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Parámetros fisicoquímicos Asociado con nanopartículas

Formación en la salazón, Emulsificación-Difusión, y Métodos de
Nanoprecipitación
Sergio Galindo-Rodriguez, 1,2,3 Eric Allé mann, 2,4
Hatem Fessi, 3 y Eric Doelker 2,5
Recibido el 8 de marzo de 2004; aceptado el 9 de abril de 2004
Propósito. El objetivo de este trabajo fue relacionar el fisicoquímico propiedades
de las fases acuosa y orgánica utilizadas para nanopartículas Preparación (NP) para
la formación de NP producida por el salado, emulsificación-difusión y
nanoprecipitación.
Métodos. Copolímero de ácido metacrílico y poli (alcohol vinílico) (PVAL) se
seleccionaron como polímero NP y agente emulsionante, respectivamente
tively Los lotes NP de salting-out y emulsificación-difusión fueron pre para
modificar el contenido de PVAL en la fase acuosa. Para nano-precipitación, NP se
produjeron con la variación del polímero tienda y tipo de solvente en la fase
orgánica.
Resultados. Para el salado y la emulsificación-difusión, formación NP fue
discutido en términos de la teoría de la emulsificación. El nanoemul-
La información obtenida durante la preparación NP se visualizó escaneando
electrodos microscopía. Fases acuosas y orgánicas utilizadas para preparaciones
NP se caracterizaron por su viscosidad y tensión superficial.
características tales como el tamaño medio de partícula, el tensioactivo residual,
la capacidad de carga en agua después de la liofilización y la morfología fueron
ex- planeado en términos de estas propiedades. Para la nanoprecipitación, NP para-
se analizó teniendo en cuenta el fenómeno de difusión-varamiento Enon.
Conclusiones Formación de NP por salificación y emulsificación- la difusión se
relacionó con las interacciones de la cadena PVAL en la gota interface (p. ej.,
reducción de la tensión interfacial, estado mecánico subilización y estabilización
estérica) y en la solución a granel (estabilización drodinámica). Para la
nanoprecipitación, y el disolvente-agua de los disolventes de fase orgánica estaba bien relacionado con el
agua solvente

Características de NP
PALABRAS CLAVE: emulsificación-difusión; parámetro de interacción;
nanoemulsión; nanopartículas; nanoprecipitación; alcohol de polivinilo);
salting-out; parámetro de solubilidad

INTRODUCCIÓN
Durante las últimas décadas, ha habido considerables intereses en el uso de
nanopartículas (NP) como fármaco potencial sistemas de entrega. Estos portadores
coloidales pueden ofrecer algunos anuncios ventajas tales como la protección de
las drogas contra la degradación, administración de medicamentos a sitios de
acción específicos (órgano o tejido), y entrega de moléculas biológicas como
proteínas, péptidos y oligonucleótidos. Dependiendo de su composición y uso
prolongado, pueden administrarse por vía oral, parenteral o localmente (1-4). Se
han propuesto varias estrategias diferentes planteado para modificar las
características fisicoquímicas de la NP y, por lo tanto, sus interacciones dentro de
un ambiente. Por ejemplo, es posible cambiar el químico naturaleza cal de la matriz
polimérica del NP y por lo tanto alterar ciertos fenómenos biológicos, como el
bioreconocimiento, el biodistribución, bioadhesión, biocompatibilidad y
biodegradación.
Algunos materiales poliméricos utilizados para este propósito son gelatina,
quitosano, alginato de sodio, poli (alquil cianoacrilatos), poli (ácido láctico), poli
(ácido láctico- co -glicólico ), poli (glicol de etileno) COL- co - (ácido láctico-
glicólico)], poli (caprolactona), y poli-(metacrilato de metilo) (4-6). Un segundo
enfoque para modificar la respuesta biológica se basa en la incorporación de
adyuvantes en el NP. En este caso, las proteínas (p. Ej., Albúmina, invasinas y
lectinas) y polímeros (por ejemplo, polietilenglicol, poloxaminas, y poloxámeros)
son algunos de los moldes más comúnmente probados (1,3,7). Finalmente,
diferentes métodos de fabricación de NP pueden desarrollarse para permitir la
modificación de la características químicas tales como tamaño, estructura,
morfología, textura superficial y composición.
Convencionalmente, dos grupos de técnicas de fabricación han sido reportados
para producir NP. El primero implica polimerización de los monómeros, mientras
que la segunda se basa en la dispersión de polímeros preformados. El salado (8),
emulsificación-difusión (9) y nanoprecipitación (10)
Los ods se pueden citar como ejemplos típicos para el segundo grupo. No solo
estas técnicas permiten una modulación del morfología, estructura interna y
características fisicoquímicas del NP, pero la carga del fármaco, la eficacia de
encapsulación del fármaco, y la cinética de liberación también puede ser
modulada. Ciertamente, todos estos cambios dependen de una gama de parámetros
implicados directamente en los procesos de fabricación. Es importante notar que
una comprensión más profunda de los fenómenos fisicoquímicos es involucrada
durante la formación de NP también es necesario. Específicamente, la relación
entre los parámetros fisicoquímicos y sus efectos cuantitativos sobre las
características de NP podrían ser una herramienta invaluable en la ingeniería
controlada de partículas.
El conocimiento de estas relaciones fundamentales permitiría NP para ser diseñado
con tamaño definido y características de superficie tics para la entrega a células u
órganos específicos sin requerir procedimientos experimentales exhaustivos. Por
lo tanto, el objetivo del trabajo actual fue estudiar la influencia de ciertas
propiedades fisicoquímicas de la acuosa y orgánica fases utilizadas durante la
preparación NP, y su efecto sobre las características de NP producidas por el
salado, emulsificación métodos de difusión-difusión y nanoprecipitación.

MATERIALES Y MÉTODOS
Materiales
Poli (alcohol vinílico), con un peso molecular de 26,000 y un grado de hidrólisis
del 88% (Mowiol 4-88), fue un regalo de Omya AG (Oftringen,
Suiza). Copolímero de ácido metacrílico mer Tipo C NF / USP (Eudragit L 100-
55), fue un regalo de Röhm GmbH & Co. KG (Darmstadt, Alemania). Todos los
demás los productos químicos utilizados eran de grado reactivo.

