Tratamiento en carcinoma de células

renales

 Sunitinib
Mecanismo de acción:

Sunitinib inhibe múltiples receptores tirosina kinasa que están

implicados en el crecimiento tumoral, la angiogénesis patológica y la
progresión a metástasis del cáncer. Se identificó como un inhibidor
de los receptores de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα y
PDGFRβ), de los factores de crecimiento del endotelio vascular
(VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), del receptor de factor de células
madre (KIT), de la tirosin-kinasa 3 tipo Fms (FLT3).

Posología , forma de preparación y administración :

La dosis recomendada es 50 mg por vía oral una vez al día durante

un periodo de 4 semanas consecutivas, seguido por un periodo de 2
semanas de descanso para cumplimentar un ciclo completo de 6
semanas. Se pueden aplicar modificaciones de la dosis con
variaciones de 12,5 mg en base a la seguridad y a la tolerabilidad
individual. La dosis diaria no debe exceder de 87,5 mg ni estar por
debajo de 35,7 mg.
Sunitinib puede administrarse con o sin alimentos.

Farmacocinética:
 Absorción: se observan concentraciones máximas de 6 a 12h
después de administrar la dosis. Los alimentos no tienen
efecto sobre la biodisponibilidad de sunitinib.

 Distribución: proteínas plasmáticas es del 95% y 90%

respectivamente. El volumen aparente de distribución para
 sunitinib fue elevado, lo que indica que se distribuye a los
tejidos.
 Metabolismo: se metaboliza principalmente en el hígado,
pasando por un metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4,
que origina su metabolito activo principal, el cual es
metabolizado aún más por este enzima.
 Eliminación: se excreta principalmente a través de las heces
(61%), siendo la eliminación renal del fármaco y sus
metabolitos del 16% de la dosis administrada.

 Insuficiencia hepática leve y moderada: la exposición en estos

pacientes fue similar a la de pacientes con función normal. No
hay estudios en pacientes con alteración hepática grave.

 Insuficiencia renal: no se han realizado ensayos clínicos en

pacientes con insuficiencia renal (los ensayos clínicos
excluían a los pacientes con unos niveles de creatinina
sérica>2,0 xULN)

Efectos adversos:
Los acontecimientos adversos más frecuentes (experimentados por
al menos un 20% de los pacientes) y de cualquier grado
relacionados con el tratamiento incluyeron: fatiga, trastornos
gastrointestinales (como diarrea, nauseas, estomatitis, dispepsia y
vómitos), decoloración de la piel, desgeusia y anorexia.
Los acontecimientos adversos graves más importantes relacionados
con el tratamiento son sunitinib fueron embolismo pulmonar (1%),
trombocitopenia (1%), hemorragia tumoral (0,9%), neutropenia febril
(0,4%) e hipertensión (0,4%)

- Precauciones:
Embarazo y lactancia No hay estudios realizados en mujeres
embarazadas, pero en animales ha mostrado toxicidad
reproductiva, incluyendo malformaciones fetales. No debe utilizarse
en embarazadas o en mujeres que no estén utilizando métodos
anticonceptivos adecuados. Tampoco debe administrarse a mujeres
que estén dando el pecho, ya que se desconoce si sunitinib o su
metabolito activo se excretan o no en la leche
- Interacciones
Inhibidores de CYP3A4 como ketoconazol, ritonavir, itraconazol,
eritromicina y claritromicina, pueden aumentar las concentraciones
plasmáticas de sunitinib. Es necesario por lo tanto evitar la
combinación de estos medicamentos con sunitinib seleccionando
una medicación concomitante con nulo o mínimo potencial inhibidor.
Si esto no fuera posible, puede ser necesario reducir la dosis de
sunitinib hasta 37,5 mg
Inductores de CYP3A4 como rifampicina, dexametasona, fenitoina,
carbamazepina, rifampicina y fenobarbital, pueden reducir las
concentraciones plasmáticas de sunitinib. Por lo tanto se debe
evitar la combinación de estos medicamentos con sunitinib
seleccionando una medicación concomitante con nulo o mínimo
potencial inductor. Si esto no es posible, puede ser necesario
aumentar la dosis de sunitinib con incrementos de 12,5 mg (hasta
87,5 mg al día como dosis máxima), basándonos en la cuidadosa
monitorización de la tolerabilidad.
Raramente se han observado hemorragias en los pacientes
tratados sunitinib. Los pacientes que reciban tratamiento
concomitante con anticoagulantes como warfarina o acenocumarol
pueden ser monitorizados periódicamente mediante el recuento
sanguíneo completo (plaquetas), factores de coagulación y examen
físico

