TNM clasificación1, 2

T - Tumor primario M - Metástasis a distancia

TX El tumor primario no se puede evaluar MX metástasis a distancia no puede

evaluarse

T0 No hay evidencia de tumor primario M0 No hay metástasis a distancia

tis Carcinoma in situ: intraepitelial o invasión de la lámina propria3 M1

Metástasis distante

T1 El tumor invade la submucosa

T2 El tumor invade muscularis propria

T3 El tumor invade a través de muscularis propria en subserosa Agrupación de las

etapas

o en la no peritonealizado-tejidos pericólicos o perirrectales

T4 El tumor invade directamente otros órganos o structures4 etapa 0 tis N0

M0 y / o perfora el peritoneo visceral La etapa I T1 N0 M0

T2 N0 M0

N - Ganglios linfáticos regionales etapa II T3 N0 M0 NX Los ganglios linfáticos

regionales no se pueden evaluar T4 N0 N0 M0 No metástasis en los ganglios
linfáticos regionales etapa III cualquier T N1 M0 N1 Metástasis en 1 a 3
ganglios linfáticos regionales cualquier T N2 M0 N2 Metástasis en 4 o más ganglios
linfáticos regionales etapa IV cualquier T cualquier N M1

_________

{1, 66}. Esta clasificación sólo se aplica a los carcinomas.

2A mesa de ayuda para preguntas específicas acerca de la clasificación TNM está disponible en
http://tnm.uicc.org.

3 Esto incluye células cancerosas confinadas dentro de la membrana basal glandular

(intraepitelial) o lámina propia (intramucoso) sin extensión a través muscular de la mucosa en
submucosa.

4 La invasión directa en T4 incluye la invasión de otros segmentos de la colon y recto a

través de la serosa, por ejemplo invasión de colon sigmoide por un carcinoma del ciego.
clasificación TNM de tumores del colon y el recto

El carcinoma de colon y el recto

clasificación TNM de tumores del colon y el recto

El carcinoma de colon y el recto

Definición

Un tumor epitelial maligno de colon o del recto. Sólo los tumores que han penetrado a través
muscular de la mucosa hacia la submucosa se consideran malignos en este sitio. La presencia
de células de Paneth dispersos, células neuroendocrinas o pequeños focos de diferenciación
de células escamosas es compatible con el diagnóstico de adenocarcinoma.

códigos ICD-O

adenocarcinoma 8140/3

adenocarcinoma mucinoso carcinoma de células en anillo de sello 8480/3 8490/3

Carcinoma de células pequeñas 8041/3 carcinoma de células escamosas 8070/3
carcinoma adenoescamoso 8560/3 El carcinoma medular 8510/3

carcinoma indiferenciado 8020/3

Epidemiología

Se estima que unos 875.000 casos de cáncer colorrectal se produjeron en todo el mundo en
1996, lo que representa alrededor del 8,5% de todos los nuevos cánceres {1531}. La incidencia
estandarizada por edad (casos / 100.000 habitantes) varía enormemente en todo el mundo,
con hasta 20fold diferencias entre las altas tasas en los países desarrollados de Europa,
América del Norte y del Sur, Australia / Nueva Zelanda y Asia y las tasas aún más bajas en
algunos coun recientemente desarrollados tries (Malasia, Corea) y en los países en
desarrollo de África, Asia y Polinesia. Existen también diferencias significativas dentro de los
continentes, por ejemplo, con una mayor incidencia en el oeste de Europa y el norte que en el
sur de Europa central y {336}. Entre los inmigrantes y sus descendientes, las tasas de incidencia
alcanzan rápidamente los del país de adopción, lo que indica que los factores ambientales son
importantes. De acuerdo con la base de datos de EE.UU. SEER, la tasa de incidencia para el
adenocarcinoma de colon es 33,7 / 100.000 y aumentado en un 18% durante el período de
1973 a 1987, mientras que la incidencia de adenocarcinoma rectal (12,8 / 100.000) y
adenocarcinoma mucinoso en el colon y el recto (0,3 y 0,8, respectivamente) se mantuvo
relativamente constante {1928}. Durante la última década del siglo 20, la incidencia y
mortalidad han disminuido {566}. Por el contrario,de un estilo de vida occidental. La incidencia
aumenta con la edad {2121}: carcinomas son raros antes de la edad de 40 años, excepto en los
individuos con predisposición genética o predisposición condiciones tales como la enfermedad
inflamatoria crónica del intestino.

Las tasas de incidencia en los datos SEER 1973-87 para adenocarci- colon y rectal

SR Hamilton CA Rubio

B. Vogelstein LH Sobin

S. Kudo F. Fogt

E. Riboli Winawer SJ

S. Nakamura DE Goldgar

P. Hainaut JR Jass

Fig. Enema de bario de doble contraste 6.03 muestra adenocarcinoma de colon. Entre los
extremos proximal (superior) y (parte inferior) segmento del colon distal del lumen se estrecha
con una superficie irregular, debido a la infiltración tumoral.

noma para los varones eran más altos que los de las hembras; los blancos tenían tasas más
altas que los negros de adenocarcinoma de recto, pero los negros tenían tasas más altas de
adenocarcinoma de colon {1928}. Durante 1975-1994, una disminución en la incidencia en los
blancos era evidente, mientras que la incidencia de los cánceres de colon proximal en los
negros todavía aumentó {1958}.

Etiología

La dieta y el estilo de vida

Una alta incidencia de carcinomas colorrectales se observó consistentemente en poblaciones

con una dieta de tipo occidental, es decir, alimento altamente calórico rica en grasa animal
combinado
Fig. 6.01 incidencia anual Worldwide (por 100.000) de colon y el recto cáncer. Fig 6.02
incidencia Male (azul) y la mortalidad (naranja) de cáncer colorrectal en en los hombres. Los
números en el mapa indican los valores medios regionales. algunos países seleccionados.

De: Globocan, IARC Press, Lyon. De: Globocan, IARC Press, Lyon.

con un estilo de vida sedentario. Los estudios epidemiológicos han indicar que el consumo de
carne, el tabaquismo y el consumo de alcohol son factores de riesgo. asociaciones inversas
incluyen el consumo de vegetales, el uso prolongado de fármacos antiinflamatorios no
esteroides, terapia de reemplazo de estrógeno, y la actividad física {1531, 2121}. La fibra
puede tener un papel protector, pero esto ha sido cuestionada recientemente. Las vías
moleculares que subyacen a estas asociaciones epidemiológicas son poco conocidos, pero la
producción de aminas heterocíclicas durante la cocción de la carne, la estimulación de los
niveles más altos de ácidos biliares fecales y la producción de especies reactivas de oxígeno
han sido implicados como posibles mecanismos {416, 1439}. anticancerígenos vegetales tales
como folato, antioxidantes e inductores de enzimas desintoxicantes, la unión de carcinógenos
luminales,

Inflamación crónica

enfermedades intestinales inflamatorias crónicas son factores etiológicos importantes en el

desarrollo de adenocarcinomas colorrectales {1582}. El riesgo aumenta después de 8-10 años y
es la más alta en pacientes con aparición temprana y la manifestación generalizada
(pancolitis).

Colitis ulcerosa. Este trastorno crónico de etiología desconocida afecta a niños y adultos, con
una incidencia máxima en la tercera década temprana. Se considera un trastorno premaligna,
la duración y la extensión de la enfermedad siendo los principales factores de riesgo. Los
estudios poblacionales muestran un aumento de 4,4 veces en la mortalidad de COL-

Fig. 6.05 características endoscópicos de polipoide (A), (B) plana, ligeramente elevada y (C)
adenoma plana.

Fig. 6.04 Una lesión deprimido resaltado con índigo carmín de pulverización de tinte
correspondiente a neoplasia intraepitelial de alto grado. B Flat, adenoma elevada con
neoplasia intraepitelial de alto grado después de pulverización de tinte índigo carmín.

El carcinoma orectal {1504, 448, 1835, 1214}. En estudios clínicos, el aumento en la incidencia
es generalmente más alta, hasta 20 veces {647, 990}. Participación de más de un medio de los
dos puntos se asocia con un riesgo de desarrollar carcinoma de aproximadamente 15%,
mientras que la enfermedad del lado izquierdo puede llevar un riesgo de malignidad de 5%
{1727, 1045}. proctitis ulcerosa no está asociado con un mayor riesgo de carcinoma.

Enfermedad de Crohn. Desarrollo de carcinoma se observa tanto en el intestino delgado y el

intestino grueso. El riesgo de malignidad colorrectal parece ser 3 veces por encima de lo
normal {581}. Larga duración y el inicio temprano de la enfermedad son factores de riesgo
para el carcinoma.
La modificación de factores. fármacos antiinflamatorios no esteroideos y algunos compuestos
de origen natural bloquean las anomalías bioquímicas en la homeostasis de prostaglandinas en
las neoplasias colorrectales. Algunos de estos agentes provocan una involución dramática de
adenomas pero su papel en la quimioprevención del adenocarcinoma es menos clara. Los
polimorfismos en las enzimas clave pueden alterar otras vías metabólicas que modifican
compuestos protectores o perjudiciales, por ejemplo, metilentetrahidrofolato reductasa, N-
acetiltransferasas, glutatión-S-transferasas, aldehído deshidrogenasa y citocromo P-450 {1766,
686, 1300}. Estos polimorfismos pueden explicar la susceptibilidad individual o predisposición
entre las poblaciones con una exposición similar {1555}.

Irradiación.

Un factor etiológico rara pero bien reconocida en la neoplasia colorrectal es la irradiación

pélvica terapéutico {1974}.

Localización

La mayoría de los carcinomas colorrectales se encuentran en el colon sigmoide y el recto, pero

no hay evidencia de cambios en la distribución en los últimos años, con una proporción
creciente de carcinomas más proximales

{1928}. Patología molecular también ha mostrado diferencias de sitio: tumores con altos
niveles de inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o ras mutaciones proto-oncogén son más
frecuentemente localizados en el ciego, colon ascendente y el colon transverso. {842, 1563,
1897}.

Características clínicas

Signos y síntomas

Algunos pacientes son asintomáticos, especialmente cuando su tumor se identifica mediante

cribado o vigilancia. Hematoquecia y la anemia son características frecuente que se presenta
debido a que el tumor sangre. Muchos pacientes experimentan un cambio en el hábito
intestinal; en el colon derecho, las heces fluido puede pasar masas exofíticos, mientras que en
el colon izquierdo las heces sólidas son más a menudo se detuvieron por tumores anular de
manera que el estreñimiento es más común. No pueden estar asociados distensión abdominal.
rectosigmoideas lesiones pueden producir tenesmo. Otros síntomas incluyen fiebre, malestar
general, pérdida de peso y dolor abdominal. Algunos pacientes se presentan con las
complicaciones de la obstrucción o perforación.

Imaging

modernas técnicas de imagen permiten la detección no invasiva y la estadificación clínica.

enema de bario convencional detecta tumores grandes, mientras que el aire-radiografía de
contraste mejora la visualización de las lesiones menos avanzados. sección transversal de
imágenes por TAC, RMN de imágenes y la ecografía transrectal permite cierta evaluación de la
profundidad de la invasión local del tumor y la

Fig. 6.06 Una vista endoscópica de dos pequeños adenomas planos resaltado con índigo
carmín para mostrar el patrón pozo tubular anormal. B Ampliación de video endoscopia de un
adenoma túbulo destacado con índigo carmín para mostrar patrón cribiforme. sección C
histológico de un adenoma tubular elevado plana que muestra la neoplasia intraepitelial de
bajo grado. D estereomicroscópica ver con spray de tinte de índigo-carmín de un adenoma
deprimido con neoplasia intraepitelial de alto grado contienen muy pequeños hoyos circulares.

presencia de metástasis regionales y distantes {2202}. También se utilizan gammagrafía y

tomografía por emisión de positrones.

endoscopia

El desarrollo de la endoscopia ha tenido un impacto importante en el diagnóstico y el trata-

ción. La colonoscopia permite la observación de la superficie de la mucosa de todo el
intestino grueso con biopsia de lesiones identificadas. Cromoendoscopia empleando
colorantes para mejorar la visualización de las lesiones que no sobresale y ampliación, se han
desarrollado. Las lesiones neoplásicas planas

Fig. 6.07 A Small muscular propia adenocarcinoma invasor, procedentes de un adenoma

deprimido. B adenocarcinoma invasor temprano submucosa, procedentes de un adenoma
plana.

Fig. 6.08 carcinomas colorrectal avanzado. Un carcinoma Pequeño deprimido invasiva (flecha)
con un adenoma cercano que sobresale, B carcinoma colorrectal avanzado, el tipo deprimido.
la sección C de la Cruz de adenocarcinoma con extensión a la submucosa (pT1).

han sido designados por los gastroenterólogos japoneses como 'tipo II', con tres subtipos: IIa,
'en meseta' elevado; IIb, completamente plana; y IIc, 'en la meseta' deprimido. Las lesiones
deprimidas tienen, a pesar de un diámetro más pequeño, un mal pronóstico con una
penetración rápida en la submucosa. El patrón de pozo de la superficie a un aumento de 100
permite una predicción fiable de la histología. endoscopia terapéutica, incluyendo
polipectomía trampa y mucosectomía endoscópica, se puede utilizar para eliminar los tumores
colorrectales, especialmente adenomas y carcinomas con mínima invasión submucosa.
neoplasias sobresalían por lo general pueden ser resecados por polipectomía con asa. Las
lesiones superficiales

(Plano y deprimido) y algunos sobresale

Fig. 6.09 Pequeño adenocarcinoma ulcerante de cáncer de colon produciendo una lesión
deprimido.

Fig. 6.10 adenocarcinoma bien diferenciado que surge en la enfermedad de Crohn, la invasión
de la pared de debajo de la neoplasia intraepitelial.

lesiones pueden ser eliminados mediante la resección endoscópica de la mucosa {2121, 2122,
1164}.
macroscopía

Las características macroscópicas son influenciados por la fase en la historia natural de los
tumores en el momento del descubrimiento. Los carcinomas pueden ser exofítico / fungating
con el crecimiento predominantemente intraluminal, endofítico / ulcerosa con el crecimiento
predominantemente intramural, difusamente infiltrante / linitis plastica con el crecimiento
endofítico sutiles, y anular con participación circunferencial de la pared colorrectal y la
constricción del lumen. Superposición entre estos tipos es común. lesiones exofíticos
pedunculados tener una fijación mural más estrecha que la cabeza del tumor, con el tallo que
consiste en mucosa no afectada y submucosa, mientras que los tumores exofíticos sésiles
tienen amplia unión a la pared.

Carcinomas de colon proximal tienden a crecer como masas exofíticos mientras que en el
transversal y el colon descendente son más a menudo endófitos y anular. En la sección de
corte, la mayoría de los carcinomas colorrectales tienen un aspecto relativamente homogéneo
aunque las áreas de necrosis se pueden ver. Los adenocarcinomas de la mucinoso (coloide)
tipo a menudo tienen áreas con moco groseramente visible. Carcinomas con altos niveles de
inestabilidad de microsatélites (MSI-H) son generalmente circunscritos y aproximadamente
20% son mucinoso {842}.

La diseminación del tumor y la estadificación Siguiendo extensión transmural a través de la

muscularis propria en el tejido blando pericólica o perirrectal, el tumor puede implicar
estructuras contiguas. Las consecuencias de la extensión directa dependen de la localización
anatómica. Un carcinoma de recto avanzado puede extenderse a las estructuras pélvicas,
como la vejiga urinaria y la vagina, pero no puede obtener acceso directo a la cavidad
peritoneal cuando se encuentra distal a la reflexión peritoneal. Por el contrario, los tumores de
colon se puede extender directamente a la superficie serosa. La perforación puede estar
asociada con la extensión transcelómica a la cavidad peritoneal (carcinomatosis peritoneal).
Participación de la superficie peritoneal sólo debe diagnosticarse si está ulcerado el peritoneo
o si las células tumorales han penetrado claramente el mesotelio. Dado que la superficie
peritoneal infiltrado por células tumorales puede llegar a ser adherente a estructuras
adyacentes, extensión directa en órganos adyacentes también puede ocurrir en carcinomas de
colon que han invadido la porción peritoneal de la pared {62}. La implantación debido a la
manipulación quirúrgica sólo se produce de vez en cuando, pero se ha reportado después de la
colectomía laparoscópica para el cáncer {1106}. Difusión a través de vasos linfáticos o
sanguíneos puede ocurrir temprano en la historia natural y conducir a la enfermedad
sistémica. A pesar de la presencia de vasos linfáticos en la mucosa colorrectal, propagación
lymphogenic no lo hace pero ha sido reportado después de la colectomía laparoscópica para el
cáncer {1106}. Difusión a través de vasos linfáticos o sanguíneos puede ocurrir temprano en la
historia natural y conducir a la enfermedad sistémica. A pesar de la presencia de vasos
linfáticos en la mucosa colorrectal, propagación lymphogenic no lo hace pero ha sido
reportado después de la colectomía laparoscópica para el cáncer {1106}. Difusión a través de
vasos linfáticos o sanguíneos puede ocurrir temprano en la historia natural y conducir a la
enfermedad sistémica. A pesar de la presencia de vasos linfáticos en la mucosa colorrectal,
propagación lymphogenic no lo hace

Fig. 6.11 Crohn-como reacción linfoide asociado con un adenocarcinoma del colon.
ocurrir a menos que la muscular de la mucosa es violada y la submucosa es invadido, este
comportamiento biológico está en agudo contraste con carcinomas del estómago, donde se
produce la metástasis oca-

Fig. 6.12 A Bien diferenciado adenocarcinoma. B diffferentiated adenocarcinoma

moderadamente. C adenocarcinoma pobremente diferenciado; esta lesión era MSI-H y
muestra numerosos linfocitos intraepiteliales. D carcinoma indiferenciado.

provisionalmente de carcinomas puramente intramucosos. La invasión de los afluentes de la

vena porta en los afluentes del colon y la vena cava en el recto puede conducir a la
diseminación hematógena.

Puesta en escena

La clasificación propuesta por C. Dukes en 1929-1935 para el cáncer rectal sirve como la
plantilla para muchos sistemas de estadificación actualmente en uso. Esta familia de
clasificaciones tiene en cuenta dos características histopatológicas: profundidad de
penetración en la pared y la presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos
regionales. La clasificación TNM {66} está reemplazando la clasificación de Dukes.
histopatología

La característica definitoria de adenocarcinoma colorrectal es invasión a través de la

muscularis mucosae a la submucosa. Las lesiones con las características morfológicas de
adenocarcinoma que se limitan al epitelio o invaden la lámina propia solos y carecen de la
invasión a través de la mucosa muscular en la submucosa tienen prácticamente ningún riesgo
de metástasis. Por lo tanto, 'alto grado intra

epitelial neoplasia'is un término más apropiado que 'adenocarcinoma in-situ', y 'neoplasia

intramucoso' es más apropiado que 'adenocarcinomas intramucoso

mamá'. El uso de estos términos propuestos ayuda a evitar un tratamiento excesivo.

Fig. 6.13 A adenoma tubulovelloso mostrando adenocarcinoma invasivo dentro del núcleo del
pólipo. El adenocarcinoma B procedentes de un adenoma velloso.

La mayoría de los adenocarcinomas colorrectales son glándula formador, con la variabilidad en

el tamaño y la configuración de las estructuras glandulares. En adenocarcinomas así y
moderadamente diferenciadas, las células epiteliales son generalmente de gran tamaño y alto,
y la lumina glándula contienen a menudo restos celulares.

adenocarcinoma mucinoso

Esta designación se utiliza si> 50% de la lesión se compone de mucina. Esta variante se
caracteriza por piscinas de mucina extracelular que contienen epitelio maligno como
estructuras acinares, tiras de células o células individuales. Muchos de alta frecuencia
inestabilidad micro-satélite (MSI-H) carcinomas son de este tipo histopatológico.

carcinoma de células en anillo de sello

Esta variante de adenocarcinoma se define por la presencia de> 50% de las células tumorales
con prominente mucina intracitoplasmática {1672}.

La célula típica en anillo de sello tiene una gran vacuola mucina que llena el citoplasma y
desplaza el núcleo. células en anillo de sello pueden ocurrir en las piscinas de mucina de
adenocarcinoma mucinoso o en un proceso infiltrativo difuso con mucina extracelular mínima.
Algunos carcinomas MSI-H son de este tipo.

