential of ex vivo expanded human bone marrow stromal cells: Implications for their use in cell therapy,
Andrea Banfi (2000)
• Replicative senescence of human bone marrow and umbilical cord derived mesenchymal stem cells and their differentiation to adipocytes and
osteoblasts, Huan Chen (2010)
Recientemente se abordo cómo la
senescencia celular influye en el potencial
terapéutico de hMSC, probando su actividad
inmunorreguladora.
Las celulas tenían una capacidad migratoria
severamente reducida en respuesta a
señales proinflamatorias, que se asoció con
una inhibición de la vía AP-1.
Notablemente, muchos de los componentes de SASP secretados en exceso por las
hMSC senescentes están asociados al proceso del sistema inmune.
Levels of proteins (normalized to 105 cells/ml) significantly oversecreted in SEN+ cells compared with WT
cells.
• Cell Senescence Abrogates the Therapeutic Potential of Human Mesenchymal Stem Cells in the Lethal Endotoxemia Model, JUAN CARLOS SEPÚLVEDA
(2014)
• Paracrine Mechanisms of Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy: Current Status and Perspectives, Xiaoting Liang (2013)
Senescent hMSC show a strong inhibition of the AP‐1 pathway in response to migratory stimuli.
• Cell Senescence Abrogates the Therapeutic Potential of Human Mesenchymal Stem Cells in the Lethal Endotoxemia Model, JUAN CARLOS SEPÚLVEDA
(2014)
Herramientas para monitorear la senescencia
de hMSC in vitro
Se han probado diferentes métodos para rastrear la senescencia de hMSC, con el objetivo
específico de identificar marcadores cuantitativos