 Pazopanib:

Mecanismo de acción :
Es un es un potente inhibidor de tirosin kinasa (ITK) que inhibe
múltiples Receptores del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular
(VEGFR)-1, -2 y -3, inhibe los receptores del factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGFR)-α y –β, e inhibe el receptor del
factor de células madre (c-KIT)
Posología, forma de preparación y administración.
800mg por vía oral una vez al día sin alimentos (al menos 1 hora
antes o 2 horas después de una comida). No se debe superar la
dosis de 800mg al día. No se debe triturar los comprimidos debido
a la posibilidad de aumento en la tasa de absorción que pueda
afectar la exposición sistémica.
En caso si se olvida una dosis, no se debe tomar si es menos de
12 horas hasta la siguiente dosis

Farmacocinética.
 Absorción: se absorbe por vía oral con un tiempo medio para
alcanzar la concentración máxima de 2 a 4 horas después de
su administración.
cmáx exposición sistémica a Pazopanib se incrementa cuando
se administra con alimentos.

 Distribución: La unión de Pazopanib a proteínas plasmáticas

humanas 99%.

 Metabolismo se metaboliza por el CYP3A4 con una

contribución menor del CYP1A2 y CYP2C8.

 Eliminación: pazopanib tiene una vida media de 30,9 horas

tras la administración de la dosis recomendada de 800mg. La
eliminación es principalmente a través de las heces, la
eliminación renal representa menos de 4% de la dosis
administrada.

Reacciones adversas
Entre las reacciones adversas más comunes (experimentadas por
al menos el 10% de los pacientes) de cualquier grado se incluyen:
diarrea, cambios en el color del pelo, hipertensión, náusea, fatiga,
anorexia, vómitos, disgeusia, elevaciones de alanina
aminotransferasa y aspartato aminotransferasa.
Las reacciones adversas graves más importantes fueron accidente
isquémico transitorio, accidente cerebrovascular isquémico,
isquemia de miocardio, insuficiencia cardiaca, perforación
gastrointestinal y fístula, prolongación del intervalo QT y hemorragia
pulmonar, gastrointestinal y cerebral. Todas las reacciones
adversas fueron notificadas en < 1 % de los pacientes tratados.

Interacciones
Inhibidores CYP3A4: Evitar con inhibidores potentes. Considerar
reducir la dosis de pazopanib cuando se administra
concomitantemente.

 Axitinib
Mecanismo de acción
Axitinib es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin quinasa (ITK)
de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular
VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3. Estos receptores están
implicados en la angiogénesis patológica, en el crecimiento tumoral
y en la progresión metastásica del cáncer.
Axitinib ha demostrado que inhibe de forma potente la proliferación
y supervivencia celular de las células endoteliales mediada por
VEGF.
Posología , forma de preparación y administración
La dosis de inicio de axitinib recomendada es de 5 mg dos veces al
día, cada 12 horas aproximadamente, con o sin alimentos (con un
vaso de agua).
Son recomendables incrementos o reducciones de dosis en función
de la seguridad y tolerabilidad del paciente.
Los pacientes que toleran la dosis de inicio de axitinib de 5 mg dos
veces al día sin reacciones adversas graves durante dos semanas
consecutivas, pueden aumentar la dosis a 7 mg dos veces al día, a
menos que la tensión arterial del paciente sea > 150/90 mmHg o
que el paciente esté recibiendo tratamiento antihipertensivo En
consecuencia, utilizando el mismo criterio, los pacientes que toleran
una dosis de axitinib de 7 mg dos veces al día, pueden aumentar la
dosis a un máximo de 10 mg dos veces al día.
El tratamiento debe continuar mientras se observe beneficio clínico
o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable que no pueda
manejarse con medicación concomitante o ajuste de dosis.