El carcinoma adenoescamosa

Estos tumores inusuales muestran características tanto de carcinoma escamoso y

adenocarcinoma, ya sea como áreas separadas dentro del tumor o mezclados. Para una lesión
que se clasifica como adenoescamosa, debe haber algo más que de vez en cuando pequeños
focos de diferenciación escamosa. El carcinoma de células escamosas puro es muy poco
frecuente en el intestino grueso.

Fig. 6.14 adenoma velloso de recto y adenocarcinoma invasivo. Dos de los cuatro ganglios
linfáticos en el tejido perirrectal tienen metástasis.

ciada y carcinomas colorrectales indiferenciadas.

carcinoma indiferenciado

Estos tumores raros carecen de evidencia morfológica de diferenciación más allá de la de un

tumor epitelial y tienen características histológicas variables {1946}. A pesar de sus apariencias
no diferenciadas, estos tumores son genéticamente distintas y typiFig. 6,15 Adenocarcinoma
dentro del vaso linfático. camente asociado con MSI-H.

otras variantes

Los carcinomas que incluyen un componente de células fusiformes son mejor denominan
carcinoma de células fusiformes o carcinoma sarcomatoide. Las células fusiformes son, al
menos focalmente, inmunorreactivas para citoqueratina. El término carcinosarcoma se aplica a
los tumores malignos que contienen ambos elementos mesenquimales carcinomatosas y
heterólogos. Otro variabilidad histopatológica rara

Fig. 6.16 adenocarcinoma metastásico en los ganglios linfáticos regionales.

El carcinoma medular

Esta variante rara se caracteriza por láminas de células malignas con núcleos vesiculares,
nucleolos prominentes y abundante citoplasma rosa que presentan infiltración prominente de
linfocitos intraepiteliales {856}. Invariablemente está asociado con MSI-H y tiene un pronóstico
favorable en comparación con otros diferenciación mal hormigas de carcinoma colorrectal
incluyen pleomórfico (de células gigantes), coriocarcinoma, célula pigmentada, claro, células
madre, y (carcinoma de células cripta) rica en células Paneth. Las mezclas de tipos
histopatológicos se pueden ver.

carcinosarcoma

Los carcinomas que incluyen un componente de células fusiformes son mejor denomina
carcinoma sarcomatoide o carcinoma de células fusiformes. Las células fusiformes son, al
menos focalmente, inmuno-
Fig. 6.17 adenocarcinoma mucinoso. Una superficie de corte con aspecto vítreo. B mucinoso
adenocarcinoma debajo de neoplasia intraepitelial de alto grado en la colitis ulcerosa. C tumor
bien diferenciado con grandes lagos de mucina. D multiloculares depósitos de mucina con
adenocarcinoma bien diferenciado.

Fig 6.18 El carcinoma de células en anillo de sello invadir un nervio.

Fig. 6.19 Adenocarcinoma con invasión venosa.

reactiva para citoqueratina. El término carcinosarcoma se aplica a los tumores malignos que
contienen ambos elementos mesenquimales carcinomatosas y heterólogos.

clasificación

Los adenocarcinomas se clasifican predominantemente sobre la base de la extensión de las

apariencias glandulares, y deben ser divididos en bien, moderadamente y pobremente
diferenciado, o en bajo grado (que comprende bien y adenocarcinomas moderadamente
diferenciado) y de alto grado (incluyendo adenocarcinomas pobremente diferenciadas y no
diferenciadas carcinomas). Poorly adenocarcinomas diferenciadas deben mostrar al menos
alguna formación de la glándula o la producción de moco; túbulos son típicamente irregular
plegadas y distorsionadas.

Cuando un carcinoma tiene una heterogeneidad en la diferenciación, la clasificación debe ser

basado en el componente menos diferenciada, sin incluir la parte delantera líder de la
invasión. Pequeños focos de escasa diferenciación aparente son comunes en el borde de
avance de los tumores, pero esta característica no es suficiente para clasificar el tumor
pobremente diferenciado {1543}. El porcentaje de tumor que muestra la formación de
estructuras similares a glándulas se puede utilizar para definir el grado. (1 grado) lesiones bien
diferenciadas exhiben estructuras glandulares en> 95% del tumor; moderadamente
diferenciado (grado 2) adenocarci-

Fig. 6.20 A carcinoma de células en anillo de sello que surge en un adenoma; células
intramucoso en anillo de sello adyacentes a las glándulas adenomatosos. células B en anillo de
sello que infiltran Mus-

Cularis propia. C ganglios linfáticos metástasis de un carcinoma de células en anillo de sello.

noma tiene 50-95% glándulas; pobremente diferenciado (grado 3) adenocarcinoma tiene 5-

50%; y (grado 4) carcinoma indiferenciado tiene <5%. adenocarcinoma y en anillo de sello
carcinoma de células mucinoso por convención se consideran pobremente diferenciado (grado
3). El carcinoma medular con MSI-H aparece indiferenciadas. Se necesitan estudios adicionales
del comportamiento biológico de los cánceres de MSI-H para relacionar el grado morfológica y
subtipos moleculares de, célula signetring mucinoso y carcinoma medular a resultado desde
MSI-H carcinomas tienen una mejor supervivencia etapa específica de {788, 924, 1098} .
lesiones precursoras

Durante la última década la historia natural de los carcinomas colorrectales ha sido

ampliamente estudiado en correlación con la acumulación de alteraciones genéticas
subyacentes.

Focos de criptas aberrantes (ACF)

El precursor morfológica temprana de la neoplasia epitelial es el foco de criptas aberrantes

(ACF). El examen microscópico de hojas de la mucosa disecados de la pared intestinal y
teñidas con azul de metileno, o el examen de la mucosa con un endoscopio de aumento,
revelar ACFs tener criptas de calibre ampliada y en el epitelio engrosado con contenido de
mucina reducida. Microscopía muestra dos tipos principales: ACFS con características de
hiperplasia

polypsand una alta frecuencia de mutaciones rasprotooncogene, y ACFs displásicas (micro-

adenomas) asociados con una mutación del gen APC {1375}. La progresión de ACF a través de
adenoma a carcinoma caracteriza la carcinogénesis en el intestino grueso {1326}.

adenomas

Estas lesiones precursoras se definen por la presencia de neoplasia intraepitelial,

histológicamente caracterizados por hipercelularidad con núcleos grandes, hipercromáticos,
diversos grados de estratificación nuclear, y la pérdida de la polaridad. Los núcleos pueden ser
en forma de huso, o ampliada y ovoide. La inactivación de la vía / betacatenin APC inicia
comúnmente el proceso y los resultados en la extensión de la proliferación epitelial en
displásico epitelio desde la base de las criptas, donde normalmente se produce, hacia o
sobre la superficie luminal {851, 1528}. Los pólipos parecen crecer como consecuencia de la
fisión de la cripta acelerado resultante de APC mutación genética {564}. neoplasia intraepitelial
pueden ser de bajo grado o de alto grado, dependiendo del grado de complejidad glandular o
vellosidades, la extensión de la estratificación nuclear, y la severidad de la morfología nuclear
anormal. células de Paneth, células neuroendocrinas y agregados de células escamosas pueden
verse en adenomas y pueden convertirse en un constituyente dominante del epitelio.

Macroscopía. adenomas colorrectales se pueden clasificar en tres grupos: elevados,

plana, y deprimido {973}. adenomas elevados se extienden de pólipos pedunculados con un

tallo largo de mucosa no neoplásica a los que son sésiles. adenomas planos o no sobresaliente
y adenomas deprimidas se reconocen macroscópicamente por enrojecimiento de la mucosa,
cambios sutiles en la textura, o destacando por técnicas de tinte. El término adenoma se aplica
a pesar de que las lesiones no son polipoide porque neoplásica intraepitelial

Fig. 6.21 esporádicos carcinomas de colon proximales. Comparación de la patología de la MSI-

H Fig. 6.22 Frecuencia de adenocarcinoma en adenomas relación con el tamaño y archi-

(Rojo) y carcinomas (azul) de microsatélites estables del SMS. tecture.

Fig. Carcinoma 6,23 Claro celular de colon.

Fig. 6.24 tubulovelloso adenoma. Pedunculados con tallo largo de mucosa no neoplásica.

Fig. 6.25 A adenoma velloso albar. Sección B a través de un adenoma velloso.

Fig. 6.26 A, B Cripta adenoma en un paciente con FAP.

sia (displasia) es el sello de estas lesiones. adenomas deprimidas son generalmente más
pequeños que los planos o que sobresalen y tienden a dar lugar a adenocarcinoma mientras
todavía relativamente pequeño (diámetro medio, 11 mm) debido a una mayor tendencia a
progresar {1628}. Estos adenomas tienen una menor frecuencia de mutación ras de adenomas
polipoides {974}.

Histopatología. adenomas tubulares son generalmente salientes, esférica y pedunculado, o no

sobresaliente (plana). Microscópicamente, las estructuras glandulares displásicas ocupan al
menos 80% de la superficie luminal. adenomas vellosos son típicamente sésiles con una
superficie de aspecto peludo. Microscópicamente, las proyecciones semejantes a hojas
bordeadas por epitelio glandular displásico comprenden más de 80% de la superficie luminal.
Distinción de estructuras vellosas de los túbulos separadas alargado es a veces problemática.
arquitectura velloso se define arbitrariamente por la longitud de las glándulas superiores a dos
veces el espesor de la mucosa colorrectal normal. Tubulovelloso adenomashave una mezcla de
estructuras tubulares y vellosos con una proporción entre el 80% / 20% y 20% / 80%.
adenomas serrados se caracterizan por la configuración de dientes de sierra de un
(metaplásico) pólipo hiperplásico en bajo microscopía de potencia, pero el epitelio de
revestimiento de la porción superior de las criptas y la superficie luminal es displásico.
adenomas dentadas también pueden tener un tubular o componente velloso, pero bajos
niveles de inestabilidad de microsatélites (MSI-L) y mucina alterados son característicos de
estos

lesiones serradas {840}. Por el contrario, mezclado

hiperplásico pólipo / adenoma contiene áreas identificables por separado de cada tipo
histopatológico {1092}. De vez en cuando, algunos adenomas vellosos muestran en las laderas
de las vellosidades envasados en estrecha glándulas pequeñas; los adenomas se han referido
como adenomas VILLO-microglandular {972}.

Aunque se describen bien-diminutos adenocarcinomas planas o deprimidas, es difícil

determinar si de novo adenocarcinomas sin una lesión precursora histopatológico benigno
nunca se producen en el intestino grueso, porque adenocarcinoma puede crecer demasiado la
lesión precursora. El intervalo de tiempo prolongado de lo necesario para la progresión de la
neoplasia intraepitelial de invasiva ofrece oportunidades para la prevención o interrupción del
proceso para reducir la mortalidad por carcinoma colorrectal.

neoplasia intraepitelial también pueden ocurrir en ausencia de un adenoma, en una lesión

preexistente de otro tipo (tal como un pólipo hamartomatoso en el síndrome de poliposis
juvenil y el síndrome de Peutz-Jeghers), y en las enfermedades inflamatorias crónicas.

Hiperplásica (metaplásico) Pólipos La definición es una excrecencia de la mucosa caracterizado

por criptas alargados dentada, revestidos de epitelio proliferativo en las bases con mechones
epiteliales ENVUELTA y células caliciformes agrandados en las criptas superior y en la
superficie luminal, que imparten un contorno de diente de sierra. En el apéndice, hiperplasia
difusa puede ocurrir como una proliferación mucosal sésiles. Los núcleos epiteliales en la
región de sierra son pequeñas, regulares, redondo y ubicado en

Fig. 6.27 adenoma tubular del colon.

Fig. 6.28 tubulovelloso adenoma, en parte sésiles, en parte pedunculado.

la base de las células adyacentes a la membrana basal, que a menudo se espesa debajo de las
células epiteliales de la superficie. El citoplasma contiene vacuolas de mucina prominentes,
que son generalmente más grandes que las células caliciformes normales. La zona proliferativa
a menudo muestra un aumento de la celularidad y la actividad mitótica, que puede ser
confundido con adenoma. Los pólipos hiperplásicos son considerados tradicionalmente como
no neoplásico, pero ras mutación es común, clonalidad se ha demostrado, y las anormalidades
bioquímicas y asociaciones epidemiológicas que se producen en los adenomas y carcinomas
colorrectales se han encontrado {851, 663, 1178}. Estas líneas de evidencia sugieren que los
pólipos hiperplásicos pueden ser neoplásica, pero tienen una patogénesis molecular que
difiere de la secuencia adenomaadenocarcinoma debido a la ausencia de inactivación de la vía
de APC / betacatenin.

Los pólipos juveniles

pólipos juveniles esporádicos son típicamente esférica, lobulada y pedunculado y considerado

hamartomatoso. Ellos se presentan con mayor frecuencia en niños. La superficie es a menudo
erosionado y friable, y la superficie de corte muestra típicamente mucincontaining quistes. En
la histología, el estroma abundante se compone de inflamado,

Fig. 6.29 un adenoma con displasia de bajo grado y de la arquitectura glandular bien
mantenido. La displasia de bajo grado B con núcleos regulares pero ligeramente alargadas,
hipercromáticos. mucina citoplasmática se conserva.

a menudo tejido de granulación edematosa que rodea las glándulas cystically dilatados que
contienen mucina. Las glándulas están revestidos por cuboidal columnar células epiteliales con
cambios reactivos. Los pólipos juveniles en pacientes con síndrome de poliposis juvenil pueden
tener las apariencias macroscópicas y microscópicas de pólipos juveniles esporádicos, pero a
menudo tienen un patrón de fronda de crecimiento similar con menos estroma, menos
glándulas dilatadas y pequeñas glándulas más proliferado (patrón microtubular) que sus
esporádica homólogos. neoplasia intraepitelial (displasia) es rara en pólipos juveniles
esporádicos. neoplasia intraepitelial en este contexto los resultados de la inactivación de la vía
de APC / beta-catenina análoga a la base genética de la formación de adenoma {2145}.

pólipos de Peutz-Jeghers

Estos se discuten en la sección del intestino delgado.

lesiones reactivas

Inflamatorios pólipos no neoplásicos polyps.These están compuestos de proporciones

variables de epitelio reactivo, tejido de granulación inflamado y tejido fibroso, a menudo con
similitud morfológica a juvenil pólipos; pólipos inflamatorios se ven en una variedad de
inflamatoria crónica enfermedades, incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal crónica
y diverticulitis.

pólipos linfoides. Son el resultado de los agregados de tejido linfoide asociado a la mucosa
reactivos con centros germinales visibles localizados en la mucosa y / o submucosa.

El prolapso de la mucosa. En ocasiones, el prolapso de la mucosa puede producir

características morfológicas que imitan neoplasia, incluyendo pólipos, masas y úlceras
caracteriza histológicamente por glándulas alargadas, distorsionadas regenerativos rodeados
por una proliferación de fibras musculares lisas de la muscularis mucosae, junto con erosiones
superficiales, tejido de granulación inflamado y La fibrosis {159}. Ampliación del lumina
glándula en la superficie es común. Ejemplos de este fenómeno incluyen pólipo inflamatorio
cloacogenic {1083}, úlcera rectal solitaria y pólipo tapa. El proceso se puede extender en la
pared del intestino, produciendo colitis quística profunda.

Neoplasia en inflamatoria crónica

enfermedad gastrointestinal

Hay evidencia de que la historia natural de carcinomas colorrectales asociados con colitis
crónica difiere de la de adenomas ordinarias tanto morfológica como con respecto al tipo y la
secuencia de alteraciones genéticas.

Fig. 6.30 adenomas con displasia de alto grado. Una pérdida de la arquitectura glandular,
células normales hipercromáticos con núcleos irregulares de múltiples capas y la pérdida de
mucina, alta / citoplasma nuclear. B marcadas atipia nuclear con nucleolos prominentes. C
Adenoma con patrón cribiforme focal.

Fig. 6.31 adenoma serrado con indentación irregular del epitelio neoplásico.

La colitis ulcerosa (UC)

Desarrollo de carcinoma es aparentemente metacrónico al desarrollo de la neoplasia

intraepitelial (clasificadas como de bajo grado y de alto grado) que complica la colitis crónica.
Debido a la invasión puede estar asociado con neoplasia intraepitelial que muestran cambios
morfológicos relativamente suaves, de alto grado neoplasia intraepitelial se diagnostica en la
colitis sobre la base de las anormalidades que son menos graves que los criterios para la
neoplasia intraepitelial de alto grado en los adenomas. Puede ser plana o presente como una
'lesión asociada displasia o masa' (DALM); este último es a menudo asociada con un carcinoma
sincrónico que surge debajo de la superficie displásicos. DALMs se consideran lesiones de alto
grado a través de su arquitectura sola, y ambos DALM de cualquier grado de displasia

Fig. 6.32 microtubular adenoma.

Fig. 6.33 células apoptóticas en un adenoma demostrado por M30 inmunohistoquímica.

sia y displasia plana de alto grado se asocian con carcinoma invasivo en aproximadamente el
40% de los casos. El diagnóstico de DALM y displasia plana de alto grado usualmente conduce
a colectomía total {1687}. Puede ser difícil distinguir entre un DALM de un adenoma incidental
en un paciente con CU.

Se han hecho intentos para identificar lesiones displásicas primeros en UC con marcadores de
proliferación del ciclo celular. La topoisomerasa II alfa y Ki-67 se ha demostrado que aumentar
de manera significativa sobre la expresión de línea de base en las displasias relacionados UC.
Ki-67 células positivas se encuentran tanto en la superficie y la base de las criptas, indicando
una desregulación fundamental de la piscina célula proliferativa {1368}. Las mutaciones de
TP53appear a ser un evento temprano y ya están presentes en la neoplasia intraepitelial
asociadas con UC, en contraste con la secuencia adenoma-carcinoma en los carcinomas
colorrectales esporádicos. Algunas mutaciones TP53 incluso se han observado en la mucosa no
displásico de la inflamación crónica {516, 1463, 2175}.

Las alteraciones de p16 también se han identificado a principios de la UC, pero sólo con muy
poca frecuencia en los adenomas. Tanto el tejido tumoral y varias líneas celulares de cáncer
colorrectal estudiadas mostraron ausencia de LOH en 9p 1

{2019} 878.

la inestabilidad de microsatélites y genes alteraciones en p16 y p53 pueden representar los

primeros eventos durante el desarrollo de displasia y carcinoma, y estos cambios pueden
conducir a la susceptibilidad para la pérdida alélica de otros genes, tales como APC y DCC. Se
ha demostrado que la LOH de las áreas genéticos cerca del locus VHL en 3p está
frecuentemente presente en las lesiones DALM y, con menor frecuencia, en las lesiones
displásicas planas. Estos cambios no se ven generalmente en los adenomas esporádicos {515}.
Esto puede indicar que la displasia en la UC y los adenomas esporádicos puede seguir
diferentes vías genéticas.

enfermedad de Crohn

neoplasia intraepitelial, clasificadas como de bajo grado o de alto grado, se asocia con una alta
proporción de carcinomas Crohn, ya sea adyacente a la lesión invasiva o a una distancia de ella
{1757}. Al igual que en la Universidad de California, las lesiones displásicas polipoides son
diagnosticados como en DALM

Enfermedad de Crohn.

adenocarcinomas mucinosos se ven en

la enfermedad de Crohn con más frecuencia que en

Fig. 6.34 adenoma tubulovelloso con pseudoinvasion. Pequeños grupos de células

adenomatosos producen grandes depósitos de mucina multiloculares, que amplían el tallo del
adenoma. Este patrón de crecimiento similar a carcinoma mucinoso, pero no es maligno.

carcinomas colorrectales esporádicos {656}. Hay un aumento de la frecuencia de

adenocarcinomas dentro de fístulas perianales, y de carcinomas de células escamosas de la
mucosa anal {992}.
Similar a la UC, TP53 y las mutaciones c-KRAS se observan anteriormente en neoplasia
intraepitelial asociados-Crohn que en la secuencia adenoma-carcinoma de cáncer colorrectal
esporádico {1562}.

Predisposicion genética

El espectro de la susceptibilidad genética es amplia, que van desde autosómicos síndromes de

herencia dominante bien definidas con mutaciones genéticas de la línea germinal conocidas
para indefinición agregación familiar {1531, 1928, 642}. Las enfermedades se dividen
tradicionalmente en síndromes de poliposis caracterizados por un gran número de pólipos, por
ejemplo familial adenomatosis coli (PAF), y síndromes no asociado a poliposis con un pequeño
número de o ausencia de pólipos, por ejemplo hereditario sin poliposis cáncer colorrectal
(HNPCC). Se describen en los capítulos siguientes.