Parámetros fisicoquímicos asociados con la formación de nanopartículas

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Parámetros fisicoquímicos
Asociado con nanopartículas
Formación en la salazón,
Emulsificación-Difusión, y
Métodos de Nanoprecipitación
Sergio Galindo-Rodriguez, 1,2,3 Eric Allé mann, 2,4
Hatem Fessi, 3 y Eric Doelker 2,5
Recibido el 8 de marzo de 2004; aceptado el 9 de abril de 2004
Métodos
Preparación de nanopartículas
Las nanopartículas se prepararon de acuerdo con procedimientos del salado (8), la
emulsificación-difusión (9) y métodos de nano-precipitación (10). En algunos
casos, estos procedimientos generales
Las condiciones fueron modificadas para estudiar diferentes formulaciones
factores. Eudragit L 100-55 (E L100-55) y poli (alcohol vinílico) (PVAL) fueron
seleccionados como el polímero NP y el agente emulsionante, respectivamente.
Salting-out. Típicamente, 50 g de solución acuosa hexahidratada de cloruro de
Magnesio (30.4%, p / p) y PVAL (5-21%, p / p) bajo agitación mecánica a 30 g de
fase orgánica que contiene 9.0% (p / p) de E L100-55 en acetona.
La agitación se mantuvo a 2000 rpm durante 15 minutos. Después de
emulsificación, se añadieron 50 g de agua pura para inducir la difusión del solvente
orgánico en agua y la formación de NP.
Emulsificación-Difusión. Para este método, Se añadió 30g de una solución acuosa
de PVAL (7-21%, p / p) en agitación a 21 g de una solución orgánica de polímero
en bencilo alcohol (14.3%, p / p). La emulsión o / w resultante se agitó
continuamente a 2000 rpm durante 15 minutos, y luego, 660 g de agua se
introdujeron para permitir la difusión de lo orgánico disolvente en el agua, lo que
lleva a la formación de la NP.
Nanoprecipitación. La fase orgánica fue preparada disolviendo el E L100-55 (360-
810 mg) en 25 ml de disolvente (acetona, dimetilsulfóxido, alcohol isopropílico,
etanol, o lactato de etilo). La solución orgánica fue agregada en el
fase acuosa (50 ml) que contiene PVAL (0,4%, p / p) y agitado magnéticamente
Purificación de nanopartículas
Después de la etapa de preparación, para la salazón y métodos de emulsificación-
difusión, el NP en la suspensión en bruto se separaron del surfactante libre por
centrifugación o filtración de flujo cruzado. En la técnica de centrifugación, los
sedimentos las condiciones de tratamiento se adaptaron en función de la viscosidad
de la dispersión bruta NP. Se extendieron de 19,000 × g a 270,000 × g y los
tiempos de centrifugado variaron de 15 a 120 min (Centrífuga mod. Avanti 30 y
Ultracentrífuga mod. LF, ambos de Beckman Instruments, Palo Alto, CA, EE.
UU.). El NP se lavaron tres veces con agua ajustada al pH 3.0 (con HCl
concentrado) y finalmente con agua desionizada.
Usando la filtración de flujo cruzado, se llevó a cabo la limpieza de NP utilizando
un dispositivo Sartocon Mini (Sartorius, Göttingen, Alemania) montados con una
membrana de poliolefina con un tamaño de poro de 0.1 m. Agua ajustada al pH
3.0 (con concentrado HCl) se utilizó para limpiar el NP. Después de la
recuperación, el purificado NP se liofilizaron a 0.05 hPa y -60 ° C durante 24 h
(LSL Secfroid, modelo Lyolab BII, Suiza).
Determinación de la distribución del tamaño de partícula
Tamaño medio de nanopartículas e índice de polidispersidad (PI) del NP crudo y
liofilizado se midió usando un Zetasizer 3000HS (Malvern Instruments Ltd.,
Worcestershire, Reino Unido) y dispersando el NP en agua desionizada. Los
valores PI son entre paréntesis y rango de 0 a 1; un indice de mayor valor
proporciona una distribución de tamaño de NP menos homogénea. Tres medidas
certezas en tres lotes diferentes de cada formulación de NP se hicieron para
determinar el diámetro medio de partícula y la Desviación estándar.
Determinación Residual de PVAL
PVAL residual se refiere a la cantidad de PVAL que en líneas principales asociadas
con el NP incluso después del proceso de purificación impuesto. Las
nanopartículas se analizaron para PVAL residual usando un método informado
anteriormente (11), que se basa en el formación de un complejo estable de PVAL-
yodo en presencia de ácido bórico. Primero, se disolvieron 20 mg de NP liofilizado
en 0.1N NaOH. Posteriormente, E L100-55 fue precipitado por la adición de 0.1 N
HCl y la suspensión centrifugada a 5.500 × g durante 10 min a 10 ° C. Para la
determinación de PVAL, una alícuota de sobrenadante se trató con 7,5 ml de ácido
bórico solución (4.0%, p / v) y 1.5 ml de solución de yodo (1.27% yodo y 2,50%
de yoduro de potasio en agua destilada, p / v), ajustando el volumen a 25.0 ml con
agua. Finalmente, la asorbanza se midió a 644 nm (Hewlett Packard 8453)
Espectrofotómetro, Waldbrom, Alemania), y el porcentaje de la edad de PVAL
residual se calculó.
Determinación de la viscosidad
Viscosidades de fases acuosas y orgánicas, usadas para NP preparación mediante
el salado y la emulsión-difusión métodos, se determinaron a 25 ° C usando un
sistema de placa de cono (Viscoster Contraves, Rheomat 15 T, Zurich, Suiza).
Se usaron tres cilindros de medición A (Ø 48.1 mm), B (Ø 37.8 mm) y C (Ø
int int int

19,8 mm), para lo cual los volúmenes de muestra fueron 143, 91 y 20 ml,
respectivamente. Cada determinación se hizo por triplicado.
Mediciones de la tensión superficial
El método del anillo se usó para determinar la tensión superficial nación
(Tensiómetro digital K10, Krüss, Hamburgo, Alemania) muchos). Las muestras
analizadas corresponden a agua y fases orgánicas mencionadas en la sección
"Preparación de Nanopartículas, "arriba. Cada medida fue hecha en viaje licato a
25 ° C.
Microscopía electrónica de barrido
Caracterización de nanopartículas. La morfología y la cara del NP se observó
utilizando un electrón de barrido microscopio (JEOL JSM-6400, Jeol Ltd., Tokio,
Japón).
Se dispersaron muestras de NP liofilizadas en agua, secadas al aire sobre pernos
metálicos, y cubierto con oro.
Visualización de nanoemulsión. Microscopio electrónico de barrido (SEM) se
utilizó para evaluar el tamaño de gota de las emulsiones formadas durante la
preparación de NP por el salado método. Brevemente, se preparó una emulsión
usando el típico fases orgánicas y acuosas, esta última contiene 12%
PVAL. Después de agitar, la emulsión se dividió en dos partes. El primero se
diluyó inmediatamente con agua destilada para obtener una dispersión de NP, que
se purificó por centrifugación y liofilización antes de ser analizados por SEM. La
segunda muestra de emulsión se diluyó con una solución saturada
de MgCl y luego se congela en nitrógeno líquido. Emulsiones Después, se secó
2

por congelación a 0,05 hPa y -60 ° C durante 96 h. Después de la recuperación,

muestras del NP y la "emulsión seca" fueron investigados por SEM con respecto
al tamaño y morfologia

RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Teniendo en cuenta que un aspecto importante en la preparación de NP, desde el
punto de vista fundamental y tecnológico, es la producción de un tamaño de gota
deseado con un tamaño estrecho distribución, todos los métodos se compararon
mediante el análisis de variables fisicoquímicas que podrían afectar estas
características NP. Debido a las similitudes en los procesos, los métodos de
salazón y emulsificación-difusión fueron primero comparados. La segunda parte
de la discusión se centró en el análisis de datos de la tecnología de
nanoprecipitación
Parámetros fisicoquímicos asociados con la formación NP
en los métodos basados en la emulsión
Imágenes de nanoemulsión durante la preparación de NP
por Salting-out

Aunque es bien sabido que se forma una emulsión durante la preparación de NP

por el salado y la emulsificación-difusión, el rango de tamaño de las gotitas no es
claramente definido. En este estudio, se desarrolló un método original para
permitir el análisis por SEM de la emulsión formada durante NP preparación
sacando sal. La emulsión se preparó usando una fase acuosa que contiene 12% de
PVAL. En un primer paso, la dilución de la emulsión se logró usando una solución
saturada de MgCl. Aquí, la difusión del solvente fue inhibida por la
presencia de MgCl que indujo un efecto de desplazamiento salino. Entonces,
2,

la congelación de la emulsión diluida con nitrógeno líquido condujo gotitas que

pasan de un estado líquido a un estado sólido. Finalmente, liofilización permitió la
eliminación del solvente de las gotitas y eliminación de agua de la fase externa. El
resultado fue un sistema conteniendo "gotas secas" incrustadas en un sólido Fase
final de PVAL y MgCl. Con esta técnica, líquido-la difusión líquida de disolvente
en la fase externa no ocurrir, evitando así una alteración de tamaño cuando las
gotitas transformado en "gotas secas". Estrictamente, estas "gotas secas" permite
"están formados de polímero por lo que deben ser considerados como partículas
sólidas. Sin embargo, para distinguirlos del NP obtenidos por el proceso de
difusión clásico de salazón, se llamará "gotas secas".
Las imágenes de SEM muestran que las gotas de emulsión que se formaron durante
la emulsificación (Figuras 1A y 1B) tienen características similares a la NP
obtenidas después de la difusión del disolvente con agua (Figuras 1C y 1D). En
ambos casos, entidades esféricas con un tamaño oscilando entre 180 y 250
nm. Este comentario-similitud entre el tamaño y la morfología entre las gotitas "y
NP preparadas después de la difusión del solvente fuertemente sugiere que (i) se
forma un NP a partir de una gota de emulsión, y por lo tanto (ii) el tamaño de gota
de la emulsión directamente determinado el tamaño de NP. En general, significa
que el NP producido por el método de salazón está íntimamente influenciado por todos los
parámetros asociados con la preparación de emulsiones.
Fig. 1. Micrografías electrónicas de barrido (dos lotes diferentes) de las gotículas y nanopartículas
de la nanoemulsión obtenidas por el método de salado. "Gotas secas" de nanoemulsión diluidas
con una solución saturada de MgCl 2 y liofilizadas (A y B) y nanopartículas purificadas por
centrifugación y liofilizadas (C y D). Galindo-Rodriguez et al. 1430

Por lo tanto, teniendo en cuenta que se forma una nanoemulsión durante la preparación NP por
salificación y emulsión-difusión, es apropiado para analizar los resultados utilizando la teoría de la
emulación. Básicamente, se supone que la calidad de la gota permite que el contenido en la
nanoemulsión esté directamente relacionado con la fea-turas del producto final, el NP. Influencia
del contenido de PVAL en la fase acuosa en el Formación NP. El efecto de la concentración de
emulsionante en el tamaño medio de NP, para el salado y la difusión-emulsificación, se estudió a
una velocidad de agitación de 2000 rpm utilizando fases de dispersión que contienen diferentes
concentraciones de PVAL. En ambos casos, una amplia distribución de tamaño de NP fue obtenido
(Tabla I). Para la salazón, el diámetro promedio varió de 123 nm [0.071] a 710 nm [0.853], mientras
que para emulsificacion- difusión varió de 108 nm [0.268] a 715 nm [0.615]. En general, la mayor
concentración de PVAL en la exterior fase acuosa, menor es el tamaño medio de NP. La Gota de
emulsión dejar que la formación usando una macromolécula como emulsionante sea una proceso
plex debido a las numerosas interacciones potenciales de las cadenas de polímeros y su capacidad
para adoptar diferentes conformaciones. Para PVAL, un copolímero hidrófilo, varios mecanismos de
estabilización pueden participar en su acción como emulsionante (Fig. 2).

Por un lado, cuando las cadenas de polímero interactuar en la interfaz droplet, pueden inducir una
reducción en la tensión interfacial, la estabilización mecánica y la estabilidad estérica. Por otro lado,
las cadenas no adsorbidas en la solución a granel pueden influir en viscosidad de fase continua para
controlar la cinética de disrupción y promover la estabilización hidrodinámica. Todos estos
mecanismos se considerarán para explicar las variaciones en el tamaño de la gota durante la
emulsificación, y por lo tanto, en el NP correspondiente tamaño medio Interacción de PVAL en la
interfaz Droplet. Uno de los las propiedades más útiles de un agente tensioactivo es su capacidad
para disminuir la tensión interfacial, lo que resulta en una significativa reducción en la energía
requerida durante la emulsificación. El carácter anfifílico, debido a la presencia de grupos de acetato
(parte hidrofóbica) y grupos hidroxilo (parte hidrófila) en las cadenas, significa que PVAL puede ser
adsorbido y orientado a interfaces líquido-líquido para reducir de manera eficiente la interfaz
tensión y promover la formación de un sistema disperso. En Para investigar la actividad superficial
de PVAL, la superficie tensión de las fases acuosas utilizadas en la salazón y Se midieron los métodos
de emulsificación-difusión. Tomando el tensión superficial del agua pura como referencia ( agua 25
° C 72.8 mN / m), es claro a partir de la figura 3.