Farmacocinética.
 La media de la biodisponibilidad absoluta oral es del 58% en
comparación con la administración intravenosa.
 La semivida plasmática de axitinib se encuentra en el rango
de 2,5 a 6,1 horas. Una comida rica en grasas y altamente
calórica originó una exposición un 19% superior en
comparación con el ayuno nocturno. Axitinib se puede
administrar con o sin alimentos.

 Axitinib se metaboliza principalmente en el hígado por

CYP3A4/5 y se elimina mayoritariamente por heces (30-60%)
inalterado en un 12%- y por orina (23%).

Efectos adversos:

Como efectos adversos más frecuentes hipertensión, fatiga y

toxicidad gastrointestinal, hipertensión, hipotiroidismo.

Temsirolimus
Mecanismo de acción
Es un inhibidor selectivo de mTOR (diana de la rapamicina en las
células de mamífero) que controla la división celular.

La inhibición de la actividad de mTOR da lugar a la detención del

ciclo celular de las células tumorales tratadas en G1 como
consecuencia de la interrupción selectiva de la traducción de ciertas
proteínas reguladoras del ciclo celular.
 Además, mTOR regula la traducción de los factores inducibles por
la hipoxia, HIF-1 y HIF-2 alfa. Estos factores regulan la capacidad
de los tumores de adaptarse a microentornos hipóxicos y de
producir el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Por
tanto, el efecto antitumoral del Temsirolimus podría derivar también
en parte de su actividad antiangiogénica.

Posología
La dosis recomendada es de 25 mg administrados, vía intravenosa,
en 30 a 60 minutos una vez por semana hasta que el paciente deje
de mostrar beneficio clínico o presente toxicidad inaceptable

Administración Los pacientes deberán recibir difenhidramina

intravenosa, de 25 a 50 mg (o un antihistamínico similar)
aproximadamente 30 minutos antes del comienzo de cada dosis de
Temsirolimus.

Farmacocinética.
 Absorción Tras la administración de una sola dosis
intravenosa de 25 mg de temsirolimus en pacientes que
presentan cáncer, la media de la Cmax en sangre completa
fue de 585 ng/ml
 Distribución tras una sola dosis intravenosa de 25 mg de
temsirolimus, el valor medio del volumen de distribución en
estado de equilibrio en sangre completa de pacientes con
cáncer fue de 172 litros.
 Metabolismo Tras su administración intravenosa, se detectó
que el metabolito principal en el ser humano era el sirolimus,
un metabolito de potencia igual a la del temsirolimus. El
isoenzima fundamentalmente responsable del metabolismo
del temsirolimus es el CYP3A4, y en menor medida el
CYP2E1, al igual que su metabolito sirolimus
 Eliminación su eliminación tuvo lugar fundamentalmente por
heces (78%), mientras que la eliminación renal del principio
activo y de sus metabolitos supuso el 4,6% de la dosis
administrada.
Efectos adversos
Efectos adversos más frecuentes asociados a temsirolimus fueron
la astenia (51%), rash (47%) anemia (45%), naúseas (37%)
hiperglicemia e hiperlipemia (26-7%), destacando la mayor
presencia de efectos adversos metabólicos en el grupo del
tesmirolimus (diabetes melitus), hiperfosfatemia, hipocalemia , en
general todos manejables.

Otros efectos adversos graves más frecuentes en el grupo del

temsirolimus fueron a estomatitis y el edema periférico