Un polimorfismo no truncar del gen APC que induce una secuencia de polyadenin repetición
inestable, se produce en aproximadamente el 5% de los Judios Ashkenazi

y conlleva un riesgo moderadamente elevado de cáncer colorrectal. Sólo un pequeño número

de adenomas se producen en pacientes con esta forma de línea germinal APC alteración
{1004}.

síndrome de Li-Fraumeni

Sin MIM: el síndrome de Li-Fraumeni 151623; mutaciones TP53 síndrome 191170 Li-Fraumeni
es un trastorno autosómico dominante caracterizado por múltiples neoplasias primarias en
niños y adultos jóvenes, con un predominio de sarcomas de tejidos blandos, osteosarcomas y
cáncer de mama, y un aumento de la incidencia de tumores cerebrales, leucemia y carcinomas
adrenocorticales {1403 }. Criterios para la identificación probando son: (1) aparición de
sarcoma antes de los 45 años, (2) al menos un pariente en primer grado con cualquier tumor
antes de los 45 años, y (3) al menos un primer o segundo grado con cáncer antes 45 años de
edad o sarcoma a cualquier edad {717, 141, 1066}. En aproximadamente el 70% de Li-
Fraumeni linajes, los miembros de la familia afectados llevan una mutación germinal en el gen
TP53 {1151}. De 1990 a

1999, se identificaron un total de 144 familias con una mutación germinal TP53. Una base de
datos de estas mutaciones está disponible en http://www.iarc.fr/p53/Germ. htm {699}. Al
igual que con las mutaciones somáticas, las mutaciones de la línea germinal se agrupan en
regiones conservadas de los exones 4 a 9, con los principales puntos de acceso en los codones
175, 248 y 273. Se ha sugerido que el fenotipo del cáncer se correlaciona con la posición de la
mutación dentro de la secuencia de codificación, con la edad inferior de la manifestación
clínica en probandos con mutaciones que caen en el dominio de unión a ADN de la proteína
p53 {142}. El tipo más frecuente de mutación germinal es la transición (GC a AT) en los
dinucleótidos CpG 556. La base molecular de predisposiciones tumorales en familias dentro de
mutaciones de línea germinal TP53 no se conoce. Estudios recientes han excluido genes
supresores de tumores tales como PTEN y CDKN2 {214}.

Las manifestaciones gastrointestinales neoplasias del tracto digestivo representan el 7% de los

tumores observados en las familias LiFraumeni. La mayoría de estos tumores son el carcinoma
colorrectal, con una minoría de los carcinomas de estómago. La razón hombre: mujer es de 1,5
y la edad media en manifestación clínica es 45, que corresponden a un período de latencia
relativamente largo en comparación con otros tipos de cánceres que ocurren en las familias de
Li-Fraumeni {1403}. ocurrencia familiar preferencial de cáncer de estómago

Fig. 6.35 Las células proliferantes demostradas por inmunohistoquímica para MIB1. Un pólipo
hiperplásico con células proliferativas restringidas a las partes basales de las criptas. adenoma
B tubular con la proliferación de epitelio adenomatosa también en la superficie luminal.

Fig. 6.36 pólipos hiperplásicos. sésiles Típica Fig. 6.37 pólipo hiperplásico con profunda
proliferativa, la apariencia. no dentada zona que sobresale en submucosa.

Fig. 6.38 Hyperplastic pólipo. Un pediculado. B zona proliferativa profundo corto y la zona
madura dentada superficial.

Fig. 6.39 pólipo hiperplásico invertida. endofítico el crecimiento de los proyectos de las
glándulas hiperplásicas en la submucosa. zona proliferativa en la periferia, la maduración en el
centro.

(Agrupación familiar) se ha observado sólo en Japón, un país en alta incidencia de este tipo de
tumor. Los cánceres de hígado y del tracto gastrointestinal superior son extremadamente raras
(menos del 0,5% de todas las neoplasias de Li-Fraumeni). En estas neoplasias, casos
esporádicos a menudo llevan mutaciones somáticas TP53. La baja frecuencia de estos tumores
en las familias con mutaciones de TP53 en línea germinal sugiere que la preexistencia de una
mutación TP53 no es suficiente para aumentar la probabilidad de desarrollar cáncer.

BRCA1 y BRCA2

En un análisis retrospectivo de 33 grande, mama de alto riesgo y de mama / cáncer de ovario

familias vinculadas a la BRCA1locus, se encontró un riesgo significativamente elevado de
cáncer de colon, con un riesgo relativo estimado

Fig. 6.40 pólipo juvenil. Una superficie lisa erosionado con numerosos quistes de retención
mucosa, típicas de pólipos juveniles esporádicos. B Ampliado estroma inflamado con glándulas
distorsionadas que muestran atipia reactiva.

de 4,11 (IC del 95% 2,36 a 7,15) {518}. Esto corresponde a un riesgo de cáncer de colon en 70
años de edad de aproximadamente 6%. En este estudio, no parecía haber ningún aumento del
riesgo relativo a edades más tempranas, a pesar de poder para detectar efectos ya sea sexo o
edad era algo baja en este conjunto de datos. En un estudio similar de portadores de BRCA2
{69}, no se observó aumento del riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, había un riesgo
significativamente elevado tanto para los tumores de estómago y la vesícula biliar entre
portadores de la mutación conocidos o probables con riesgos relativos estimados asociados
con BRCA2of 2,6

(IC del 95% 1,46 a 4,61) y 5,0 (1,50 16.5), respectivamente.

Genética molecular
El desarrollo de la mayoría de los carcinomas colorrectales se cree que comenzar en una célula
epitelial colorrectal con una inactivación mutacional del gen supresor APC (poliposis
adenomatosa coli) {922, 636, 186}. Esta inactivación tiene múltiples consecuencias, incluyendo
la interferencia con la homeostasis de la E-cadherina y la desregulación de la transcripción de
genes. acumulación clonal de alteraciones genéticas adicionales a continuación, se produce,
incluyendo la activación de proto-oncogenes, tales como c-myc {680} y ras, y la inactivación de
genes supresores adicionales. Los genes comúnmente inactivadas durante la progresión
incluyen genes en el cromosoma 18 {1583, 614} y el gen TP53 en el brazo corto del cromosoma
17 {1056, 415}. El producto TP53gene mutado, a su vez, falla para regular normalmente una
variedad de genes regulados por p53 de tipo salvaje, incluyendo p21WAF1 / CIP1 inhibidor de
quinasa dependiente de ciclina que forma complejos con antígeno nuclear de proliferación
celular {349}, y los genes que conducen a la apoptosis, incluyendo BAX {278}. Para muchos
genes supresores, la inactivación de un alelo a menudo es causada por la pérdida de la
totalidad o parte del cromosoma en el que reside el gen. Varios otros loci cromosómicos
tienen altas frecuencias de la pérdida en el cáncer colorrectal debido a la inestabilidad
cromosómica {1044}, pero los genes diana todavía no se conocen.

La inestabilidad de microsatélites (MSI)

Algunos cánceres colorrectales se distinguen por inserciones de nucleótidos extensas o

deleciones en numerosas secuencias, intrínsecamente inestables repetidas en el ADN del
tumor, denominada inestabilidad de microsatélites (MSI), también denominado mutaciones
ubicuos somáticas, errores de replicación de ADN (RER), o inestabilidad de nucleótidos {1540,
860} .

MSI se define como un cambio de cualquier longitud, ya sea debido a la inserción o supresión
de unidades de repetición, en un microsatélite dentro de una

Fig. 6.41 cambios epiteliales reactivos en ulcerosa. Fig neoplasia intraepitelial de bajo grado
6.42 en la colitis ulcerosa. A Dispersada hyperbasophilic glándulas regulares, colitis. con
displasia que se extiende a la superficie luminal. B al azar dispuesto glándulas displásicas.

Fig. 6.43 A - neoplasia intraepitelial C alto grado en colitis ulcerosa con núcleos alargados
hipercromáticos de varias capas que se extienden a la superficie luminal.

tumor en comparación con el tejido normal. Se ha recomendado que un panel de cinco

microsatélites se debe utilizar como patrón de referencia (BAT25, BAT26, D5S346, D2S123,
D17S250) para los carcinomas del intestino grueso {164}. Si dos o más de estos marcadores
muestran MSI, la lesión es clasificado como de alta frecuencia inestabilidad de microsatélites
(MSI-H); si sólo un marcador muestra MSI, se clasifica como la inestabilidad de microsatélites
de baja frecuencia (MSI-L); si no hay marcadores muestran MSI se clasifica como microsatélites
estables (MSS). Si se utilizan más de cinco marcadores, los criterios deben ser modificados para
reflejar el porcentaje de marcadores que demuestran MSI. Por lo tanto, las lesiones MSI-H
exhibirían MSI en más de 30-40% de los marcadores de la prueba. MSI-H carcinomas son
característicos del síndrome de cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) debido a la
mutación de la línea germinal de una de un grupo de genes de reparación de ADN seguido de
la inactivación somática del otro alelo. tumores MSI-H esporádicos comprenden
aproximadamente 15% de los carcinomas colorrectales. Por lo general siguen el silenciamiento
transcripcional de ambos alelos del gen hMLH1 desajuste de reparación debido a la metilación
aberrante de residuos de citosina en la citosina y guanina-rica región promotora {886, 696}. Las
alteraciones que se acumulan durante la progresión de ambas neoplasias hereditarios y
esporádicos se caracterizan por MSI-H incluyen Por lo general siguen el silenciamiento
transcripcional de ambos alelos del gen hMLH1 desajuste de reparación debido a la metilación
aberrante de residuos de citosina en la citosina y guanina-rica región promotora {886, 696}. Las
alteraciones que se acumulan durante la progresión de ambas neoplasias hereditarios y
esporádicos se caracterizan por MSI-H incluyen Por lo general siguen el silenciamiento
transcripcional de ambos alelos del gen hMLH1 desajuste de reparación debido a la metilación
aberrante de residuos de citosina en la citosina y guanina-rica región promotora {886, 696}. Las
alteraciones que se acumulan durante la progresión de ambas neoplasias hereditarios y
esporádicos se caracterizan por MSI-H incluyen

mutaciones en microsatélites dentro de la región de codificación de algunos genes, tales como

el receptor de tipo II para TGF-beta1 y BAX {548}. En contraste con los cánceres
microsatellitestable, cánceres MSI-H muestran nucleótido en lugar de la inestabilidad
cromosómica; supresiones alélicas son raros {1044}.

Estudios recientes indican un vínculo funcional entre defectuosa desajuste de reparación del
ADN y la vía Wnt-señalización. Aproximadamente, se mostró 25% de los carcinomas
colorrectales esporádicos con desajuste reparación defectuosa (MSI-H) para contener
mutaciones frameshift en el gen AXIN2, lo que conduce a una estabilización de β-catenina y la
activación del factor β-catenina / de células T (TCF) . Esto se asoció con una acumulación en los
núcleos de células tumorales que estaba ausente en el cáncer colorrectal sin mis-
coincidir con la deficiencia de reparación y en ausencia de mutaciones APC. proteína
mutante AXIN2 parece ser más estable que el producto del gen de tipo salvaje, lo que sugiere
un efecto dominante negativo {1079A}.

El pronóstico y los factores predictivos

Morfología. características macroscópicas y microscópicas según los informes relacionados con

el pronóstico se resumen en la Tabla 6.01 {2348}.

Mal pronóstico se ha asociado con tanto el tamaño grande y pequeño tumor, con sésiles y
configuración ulcerada en contraste con cáncer polipoide, con amplia implicación de la
circunferencia del intestino, con la presencia de obstrucción intestinal completa, con
perforación, y con depósitos serosas.

Fig. 6.44 Displasia lesión asociada o masa (DALM). Una lesión polipoide. B Raised lesión que
simula un adenoma.
Fig. 6.45 carcinoma rectal que surge en la colitis ulcerosa. La displasia se superpone a la
superficie carcinoma invasivo en este DALM.

Las características histopatológicas relacionados con mal pronóstico incluyen infiltración

profunda de las capas de la pared, una gran participación de una capa particular, un patrón
infiltrativo del borde invasivo del tumor en contraste con un patrón expansible, y pobre
diferenciación, incluyendo células en anillo de sello y adenocarcinoma mucinoso, carcinoma
adenoescamoso, carcinoma de células pequeñas y carcinoma anaplásico {1672, 1946, 220,
916, 266}. adenocarcinomas mucinosos del recto a menudo se presentan en una etapa
posterior y tienen el pronóstico global más pobre {1928}, pero el estado de MSI influye en la
agresividad de este subtipo histopatológico {1221}. Otros estudios han mostrado diferencias
significativas en el pronóstico entre variedades mucinosos y no mucinosos de adenocarcinoma

{1543}.

Metástasis de ganglios linfáticos. Metástasis a numerosos nodos, las personas cercanas al

borde mesentérico, a gran distancia del tumor primario, o en los ganglios linfáticos
retrógrados, se han asociado con un mal pronóstico, mientras que el valor pronóstico de
identificación de micrometástasis en ganglios linfáticos por técnicas inmunohistoquímicas o
moleculares es todavía controvertido {1564, 1387, 221}.

Fig. 6.46 Inmunoexpresiones de p53 en la neoplasia intraepitelial en colitis ulcerosa.

La angiogénesis. La neovascularización de estroma tumoral es crucial para apoyar el

crecimiento del tumor, y altos niveles de densidad de los microvasos se han interpretado como
una función de pronóstico adverso {2010}.

Respuesta inflamatoria. La presencia de un infiltrado inflamatorio intenso con leucocitos

polimorfonucleares (especialmente eosinófilos), linfocitos, células plasmáticas, mastocitos e
histiocitos, así como desmoplasia prominente han sido asociados con un mejor pronóstico
{1352}. En los ganglios linfáticos regionales, hiperplasia de las áreas de linfocitos T
paracorticales y los centros germinales de células B también se han reportado como favorable,
al igual que la histiocitosis sinusal. Otras características de los carcinomas colorrectales que
han demostrado ser de valor pronóstico en algunos estudios incluyen invasión angiolinfática, la
participación de espacio perineural, afectación venosa extramural, la respuesta linfocítica
peritumoral, y linfocitos infiltrantes de tumor. Algunas de estas características son evaluados
en una clasificación propuesta por Jass {389}. Un patrón microacinar de crecimiento, definida
como discreto,

Extensión de la resección. Un margen corto longitudinal quirúrgico resección (2-5 cm), lo que
refleja la técnica quirúrgica empleada, se ha asociado con un mal resultado. En el cáncer de
recto, el despacho del margen circunferencial es importante. El margen circunferencial
representa el margen de tejido blando de la adventicia más cercana a la penetración más
profunda del tumor. Para todos los segmentos del intestino grueso que están
incompletamente envuelto por peritoneo o no envuelto, el margen circunferencial se crea
mediante disección roma o afilada en operación. El margen mesocólica en especímenes de
resección de cáncer de colon es por lo general bien distantes del tumor primario, pero el
estado del margen circunferencial es particularmente importante en el carcinoma rectal
debido a la proximidad anatómica de las estructuras pélvicas {15}.
marcadores predictivos genéticos. Algunas de las alteraciones genéticas identificadas en los
cánceres colorrectales son marcadores de pronóstico {313, 1206}. Se encontró pérdida alélica
del cromosoma 18q para ser un indicador pronóstico adverso. Otros estudios informaron que
la pérdida de cromosomas 17p, 1P, 5q, 8p o 18q, disminución de la expresión del gen DCC, p53

Fig. 6.47 úlcera rectal solitaria. A, B Dos úlceras profundas macroscópicamente simulando un
carcinoma.

Fig. 6.48 úlcera rectal solitario con pólipo hiperplásico reactiva debido a prolapso. Esta lesión
no debe confundirse con una neoplasia.

Fig. Pólipo 6,49 casquillo inflamatoria en un paciente con colitis ulcerosa.

la sobreexpresión, expresión reducida p27KipI, de alta expresión de la ciclina A, la mutación

del gen ras, la expresión de enzimas implicadas en la degradación de la matriz y sus inhibidores
(catepsina L, uroquinasa, tissuetype activador del plasminógeno, inhibidores tisulares de
metaloproteinasas), la expresión de genes implicados en la apoptosis ( bcl2, bax, survivina), la
expresión de moléculas de superficie celular (CD44 y sus variantes, ICAM-1, galectina 3) y
enzimas metabólicas (transportador GLUT1 glucosa, superóxido manganesesuperoxide,
timidilato sintetasa, ornitina descarboxilasa, la ciclooxigenasa 2) tienen valor pronóstico.
Además, se ha informado de los cánceres colorrectales se manifiestan MSI-H a tener una
menor frecuencia de la metástasis y el pronóstico mejorado en comparación con los tumores
de microsatélites estables.

Fig. 6.50 úlcera rectal solitaria. El músculo liso se incrementó entre las glándulas, lo que
distorsiona y desplazarlos. Fig. 6.51 pólipo cloacogenic inflamatorio con extravasación
mucosa.

manifestando MSI-H puede responder a 5-FUbased quimioterapia {1109}, mientras que la

acumulación de proteína p53 se asoció con la falta de respuesta a la quimioterapia adyuvante
postoperatoria con 5-FU y levamisol {24}. la pérdida del cromosoma 18q se asoció con una tasa
de supervivencia desfavorable en esta configuración. Existen grandes problemas en la
interpretación de varias características patológicas como marcadores pronósticos y
predictivos. Muchas de estas características están relacionadas entre sí, pero han sido tratados
con fines estadísticos como variables independientes en los estudios. En la actualidad, la
estadificación anatómica es el pilar de la toma de decisiones clínicas.
La respuesta al tratamiento. No hay características patológicas han sido reportados como
predictivos de la respuesta terapéutica, pero algunas alteraciones moleculares tener potencial
como marcadores predictivos. Los estudios en líneas celulares de carcinomas de colon y otros
han demostrado que in vitro, el estado de TP53 es crucial {1382}. La vía de TP53 está
estrechamente vinculada a la regulación del ciclo celular y de la apoptosis. La presencia de p53
de tipo salvaje en las líneas celulares se asocia con la inhibición del crecimiento in vitro en
respuesta a muchos agentes quimioterapéuticos, y con la regulación positiva inducida por la
radiación de p21WAF1 / CIP1 y detención del ciclo celular. tumores

Tabla 6.01

Características del tumor primario Evidencia de invasión de vasos Evidencia de respuesta

del huésped Consecuencias de la técnica quirúrgica

extensión anatómica de la enfermedad (TNM) afectación venosa extramural La angiogénesis

Distancia entre el margen de resección

Extensión de la afectación circunferencial vaso linfático o Inflamatoria local y desmo-

y tumor

Obstrucción intestinal La invasión del espacio perineural respuesta de plástico para la

infiltración La presencia de tumor residual

Perforación tumor

Patrón de invasión cambios reactivos en la región

Grado de diferenciación ganglios linfáticos

Factores de pronóstico en carcinoma colorrectal.

Poliposis adenomatosa familiar

Definición

poliposis adenomatosa familiar (PAF) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por

numerosos pólipos colorrectales adenomatosos que tienen una tendencia intrínseca a
progresar a adenocarcinoma. Es causada por una mutación de línea germinal en el gen de la
poliposis adenomatosa coli (APC) que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5 (5q21-
22). síndrome de Gardner es una variante de FAP que incluye quistes epidermoides, osteomas,
anomalías dentales y tumores desmoides, además de adenomas colorrectales. síndrome de
Turcot es una variante que se asocia con un tumor cerebral (meduloblastoma). Una forma FAP
atenuada se ha distinguido de PAF clásica, donde el número de adenomas es de menos de 100
en el colon.

MIM No .: FAP, incluyendo el síndrome de Gardner, 175100; El síndrome de Turcot, 276300

sinónimos

poliposis coli adenomatosa, poliposis coli, Bussey-Gardner polypo- sis, síndrome de

Gardner, poliposis múltiple, adenomatosis múltiple, poliposis familiar de colon y recto,
poliposis familiar del tracto gastrointestinal, poliposis adenomatosa coli, etc.