Que la introducción incluso pequeña cantidades de PVAL, tan bajas como el 5%, causa una reducción
significativa en tensión superficial en la interfaz aire / agua. Gradualmente aumentar la
concentración de PVAL de 5 a 21% redujo la tensión superficial para las fases acuosas de salificación
de 46.8 a 26.7 mN / m. Para emulsificación-difusión, fases acuosas que contiene del 7 al 21% de la
tensión superficial visualizada en PVAL valores en el rango de 43.2 a 35.8 mN / m. Las diferencias
entre los dos perfiles se atribuyen a los cambios en la configuración de cadenas de polímero (una
transición estructural) cuando la concentración de polímero aumenta en la solución a granel (12-
14); sin embargo, esto no se discutirá más en este papel. Estos resultados, en total acuerdo con los
de otros estudios (15-17), muestran que las cadenas de PVAL se adsorben en el aire interfaz de agua
y presente propiedades de superficie activa en este interfaz. En consecuencia, teniendo en cuenta
que el polímero PVAL las cadenas pueden interactuar en una interfaz de disolvente orgánico / agua
en el Del mismo modo, una reducción en la tensión interfacial de la acetona / las interfaces de fase
acuosa y alcohol bencílico / fase acuosa son también esperado. Para un copolímero no iónico como
PVAL ubicado en el interfaz de gota, además de la reducción de la tensión interfacial, otros criterios
de estabilización incluyen (i) cobertura completa de las gotitas, (ii) anclaje firme en la interfaz, (iii)
formación de una película gruesa, y (iv) conformación óptima del polímero cadenas en la fase
externa. Estos fenómenos han sido investigados para PVAL en las interfaces de disolvente orgánico
/ agua. En hecho, dos conclusiones importantes fueron extraídas de estos estudios: (i) la
interpenetración es el mecanismo propuesto para explicar Unión de PVAL en la interfaz de gotitas
de emulsión, y (ii) la fuerte interacción de PVAL en la interfaz conduce a una irreversible adsorción
versátil de PVAL en la superficie NP (18,19). Datos de PVAL residual en el NP, que se presentan y
amplían discutidos en los siguientes párrafos, demostrar el presencia de PVAL no removible en el
NP. Esta sugerencia que la interpenetración de PVAL-E L100-55 puede ocurrir a la caída dejar la
interfaz durante la emulsificación (Fig. 2). Entonces, se supone que el embalaje compacto de
cadenas resultante de la interpenetración conduce a la formación de una película rígida en la gota
interface que resiste la cizalladura e imparte estabilidad mecánica a las gotas de la emulsión durante
la emulsificación (15,20). Además, el efecto estérico de las cadenas de PVAL ad-absorbido en la
superficie de las gotas de la emulsión, lo que induce un rango repulsión entrópica entre las gotas,
también contribuye a estabilización de gotitas durante la emulsificación. Es reconocido que la
eficacia de la estabilización estérica depende de la Tabla I: Influencia de la concentración de PVAL
en la fase acuosa en el tamaño de las nanopartículas preparadas por el salado y las emulsiones
métodos de difusión de cationes PVAL (% w / w) Diámetro medio * (nm) e índice de polidispersidad
† Salting-out Emulsificación-difusión Raw NP Congelar NP secado Raw NP Congelar NP secado
NP, nanopartícula; PVAL, poli (alcohol vinílico).

* Resultados medios del tamaño de partícula de tres determinaciones de tres diferencias diferentes
lotes (Zetasizer 3000HS, Malvern Instruments). † Los valores del índice de polidispersidad (PI), entre
paréntesis, varían de 0 a 1; un valor más alto indica una distribución de tamaño de NP menos
homogénea. ‡, §, ¶ Las partículas de más de 1 m corresponden a 34, † 17, § y 19% ¶ de todas las
partículas, respectivamente. Dos poblaciones de nanopartículas con tamaños medios ~ 90 y 220 nm
correspondiente al 80% y 20% de todas las partículas, respectivamente. Parámetros fisicoquímicos
asociados con la formación de nanopartículas 1431