Incidencia

Las estimaciones de la incidencia de FAP varían entre 1 por 7.000 y 1 por cada 30.000 recién
nacidos. La tasa de incidencia anual media ha sido constantemente de 1 a 2 por millón en
Dinamarca y Finlandia, mientras que la prevalencia ha aumentado a más del 25 por millón
desde la creación de registros de poliposis preventivas {205; 836}. En general, FAP subyace en
menos del 1% de todos los nuevos casos de cáncer colorrectal. Entre 30 y 50% de los nuevos
pacientes con PAF son casos solitarios, que probablemente representa nuevas mutaciones del
gen APC.

Criterios de diagnóstico

Classical FAP se define clínicamente por el hallazgo de al menos 100 pólipos adenomatosos
colorrectales {216}. visual- endoscópica

Fig. 6.52 colectomía muestras de pacientes con poliposis adenomatosa familiar. A cientos de
pólipos de diferente tamaño cubren toda la superficie de la mucosa. B adenomas múltiples en
diferentes etapas de desarrollo. vista lateral C de pólipos. D Numerosos pequeños tempranas
(adenomas sésiles).

IC Talbot

R. Burt

H. Thomas G. Järvinen

ización de pólipos diminutos puede requerir de pulverización de tinte endoscopia asistida. La

confirmación histológica requiere el examen de varios pólipos. En el contexto de la detección
endoscópica sobre la base de los antecedentes familiares definida la detección de un menor
número de adenomas es suficiente a una edad temprana. Lo mismo se aplica en la forma de la
enfermedad atenuada (AAPC). El diagnóstico final se puede lograr mediante la demostración
de una APC mutado, pero la tasa de detección de mutaciones ha sido solamente entre 60 y
80% de todas las familias con PAF. En pacientes en los que se mantienen los criterios clínicos
diagnóstico dudoso y genético no se logra el hallazgo de características extracolonic de FAP
(quistes epidermoides, osteomas, tumor desmoide, pólipos de glándulas fúndicas gástricos,
etc.) pueden dar apoyo diagnóstico adicional. Se han establecido los siguientes criterios de
diagnóstico: (1) 100 o más adenomas colorrectales o (2) la mutación de la línea germinal del
gen APC o (3) antecedentes familiares de FAP y al menos uno de los siguientes: quistes
epidermoides; osteomas; tumor desmoide.

Colorectal polyps
The colorectal polyps are adenomas, most often tubular, and resemble their sporadic
counterparts.

Localization

Colorectal adenomas in FAP occur throughout the colon but follow the general distribution of
sporadic adenomas, with greatest density in the rectum and sigmoid colon. The distribution of
cancers follows that of the adenomas.

Clinical features

Age at clinical manifestation

Colorectal adenomas become detectable at endoscopic examination (sigmoidoscopy) between

the age of 10 and 20 years, increasing in number and size with age. The most important clinical
feature of FAP is the almost invariable progression of one or more colorectal adenomas to
cancer. The mean age of development of colorectal cancer is about 40 years, but the cancer
risk is 1 to 6% already at

Fig. 6.53 Tubulovillous adenoma in familial adenomatous polyposis.

la edad de 20 a 25 años {835}, y el cáncer colorrectal se ha informado, incluso en niños con

FAP. extracolonic manifestaciones tales como quistes epidermoides, osteomas mandibulares,
tumores desmoides o hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (CHRPE)
pueden presentar en los niños y pueden servir como marcadores de la FAP.

Los síntomas y signos

En la fase temprana de adenomas FAP no causan ningún síntoma. Los síntomas específicos
debidos a adenomas colorrectales son el sangrado rectal y diarrea a menudo acompañadas de
secreción mucosa y dolor abdominal. Los síntomas aparecen gradualmente y pueden ser
fácilmente pasados por alto; la edad media de aparición de los síntomas fue de 33 años y la
edad media de diagnóstico de 36 años en unos 200 FAP pacientes que no tenían profiláctica
selección dispuestos {216}. Dos tercios de los pacientes diagnosticados de tener FAP sobre la
base de los síntomas (propositi) ya tienen cáncer colorrectal mientras que en los miembros
asintomáticos de conocida FAP cáncer familias es muy raro en el momento de la detección de
FAP siempre que la detección endoscópica profiláctica se organizó en buen momento , es
decir, antes de la edad de 20 años {836}.

Imaging y FAPscreening El método de detección apropiado para el diagnóstico de FAP es

sigmoidoscopia flexible, que debe ser dispuesto para todos los niños de un padre FAP afectada
de la edad de 10 a 15 años y continuó en 1 a 2 años de intervalo hasta la edad de 40 años si
adenomas no se detectan. Endoscopias se pueden sustituir por una prueba genética para la
mutación APC específico en aquellas familias en las que la mutación se ha identificado. Una
prueba positiva es diagnóstico de FAP y significa la necesidad de colectomía profiláctica o
proctocolectomía cuando los adenomas colorrectales se convierten detectable, a la edad de 20
a 25 años a más tardar. Si la operación no se realiza inmediatamente después del diagnóstico
de FAP, la colonoscopia debe llevarse a cabo para evaluar todo el colon debido a que grandes
adenomas o cáncer pueden residir fuera del alcance del sigmoidoscopio flexible. La evaluación
endoscópica del tracto gastrointestinal superior se recomienda en el momento de la
colectomía profiláctica o proctocolectomía, y debe repetirse a intervalos de 2 a 5 años
dependiendo del hallazgo de los adenomas duodenales y en biopsias gástricas {688}. Doble
enema de contraste de bario y comida de bario pueden utilizarse para demostrar pólipos pero
son inferiores a la endoscopia porque biopsias están obligados a proporcionar evidencia
histológica para un diagnóstico definitivo de FAP.

macroscopía

La mayoría de los pólipos en FAP son sésiles y esférica o lobulada. Dispersas pólipos
pedunculados más grandes son mucho menos numerosos {205; 835; 836; 688}. Los pólipos
colorrectales aparecen por primera vez en la adolescencia y, a finales de los adolescentes, por
lo general se cuentan por miles, por lo general alfombrar el revestimiento de todo el intestino
grueso. Su número varía entre las familias, en un poco de ser poco más de 100, incluso en
adultos {1988}, mientras que, en la mayoría de las familias, hay pólipos profusas, que suman
miles. Típicamente, los pólipos se encuentran dispersos de manera uniforme a lo largo de todo
el intestino grueso, pero en más de un tercio de los casos, su densidad es mayor en el colon
proximal. Los pacientes adultos con preservación rectal se han descrito, incluso cuando
adenocarcinoma estaba presente en el colon derecho {1503}. En cualquier paciente los pólipos
van desde nódulos mucosas apenas visibles a pólipos pedunculados de hasta 1 cm o más. En
algunos pacientes y sus familias el adeno

Fig. 6.54 Pequeño adenocarcinoma ulcerada con bordes laminados (punta de flecha),
acompañado por numerosos adenomas en un paciente con FAP. cicatrices polipectomía están
presentes.

Mas sobre todo medir únicamente unos pocos milímetros, mientras que en otros son más
grandes, con pólipos de hasta varios centímetros. Por el contrario, en la PAF atenuada, los
pólipos son tan pocos que pueden pasar desapercibidos en la sigmoidoscopia rígida. Los
pólipos raramente aparecen hasta finales de la infancia {216} y rara vez son mayores de 1 cm
hasta la edad adulta. surgen adenocarcinomas en sólo un pequeño porcentaje de los
adenomas.

histopatología

Adenomas en la FAP comienzan criptas displásicas como individuales (adenomas 'unicryptal').

En la práctica, para encontrar más de uno de estos en dos puntos es exclusivo de la FAP. Por
excesiva y la fisión asimétrica cripta {1086; 433; 2062}, probablemente debido a la pérdida de
crecimiento controlado-APC y la organización del tejido, que se conviertan en adenomas
oligocryptal, que pueden no ser visibles como pólipos antes de un mayor crecimiento en los
pólipos adenomatosos groseramente visibles. La mayoría de los adenomas en FAP muestran
una arquitectura tubular; con poca frecuencia son tubulovelloso o velloso. No polipoide,
adenomas planos representan aproximadamente el 5% de los adenomas en el colon de los
miembros de la familia afectados {1181}. denomas y carcinomas en FAP AF son
histológicamente idéntico a las lesiones esporádicas.

Fig. 6.55 Adenocarcinoma e innumerables adenomas en un caso de FAP.

Proliferación

La mucosa intestinal histológicamente normales en FAP no muestra ningún incremento en la

tasa de proliferación de células epiteliales {2062}. La actividad mitótica no se incrementa
{1315}, excepto en el epitelio adenomatoso, en el que la proliferación celular es idéntica con la
de adenomas esporádicos.

Pequeños pólipos intestinales

pólipos del intestino delgado, en particular los pólipos duodenales, también son adenomas. Se
desarrollan preferentemente en la región periampular del duodeno, probablemente debido a
un efecto de co-cancerígeno de la bilis {1679; 1805}. Ellos se hacen evidentes diez años más
tarde que los pólipos colorrectales. El uso de la endoscopia de visión lateral, adenomas se han
encontrado en el 92% de los pacientes con FAP en el cribado rutinario {1809}. Que aumentan
de tamaño y número con el tiempo y llevan un riesgo de por vida de cáncer duodenal o
periampular de aproximadamente 4% {688}. Ampular y adenocarcinoma periampular es una
de las principales causas de muerte en los pacientes que han sido sometidos a
proctocolectomía profiláctica {1809}.

Las manifestaciones extraintestinales Varios otros órganos están involucrados en la PAF, pero
las manifestaciones extra-intestinales rara vez determinan el curso clínico de la enfermedad.

Estómago

adenomas gástricos se producen con mayor frecuencia {425} pero el más

Fig. 6.56 Diagrama del estómago y el duodeno que muestra la distribución de los pólipos de
glándulas fúndicas (círculos abiertos) y adenomas (círculos sólidos) en FAP {425}. Los
adenomas se concentran en la segunda parte del duodeno.

Fig. 6.57 neoplasia intraepiteliales (displasia) del conducto biliar común de un paciente con
FAP.

anormalidad común es el pólipo glándula fúndica. Este es un no neoplásico tipo retención de

moco de pólipo, groseramente visible como un nódulo en forma de cúpula suave en el cuerpo
y fundus gástrico, generalmente múltiple. Histológicamente, la lesión es característicamente
undramatic, que consta de mucosa cuerpo gástrico que a menudo es normal, aparte de
dilatación quística de las glándulas Hay evidencia de aumento de la proliferación celular y la
displasia en desarrollo en estos pólipos {2144}, pero la progresión a adenocarcinoma es sólo
una ocurrencia rara {2214 }.

tracto biliar Liverand

Hay una mayor incidencia de hepatoblastoma en los bebés varones de familias con PAF {563;
578}. La displasia se ha demostrado en el conducto biliar y la vesícula biliar epitelio en
pacientes con FAP {1377} y estos pacientes están en riesgo de desarrollar adenocarcinoma del
árbol biliar {1806}.

manifestaciones extra-gastrointestinales
Tejidos blandos

Los tejidos derivados de las tres capas germinales se ven afectados de FAP. Además de las
lesiones endodérmico hasta ahora descritos, lesiones mesodérmicas en la forma de una
fibromatosis única para FAP, normalmente se conoce como tumor desmoide, desarrollar en
una minoría sustancial de pacientes {315}. surgen tumores desmoides en cualquiera de los
tejidos retroperitoneales o en la pared abdominal, a menudo después de trauma o cirugía
previa relativa a ese sitio. A desmoide es una masa de tejido pálido firme,
característicamente creciente por la expansión, por lo general de forma redondeada.
Desmoides comienzan como pequeños focos cicatriz-como de la fibrosis en la grasa
retroperitoneal y, cuando son grandes, por lo general se extienden alrededor y entre otras
estructuras tales como el intestino delgado o grueso, los uréteres y los vasos sanguíneos
principales. Histológicamente, estas lesiones se componen de hojas de miofibroblastos
alargados, dispuestos en fascículos y espirales. Las lesiones tienen una densa, consistencia
dura y hay una cantidad variable de colágeno. Son bien vascularizado y contienen numerosos
pequeños vasos sanguíneos que sangran profusamente cuando incisa.

Huesos

Las lesiones óseas incluyen exostosis y endostoses. Endostoses de la mandíbula se encuentran

en la mayoría de los pacientes {203}. Casi siempre son pequeñas y asintomáticas. Exostosis
pueden ser solitarias o múltiples y tienden a surgir en los huesos largos.

Dientes

anormalidades dentales se han descrito en el 11 a 80% de los individuos con FAP {241}. Las
anomalías pueden ser impactación, dientes supernumerarios o ausentes, raíces fusionadas de
primeros y segundos molares o raíces inusualmente largos y cónicos de los dientes posteriores.

Ojo

En el 75-80% de los pacientes, oftalmoscopia revela múltiples manchas de congénito

Fig. 6.58 Precursor lesión de fibromatosis mesentérica (tumor desmoide) en un paciente con
FAP. A La banda blanca en el mesenterio se asemeja a una adhesión fibrosa. B histología
muestra una banda de fibromatosis en la grasa mesentérica.

hipertrofia del epitelio pigmentario de la retina (CHRPE) {280}. Ultraestructuralmente, son

placas como pecas de melanincontaining células epiteliales retinales agrandados {1466}. Su
valor para el diagnóstico está limitado por la incoherencia y la variación entre las familias.

Fig. 6.59 Quiste epidermoide en la superficie dorsal de la mano de un paciente de FAP.

Piel

quistes epidérmicos, por lo general de la cara y a menudo múltiples, fueron descritos por
primera vez en FAP por Gardner {565}.
Sistema endocrino Hay un aumento definido pero relativamente ligero en la incidencia de
tumores endocrinos en FAP, incluyendo neoplasia de glándula pituitaria, islotes pancreáticos y
corteza suprarrenal {1160}, así como el síndrome de neoplasia endocrina múltiple, tipo 2b

{1500} pero estos son de frecuencia insuficiente o gravedad para formar parte de un protocolo
de cribado de rutina. La asociación endocrina mejor documentado es el carcinoma papilar de
tiroides de {268}, en gran parte restringido a las mujeres {202}.

Sistema nervioso

La presencia simultánea de un tumor cerebral y múltiples pólipos colorrectales constituye el

síndrome de Turcot. Algunos individuos afectados de esta manera son víctimas de la FAP, con
un defecto de la línea germinal de APC. Estos son los bebés o niños pequeños que se presentan
con meduloblastoma y pólipos colorrectales {658}.

Otros individuos presentes más tarde en la vida con un glioma, por lo general un astrocitoma o
glioblastoma multiforme y por lo general están asociados con la no asociado a poliposis cáncer
de colon hereditario (HNPCC) en lugar de FAP {262}.

Genética

PAF es una enfermedad autosómica dominante con penetrancia casi completa por 40 años de
edad. APC germinal mutaciones son la única causa conocida de la FAP.

Estructura génica y la expresión del gen APC se localizó en el cromosoma 5q21-22 por Bodmer
et al.

{156} y Leppert et al. {1047}. Fue aislado por el grupo de White {868; 629} y por los
laboratorios de Nakamura y Vogelstein {920; 1364}. Se extiende sobre una región de 120 Kb y
está compuesto de al menos 21 exones, 7 de los cuales se expresan alternativamente {1658}.
Se han identificado 16 transcripciones de APC que difieren en sus 5'-mayoría de las regiones y
surgen por la inclusión alternativa de 6 de estos exones.

El APCgene se expresa de forma ubicua en los tejidos normales, con niveles más altos en el
sistema nervioso central. Se observaron diferencias específicas de tejido en la expresión de los
transcritos de APC sin el exón 1, una región de codificación para una repetición heptad que
soporta la homodimerización de la proteína APC.

producto del gen y función La proteína APC es un polipéptido ácido 2843-amino que es un
regulador negativo en la vía de señalización Wnt. La proteína contiene varios dominios
funcionales que actúan como sitios de unión y de degradación de los β-catenina y controlan la
concentración intracelular β-catenina. Un dominio de unión proteína-cerca de la carboxi-
terminal de APC media la fosforilación por la glucógeno sintasa quinasa 3 β (GSK3b) y estabiliza
la formación de un complejo entre las dos proteínas {1627}. En una célula no estimulada,
GSK3b promueve la fosforilación de la proteína conductin / axina que se añade a la APC GSK3b
complejo {2107; 124}. reclutas Axin fosforilados β-catenina, que es a su vez fosforila y
destinada a la degradación a través de una vía de la ubiquitina-proteasoma APC-dependiente
{11}. la señalización de Wnt inhibe la actividad normal de GSK3b y dephosphorylates axina.
Como resultado, β-catenina es liberado desde el complejo de {2107}. En el citoplasma, β-
catenina está implicada en la organización del citoesqueleto con la unión a microtúbulos.
También interactúa con E-cadherina, una proteína de membrana que participan en la adhesión
celular. Libres β-catenina servicio de enlace con el núcleo donde se une a los factores de
transcripción de la familia TCF / LEF. Los complejos resultantes activan c-MYC {680} y ciclina D1
transcripción {1753; 1922}. La falta de APC funcional causa la acumulación intracelular no
regulada de β-catenina y la expresión de ese modo constitutiva de c-MYCand del gen de la
ciclina D1 (CDD1). También interactúa con E-cadherina, una proteína de membrana que
participan en la adhesión celular. Libres β-catenina servicio de enlace con el núcleo donde se
une a los factores de transcripción de la familia TCF / LEF. Los complejos resultantes activan c-
MYC {680} y ciclina D1 transcripción {1753; 1922}. La falta de APC funcional causa la
acumulación intracelular no regulada de β-catenina y la expresión de ese modo constitutiva de
c-MYCand del gen de la ciclina D1 (CDD1). También interactúa con E-cadherina, una proteína
de membrana que participan en la adhesión celular. Libres β-catenina servicio de enlace con el
núcleo donde se une a los factores de transcripción de la familia TCF / LEF. Los complejos
resultantes activan c-MYC {680} y ciclina D1 transcripción {1753; 1922}. La falta de APC
funcional causa la acumulación intracelular no regulada de β-catenina y la expresión de ese
modo constitutiva de c-MYCand del gen de la ciclina D1 (CDD1).

Las mutaciones genéticas

Fig. 6.60 fibromatosis mesentérica (tumor desmoide) en un paciente con FAP. A La lesión
atrapa asas del intestino delgado. B colágeno bandas y pequeñas embarcaciones.

La tasa de mutación de línea germinal que conduce a un nuevo alelo deletéreo APC se estima
en 5 al 9 por millón de gametos. Como resultado, la mayoría de las familias presentan
mutaciones únicas y particulares sin previa

antecedentes familiares de FAP no son infrecuentes. Pueden representar hasta un cuarto de

propositi {143}.

Una mutación APC perjudicial puede encontrarse en aproximadamente el 95% de los pacientes
con PAF. La gran mayoría de los alelos mutantes conduce a la síntesis de una proteína
truncada. Aproximadamente el 10% de las mutaciones son grandes deleciones intersticiales
que pueden implicar el gen entero. raras mutaciones sin sentido, la mayoría con consecuencias
funcionales de incertidumbre, se han descrito. Las mutaciones en los codones 1061 y 1309
representan el 20% de todas las mutaciones de la línea germinal identificados en la APCgene.
En hasta el 5% de las familias, el defecto genético que causa FAP no se conoce todavía {1003}.

Fig. 6.61 Estructura del gen APC y la ubicación de las mutaciones somáticas y de la línea
germinal.

De: P. Polakis, Biochim Biophys Acta 1332: F127-F147 (1997)

Genética de tumores FAP asociado consistente con el modelo 2-hit de la carcinogénesis por los
genes supresores de tumor, el tipo APCallele salvaje se pierde o mutadas en la gran mayoría de
los tumores con PAF asociado, incluyendo pólipos colorrectales adenomatosos y carcinoma,
tumores desmoides {1245}, meduloblastoma {202}, los tumores gastroduodenales {1949},
carcinoma de tiroides {822} y el hepatoblastoma {980}. Cada pólipo adenomatoso colorrectal
es una lesión premaligna que puede progresar a carcinoma de una manera impredecible.
Además de APCmutations, carcinomas de colon en pacientes con PAF contienen mutaciones
somáticas que son similares a los encontrados en el tipo más frecuente de los cánceres de
colon esporádicos no asociados con errores de replicación. TP53 mutación y la pérdida del
alelo 17p se han observado en el 40% de los carcinomas invasivos {910}. Sin embargo, en
algunas familias TP53

No pueden estar involucrados {30}. La pérdida de alelos en el cromosoma 18 y 22 se observó

en el 46% y 33%, respectivamente. La frecuencia KRASmutation aumenta de 11% inmoderately
a 36% en adenomas severamente displásicas {30}. mutaciones KRAS pueden potenciar la
transcripción de ciclina D1 {680}. Curiosamente, el tipo de APC mutación de línea germinal
puede influir en el modo de inactivación de la segunda APCallele {30}.

modelo animal

ratones mutantes heterocigotos para un Apcallele defectuoso desarrollar múltiples neoplasia

intestinal {1245}. Los embriones mutantes homocigotos mueren antes de la gastrulación
{1811}. La expresión de la fosfolipasa secretora PLA2G2A se asocia con una disminución del
número y tamaño de adenoma en heterocigotos mutante Apcmice {1283}. Implicación del
polimorfismo en PLA2G2A FAP expresividad no se ha demostrado en los seres humanos.

relaciones genotipo / fenotipo existen relaciones entre la localización de la mutación en el gen

APC y el fenotipo PAF bien documentados.

mutaciones de APC en el primero o el último tercio del gen están asociadas con poliposis
colorrectal atenuado (AAPC), caracterizada por la aparición de menos de 100 pólipos y una
aparición tardía {1284}. poliposis glándula fúndica es frecuente en la forma atenuada de FAP
pero desmoides puede estar presente sólo si la mutación que causa AAPC se encuentra en el
extremo 3' del gen APC. De hecho, las mutaciones después de codón 1444 se asocian con un
aumento de la susceptibilidad a tumores desmoides {340}. lesiones CHRPE son una
característica constante, excepto si el APCmutation se encuentra antes de exón 9 y después de
codón 1387 {1810; 340}. Las mutaciones en la región central del gen, incluyendo el punto de
acceso mutacional en el codón 1309, se correlacionan con un fenotipo grave caracterizada por
el desarrollo de miles de pólipos en una edad joven {258}. En contraste con las proteínas
mutantes de APC truncadas en el codón 386 o 1465, que interfirieron sólo débilmente con la
actividad de APC de tipo salvaje en un sistema in vitro, una proteína APC mutante truncado en
el codón 1309 se demostró que era un inhibidor fuerte y por lo tanto puede tener propiedades
negativas dominantes {1422}. Estas observaciones apuntan a un posible mecanismo que
podría contribuir a las relaciones genotipo / fenotipo observado en la PAF. También puede
haber una correlación entre los genotipos de acetilación lenta y manifestaciones extracolonic
de la enfermedad {1308}.

La aplicación de las pruebas genéticas en el ámbito clínico

En ausencia de programas de detección sistemática, basada en la familia, las características de

presentación suelen ser los de tumores malignos, tales como pérdida de peso y la inanición,
obstrucción intestinal o diarrea con sangre. En tales casos, la evaluación del paciente con
frecuencia se encuentra un carcinoma colorrectal. De vez en cuando, las características
extracolonic de la condición puede dar lugar a la presentación y diagnóstico. Los casos de
nueva mutación todavía presente en estas formas, pero en zonas con registros bien
organizados, portadores de genes entre los familiares de pacientes afectados se identifican
antes de los síntomas ya sea por pruebas genéticas basadas en ADN o mediante el examen del
intestino.

La prueba genética disponible comercialmente más comúnmente usado para FAP implica la
identificación de la APCallele mutante mediante la detección in vitro de la proteína APC
truncada {414}. Este enfoque se conoce como prueba de la síntesis de proteínas in vitro (IVP).
IVP prueba es capaz de detectar los portadores de mutaciones en aproximadamente el 80% de
las familias. Una vez que se encontró evidencia de una mutación causante de la enfermedad
en un caso índice por este método, la prueba es de casi el 100% de predicción de otros
miembros de la familia. Es imperativo que el asesoramiento genético se lleva a cabo durante
todo el proceso de las pruebas genéticas. Sin esto, las pruebas genéticas y el uso de los
resultados se aplican mal en el ámbito clínico {1703}.

Screening en portadores de genes es similar a la que en las familias en las que no se aplica la
prueba genética o no funciona y por lo general implica la sigmoidoscopia cada 1 a 2 años,
comenzando entre los 10 años y 12 años. Si un diagnóstico genético se hace después de esa
edad, la colonoscopia completa, probablemente, debe hacerse teniendo en cuenta el riesgo de
lesiones mayores en el colon. colectomía total preventivo se propone a los portadores del gen
cuando poliposis vuelve visible. Las correlaciones genotipo / fenotipo se pueden utilizar para
adaptar el manejo clínico de los pacientes con PAF individuales. Un miembro de la familia que
tiene un ADN negativo prueba genética puede renunciar cribado basado en si (1) la mutación
se encontró en otros miembros de la familia afectados es obviamente perjudicial y (2) si el
individuo con una prueba negativa ha sido inequívocamente demostrado ser un no-gen
portadora mediante pruebas de ADN.

cáncer colorrectal hereditario no polipósico

Definición

sin poliposis hereditario del cáncer colorrectal (HNPCC, síndrome de Lynch) es un trastorno
autosómico dominante, caracterizado por el desarrollo de carcinoma colorrectal, carcinoma
endometrial y cáncer del intestino delgado, el uréter o la pelvis renal.

MIM Nº 120435-6

Criterios de diagnóstico

En 1990, el Grupo de Colaboración Internacional de HNPCC (ICG-HNPCC) propone un conjunto

de criterios de selección para proporcionar una base para la uniformidad en los estudios en
colaboración {2003}. Estos criterios, conocidos como criterios de Ámsterdam I (ACI), se han
utilizado ampliamente desde entonces. Recientemente, los criterios se han revisado para
incluir los cánceres extracolonic que forman parte del síndrome. El nuevo conjunto de criterios
de diagnóstico (ACII), se muestra en la Tabla 6.02 {2004}. Identifican las familias que son muy
probable que represente HNPCC. Por otro lado, no están destinadas a servir como una guía
para excluir sospechosos familias de asesoramiento genético y el análisis de mutaciones.
Características clínicas

los individuos predispuestos de familias HNPCC tienen un riesgo máximo histórico de desa-
carcinoma colorrectal oping (70-85%), carcinoma endometrial (50%), así como otros
tipos de cáncer (por debajo de 15%) {5, 2071, 2005}. lesiones colorrectales a menudo son
diagnosticados a una edad temprana (media, 45 años), y se encuentran en la parte proximal
del colon en aproximadamente dos tercios de los pacientes. carcinoma colorrectal sincrónico o
metacrónico está presente en 35% de los pacientes. En más del 90% de los casos, se muestra la
inestabilidad de microsatélites (MSI) (Tabla 6.04) {839, 1166, 1129}. Los adenomas que se
producen en el HNPCC tienden a desarrollarse a una edad temprana, a tener componentes
vellosos y para ser más displásicos de adenomas detectados en la población general. A pesar
de múltiples adenomas pueden ser observados en el HNPCC, poliposis florida no es una
característica.

lesiones extracolónicas incluyen el cáncer del endometrio, pelvis renal / uréter, estómago,
intestino delgado, ovario, cerebro, tracto hepatobiliar, y tumores también sebáceas. Entre
estos tumores, carcinoma del endometrio, el uréter, pelvis renal, y el intestino delgado tiene el
mayor riesgo relativo, y por lo tanto son los más específico para HNPCC (Tabla 6.03).

La aparición de tumores de las glándulas sebáceas junto con malignidad interna de tipo de
HNPCC se conoce como el síndrome de MuirTorre {322}. La asociación de los tumores
cerebrales primarios (usualmente glioblas-

P. Peltomäki

H. Vasen JR Jass

Fig. 6.62 adenocarcinoma mucinoso de un paciente con HNPCC.

Tomas) con múltiples adenomas colorrectales se conoce como el síndrome de Turcot {1979}.
Este último tiene una base genética compartida con HNPCC, por un lado y FAP, por otro lado
{658}.

Patología

La patología de los tumores HNPCC es similar a la de carcinoma colorrectal esporádico que

muestra altos niveles de inestabilidad en secuencias de repeticiones cortas en tándem,
microsatélites (MSI-H). Muchos estudios no distinguen entre los carcinomas de MSI-H
familiares y no familiares. Las siguientes descripciones se aplican a todos los carcinomas MSI-
H, pero destacan sutiles diferencias entre los cánceres HNPCC y sus homólogos esporádicos
cuando éstos son conocidos.

Fig. 6.63 abundantes linfocitos infiltran el epitelio neoplásico en estos pobremente

diferenciado (A) y adenocarcinomas moderadamente diferenciados (B) de pacientes con
HNPCC.
Fig. 6.64 Inmunohistoquímica para el producto del gen MLH1 en un paciente con HNPCC.
expresión normal se ve en el epitelio no neoplásico (izquierda). La expresión se pierde en el
adenocarcinoma (derecha).

macroscopía

cánceres HNPCC muestran una predilección por el colon proximal incluyendo ciego, colon
ascendente, ángulo hepático y el colon transverso {1130}. Al menos el 60% se producen en el
colon proximal. Las apariciones brutos no se han estudiado en detalle. Sin embargo, desde
HNPCC y MSI-H carcinomas colorrectales muestran una tendencia constante hacia el bien
circunscripción {842, 1723}, que son más propensos a presentar crecimientos como polipoides,
placas, úlceras o masas voluminosas y menos propensos a presentar tumores difusos o
estenosis estrechas .

Adenomas no son numerosos, pero es probable que sean más frecuentes en sujetos con
HNPCC que los controles emparejados por edad {846}. Los estudios colonoscópicos indican que
la distribución de los adenomas en HNPCC puede no reflejar la predilección del colon proximal
del carcinoma {846}. Esto podría ser

Tabla 6.02

criterios de diagnóstico revisados para HNPCC

(Criterios de Ámsterdam II)

Debe haber al menos tres familiares con un cáncer HNPCC asociada a: cáncer colorrectal (CRC),
o el cáncer del endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal.

- Un paciente debe ser un pariente de primer grado de los otros dos

- Al menos dos generaciones sucesivas deberían verse afectadas.

- Al menos un tumor debe ser diagnosticado antes de los 50 años.

- La poliposis adenomatosa familiar debe ser excluida en el caso (s) CRC si los hay.

- Los tumores deben ser verificados mediante examen histopatológico.

debido a la aparición de adenomas distales esporádicos en los sujetos de edad avanzada con
HNPCC o porque adenomas proximales son más propensos a progresar a cáncer.

histopatología

No característica microscópica individuo es específico de HNPCC, pero los grupos particulares

de características son de utilidad diagnóstica {1723}. características idénticas se encuentran en
el 10 a 15% de los cánceres colorrectales esporádicos que muestran altos niveles de
inestabilidad de microsatélites de ADN (MSI-H) {842}. Sin embargo, los cánceres esporádicos
MSI-H presentes en sujetos de edad avanzada que carecen de antecedentes familiares de
cáncer de intestino. HNPCC y esporádicas cánceres colorrectales MSI-H se dividen en tres
grupos basados en el sitio y criterios microscópicos: adenocarcinomas mucinosos situado
proximalmente. Estos son por lo general bien circunscrito y bien o moderadamente
diferenciado. infiltración linfocítica no es prominente pero linfocitos (intraepitelial) infiltrantes
de tumor (TIL) puede ser evidente en las áreas no mucinosos. restos adenomatosos túbulo-
vellosos o vellosos adyacentes al cáncer pueden estar presentes.
Situado proximalmente, adenocarcinomas pobremente diferenciado. Poor diferenciación
indica un fallo de la formación de la glándula, el epitelio maligno estando dispuesto en
pequeños racimos, trabéculas irregular o grandes agregados. Los tumores son bien circunscrito
y carecen de un estroma desmoplásico abundante. Algunos están salpicadas de TIL. Una
reacción linfocítica Crohn-como puede estar presente. Este subtipo se ha descrito como
medular o 'indiferenciada', aunque la mayoría contiene subclones en los que la diferenciación
glandular es evidente. Este subtipo puede ser más común en los individuos con una mutación
MSH2 {1723}. En general, los cánceres colorrectales que muestra TIL y / o una reacción
linfocítica Crohn-como parecen ser más comunes en sujetos con una mutación MLH1germline
{1723}. Adenomas en HNPCC. Estos son más propensos a mostrar rasgos indicativos de un
mayor riesgo de cáncer incluyendo villosity y de alto grado neoplasia intraepitelial {846}. La
tinción inmunohistoquímica para demostrar la pérdida de expresión de MLH1 o MSH2 puede
ayudar en la localización de la mutación germinal subyacente. Sin embargo, la antigenicidad
puede ser retenido en el caso de MLH1, incluso si los cambios genéticos se han traducido en
una proteína que no funciona {1924a: 1924b}. Prácticamente todos los carcinomas
esporádicos MSI-H pierden MLH1 través de la metilación.

La tinción inmunohistoquímica de MSI-H cánceres colorrectales confirma que la mayoría de los

TIL son células T positivas CD3 y más, a su vez, son citotóxicos (CD8 positivas) {423}. En las
secciones H & E, los linfocitos son difíciles de discernir cuando el porcentaje de linfocitos CD3
positivas (de todos los núcleos epiteliales) es menor que aproximadamente 5%. recuentos de
CD3 en exceso de 5% se producen en alrededor de 70% de los cánceres MSI-H. recuentos de
CD3 en más del 10% son altamente específicos para los cánceres MSI-H. Los arreglos nodulares
de linfocitos se producen peri-tumourally o dentro de la serosa (reacción Crohn-like) son
linfocitos B rodeadas por linfocitos T.

Genética Adquirida cambios genéticos en los cánceres HNPCC

La demostración de la inestabilidad de microsatélites de ADN sirve como un biomarcador

importante para los cánceres HNPCC. Bandshifts en BAT26 son altamente sensibles para
ambos cánceres familiares y esporádicos MSI-H {3}, aunque algunos casos se pueden perder
{548}.

Tabla 6.03

Resumen de las características clínicas, patológicas y genéticas de HNPCC (síndrome de Lynch)

- Agrupación familiar de cáncer colorrectal y / cáncer orendometrial

- El exceso de riesgo de cáncer de ovario, Uréter / pelvis renal, intestino delgado,

estómago, cerebro, tracto hepatobiliar y piel (tumores sebáceas)

- Desarrollo de varios cánceres en una earlyage

- Características de adenoma colorrectal incluyen: (1) un número variable de uno a unos

pocos; (2) aumento de la proporción de adenomas con un patrón de crecimiento de las
vellosidades (3) un alto grado de displasia; (4) la rápida progresión de adenoma a carcinoma y
(5) de alta frecuencia de inestabilidad de microsatélites (MSI-H)

- Características de cáncer colorrectal incluyen: (1) predilección por colon proximal; (2)
mejora de la supervivencia; (3) múltiples cánceres colorrectales (4) aumento de la proporción
de los tumores mucinosos, tumores pobremente diferenciados, y tumores con infiltración
host-linfocítica marcada y agregación linfoide en el margen del tumor.

cáncer colorrectal hereditario no polipósico

Fig. 6.65 adenoma tubular a partir de un paciente con HNPCC inmunotinción para (A) MLH y
(B) MSH2. El epitelio neoplásico muestra la pérdida de la expresión de MSH2 (porción superior
de B)

Un panel de cinco marcadores (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346 y D17S250) ha sido

recomendado para fines de selección {164}. Bandshifts en dos o más loci de microsatélites son
indicativos de MSI-H.

Alrededor del 60% de los adenomas HNPCC son

MSI-H {2}.

La mayoría de los cánceres MSI-H son diploides diploide o cerca de y la frecuencia de pérdida
de heterocigosidad (LOH) es bajo para la 5q loci tradicional, 17p y 18q {962, 841}. La frecuencia
de APC, KRASand TP53mutation se reduce {962, 841}. A la inversa, las mutaciones se
encuentran en TGFRII, IGF2R, BAX, E2F-4, MSH3, MSH6 y la caspasa 5 {548, 1165, 1699, 1793,
2156, 1558}. En general, la fuerza motriz para el desarrollo del cáncer colorrectal y la
progresión puede ser la inestabilidad del ADN (vía mutador) o inestabilidad cromosómica (vía
supresora). cánceres HNPCC y esporádicos cánceres MSI-H comparten la vía mutador.

Modo de herencia, localización cromosómica, y la estructura HNPCC se transmite como un

rasgo autosómico dominante. Se asocia con mutaciones de línea germinal en cinco genes con
función de reparación de ADN no coinciden verificado o putativo, a saber, MSH2 (MutS
homólogo 2), MLH1 (MutL homólogo 1), PMS1 (segregación postmeiótica 1), PMS2
(segregación postmeiótica 2), y MSH6 ( MutS homólogo 6). Características estructurales de
estos genes se dan en la Tabla 6.04. MLH1mutations homocigóticas confieren a una
neurofibromatosis 1 como fenotipo {2048, 1580}.

producto del gen

HNPCC genes se expresan de forma ubicua en tejidos humanos adultos, y por lo tanto, el
patrón de expresión no parece explicar la afectación de los órganos selectivos en este
síndrome. La expresión es particularmente prominente en el epitelio del tracto digestivo, así
como en el testículo y ovario {505, 1030, 2120}. En el intestino, la expresión se limita a la del
compartimiento de la replicación, es decir, la mitad inferior de las criptas. La tinción
inmunohistoquímica contra estas proteínas es de origen nuclear.

Función

Los productos proteicos de genes HNPCC son actores clave en la corrección de los desajustes
que surgen durante la replicación del ADN {957}. Dos MutS relacionadas con complejos
heterodiméricos diferentes son responsables del reconocimiento desajuste: MSH2, MSH3 y
MSH2-MSH6. Aunque la presencia de MSH2 en el complejo es obligatorio, MSH3 puede
reemplazar MSH6 en la corrección de los desajustes de inserción-deleción, pero no mispairs de
una sola base. Tras la mis-

Fig. 6.66 inestabilidad de microsatélites en HNPCC. Los cambios de tamaño de los alelos son
evidentes en los marcadores de dinucleótidos y de mononucleótidos. N = tejido normal, T =
tumor.

coincida con la unión, un complejo heterodimérico de proteínas relacionadas con MutL, MLH1-
PMS2 (y posiblemente otro complejo alternativa formado por MLH1-MLH3) es reclutado, y
este complejo más grande, junto con otras numerosas proteínas, logra desajuste de
reparación. La redundancia funcional observado en la familia de proteínas de reparación de
genes de ADN puede ayudar a explicar por qué las mutaciones en MSH2 y MLH1 son
frecuentes en las familias HNPCC, mientras que las mutaciones en PMS1, PMS2, y MSH6 son
mucho menos frecuentes, y no hay mutaciones germinales en MSH3 o MLH3 haber sido
reportado, hasta el momento (véase más adelante). La deficiencia de reparación de genes da
lugar a la inestabilidad de microsatélites, y como tal puede ayudar en el diagnóstico de este
síndrome {3}.

Tabla 6.04

Características de los genes de reparación del mal emparejamiento del DNA humano HNPCC-
asociado.

Gene localización cromosómica Longitud de cDNA (kb) Número de exones tamaño

Genómica (kb) referencias

MSH2 2p21 2.8 dieciséis 73 {509, 956, 1029, 1079, 1686, 1486}

MLH1 3p31-p23 2.3 19 58-100 {193, 660, 955, 1077, 1075, 1453}

PMS1 2q31-q33 2.8 no conocida no conocida {1350}

PMS2 7p22 2.6 15 dieciséis {1347, 1350}

MSH6 2p21 4.2 10 20 {13, 1686, 1451, 1349}

Sin embargo, la inestabilidad de microsatélites no es específico de HNPCC, que ocurren en 10 a
15% de colorrectal y otros tumores aparentemente esporádicos, así {164}. Corrección de
errores de biosíntesis en el ADN recién sintetizado no es la única función del sistema de
reparación de apareamientos erróneos del ADN. En particular, también es capaz de reconocer
las lesiones causadas por mutágenos exógenos, y se ha demostrado para participar en la
reparación de trascripción acoplada {134, 1215}.