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La conformación adoptada por las cadenas de polímeros en la interfaz que se rige por el número y
el tipo de funcional grupo que constituyen el polímero. Para parcialmente hidrolizado PVAL, los
grupos de acetato también son responsables de la conformación del polímero en la interfaz de
disolvente orgánico / agua. Estos grupos están anclados a la superficie de la gota y por lo tanto ellos
determinan el número y la longitud de los bucles y colas que se formará durante la adsorción de las
cadenas de PVAL (21,22). En consecuencia, los segmentos de cadena hidratados que se extienden
en la fase continua adopta una conformación definida para inducir estabilización estérica durante
la emulsificación (18,23,24). De nuestros estudio, aumentando la concentración de PVAL en la fase
acuosa resulta en más moléculas de PVAL disponibles estéricamente estabilizar las superficies más
extendidas generadas desde el gotas de emulsión más pequeñas. En particular, la importancia de
una configuración óptima de PVAL la concentración en la fase acuosa durante la emulsificación es
ilustrativa tratado a bajas concentraciones de PVAL. Una concentración mínima de PVAL es
necesario para cambiar el tamaño de gota de la micra rango al rango de nanómetros. Con bajo
contenido de PVAL, 5% y 7% para salazón y 7% y 9% para emulsificación- difusión, el número de
cadenas de polímeros en solución fue suficiente para producir gotas de emulsión uniformes con
tamaños en el rango del nanómetro (Tabla I). Probablemente fue debido a gotas coalescencia, más
que ruptura de gotitas, que predominó durante el proceso de emulsificación. En estas
concentraciones, el Las distribuciones de tamaño medio de NP muestran evidencia de coexistencia
de partículas dimensionadas en rangos de nanómetros y micrómetros. por ejemplo, los lotes al 7%
de PVAL para salazón muestran un NP tamaño promedio de 441 y un PI de 0.519. Además, usando
el Modo CONTIN de Zetasizer 3000HS, alto valor PI veló no solo una amplia distribución del tamaño
de partícula sino también partículas de más de 1 m (17% de todas las partículas). En la emulación
caso de difusión-difusión, al 9% de contenido de PVAL, partículas con tamaño mayor a 1 m también
estuvieron presentes y se correlacionaron esponjado al 19% de todas las partículas. Aumento
gradual de la La concentración de PVAL en la fase acuosa externa resultó tanto en una reducción de
tamaño como en un PI más bajo (Tabla I). Esto sugiere Considera que la presencia de cadenas
poliméricas suficientes de PVAL conduce a una excelente cobertura y estabilización adecuada de
gotitas de emulsión que permiten distribución NP homogénea a obtener. Por lo tanto, la importante
función de estabilización de PVAL ad- sorbido en la interfaz de droplet se puede resumir de la
siguiente manera: (i) Con bajo contenido de PVAL en la fase acuosa, cuando hay son cadenas de
polímeros insuficientes para cubrir completamente la gota permite, se produce coalescencia y
emulsiones muy heterogéneas y NP resultado; y, (ii) por encima de una concentración crítica (C
crítico ), en el que hay suficiente PVAL presente para dar excelente cobertura superficial, la eficiencia
de coalescencia disminuye y la el tamaño de la gota permanece estable y conduce a una distribución
de tamaño uniforme formaciones de NP. Aquí, se supone que todos los mecanismos de
estabilización de PVAL adsorbido, como la reducción en la superficie tensión y estabilizaciones
mecánicas y estéricas, están en Fig. 3.
Tensiones superficiales de las soluciones acuosas de PVAL utilizadas para métodos de salificación y
emulsificación-difusión (media ± SD, n) 3). Fig. 2. Modos de interacción de PVAL durante el proceso
de emulsificación. Galindo-Rodriguez et al. 14 La fuerza actuando El crítico PVAL C correspondió al
9% y al 12% para los métodos de salazón y emulsificación-difusión, respectivamente. La Interacción
de PVAL no adsorbido en la solución a granel. El comportamiento de PVAL como emulsionante no
está simplemente relacionado con su interacción en la interfaz droplet. PVAL no adsorbido definido
como el polímero que está presente en el acuoso a granel solución o no se adhiere a la superficie
de la gota, también juega un papel importante durante el proceso de emulsificación. Para PVAL, los
grupos hidroxilo presentes en su estructura son relevantes causa, a través de la formación de
enlaces de hidrógeno, son directamente asociado a las propiedades del polímero como la
solubilidad, viscosidad y cristalinidad. Los enlaces de hidrógeno pueden ser formado entre los
grupos hidroxilo de las cadenas de PVAL (enlaces intra e intercadena) o entre grupos hidroxilo de
cadenas de polímeros y moléculas de agua. En particular, el equilibrio entre la auto-asociación del
polímero y el polímero interacción con el agua juega un papel importante en la determinación de la
comportamiento reológico de las soluciones de PVAL (Fig. 2). Entonces, a bajo Concentración de
PVAL en la fase acuosa (es decir, PVAL centraciones 10%), los segmentos intramoleculares excluyen
uno otra para extender las cadenas de PVAL y reducir la frecuencia de colisión de estos segmentos.
Por el contrario, a alto PVAL concentración (es decir, concentraciones de PVAL 15%), contraído las
bobinas se forman en la solución debido a la intramuros interacción molecular segmento-segmento
que da como resultado un pliegue de la viscosidad de la fase acuosa (25-28). La viscosidad de la
solución de PVAL es un parámetro clave porque está asociado a la estabilización hidrodinámica, que
se considera como otro mecanismo de estabilización de gotitas durante el proceso de
emulsificación.
Figuras 4A y 4B ilustrar la relación entre la concentración de PVAL en la fase acuosa, la viscosidad
de la fase acuosa y la media de NP tamaño. Para el método de salazón, hay una reducción evidente
del tamaño medio de NP, de 710 a 123 nm, cuando la viscosidad en la fase acuosa aumentó de 0.015
a 8.412 Pa • s, correspondiente a las concentraciones de PVAL de 5% a 21%. El mismo
comportamiento se observó para la emulsificación-difusión; notario público tamaño medio
decreciente de 715 a 108 nm cuando el acuoso la viscosidad de fase varió de 0.013 a 0.261 Pa • s,
para PVAL concentraciones entre 9% y 21%. El concepto de energía la densidad se usa para explicar
estos resultados (29,30). En una constante densidad de energía (p. ej., entrada de energía por
unidad de volumen), la media el diámetro de la emulsión disminuye al aumentar la viscosidad. La
razón es la menor probabilidad de coalescencia, porque a mayor viscosidad de la fase continua, el
tiempo de drenaje es extendido, mientras que el tiempo de colisión sigue siendo el mismo. Por lo
tanto, como una mayor concentración de PVAL correspondió a una mayor viscosidad de la solución
externa, es concebible que la viscosidad de la fase acuosa externa podría prevenir la coalescencia
de las gotas de la fase interna durante el proceso de emulsificación. Sin embargo, se observó que la
viscosidad también puede negar afectan activamente la formación de NP. En el método de salazón,
el tamaño medio de partícula disminuyó al aumentar la concentración de PVAL en la fase externa
con el tamaño más pequeño ob- al 19% de PVAL. Las concentraciones más altas de PVAL sí no, en
términos reales, reducir el tamaño medio de NP (Tabla I). Ahí- Por lo tanto, esta concentración
puede ser crítica para determinar cuándo la viscosidad de la fase acuosa (2.346 Pa • s) comienza a
tener un efecto negativo en el mecanismo de formación de NP. Que podría atribuirse a una
reducción de la tensión de corte durante el proceso de homogeneización resultante de una mayor
viscosidad de la fase acuosa, que podría conducir a una mezcla menos favorable la eficiencia de ing.
Se encontraron resultados similares para la emulsifica- método de difusión y difusión Diecinueve
por ciento de PVAL en la fase acuosa, con una viscosidad de 0.165 Pa • s, fue el centración que
permitió NP pequeño (116 nm) con un relativamente bajo PI [0.090] a ser obtenido. Por encima de
esta concentración, la viscosidad de la fase acuosa fue lo suficientemente alta como para dificultar
la ruptura abajo de la fase dispersa en pequeñas gotas homogéneas deja. De hecho, la fase acuosa
que contiene el 21% de PVAL, y que tiene una viscosidad de 0.261 Pa • s, produce NP pequeña (108
nm) pero con un PI más alto [0.268]. De esta manera, un más detallado análisis utilizando el modo
CONTIN de Zetasizer 3000HS mostró que el IP más alto fue el resultado de la heterogénea
distribución del tamaño medio de NP, que estaba compuesto por dos poblaciones de partículas con
tamaños medios de 90 y 220 nm, correspondiente al 80% y 20% de todas las partículas,
respectivamente. Para probar la hipótesis de traer más energía durante la emulsificación conduce a
una mayor eficiencia de mezcla, algunos Se prepararon lotes con agitación a 2500 rpm. Acuoso las
fases que contienen 19% y 21% de PVAL se usaron para salados y lotes de emulsificación-difusión,
respectivamente. Para la salazón, el tamaño medio de NP disminuyó desde 125 nm [0.089] a 109
nm [0.077] cuando la velocidad de agitación de la emulsificación aumentado de 2000 a 2500 rpm
En la emulsificación- caso de difusión, el tamaño medio disminuyó de 108 nm [0.268] a 85 nm
[0.090]. Claramente, el PI inferior corresponde a una población de NP con una distribución del
tamaño medio más homogénea. En ambos casos, no solo el tamaño medio de NP, sino también el
PI disminuido Sugiere que un país con mayor intensidad de agitación tendera el efecto negativo de
la viscosidad a altas concentraciones de PVAL en las fases acuosas. Resumiendo, un aumento del
contenido de PVAL aumenta la viscosidad de fase acuosa y mejora la estabilidad hidrodinámica Fig.
4. Influencia de la concentración de PVAL en la viscosidad de la fase acuosa y tamaño medio de
nanopartículas preparadas por (A) salazón y (B) emulsificación-difusión (media ± DE, n 3).
Parámetros fisicoquímicos asociados con la formación de nanopartículas durante el proceso de
emulsificación.

Este mecanismo es más pronunciado a concentraciones medias y altas de PVAL: de 10% a 19% de
PVAL para la salazón y de 12% a 19% para emulsificación-difusión. En estos intervalos, la viscosidad
disminuye el tiempo de contacto de la interpolación y reduce las coales- cence. Sin embargo, en
ambos métodos, la viscosidad tiene un efecto negativo efecto sobre la formación de NP a
concentraciones de PVAL superiores a el valor óptimo de 19%. Más allá de ese valor, el hidrody- La
estabilización química no produce gotas más finas ni mejora el PI PVAL no removible en el NP. Como
se ha mencionado más arriba, también se ha establecido que la adsorción de PVAL en el la superficie
de la gotita de emulsión conduce a la formación permanente de un vinculante en la superficie NP.
Básicamente, este enlace a la la superficie de la partícula es probable que suceda cuando el solvente
orgánico se difunde en la fase acuosa y, en la gota / acuosa interfaz media, un endurecimiento de
los polímeros interpenetrados entre cadenas de PVAL y E L100-55 se produce. En nuestro estudio,
la presencia de PVAL en NP se confirmó a partir de determinaciones de PVAL residual llevado a cabo
con PN inferior a 300 nm. En un primer estudio, el NP crudo se separó del surfactante libre por
centrifugación. Luego, fueron liofilizados, y su PVAL contenido fue determinado. Usando la
centrifugación como una limpieza proceso, los valores residuales de PVAL fueron 4,5 y 5,3% (p / p)
para salting-out-NP y emulsificación-difusión-NP, respectivamente. Aunque este enfoque sugiere
que PVAL fue fuertemente as- asociado a la superficie NP, un experimento adicional usando cross
la filtración de flujo se llevó a cabo con el fin de eliminar posiblemente más PVAL residual de NP.
Comparado con la centrifugación, Se utilizó un volumen de agua 5 veces mayor. Después del lavado,
El contenido de PVAL en NP no se redujo significativamente, correlacionó que corresponde al 3,5%
y al 4,8% (p / p) para la desalinización NP y emulsificación-difusión-NP, respectivamente. La
resistencia de PVAL para completar la eliminación sugiere que fue físicamente incorporado en la
superficie NP. Esto también ha sido pro- planteado por otros autores (18). Esta capa de PVAL en el
NP es ventajoso porque, como se muestra en la Tabla I, promovió un redispersión casi instantánea
de las partículas liofilizados en agua. En general, aunque todos los lotes de liofilizado NP
prácticamente recuperaron sus tamaños originales, un ligero aumento en el tamaño de NP se
observó después de la liofilización. Es debido a solvatación de cadenas de PVAL incorporadas en la
superficie NP. Después de la limpieza, las cadenas PVAL pueden interactuar con el entorno
moléculas de agua para formar enlaces de hidrógeno y adoptar una conformación extendida. Este
despliegue de las cadenas conduce a un aumento efectivo en el volumen de las partículas, y por lo
tanto en su radio hidrodinámico; por lo tanto, la especificación de correlación de fotones las
mediciones de la microscopia mostraron el aumento aparente en el tamaño medio de NP.
Comparación de NP preparada por Salting-out y Emulsificación-Difusión al Mismo Contenido PVAL
en el Fases acuosas En general, aunque más claramente a bajo y medio Las concentraciones de
PVAL, salando hacia fuera rindieron significativamente NP más pequeño que la emulsión-difusión.
Las diferencias son entre NP preparado salting-out y emulsificación- difusión, a la misma
concentración de PVAL en la acuosa fase, se relacionaron con las propiedades fisicoquímicas de y
fases internas. Influencia de la Fase Interna en el Tamaño Promedio de NP.