Las mutaciones genéticas

El Grupo Internacional de Colaboración en materia

HNPCC mantiene una base de datos de mutaciones HNPCC asociado y polimorfismos

(http://www.nfdht.nl). La gran mayoría se encuentra en MLH1 y MSH2, con unas pocas
mutaciones en MSH6,

PMS1and PMS2. Estas mutaciones se producen en más de 400 familias HNPCC de diferentes
partes del mundo {485}.

La mayoría de las mutaciones de MSH2 y MLH1 están truncando {1488}. Sin embargo, un
tercio de las mutaciones MLH1 es de tipo de cambio de sentido, lo que constituye un problema
de diagnóstico en relación con su patogenicidad. criterios teóricos utilizados comúnmente en
apoyo de patogenicidad incluyen los siguientes: la mutación conduce a un cambio de
aminoácido no conservativo, el codón involucrados se conserva evolutivamente, el cambio es
ausente en la población normal, y se segrega con el fenotipo de la enfermedad. Un
subconjunto de tales mutaciones se evaluó directamente para la patogenicidad usando un
ensayo funcional yeastbased, y había una buena correlación {1745}. Por regla general, las
mutaciones se encuentran dispersas en los genes, pero el exón 12 en el exón 16 en MSH2and
MLH1 constituyen determinados puntos calientes {1488}.

Las mutaciones en los genes de reparación del ADN desajuste cinco representan dos tercios de
todas las familias HNPCC clásicos que satisfacen los criterios de Ámsterdam y mostrando MSI
en tumores {1078}. La aparición de estas mutaciones es claramente más baja (<30%) en linajes
HNPCC no cumplir con los criterios de Ámsterdam {1379, 2103}. Por otra parte, fenotipo
clínicamente indistinguible (cáncer de colon no polypotic más cánceres extracolonic variables)
pueden estar asociadas con mutaciones de línea germinal en genes que no están implicadas en
la reparación del mal emparejamiento del DNA, tales como TGF-RII {1103} y E-cadherina
{1581}. Como era de esperar, los tumores de esas familias no muestran característicamente
MSI.
cáncer colorrectal hereditario no polipósico

Pronóstico y mutaciones HNPCC factores predictivos generalmente tienen una alta

penetrancia. No existe una correlación clara entre el gen implicado, sitio de la mutación en el
gen, o tipo de mutación vs. características clínicas. MSH2 mutaciones pueden conferir un
mayor riesgo de cáncer extra en comparación con MLH1mutations {2005}. MSH6 mutaciones
pueden estar asociadas con características clínicas atípicas, incluyendo ocurrencia común de
cáncer de endometrio {2102} y la edad tardía de inicio {29}. Por último, la capacidad de la
proteína mutante para bloquear el homólogo normal mediante una forma dominante negativa
puede dar lugar a un fenotipo grave, en el que incluso las células normales se puede
manifestar la deficiencia de reparación de genes {1475, 1348}. Por el contrario, la incapacidad
de hacerlo puede estar asociado con un fenotipo más leve y la falta de cánceres extracolonic
{828}.

poliposis juvenil

Definición

poliposis juvenil (JP) es un síndrome familiar de cáncer con rasgo autosómico dominante,
caracterizado por múltiples pólipos juveniles del tracto gastrointestinal, que implican
predominantemente el colon y recto, pero también el estómago y el intestino delgado.
Además del cáncer colorrectal, los pacientes JP conllevan un mayor riesgo para el desarrollo de
tumores en el estómago, el duodeno, el árbol biliar y el páncreas.

MIM Nº 174900, 175050

Fig 6,67 A -. C múltiples pólipos en poliposis juvenil. El contorno de los pólipos es altamente
irregular, frondosos, en contraste con pólipos juveniles esporádicos solitarios.

sinónimos

Generalizada poliposis juvenil; poliposis coli juvenil; poliposis juvenil de la infancia; poliposis
juvenil del estómago; poliposis juvenil familiar; poliposis gastrointestinal hamartomatoso.

Criterios de diagnóstico

Después del informe inicial por Stemper en 1975 {1831}, se han establecido los siguientes
criterios de diagnóstico: (1) más de 5 pólipos juveniles del colon y recto, o (2) pólipos juveniles
en todo el tracto gastrointestinal, o (3) cualquier número de pólipos juveniles con
antecedentes familiares de JP {847}. Otros síndromes que muestran pólipos gastrointestinales
hamartomatosas deben descartarse clínicamente o mediante el examen patológico.
Epidemiología

Incidencia

JP es diez veces menos común que la poliposis adenomatosa familiar {838}, con una incidencia
de 0,6 a 1 caso por 100.000 en las naciones occidentales {297, 215}. JP puede ser el síndrome
de poliposis gastrointestinal más común en los condados en desarrollo {1576, 2109}, y
aproximadamente la mitad de los casos surgen en pacientes sin antecedentes familiares {316}.

Edad y sexo

Dos tercios de los pacientes con poliposis juvenil presente en las primeras 2 décadas de vida,
con una edad media al diagnóstico de 18,5 años {316}. Algunos de los presentes en la infancia,
y otros no, hasta su séptima década {749}. Aunque no existen datos epidemiológicos extensos,
penetrancia incompleta y aproximadamente igual distribución entre los sexos puede
presumirse.

Localización

Los pólipos se producen con igual frecuencia en todo el colon y pueden variar en número de
uno a más de un centenar. Algunos pacientes desarrollan pólipos del tracto gastrointestinal
superior, con mayor frecuencia en el estómago, sino también en el intestino delgado.
Generalizado poliposis gastrointestinal juvenil se define por la presencia de

LA Aaltonen

JR Jass JR Howe pólipos en el estómago, el intestino delgado y el colon {1643}.

Características clínicas

Signos y síntomas. Los pacientes con poliposis juvenil generalmente se presentan con sangrado
gastrointestinal, manifestándose como hematoquecia. Melena, pólipos rectales prolapso, paso
del tejido por el recto, la intususcepción, dolor abdominal, anemia y también son comunes.

Imaging. contraste de aire enema de bario y la serie gastrointestinal superior pueden

demuestran el relleno de defectos, pero no son de diagnóstico para pólipos juveniles.

Endoscopia. La biopsia o la extirpación de pólipos por colonoscopia pueden ser tanto de

diagnóstico y terapéutico. Los pequeños pólipos juveniles pueden parecerse a los pólipos
hiperplásicos, mientras pólipos más grandes generalmente tienen un tallo bien definido con
una cabeza redondeada de color rojo brillante, que puede ser erosionada. En el estómago, los
pólipos son pedunculados con menos frecuencia y son más comúnmente difusa.

macroscopía

La mayoría de los pacientes con poliposis juvenil tienen entre 50-200 pólipos en todo el colon y
recto. La forma rara y, a menudo letal ocurre en la infancia puede estar asociada con una
poliposis gastrointestinal difusa {1643}. En casos que se presentan en la infancia tardía hasta la
edad adulta, la mucosa no se encuentran afectados separa las lesiones. Esto es a diferencia de
la alfombra de la mucosa densa que es característico de la poliposis adenomatosa familiar. Los
pólipos son generalmente pedunculados, pero pueden ser sésiles en el estómago. ejemplos
más pequeños tienen la cabeza esférica de un pólipo juvenil solitario típico. Pueden crecer
hasta 5 cm de diámetro, con una cabeza multilobated. Los lóbulos individuales son
relativamente lisa y separados por hendiduras profundas, bien definidos. Por consiguiente, el
pólipo multilobated aparece como un racimo de pólipos juveniles más pequeños unidos a un
tallo común.

Fig. 6.68 A, poliposis B de menores. La extraña arquitectura difiere de la estructura redonda,

uniforme de pólipos juveniles esporádicos.

Fig. 6.70 A, B Neoplasia Intraepitelial en un pólipo juvenil.

Fig. 6.71 TGF-β superfamilia de señalización a través de transducción de señal SMAD (1,2,3,4,5
y 8) y SMAD inhibitoria (6 y 7) las proteínas. SMAD4, la proteína defectuosa en la poliposis
juvenil, juega un papel clave en la red. Después de receptor de tipo I de activación, Smads
1,2,3,5 y 8 convertido fosforilada, formar complejos homoméricos uno con el otro, y se
ensamblan en complejos heterómeros con SMAD4. Los complejos se translocan en el núcleo,
donde regulan la transcripción de genes diana. Smads inhibidoras actúan opuesta a R-Smads
por competir con ellos para la interacción con los receptores activados de tipo I o por
competencia directa con SMADs 1,2,3,5 y 8 para la formación de complejos heteroméricos con
SMAD4. Desde: E. Piek et al. FASEBJ13: 2105 (1999).

Fig. 6.69 pólipo juvenil con neoplasia intraepitelial y adenocarcinoma temprano.

histopatología

pólipos más pequeños son indistinguibles de sus contrapartes esporádicos. En la variedad

multilobated o atípico los lóbulos pueden ser o bien redondeados o en forma de dedo. Hay un
aumento relativo de la cantidad de epitelio frente estroma. Glándulas muestran más incipiente
y la ramificación pero el cambio quística menos que el pólipo solitario clásica {847}.

Cáncer en la poliposis juvenil Hay dos explicaciones para la asociación histogenéticas bien
documentada entre el cáncer colorectal y poliposis juvenil. Cánceres podrían surgir en la
coexistencia de los adenomas. Alternativamente, pueden desarrollarse a través de cambios
displásicos dentro de un pólipo juvenil. Aunque se pueden aplicar ambos mecanismos, los
adenomas puros son poco comunes en la poliposis juvenil. Por el contrario, los focos de
displasia de bajo grado puede demostrarse en 50% de los pólipos juveniles atípicas o
multilobated. Las áreas displásicas pueden aumentar de tamaño, la generación de un pólipo
juvenil / adenoma mixto. El componente adenomatosa puede ser tubular, tubulovelloso o
velloso. Los carcinomas son más propensos a ser pobremente diferenciado y / o mucinoso
{847}.

Las manifestaciones extraintestinales anomalías congénitas se han reportado en 11 a 15% de

los pacientes JP {316, 727}, y la mayoría se producen en casos esporádicos {217}. Estas
anomalías más comúnmente implican el corazón, el sistema nervioso central, tejidos blandos,
tracto gastrointestinal y sistema genitourinario {316, 1202}. Varios pacientes han sido
reportados con proliferación ganglioneuromatous dentro de pólipos juveniles {428, 1218,
1513, 2081}, y otros con malformaciones arteriovenosas pulmonares y osteoartropatía
hipertrófica {348, 1760, 101, 333}.

poliposis juvenil
Genética

JP es autosómica dominante. mutaciones de línea germinal en SMAD4 / DPC4 cuenta gen

supresor de tumores para algunos de los casos {748, 751}. SMAD4maps en el cromosoma
18q21.1 {651}, es decir, una región que con frecuencia se elimina en carcinomas colorrectales.

Estructura génica y producto

SMAD4 tiene 11 exones, que codifica 552 aminoácidos. Se expresa de forma ubicua en
diferentes sistemas de órganos humanos, así como durante la embriogénesis murina. El
producto del gen es un importante mediador celular de señales de TGF-ß relevantes para el
desarrollo y control del crecimiento celular y un socio obligado para las proteínas Smad2 y
Smad3 en la vía de señalización del complejo receptor de TGF-β al núcleo {2099}.

Las mutaciones genéticas

Mientras que relativamente pocas mutaciones de la línea germinal se han descrito hasta el
momento, tres estudios han confirmado, en diferentes poblaciones de blancos, la frecuente
aparición de una deleción de cuatro pares de base en SMAD4exon 9 {531, 751, 1622}. Los
análisis de haplotipos indican que esto se debe a una mutación hotspot, en lugar de una
antigua mutación fundadora {531, 751}. Las familias segregar esta mutación en particular
tienden a ser grandes, tal vez indicando alta penetrancia. Parece probable que SMAD4is no es
el único gen que subyace a JP ya que sólo un subconjunto de las familias tienen SMAD4
mutaciones germinales {531, 748, 751, 1622}, y muchas familias no son compatibles con 18q
vinculación {748, 751, 1622}. El gen PTEN también se ha propuesto como JP subyacente
{1421},

Factores pronósticos

La forma más grave de la poliposis juvenil presenta en la infancia, la diarrea, la anemia y la

hipoalbuminemia; estos pacientes rara vez sobreviven más allá de los 2 años de edad. A pesar
de pólipos en pacientes con poliposis juvenil clásicamente se han descrito como hamartomas,
tienen potencial maligno. El riesgo de carcinoma colorrectal es de aproximadamente 30-40% y
la de carcinoma gastrointestinal superior es de 10-15% {749}. edad típica de diagnóstico de
carcinoma de colon es de entre 34 y 43 años (rango 15-68 años), y el carcinoma
gastrointestinal superior 58 años (rango 21-73 años) {749, 847, 834}. La mayoría de los casos
ocurren en pacientes que no han sido examinados radiológicamente o por vía endoscópica, lo
que sugiere que los cánceres se pueden prevenir a través de una estrecha vigilancia.

El síndrome de Cowden

Definición

síndrome de Cowden (CS) es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por

múltiples hamartomas que implican órganos derivados de las tres capas de células germinales.
El hamartoma clásica asociada con el CS es la tricolemoma. miembros de la familia afectados
tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama y los carcinomas tiroideos no medulares.
manifestaions clínicos incluyen además lesiones mucocutáneas, anormalidades tiroideas,
enfermedad fibroquística de la mama, hamartomas gastrointestinal, leiomiomas uterinos de
inicio temprano, macrocefalia, retraso mental y gangliocitoma displásico del cerebelo
(Lhermitte-Duclos). El síndrome es causado por mutaciones en la línea germinal del PTEN /
MMAC1gene.

MIM Nº 158350

sinónimos

enfermedad de Cowden; síndrome de hamartoma múltiple.

Criterios de diagnóstico

Debido a la expresión variable y amplia de CS y la falta de criterios uniformes de diagnóstico

Antes de 1996, la Cowden Consorcio Internacional {1334} compilado criterios diagnósticos
operativos para CS (Tabla 6.05), basado en la literatura publicada y su propia experiencia
clínica {467 }. Tricolemomas y pápulas papilomatosas son particularmente importante
reconocer. CS suele presentar a finales de los años 20. Tiene una expresión variable y una
penetrancia relacionada con la edad, aunque la penetración exacto se desconoce. Por la
tercera década, 99% de los individuos afectados han desarrollado los estigmas mucocutáneas
aunque cualquiera de las otras características podrían estar presentes ya (ver Tabla 6.05).
Debido a que la literatura clínica sobre CS consiste principalmente de los informes de las
familias más floridas y inusuales o informes de casos por subespecialistas interesados en sus
respectivos sistemas de órganos, el espectro de señales de componentes es desconocida. A
pesar de esto, el más com-

C. Eng

IC Talbot R. Burt

comúnmente informó manifestaciones son lesiones mucocutáneas, anormalidades tiroideas,

enfermedad fibroquística y el carcinoma de la mama, hamartomas gastrointestinal,, leiomioma
uterino de aparición temprana múltiple, macrocefalia (específicamente, megencephaly) y
retraso mental {1819, 665, 1152, 1096}.

Epidemiología

El estudio epidemiológico clínico más amplio sola estima una prevalencia de 1 por millón de
habitantes {1819, 1334}. Una vez que se identificó el gen {1071}, una estimación basada en la
molecular de la prevalencia en la misma población fue de 1: 200 000 {1333}. Debido a la
dificultad en el reconocimiento de este síndrome, cifras de prevalencia son probablemente
subestimaciones.

neoplasias intestinales

Fig. 6.72 A, pólipos B del colon en el síndrome de Cowden. glándulas distorsionadas y la

proliferación fibroso en lámina propia.

pólipos hamartomatosas. En un estudio pequeño pero sistemático que comprende 9

individuos bien documentados CS, 7 de los cuales tenían un PTENmutation línea germinal, en
los 9 tenían pólipos hamartomatosas {2075}. Varias variedades de pólipos hamartomatosas se
ven en este síndrome, incluyendo lipomatous y lesiones ganglioneuromatous {2075}.
Presumiblemente, estos pólipos pueden ocurrir en cualquier parte del tracto gastrointestinal.
Los que están en el colon y el recto suelen medir de 3 a 10 milímetros, pero puede alcanzar los
2 centímetros de diámetro. Algunos de los pólipos no son más que etiquetas de la mucosa
pero otros tienen una estructura más definida. La mayor parte se componen de una mezcla de
tejidos conectivos normalmente presentes en la mucosa, principalmente músculo liso en
continuidad con la muscularis mucosae {242}. Se han descrito ejemplos que contienen tejido
adiposo. Las glándulas de la mucosa dentro de la lesión son normales o alargada y de forma
irregular, pero el epitelio es normal e incluye células caliciformes y células columnares {242}.
Lesiones en las que los nervios autónomos son predominantes, dando una apariencia similar a
ganglioneuroma, se han descrito, pero parecen ser excepcional {1017}. La gran mayoría de los
pólipos CS hamartomatosas son asintomáticos. En un estudio de 9 individuos CS, se encontró
acantosis glucogénico del esófago en 6 de los 7 con PTEN mutación {2075}. neoplasias
gastrointestinales generalmente no se incrementan en CS {1819, 468} Aunque las familias CS
rara individuales parecen tener una mayor prevalencia de cáncer de colon (Eng, observaciones
no publicadas). dando una apariencia similar a ganglioneuroma, se han descrito, pero parecen
ser excepcional {1017}. La gran mayoría de los pólipos CS hamartomatosas son asintomáticos.
En un estudio de 9 individuos CS, se encontró acantosis glucogénico del esófago en 6 de los 7
con PTEN mutación {2075}. neoplasias gastrointestinales generalmente no se incrementan en
CS {1819, 468} Aunque las familias CS rara individuales parecen tener una mayor prevalencia
de cáncer de colon (Eng, observaciones no publicadas). dando una apariencia similar a
ganglioneuroma, se han descrito, pero parecen ser excepcional {1017}. La gran mayoría de los
pólipos CS hamartomatosas son asintomáticos. En un estudio de 9 individuos CS, se encontró
acantosis glucogénico del esófago en 6 de los 7 con PTEN mutación {2075}. neoplasias
gastrointestinales generalmente no se incrementan en CS {1819, 468} Aunque las familias CS
rara individuales parecen tener una mayor prevalencia de cáncer de colon (Eng, observaciones
no publicadas).

Las manifestaciones extraintestinales cáncer de mama. Los dos tipos de cáncer más
comúnmente reconocidos en CS son el carcinoma de mama y tiroides {1819}. En la población
general, los riesgos de por vida para los cánceres de mama y de tiroides son aproximadamente
11% (en las mujeres), y 1%, respectivamente. El cáncer de mama se ha observado raramente
en los hombres con CS {1167}. En las mujeres con CS, estima riesgo de por vida para el
desarrollo de cáncer de mama rango de 25 a 50% {1819, 665, 1096, 467}. La edad media al
diagnóstico es probable que 10 años antes que el cáncer de mama se producen en la población
general {1819, 1096}. Aunque Rachel Cowden murió de cáncer de mama a la edad de 31 {196,
1081} y la edad más temprana registrada al momento del diagnóstico de cáncer de mama es
14 {1819}, la gran mayoría de los cánceres de mama son diagnosticados después de los 30-35
años (rango 14 - 65) {1096}. La histología predominante es el adenocarcinoma ductal. La
mayoría de los carcinomas de mama CS se producen en el contexto de carcinoma ductal in
situ, hiperplasia ductal atípica, adenosis y esclerosis {1691}. Cáncer de tiroides. El riesgo para el
cáncer de tiroides puede ser tan alta como 10% en hombres y mujeres con CS. Debido a los
números pequeños, no está claro si la edad de inicio es realmente anterior a la de la población
general. Histológicamente, el cáncer de tiroides es predominantemente carcinoma folicular
aunque la histología papilar también se ha observado raramente {1819, 665, 1152} (Eng,
observaciones no publicadas). carcinoma medular de tiroides no se ha observado en pacientes
con CS. Los tumores benignos. Los tumores benignos más importantes son tricolemomas y
pápulas papilomatosas de la piel. Aparte de las de la piel, tumores benignos o trastornos de
mama y tiroides son las características de los componentes verdaderos observados con mayor
frecuencia y probablemente representan de este síndrome (Tabla 6.05). Fibroadenomas y
enfermedad fibroquística de la mama son signos comunes en CS, al igual que los adenomas
foliculares y bocio multinodular de la tiroides. Un tumor del sistema nervioso central inusual,
gangliocitoma displásico cerebeloso o enfermedad de Lhermitte-Duclos, recientemente se ha
asociado con CS {1445, 468, 932}.

Otros tumores malignos y tumores benignos se han reportado en pacientes o familias con CS.
Algunos autores creen que el carcinoma de endometrio podría ser un tumor componente del
CS también. Queda por demostrar si otros tumores (sarcomas, linfomas, leucemia,
meningiomas) son verdaderos componentes de CS.

Genética

localización cromosómica y el modo de transmisión

CS es un trastorno autosómico dominante, con penetrancia relacionada con la edad y la

expresión variable {468}. El gen de susceptibilidad CS, PTEN, reside en 10q23.3 {1071, 1334,
1068}.

la estructura del gen

PTEN / MMAC1 / TEP1 consta de 9 exones que abarcan 120-150 kb de distancia genómico
{1167, 1820, 1068}. Se cree que el intrón 1 ocupa gran parte de este (aproximadamente 100
kb). PTENis previsto para codificar una fosfatasa ácido 403-amino. Similar a otros genes de la
fosfatasa, PTEN exón 5 codifica específicamente un motivo núcleo fosfatasa. Los exones 1 a 6
secuencia de ácido codifican aminoácidos que es homóloga a tensina y auxilin {1065, 1820,
1068}. producto del gen

PTEN es prácticamente expresa de forma ubicua

{1820}. estudios de expresión detalladas en

El síndrome de Cowden

el desarrollo no se han realizado. Sin embargo, la muerte embrionaria temprana en PTEN - / -

ratones implicaría un papel crucial para PTEN en el desarrollo temprano {1526, 1868, 407}.

PTEN es un gen supresor tumoral y es una fosfatasa de especificidad dual {1304}. Es una
fosfatasa de lípidos cuyo sustrato principal es phosphtidylinositol-3,4,5triphosphate (PIP3), que
se encuentra en la vía de la PI3 quinasa {553, 1814, 1142, 364, 1067}. Cuando PTEN es amplio,
PIP3 se convierte en 4,5-PIP2, lo que resulta en hypophosphorylated Akt / PKB, un conocido
factor de supervivencia celular. Hypophosphorylated Akt es apoptótica. Los estudios de
transfección transitoria han demostrado que la expresión ectópica de los resultados de PTEN
en la apoptosis en líneas de cáncer de mama mediadas por Akt {1067} y la detención de G1 en
las líneas de glioma {553, 554}. La detención de G1 no se explica totalmente por la vía de PTEN-
PI3K-Akt. También se cree que PTEN puede desfosforilar FAK e inhibir la integrina y MAP
quinasa señalización {637, 1892}.

Las mutaciones genéticas

Aproximadamente el 70-80% de los casos de CS, tan estrictamente definido por los criterios
del Consorcio, tienen una mutación de línea germinal PTEN

{1167, 1071}. Si los criterios de diagnóstico están relajados, a continuación, las frecuencias de
mutación caen
Tabla 6.05

a 10-50% {1335, 1964, 1124}. Un estudio formal que determinó 64 casos CS-como no
relacionados reveló una frecuencia de mutación del 2% si no se cumplen los criterios, incluso si
el diagnóstico se hace por debajo de un criterio {1168}. Un estudio de un solo centro de
investigación que contiene 37 familias no relacionadas CS, evaluadas de acuerdo con los
estrictos criterios de diagnóstico del Consorcio, reveló una frecuencia de mutación del 80%
{1167}. Los análisis exploratorios genotipo-fenotipo reveló que la presencia de una mutación
germinal se asoció con un riesgo familiar de desarrollar enfermedades malignas de mama
{1167}. Además, las mutaciones y / o mutaciones 5' del motivo central de la fosfatasa de
cambio de sentido parecen estar asociados con un sustituto de la gravedad de la enfermedad
(afectación multiorgánica).

El síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba

(BRR). Anteriormente piensa que es clínicamente distinta, BRR (MIM 153480), caracterizado
por macrocefalia, lipomatosis, hemangiomatosis y el pene moteados, es probable alélica a CS
{1169}. Aproximadamente el 60% de las familias BRR y casos aislados combina llevar una
mutación germinal PTEN {1170}. Hubo 11 casos clasificados como verdadera CS-BRR se
superponen las familias en esta cohorte, y 10 de ellos tenían una mutación PTEN. El espectro
de mutación de solapamiento, la existencia de verdaderos familias de solapamiento y las
asociaciones de genotipo-fenotipo que sugieren que la presencia de la línea germinal PTEN
mutación se asocia con cáncer sugieren fuertemente que CS y BRR son alélica y parte de un
único espectro en el nivel molecular. El término agregado de síndrome de tumor hamartoma
PTEN (PHTS) ha sugerido {1170}. La identificación de un PTEN línea germinal

mutación en un paciente previamente cree que tienen poliposis juvenil {1421} excluye que el
diagnóstico, y los puntos a la designación correcta como CS o BRR {469, 751, 983, 750, 1171}.

Pronóstico

No se han realizado estudios sistemáticos para indicar si los pacientes que tienen cáncer de CS
tienen un pronóstico diferente a la de sus homólogos esporádicos.

Cowden Consorcio Internacional criterios diagnósticos para el CS.

Criterios de diagnóstico diagnóstico operacional en un individuo el diagnóstico

operacional en una familia donde un individuo es diagnóstico de Cowden

Criterios patognomónicas lesiones Mucocutanous:

Tricolemomas, faciales

acral queratosis

pápulas papilomatosas

lesiones de la mucosa

Los criterios principales

CA de mama

CA tiroides, esp. carcinoma folicular

Macrocefalia (Megencephaly) (* 97% ile) enfermedad de Lhermitte-Duclos (LDD)

Criterios menores

Otras lesiones de la tiroides

(Por ejemplo, adenoma o bocio multinodular) Retraso Mental (IQ) 75)

hamartomas gastrointestinales

enfermedad fibroquística de la mama

Los lipomas

fibromas

tumores genitourinarios (por ejemplo, los fibromas uterinos) o malformación 1. Lesiones

Mucocutanous solo si:

a) hay 6 o más pápulas faciales, de los cuales 3 o más tiene que tricolemoma, o b) pápulas
faciales cutáneas y papilomatosis de mucosa oral, o

do) papilomatosis de la mucosa oral y acral Ker-atoses, o

re) palmoplantar queratosis, 6 o más

2. Dos criterios importantes, pero hay que includemacrocephaly o LDD

3. Uno mayor y tres criterios menores

4. Cuatro criterios menores 1. Al menos uno de los criterios patognomónicos

2. Cualquier un criterio mayor con o withoutminor criterios

3. Dos criterios menores

poliposis hiperplásica

Definición

hiperplásico múltiple o grande (metaplásico) pólipos del intestino grueso, por lo general
situados proximalmente, y, a menudo exhiben agrupación familiar.

Sinónimos y anotación histórica El término poliposis metaplásico se ha utilizado como

sinónimos. descripciones tempranas hicieron hincapié en una multiplicidad de pólipos
hiperplásicos en todo el colon y recto y causaron confusión diagnóstica con poliposis
adenomatosa familiar (FAP) {2114}. También se informó de la condición que ocurra en
pacientes varones jóvenes. Estas descripciones (anterior a la era colonoscopia) fueron
sesgadas hacia los casos que imitan FAP o que muestran aspectos inusuales, tales como edad
temprana de aparición. En la era colonoscópica, las características de tamaño y / o distribución
pólipo grande en todo el colon y recto sirven para distinguir poliposis hiperplásica de la
ocurrencia mucho más común de pequeños pólipos hiperplásicos en el colon distal y el recto.
poliposis hiperplásica debe distinguirse de pólipos hiperplásicos esporádicos en vista de su
asociación con neoplasia colorrectal {1198, 126} y los informes de agrupación familiar {849}.

Criterios de diagnóstico

En ausencia de pautas generalmente aceptadas en lo que constituiría el mínimo número de

pólipos o el tamaño del pólipo para justificar un diagnóstico de poliposis hiperplásica, se
recomiendan los siguientes criterios: (1) Al menos cinco histological- Ly diagnosticado
pólipos hiperplásicos proximal al colon sigmoide de los cuales dos son de más de 10 mm de
diámetro, o (2) cualquier número de pólipos hiperplásicos que ocurren proximal al colon
sigmoide en un individuo que tiene un primer grado con poliposis hiperplásica, o ( 3) más de
30 pólipos hiperplásicos de cualquier tamaño, pero distribuidos en todo el colon.

Características clínicas

A menos que se asocia malignidad, poliposis hiperplásica es generalmente asintomática.

Grandes pólipos hiperplásicos en ocasiones pueden presentar sangrado rectal. La condición
puede ser diagnosticada en adultos de todas las edades. Aunque se consideran como raras, la
condición es probablemente inferior al real.

directrices de gestión de firmes no se han desarrollado. La asociación más frecuentemente

observado con pólipos adenomatosos y carcinomas de colon sugiere que se requiere alguna
vigilancia de pacientes, con el muestreo de biopsia generoso y polipectomía según el caso, en
particular de los pólipos de mayor tamaño, para determinar si la neoplasia está presente.
colectomía subtotal ocasiones es necesario en pacientes con múltiples pólipos adenomatosos
si no son numerosos y de rápido crecimiento pólipos hiperplásicos que hacen que sea casi
imposible de eliminar selectivamente las lesiones neoplásicas.

Imaging

Los pólipos pequeños pueden ser indistinguibles de los adenomas diminutos. De alta
resolución videoendoscopia, combinado con colorante

pulverización, demostrará la forma de estrella de diagnóstico abertura cripta {1191}. Más

grandes pólipos hiperplásicos pueden, ya sea presentes como lesiones planas pálidos en la
cresta de un pliegue de la mucosa o pueden llegar a ser protuberante. La cabeza puede
oscurecerse y convertirse lobulada, simulando un adenoma. El fenotipo colonoscópica en
algunos pacientes simula FAP con puntuaciones a cientos de 1 mm a 5 mm de diámetro

Fig. Espécimen 6,74 colectomía, poliposis hiperplásica. pólipos, mientras que otros exhiben un
menor número de centímetro de tamaño SES más oscuro

R. Burt

JR Jass

Fig. 6.73 Hyperplastic pólipo en un paciente con poliposis hiperplásica.

Sile lesiones que groseramente se pueden confundir con múltiples adenomas vellosos. Con
cualquiera de fenotipo, uno o varios adenomas se pueden encontrar además de los pólipos
hiperplásicos. De alta resolución videoendoscopia sugiere que un patrón hiperplásico y
cerebriforme mixto puede ser indicativo de adenoma serrado {1191}.
histopatología

La mayoría de los pólipos hiperplásicos son indistinguibles de sus contrapartes comunes,

además de su gran tamaño. Como en el pólipo hiperplásico esporádica, la zona proliferativa se
incrementa, pero permanece confinado a la cripta inferior. Hay retención anormal de las
células en la zona de maduración superior asociado con el aspecto característico de dentado.
Una pequeña proporción contiene focos de neoplasia intraepitelial (displasia) que pueden

Fig. 6.75 Inmunohistoquímica para el producto del gen hMLH1 en un mezclado hiperplásico
pólipo / adenoma en un caso de poliposis hiperplásica. expresión normal (derecha) se pierde
en las glándulas con neoplasia intraepitelial (izquierda).

poliposis hiperplásica

Fig. 6.76 A adenoma serrado en un paciente con poliposis hiperplásica. B Mixed hiperplásico
pólipo / adeno-

ma en un paciente con poliposis hiperplásica.

ya sea parecerse a un tubular, tubulovelloso o adenoma velloso, o retener una arquitectura

dentada de soporte un diagnóstico de adenoma serrado {1987, 1092, 337}. Los pólipos
hiperplásicos y adenomas serrados muestran un fenotipo mucinoso similares ejemplificado por
la regulación positiva de la de las células caliciformes de mucina MUC2, la reducción de la
mucina intestinal MUC4 y neo-expresión de la mucina gástrica MUC5AC. Esto sugiere que los
pólipos hiperplásicos y adenomas serrados representan un continuo histogenética {139}.

patrones de crecimiento inusuales, incluyendo la inversión y pseudoinvasion, con

desorganización asociada de la muscularis mucosae, son más característicos de pólipos
grandes {1729, 1773} y se Por lo proa ser sobre-representado en la poliposis
hiperplásica.

Se ha sugerido que la poliposis hiperplásica distinguirse de 'poliposis adenomatosa dentada'

{1944}. Sin embargo, la distinción histológica entre un gran pólipo hiperplásico y un adenoma
serrado no es sencilla y es probable que haya ninguna división clara entre la poliposis
hiperplásica y 'poliposis adenomatosa serrado'.

Genética

A pesar de ser considerado como no neoplásico, pólipos hiperplásicos pueden mostrar

cambios genéticos clonales, incluyendo reordenamientos cromosómicos en 1p, la mutación
KRAS y bajos niveles de inestabi- de microsatélites de ADN

bilidad {775}. Las mutaciones de TP53 y el aumento de inmunoexpresiones de p53 se limitan a

las zonas de neoplasia intraepitelial de alto grado en los adenomas serrados {720}. En poliposis
hiperplásica, inestabilidad de microsatélites se observa en las áreas de la neoplasia
intraepitelial. Los altos niveles de inestabilidad de microsatélites (MSI-H) están asociados con
la pérdida de expresión de la proteína de reparación de ADN no coinciden hMLH1 en estas
lesiones {844}. Esta observación concuerda con la sugerencia de que la inestabilidad de
microsatélites de ADN puede ser causada por el silenciamiento de genes de reparación de ADN
no coinciden por metilación de la región promotora {361}. Una mutación que afecta a un gen
que controla la metilación podría explicar los casos familiares y no familiares de poliposis
hiperplásica, colocando esta condición dentro del espectro de lesiones colorrectales que
muestran deficiencia de reparación de emparejamientos erróneos {1950}.

Pronóstico

pólipos hiperplásicos esporádicos se cree generalmente que no estar asociado con un mayor
riesgo de cáncer. La evidencia de la poliposis hiperplásica ser una lesión precancerosa incluye
la observación de pólipos adenomatosos / hiperplásicas mixtos en esta condición y la
sincronicidad de poliposis hiperplásica y el cáncer colorrectal {1198, 126}. Los cambios
genéticos indicados anteriormente ofrecen evidencia adicional para una relación directa entre
la poliposis hiperplásica y carcinoma colorrectal, y apoyan el concepto de una secuencia
pólipo-adenoma-carcinoma hiperplásico {775}.

Los tumores endocrinos

del colon y el recto

Definición

Los tumores endocrinos del intestino grueso se definen como en el intestino delgado.

Epidemiología

Tendencia de la incidencia y la hora

Los tumores endocrinos del colon tienen una incidencia de desde 0,07 hasta 0,11 hasta 0,21
casos por 100.000 habitantes por año {1251}. En una serie reciente, carcinoides del cae-

cum a transversal de colon (intestino medio) representaba aproximadamente el 8% y el colon

descendente y recto y colon sigmoide (intestino posterior) carcinoides aproximadamente el
20% de 5973 carcinoides gastrointestinales {1251}. carcinoides rectales tuvieron una incidencia
de 0.14-0.76 casos por 100.000 habitantes por año. En el período de tiempo de 40 años (de
1950 a 1991) el porcentaje de los carcinoides cecal, entre los carcinoides de todos los sitios,
casi se duplicó, al igual que el porcentaje de lesiones rectosigmoideas {1251}.

Edad y sexo

La edad promedio reportado el momento del diagnóstico es de 58 años, para rectal, y 66 años,
para los carcinoides del colon, y la relación M / F es 1,06, para rectal, y 0,66, para los
carcinoides colónicos {1251}.

Etiología

Algunos carcinoides colorrectales se han reportado en el intestino grueso de los pacientes con
colitis ulcerosa {584, 622} o la enfermedad de Crohn {722, 622}. En asociación con estas
condiciones, los tumores tienden a ser múltiple {1208}. Sin embargo, no parece haber ninguna
evidencia para justificar una asociación directa entre inflamatoria intestinal Fig. 6.77
resecado endoscópicamente tumor carcinoide del recto.
enfermedades y tumores carcinoides, porque casi todos los casos se encontraron de paso
después de la cirugía para la enfermedad inflamatoria del intestino {622}.

Localización

Los tumores endocrinos son más comunes en el recto (54% de los casos), seguido por el ciego
(20%), colon sigmoide (7,5%), colon rectosigmoide (5,5%) y el colon ascendente (5%) {1251,
1784} .

Características clínicas

Los pacientes con tumores carcinoides del colon más comúnmente presentes en la séptima
década con síntomas de dolor abdominal y pérdida de peso, aunque algunos presente tarde
con metástasis hepáticas {1616}. Menos del 5% de los pacientes presentan el síndrome
carcinoide {1616, 128}. Carcinoides del colon se asocian con neoplasias no carcinoides
metacrónicos o síncronos en 13% de los casos {1251}.

La mitad de los tumores endocrinos rectales son asintomáticos y se descubren en rutina-

Fig. 6.78 A, B carcinoide tumor de recto. patrón trabecular, típico de tumor de células L.

C. Capella E. Solcia

LH Sobin R. Arnold examen tine rectal o endoscopia, mientras que el otro medio dan lugar a los
síntomas, el sangrado típicamente rectal, dolor o estreñimiento {857, 1836}. carcinoides
rectales son prácticamente nunca se asocian con el síndrome carcinoide {857, 1836, 212}. Los
carcinomas de células pequeñas son neoplasias agresivas y pueden presentarse con síntomas
debido a una enfermedad local o a metástasis diseminadas.

macroscopía

La mayoría de los carcinoides del colon se detectan en el colon derecho {1616, 128} y son más
grandes que los carcinoides del intestino delgado, apéndice, y el recto. El tamaño medio fue de
4,9 cm en casos revisados por Berardi {128}.

carcinoides rectales aparecen como nódulos submucosos, a veces polipoides, a menudo con el
epitelio que recubre aparentemente intacta {968}. Las lesiones más grandes tienden a ser
fijada tanto a la pared rectal. En la gran mayoría de los casos, el tumor se encuentra de 4 a 13
cm por encima de la línea dentada y en la parte anterior o en las paredes rectales laterales
{222}. La mayoría de los tumores endocrinos rectales son solitarias y medir menos de 1 cm de
diámetro {222}. Revisión de 356 casos reportados en la literatura, Caldarola et al. {222}
encontró que sólo 13% de los carcinoides rectales mide más de 2 cm de diámetro.

histopatología

Carcinoide - neoplasia endocrina bien diferenciado tumores de células EC productoras de

serotonina del colon muestran histológico, citológico, citoquímico, y características
ultraestructurales que son idénticos a los de los tumores de células EC yeyunoileal, incluyendo
la ausencia de células sustentaculares positivas de proteínas S100 {1784}. De células L, péptido
similar al glucagón y PP / tumores PYYproducing se caracterizan histológicamente por un
predominio de un tipo B {1775} patrón de cinta, a menudo mezclado con tipo C (tubuloacini o
trabéculas amplio, irregular con rosetas) y sólo ocasionalmente con áreas de tipo A estructuras
de nido sólidos. Estos patrones son diferentes de

Los tumores endocrinos

Fig. 6.79 carcinoide rectal que muestra células inmunorreactivas fosfatasa ácida prostática.

los de tumores de células EC, en que las estructuras de tipo A prevalecen. La reacción
argentafines suele ser negativa {146}, mientras que los resultados consistentemente positivos
se obtienen con Grimelius mancha {488}. Inmunohistoquímicamente, que se tiñen para los
marcadores panendocrine (enolasa específica de neuronas, sinaptofisina, cromograninas) y
para una variedad de hormonas peptídicas {488}. Entre 62 carcinoides rectales derivados de
los archivos de patología quirúrgica, alrededor del 80% está representada más o menos
abundante péptido similar al glucagón (GLP-1, GLP-2, glicentina) y / o inmunorreactividades PP
/ PYY típicos de células L intestinales, mientras que sólo 30 % mostró inmunorreactividad
serotonina y 20% inmunorreactividad de somatostatina, por lo general en sólo pocas células
{1780, 507}. Aunque existe una prevalencia de células L en estos tumores, las poblaciones
minoritarias de la sustancia P, insulina, encefalina, betaendorfina, neurotensina, y las células
inmunorreactivas motilina también se han identificado {1780, 488, 212}. La gran mayoría (82%)
de los carcinoides colorrectales probados en una serie de 84 casos mostró inmunoreactividad
para la fosfatasa ácida prostática, un hallazgo que es inusual en otros carcinoides intestinales y
posiblemente se relaciona con el origen común del recto y de próstata a partir de intestino
posterior cloacal { 488}. Ultraestructuralmente, células L rectales muestran ronda a gránulos
de secreción ligeramente angulares similares a las de células L del intestino humano normal
{506}. un hallazgo que es poco común en otros carcinoides intestinales y posiblemente se
relaciona con el origen común del recto y de próstata a partir de intestino posterior cloacal
{488}. Ultraestructuralmente, células L rectales muestran ronda a gránulos de secreción
ligeramente angulares similares a las de células L del intestino humano normal {506}. un
hallazgo que es poco común en otros carcinoides intestinales y posiblemente se relaciona con
el origen común del recto y de próstata a partir de intestino posterior cloacal {488}.
Ultraestructuralmente, células L rectales muestran ronda a gránulos de secreción ligeramente
angulares similares a las de células L del intestino humano normal {506}.