Este primer enfoque se basa en la teoría de la emulsificación energía mecánica, que considera que
la interfaz entre las dos fases inmiscibles se deforma para romper la fase interna y forma las gotitas.
Esta deformación es opuesto por la presión de Laplace a la viscosidad y la superficie tensión de la
fase interna. En este estudio, NP preparado en El 12% de PVAL puede ilustrar esta influencia (Tabla
I). El tamaño medio de NP obtenido por salarificación y emulsificación- difusión fueron 237 nm
[0.045] y 294 nm [0.153], respectivamente. Por otro lado, la fase orgánica para la salazón Nuestro
método mostró una viscosidad de 0.012 Pa • sy una superficie tensión de 24.8 mN / m, mientras
que para la emulsificación-difusión, los valores fueron 2.177 Pa • sy 39.8 mN / m, respectivamente.
Como se puede observar, los valores más altos de ambas propiedades corresponden a la fase
orgánica de la emulsificación-difusión método, que podría explicar los tamaños más grandes de
estos NP como en comparación con los obtenidos por salado. Una fase interna con valores más altos
de viscosidad y tensión superficial tiende a resistir el flujo turbulento y las fuerzas de presión, y esto
da como resultado una reducción en la ruptura de gotitas. Influencia de la fase acuosa en el tamaño
promedio de NP. El uso de fases acuosas con el mismo contenido de PVAL significa tamaños de NP
preparados por el método de salazón fueron más pequeños que aquellos preparados por el método
de emulsificación-difusión. Como la comparación se realizó a la misma concentración de PVAL en
ambas fases acuosas, el número de moléculas de PVAL no es un factor determinante. Por el
contrario, estas diferencias podrían estar relacionado con las viscosidades de la fase acuosa porque,
como puede observado en las Figs. 4A y 4B, en la misma concentración de PVAL las fases acuosas
salinas siempre fueron más viscosas que aquellos de emulsificación-difusión. Básicamente, cuanto
más alto las viscosidades en las fases acuosas de salificación se atribuyen a efecto del MgCl 2 en las
cadenas de polímeros de PVAL. El efecto de sal puede analizarse como la resultante de las siguientes
interacciones: polímero-polímero, polímero-agua y ion-agua. Aquí, al- aunque PVAL e iones
compiten entre sí por agua moléculas, las más efectivas son esencialmente las interconexiones
acciones que, mediante el efecto de salazón, reducen la Interacciones PVAL-agua. Esta afinidad de
agua relativamente baja a PVAL aumenta las interacciones intra e intercadena en PVAL que aumenta
la fricción hidrodinámica, y luego, la viscosidad de la solución de polímero (31-34). Como MgCl 2
está ausente enfases acuosas de difusión-emulsión, sus viscosidades son inferior a los de las fases
acuosas de salado en el mismo contenido de PVAL. Entonces, como se mencionó anteriormente,
cuanto mayores viscosidades de las fases acuosas utilizadas en la salazón promovida mayor
estabilización hidrodinámica y, posteriormente, más pequeño gotitas de emulsión. Además de su
influencia en la viscosidad de la solución de PVAL, otras contribuciones de MgCl 2 a la formación de
la emulsión debería ser considerado. Puño, su influencia en la actividad superficial de una solución
de polímero debe tenerse en cuenta. Algunos estudios han demostrado que la tensión superficial
de una solución acuosa de PVAL disminuye drásticamente con el aumento de la concentración de
sal (17) El comportamiento puede atribuirse al aumento de adsorción de moléculas de polímero en
las interfaces. En esencia, sales hacer que la fase acuosa sea menos favorable para la molécula de
polímero, haciendo que más moléculas vayan a la interfaz y consecuentemente reduciendo las
tensiones superficiales e interfaciales. En segundo lugar, puesto MgCl 2 se disocia en solución, que
podría contribuir -a la estabilización de las emulsiones por medio de un efecto de Galindo-Rodriguez
et al. 1434 origen electrostático conocido como repulsión de hidratación de corto alcance. Este
fenómeno es más pronunciado cuando contraiones drenados, como Mg 2+ y Li +, están presentes
en so-lución (35,36). La repulsión de corto alcance resultante puede ser tributo al volumen excluido
por los contraiones hidratados en las proximidades de la interfaz. En otras palabras, el hidratado
contraión forma una capa protectora alrededor de la emulsión gotitas, lo que impide su floculación
y coalescencia en colisión. Reanudando, se puede concluir que la presencia de El MgCl 2 en la fase
acuosa utilizada en la salazón puede ser probada el proceso de emulsificación por medio de todas
estas atribuciones. Método de Nanoprecipitación La nanoprecipitación difiere de la emulsificación
métodos de difusión y salado en los que formalmente no hay precursores la emulsión de sor se
forma durante la preparación de NP. De hecho, esto proceso puede lograrse con o sin trabajo
mecánico. Básicamente, la formación de NP se explica en términos de la interfaz turbulencia y los
procesos de "difusión-varada" entre dos fases líquidas no equilibradas (37,38). En el estándar de
procedimiento, la fase orgánica que contiene el polímero que forma el NP se vierte en la fase acuosa
bajo ligero agitación magnética. Cuando ambas fases están en contacto, es como- asumió que el
solvente se difunde desde la fase orgánica al agua y lleva consigo algunas cadenas de polímero que
todavía están en solución. Luego, a medida que el solvente se difunde más en el agua, las cadenas
de polímero asociadas se agregan formando NP. Como se puede observar, el mecanismo de
formación de NP puede ser basada en el agua-disolvente, el agua-polímero y el sol- interacciones
vent-polímero. Experimentalmente, el estudio de esto método se llevó a cabo variando el contenido
de polímero y el tipo de solvente en la fase orgánica. Influencia del contenido de polímeros en la
fase orgánica Este efecto fue investigado utilizando concentración de polímeros en la fase orgánica
que van desde 14,4 a 32,4 mg / ml. En todos los casos, aumentando la concentración de polímero
en el orgánico la fase dio como resultado un aumento del tamaño medio de partícula (figura 5). Sin
embargo, para cada solvente, por encima de una concentración crítica de polímero (lotes marcados
con [*] en la Fig. 5), gran amorfo agregados de polímero se formaron además del NP. UN análisis
adicional sobre la concentración crítica de E L100-55 en los diferentes solventes se dará más
adelante. Entonces la tendencia general de todos los disolventes puede ilustrarse claramente
sidering el NP preparado con dimetilsulfóxido como referencia disolvente (Fig. 5).
Concentraciones de polímero de 14.4 a 32.4 mg / ml condujo a NP en un rango de 98 nm [0.111] a
232 nm [0.224]. La concentración crítica a la cual el polímero forma una sustancia amorfa agregada
se encontró a 32,4 mg / ml. Este comportamiento podría ser explicado al considerar dos hechos: (i)
la cantidad de polímero cadenas por unidad de volumen de solvente y (ii) la influencia de
concentración de polímero en la viscosidad. Primero, como una consecuencia del mayor número de
cadenas de polímeros por unidad volumen de disolvente, el disolvente que se difunde en la acuosa
fase lleva a cabo más cadenas de polímeros que se agregan y por lo tanto, formar NP más grande.
Este fenómeno también es favorecido por hecho de que aumentar la concentración de polímero
aumenta interacciones de polímeros lo que significa que hay más cadenas de polímeros permanecer
asociado durante el proceso de difusión. En el otro mano, la influencia de la concentración de
polímero en la viscosidad de la fase orgánica también se tiene en cuenta. En aumento la
concentración de polímero, una fase orgánica más viscosa es obtenido, que proporciona una mayor
resistencia a la transferencia de masa; por lo tanto, la difusión de la fase polímero-disolvente en el
exterior la fase acuosa se reduce y se forman NP más grandes. En cambio, una disminución en la
concentración del polímero disminuye la viscosidad de la fase orgánica, lo que aumenta la
distribución eficiencia de la fase de polímero y disolvente en el exterior fase que conduce a la
formación de NP más pequeño. Aquí, un aumento de la viscosidad de la fase orgánica se relaciona
con un aumento en la interacción polímero-polímero y polímero-disolvente. Influencia del solvente
en la fase orgánica de Formación NP El método de nanoprecipitación también se estudió mediante
modificaciones fying la naturaleza del solvente que constituye la orgánica fase. Dimetilsulfóxido,
acetona, alcohol isopropílico, etanol y etil lactato se usaron para este fin. Debido a diferencias en
las interacciones polímero-disolvente y agua-disolvente, se suponía que el proceso de difusión-
trenzado podría alterarse, induciendo así cambios en el tamaño medio. Los resultados se analizan
primero con respecto a la influencia del disolvente orgánico en el tamaño medio de NP. Segundo, la
discusión es se centró en la relación entre el tipo de disolvente y el rango correspondiente de
tamaños medios de NP obtenido en diferentes concentraciones de polímero. Los perfiles de los
tamaños medios de NP, obtenidos utilizando diferentes disolventes orgánicos, se muestran en la
Fig. 5. En concentraciones de polímeros donde la agregación no era aparente, el tamaño medio era
claramente dependiente de la naturaleza del solvente. El tamaño medio se demostró que aumenta
en el siguiente orden: etanol < dimetil sulfóxido < alcohol isopropílico < acetona < etil-lactato.
Considerando que las interacciones agua-solvente juegan un papel importante papel durante el
proceso de difusión-trenzado, los parámetros de la solubilidad de los solventes fueron utilizados
inicialmente para explicar esto tendencia. Es bien sabido que los aparatos más utilizados catión de
los parámetros de solubilidad es para la predicción de solubilidad de una sustancia en un solvente.
En efecto, expresan la afinidad entre moléculas similares. Un primer requisito de la solubilidad
mutua es que el parámetro de solubilidad del soluto ( soluto ) y el del solvente ( solvente ) no difieren
demasiado. Cuanto menor es la diferencia, mayor es la afinidad. Fig. 5. Efecto del tipo de disolvente
orgánico y la concentración de polímero en la fase orgánica del tamaño medio de las nanopartículas
preparadas por nanoprecipitación. En lotes marcados con (*), el polímero forma nanopartículas y
agregados amorfos (media ± DE, n 3). Parámetros fisicoquímicos asociados con la formación de
nanopartículas 1435 Para este estudio, el de sistemas orgánicos de solvente-agua ( solvente-agua )
se calcularon a partir de (39):agua solvente = d, S - d, W2 + p, S - p, W 2 + h, S - h, W 2 12 (1) donde
d es el componente de la fuerza de dispersión, p es el polar componente, y h es el componente de
enlace de hidrógeno del parámetro de solubilidad total. Los subíndices S y W están asignados a estos
parámetros de solubilidad parcial del disolvente orgánico y agua, respectivamente.