Pequeño () 2 cm) benigna de células L carcinoides rectales muestran una inmunohistoquímica

Ki-67 índice) 1%, mientras que grandes (> 2 cm)

carcinomas de células L muestran una Ki-67 índice * 5% (La Rosa S, Capella C, Solcia E,
observaciones no publicadas, 1999).

carcinoma de células pequeñas (pobremente diferenciado neoplasia neuroendocrina) Estos

son morfológicamente idénticas a carcinomas de células pequeñas del pulmón, y
corresponden a tumores de grado 3 de acuerdo con Rindi et al. {1589}. Normalmente se
encuentran en el colon derecho, y se asocian con frecuencia con un adenoma suprayacente o
adenocarcinoma adyacente {2085}, pero no están asociados con tumores carcinoides.
carcinomas de células pequeñas normalmente expresan marcadores neuroendocrinos (por
ejemplo cromogranina, sinaptofisina) por inmunohistoquímica. Los pacientes generalmente
tienen metástasis hepáticas en el momento de la cirugía original, y el pronóstico es malo {207}.
Large neuroendocrino de células carcinomais un neoplasma maligno compuesto de células
grandes que tienen patrones organoide, jerarquización, trabecular,-como roseta y en
empalizada que sugieren diferenciación endocrina, que puede ser confirmada por
inmunohistoquímica y la microscopía electrónica. En contraste con carcinoma de células
pequeñas, cito-

Fig. 6.80 Carcinoma de células pequeñas procedentes de un adenoma tubulovelloso del colon
sigmoide.

el plasma es más abundante, los núcleos son más vesiculares y nucléolos son prominentes
{1954}. Estos tumores no han sido bien descritos en el tracto gastrointestinal debido a su baja
frecuencia aparente.

Genética

La pérdida de heterocigosidad en el locus MEN-1 ha sido reportado en dos y dos carcinoides

esporádicos colon esporádicos rectosigmoideas {829}. Sin embargo, este hallazgo no ha sido
confirmado por estudios más recientes {394, 1938}. carcinoides colorrectales no representan
una parte integral de MEN-1 {1444}. Un caso de tumor carcinoide rectal asociado con el
síndrome de Peutz-Jeghers ha informado {2032}.

Pronóstico

carcinoides de células CE del colon son frecuentemente maligno, se encontró que la

diseminación local de los tumores en 36-44% de los pacientes y las metástasis distantes en
38% {1251, 1616}. La tasa de supervivencia a 5 años fue reportado

25-42% y la tasa de supervivencia a 10 años fue del 10% {1251, 1616}. Modlin encontró
malignidad

Fig. 6.81 Carcinoma de células pequeñas. Un típico núcleos ovales o moldeados con cromatina
difusa, escaso citoplasma y poco estroma. B neuroendocrino gránulos en electronmicrograph.

Nant tumores (no localizado) representaron el 71% de los casos entre los carcinoides del colon,
y 14% de los casos entre los carcinoides rectales {1251}. El presunto mal pronóstico de
carcinoide colónico ha sido cuestionada como posiblemente el resultado de una proporción
realmente ser adenocarcinomas pobremente diferenciados con los patrones de crecimiento
carcinoidlike {1928}. Para los carcinoides rectales, un tipo de tumor maligno en general de
11% a 14% se ha calculado en algunos estudios {1251, 488}. criterios de malignidad
reconocidos incluyen: un tamaño del tumor mayor de 2 cm {857, 1328, 930}, la invasión de la
muscularis propria {857, 212, 1328}, la histología atípica {964}, la presencia de más de 2
mitosis por 10 de alto potencia (X 400) micro-

campos escópicos, y aneuploidía DNA {1963}. Los pacientes con carcinoide rectal
generalmente tienen un buen pronóstico, mostrando una tasa de supervivencia a 5 años del
72% -89% {1251, 1931}, que es mejor que la tasa de supervivencia a 5 años del 60% para los
pacientes con carcinoides yeyunoileales { 211}. El pronóstico es excelente si el diámetro del
tumor es de 1 cm o menos {294}.
linfoma de células B

del colon y el recto

Definición

linfoma primario de colon y recto se define como un linfoma extranodal derivada ya sea en el
colon o del recto con el grueso de la enfermedad localizada a este sitio {796}. la implicación de
los ganglios linfáticos contiguos y propagación distal pueden ser vistos, pero la presentación
clínica principal es el de colon y / o recto.

Epidemiología

Los linfomas primarios que surgen en el intestino grueso son menos frecuentes que sea
gástrica o pequeños linfomas intestinales {792}. linfomas colorrectales primarios representan
aproximadamente el 0,2% de todas las neoplasias en este sitio. Los subtipos de linfoma que
presentan en el colon y recto son similares a los que implican el intestino delgado, con la
excepción de la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (IPSID). tejido de la
mucosa linfoide asociado (MALT) linfomas de pequeños y grandes cuenta tipo de células para
la mayoría de los linfomas del colon y recto {1733}. linfoma de células del manto (MCL), a
menudo en forma de poliposis linfomatosa múltiple, es menos frecuente pero representa una
proporción mayor ción de los linfomas primarios en el colon y recto que en el intestino
delgado {1733}.

La mayoría de los linfomas colorrectales ocurren en pacientes de edad avanzada sin un

predominio del sexo clara. Entre síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) de los
pacientes, la edad media es más baja y la mayoría de los casos ocurren en los hombres
homosexuales.

La participación del colon y recto del linfoma de Burkitt es claramente poco común en los
individuos inmunocompetentes.

Etiología

Los factores implicados en la etiología de los linfomas colorrectales son similares a aquellos en
el intestino delgado. La enfermedad inflamatoria intestinal, en particular colitis ulcerosa, es un
factor predisponente reconocido {1733}. La enfermedad diverticular no parece ser un factor de
riesgo para el desarrollo de linfoma.

trastornos de inmunodeficiencia que dan lugar a linfoma tienen predilección por el tracto
gastrointestinal. La frecuencia de linfomas colorrectales ha aumentado significativamente, en
parte debido a la epidemia del SIDA.

HK-Müller Hermelink

A. Chott

RD Gascoyne

A. Wotherspoon
Localización

La mayoría de los linfomas colorrectal implican el distal del intestino grueso, recto y ano. Hay
una preferencia para el linfoma rectal en pacientes infectados con el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) {787, 1057}. complicación multifocal es poco frecuente, con
la excepción de múltiples poliposis linfomatosa {1733}.

Características clínicas Las características de presentación son muy similares a las neoplasias
epiteliales en este sitio. El sangrado rectal es el síntoma más común, seguido por diarrea, dolor
abdominal, paso de moco por el recto, estreñimiento, masa abdominal, pérdida de peso,
hábito intestinal irregular, dolor anal y el empeoramiento de los síntomas de colitis ulcerosa.
Los casos ocasionales se encuentran de paso, mientras que una presentación aguda con
ruptura del colon es claramente poco común {1733, 611}.

Al igual que en los linfomas gástricos, linfomas colorrectales pueden ser diagnosticados
mediante endoscopia y biopsia. La tomografía computarizada y enema de bario tienen un
papel en el diagnóstico y determinar la

linfoma de células B

extensión de la enfermedad. Poliposis linfomatosa múltiple tiene una imagen radiológica

característica, con numerosos pólipos de tamaño variable a lo largo del colon. ultrasonografía
transrectal también puede ser un complemento útil para el diagnóstico.

macroscopía

La mayoría de los linfomas de bajo grado presente como bien definidos crecimientos
protuberantes que profundamente invaden la pared intestinal. El linfoma difuso de células B
grandes (DLBCL) y el linfoma de Burkitt tienden a formar masas más grandes con la formación
de estenosis y úlcera que implican segmentos largos de colon y recto. De bajo grado y de
malta, linfomas agresivos normalmente permanecen localizados por períodos prolongados,
pero pueden extenderse a afectar a los ganglios linfáticos locorregionales.

linfoma de células del manto (MCL) puede presentar como una masa aislada o como múltiples
pólipos que producen el cuadro clínico de múltiples poliposis linfomatosa {2084}. En la mayoría
de los casos, el colon está implicado más significativamente que el intestino delgado. Es
importante destacar que otros subtipos histológicos de linfoma pueden producir esta entidad
clinicopatológica (ver abajo). Los pólipos varían en tamaño desde 0,5 cm a 2 cm con pólipos
mucho más grandes que se encuentran en la región ileocecal {791, 1292}. MCL con frecuencia
se extiende a implicar el bazo, los ganglios linfáticos extra-abdominales, médula ósea y sangre
periférica.

histopatología

linfoma MALT

La mayoría de los linfomas intestinales que implican el intestino grueso son los linfomas de
células B de tipo MALT, incluyendo tanto de bajo grado y histologías agresivos {796}. Las
características histológicas y inmunofenotípicos se discuten en detalle en la sección que
describe los linfomas del estómago. MALT de bajo grado colorrectal
Fig. Linfoma MALT 6.82 de recto con lesiones linfoepiteliales.

Fig. 6.83 linfoma maligno del recto.

linfomas se parecen a las del intestino delgado en que las lesiones linfoepiteliales son menos
prominentes que en el estómago. criterios precisos para definir un linfoma MALT de gran tipo
de célula se carece, como son los criterios para distinguir transformación dentro de un linfoma
MALT de grado bajo. Cuando ambos histologías son evidentes, la neoplasia se describe mejor
como compuesto. Cuando se detectan pequeños focos de células transformadas grandes o
temprano láminas de salida de células grandes dentro de un fondo de linfoma MALT intestinal
de bajo grado, su presencia debe señalarse {383}. Actualmente, el impacto pronóstico de estos
hallazgos y su efecto en el tratamiento todavía no se determinaron. DLBCLs que surgen en el
intestino grueso que carecen de un fondo de linfoma MALT de bajo grado se clasificarían mejor
extraganglionar linfoma de células B grandes difuso, no especificados en otra,

linfoma de células del manto

La morfología de MCL que implica el intestino grueso es idéntica a MCL en sitios nodales {110}.
La arquitectura es más frecuentemente difusa, pero un patrón nodular y un verdadero patrón
manto zona menos común también se observan. centros germinales reactivos pueden ser
encontrados y por lo general se comprimen por las células del linfoma de los alrededores, que
imparte la apariencia de la sustitución de las zonas de manto normales. glándulas intestinales
pueden ser destruidos por el linfoma, pero las lesiones típicas linfoepiteliales no se ven. La
aparición de baja potencia es monótona con histiocitos epitelioides, frecuentes figuras de
mitosis y la esclerosis fina que rodean los vasos sanguíneos pequeños. Las células de linfoma
son de pequeño a mediano tamaño con contornos nucleares irregulares, nucleolos indistinta y
escasas cantidades de citoplasma. células transformadas grandes no están típicamente
presentes.

Las células de linfoma son células B maduras y expresan tanto CD19 y CD20.

Característicamente las células co-expresan CD5 y CD43. inmunoglobulina de superficie se

encuentra incluida IgM e IgD. restricción de cadena ligera está presente en la mayoría de los
casos, con algunos estudios que demuestran un predominio de lambda. CD10 y CD11c son
prácticamente siempre negativa. Bcl-1 (ciclina D1) se encuentra en casi todos los casos y se
puede demostrar dentro de los núcleos de los linfocitos neoplásicos en secciones de parafina.

linfoma de Burkitt

Los detalles de los histología, inmunofenotipo, citogenética y genética molecular se describen

en detalle en la sección linfoma intestinal pequeña (capítulo 4).

Linfoma tipo Burkitt

Las características histológicas y citogenéticas se han descrito anteriormente en la sección

linfoma intestinal pequeña. pacientes con SIDA tienen una preponderancia de casos con esta
histología. Muchos son de tipo pequeño de células no hendidas con los cambios moleculares y
citogenéticos típicos asociados con linfoma clásico de Burkitt, y
Fig. 6.84 Burkitt linfoma de colon. Las células malignas se infiltran en la lámina propia y
producen lesiones linfoepiteliales.

son mejor considerados como parte de la misma entidad biológica {236}. Sin embargo, los
pacientes con SIDA también han sido reconocidos tener otro linfoma, con características
intermedias entre el linfoma de células no escindido pequeño con diferenciación
plasmablástico y linfoma inmunoblástico, tipo plasmocitoide. Este último subtipo de linfoma
está fuertemente asociada con la infección por VEB y las mutaciones de TP53 {236}.

Otros linfomas de células B

Cualquier subtipo de linfoma de células B puede surgir en un sitio colorrectal, incluyendo las
que se cree que surgen de equivalentes de ganglios linfáticos periféricos. De DLBCLs novo son
iguales en frecuencia a linfomas de MALT de grado bajo en el colon y recto {1733}, y son
particularmente comunes en el contexto de la infección por VIH. participación rectal en
pacientes con SIDA típicamente demuestra DLBCL, ya sea con o citomorfología centroblástico
inmunoblástico. Estos subtipos de linfoma pueden distinguirse utilizando marcadores
fenotípicos incluyendo Bcl-6, CD138, proteína de membrana latente (syndecan-1) y la proteína
relacionada con EBV (LMP-1). Pequeñas no hendidas y linfomas centroblásticas expresan Bcl-6,
pero no expresan CD138 o LMP-1 en la mayoría de los casos. linfomas inmunoblásticos en el
ajuste de VIH no expresan Bcl-6, pero son positivas tanto para CD138 y LMP-1,

Genética

linfoma MALT

características citogenéticas y moleculares de linfomas de MALT de grado bajo intestinales se

conocen por completo. La presencia de cualquiera de t (1; 14) (p22; q32) o t (11; 18) (q21; q21)
y las anormalidades moleculares correspondientes, reordenación de bcl-10 o AP12-MLT, no se
han descrito en este sitio , por lo tanto la relación de estas lesiones a los linfomas MALT
gástricos está claro {2116, 412}.

Fig. 6.85 linfoma de células del manto infiltración de la submucosa predominantemente,

causando con ello una lesión polipoide.
Además, la trisomía 3 es común en los linfomas de MALT gástricos, pero la frecuencia de esta
anomalía citogenética en el linfoma intestinal primaria es desconocida. Algunos de estos
DLBCLs puede tener un componente MALT de grado bajo evidente, proporcionando evidencia
convincente de que su histogénesis es un linfoma agresivo, que por lo general se presenta en
etapa avanzada; a menudo hay participación de mesentérica y ganglios linfáticos periféricos,
bazo, médula ósea y sangre periférica {670}.

relacionada con el sistema inmune de la mucosa.

linfoma de células del manto

MCL se caracteriza por una anormalidad citogenética recurrente, la t (11; 14) (q13; q32). Esta
translocación desregula la expresión de la Bcl-1 oncogén en el cromosoma 11. La transposición
se puede detectar usando análisis de Southern blot, PCR o hibridación in situ fluorescente

(PESCADO).

Pronóstico

Los factores pronósticos relevantes en linfomas colorrectales son similares a aquellos para el
intestino delgado, y se han descrito en detalle en esa sección. MCL es Fig. 6.86 linfoma
de células del manto.

linfoma de células B

tumores mesenquimales

del colon y el recto

Definición

Una variedad de tumores mesenquimales benignos y malignos que surgen en el intestino

grueso como un sitio primario.

Clasificación

Las definiciones morfológicas de estas lesiones siguen la clasificación histológica de la OMS de

tumores de tejidos blandos {2086}. Los tumores estromales se describen en detalle en el
capítulo sobre tumores mesenquimales gástricos.

Epidemiología

a menos que las mujeres. Los adultos entre los días 6 y 8 décadas se vieron afectados
principalmente.

Fig. 6.87 Leiomioma de recto.

Etiología
factores etiológicos son poco conocidos para la mayoría de tumores mesenquimales
colorrectales. Sarcoma de Kaposi por lo general se produce en asociación con el SIDA, pero
también se ha descrito en relación con la enfermedad inflamatoria intestinal, en un caso
después de la terapia inmunosupresora {1930, 1584}. herpesvirus humano 8 es por lo general
demostrable por PCR en células de sarcoma de Kaposi. Un angiosarcoma ha sido reportado en
el colon, en relación con un cuerpo extraño persistente {149}. características patológicas

Los lipomas se componen de tejido adiposo maduro y están rodeados por una cápsula
fibrótica. Por lo general, surgen en la capa submucosa del ciego o el colon sigmoide. Cuando
ulcerado, los lipocytes pueden volverse irregulares e hipercromáticos. Los lipomas deben
distinguirse de lipohiperplasia de la válvula ileocecal {1726}.

Neurofibromas y schwannomasoccur en el colon y recto. La mayoría de los pacientes con los

primeros tienen neurofibromatosis, y en

Sarcomas representó el 0,1% de las grandes tumores intestinales malignas en datos SEER
{1928}. Los machos se vieron afectados levemente

M. Miettinen

JY Blay

LG LH Kindblom Sobin estos casos plexiforme neurofibromas son comunes. Ganglioneuromas

son muy poco frecuentes en la mucosa.

Los tumores vasculares se clasifican en benignos (tales como hemangiomas, linfangiomas y

angiomatosis) y malignas (como haemangioendotheliomas y angiosarcomas). Sarcoma de
Kaposi es principalmente asintomática; unos pocos presente con GI-sangrado {319}. lesiones
intestinales pueden ser observadas sin enfermedad cutánea {114}. Los tumores son a menudo
múltiples nódulos de la mucosa o submucosa. Histológicamente típico son hojas de células
fusiformes intercalados por grupos de eritrocitos extravasados. glóbulos PAS positivos hialinas
citoplasmática se ven generalmente. Las células fusiformes son generalmente positivos para
CD31 y CD34 y son negativas para la actina, desmina y c-kit.

Fig. 6.88 Leiomyosarcoma. A en forma de cigarro núcleos. células B pleomórficos con mitosis
atípicas.

Los leiomiomas se detectan normalmente en el recto y el colon como pólipos pequeños

derivados de la muscularis mucosae, y consisten en células de músculo liso bien diferenciados
con un perfil inmunohistoquímico similar a la observada en los leiomiomas esofágicos {1227}.
Leiomiomatosis se ha descrito en el colon con un crecimiento semiconstrictive circunferencial
en un 35 cm de largo segmento de {529}. No se sabe si los leiomiomas colorrectal y
leiomiomatosis tienen el mismo cola-

Fig. 6.89 lipoma colónico. Fig. 6.90 tumor estromal maligno.

Fig. 6.91 Kaposi sarcoma. Un infiltrado de la submucosa. B Vascular patrón de hendidura.

Gen deleciones de tipo IV como los leiomiomas esofágicos.

tumores del estroma gastrointestinal (GIST) del colon y recto son similares a aquellos en el
estómago y el intestino delgado y se discuten en la sección sobre neoplasias mesenquimales
gástricos. La mayoría de los informes son anteriores a la separación de los GIST y
leiomiosarcoma. Los GIST se producen principalmente entre las décadas días 6 y 8, y la
mayoría son malignos {89}. Muchos tumores crecen más allá de la pared del recto haciendo
difícil la cirugía radical y las recurrencias común. Histológicamente, los ejemplos estudiados
por nosotros han sido de la variedad de células fusiformes, todos han sido c-kit positivo, y la
mayoría de ellos CD34-positivo. Actina-positividad se produce, pero los tumores son desmina-
negativas. mutaciones c-kit se han mostrado en los GIST rectales {1018}.