La Tabla II muestra el valores de agua solvente, que aumentan en el siguiente orden: etanol
<dimetilo sulfóxido <alcohol isopropílico <lactato de etilo <acetona. Comparado a la misma
concentración de polímero (p. ej., 14,4 mg / ml), el tamaño medio de NP preparado usando estos
solventes aumenta casi en el mismo orden: etanol < dimetil sulfóxido < alcohol isopropílico <acetona
<lactato de etilo. Etanol, que muestra el más pequeño valor (27.0 MPa 1/2 ), producido el más
pequeño.
Por el contrario, acetona, con el más alto valor (34.4 MPa 1/2 ), dieron NP con un tamaño medio
mucho mayor. En general, este primer enfoque sugiere una alta afinidad de agua con solvente,
correspondiente a un menor valor del agua solvente, podría probar la difusión de solvente en el
acuoso externo fase, y por lo tanto conducen a NP más pequeño que se obtiene. Porque solvente-
polímero no explica completamente el relación entre los tamaños medios de NP producidos con
diferentes solventes y la afinidad de solvente-agua, un el análisis se realizó determinando la
interacción agua-solvente parámetro ( solvente-agua ) calculado a partir de (40):agua solvente = V
solvente RT disolvente - agua 2 (2) donde V es el volumen molar del solvente orgánico, R es el
constante de gas, T es la temperatura, y el solvente y el agua son los parámetros de solubilidad total
del disolvente y el agua, respectivamente. En comparación con solvente-agua , el agua-solvente
(Tabla II) muestra una mejor correlación con los tamaños medios de NP obtenido por
nanoprecipitación usando diferentes solventes. Cuanto menor sea el disolvente-agua del
disolvente, menor será el NP tamaño medio Solo considerando la concentración de polímero libre
de agregados (por ejemplo, 18,0 mg / ml), el tamaño medio de NP aumenta a medida sigue: etanol
<dimetil sulfóxido <alcohol isopropílico < acetona <etil lactato (Fig. 5).

El agua de solvente aumentaexactamente en el mismo orden (Tabla II). Esta correlación confirma
que la interacción disolvente-agua juega un papel importante en el fenómeno de difusión-varada y,
por lo tanto, en la forma- ción de NP por nanoprecipitación. Disolventes con alta afinidad para el
agua, que se evidencia por valores bajos de agua con disolvente , tiendenpara promover la difusión
del solvente y la partición de la cadena del polímero en la fase acuosa. Esto lleva a la formación de
NP más pequeño. En el método de nanoprecipitación, el desempeño de solventes orgánicos mance
también se puede evaluar con respecto a la concentración crítica ción de E L100-55 en cada
disolvente (C E L100-55-disolvente ). Es identificado como la concentración de polímero a la que el
polímero comienza a formar agregados amorfos durante el nanoprecipi- proceso de tación Porque
la presencia de agregados afecta en gran medida el rendimiento de NP, los experimentos para cada
disolvente fueron limitado en la concentración crítica. Solo para acetona lotes preparados por
encima de la concentración crítica. En la Fig. 5, C E L100-55-solvent corresponde a los lotes marcados
con [*] yapareció a 32,4 mg / ml para etanol y dimetilsulfóxido, 28.8 mg / ml para alcohol isopropílico
y lactato de etilo, y finalmente 18,0 mg / ml para acetona. Teniendo en cuenta el tamaño de NP
rangos libres de agregados amorfos, los rangos más amplios correspondía al etanol y al
dimetilsulfóxido, mientras que el más estrecho fue con acetona. Obviamente, porque el amor los
agregados phous tienen un efecto adverso en la recuperación de NP, la los solventes con el rango
más amplio de tamaño medio de NP fueron con- considerado como el más ventajoso para la
preparación de NP. Buscar- para relacionar esta tendencia con las características del sol-
respiraderos, se observa que el agua de solvente está bastante correlacionada conintervalo de
tamaños medios de NP obtenidos para cada disolvente. En gen- Por lo general, cuanto menor es el
agua de solvente , más amplio es el rango de NPtamaños medios El agua de solvente aumenta en el
siguiente orden:etanol <dimetil sulfóxido <alcohol isopropílico <acetona < lactato de etilo (Tabla II).
Con la excepción de la acetona, la Tabla II. Características fisicoquímicas de los disolventes utilizados
en el método de nanoprecipitación Solvente agua solvente * (MPa 1/2 )solvente-agua † Agua 0.0
0.0 Etanol 27.0 11.0 Dimetilsulfóxido 28.7 13.3 Alcohol isopropílico 31.0 18.7 Acetona 34.4 23.7
Lactato de etilo 32.2 32.5 *, † Calculado a partir de las ecuaciones. 1 y 2, respectivamente. Fig. 6.
Relación entre el agua de solvente y el tamaño medio denanopartículas preparadas por
nanoprecipitación utilizando diferentes orgánicos solventes. Concentración de polímero (mg / ml)
en la fase orgánica 14.4 (■), 18.0 (), 21.6 (•), 25.2 (А) y 28.8 (*) (media ± SD, n 3). Galindo-Rodriguez
et al. 1436 El rango de tamaños medios de NP aumentó en el mismo orden (Figura 5) y 6).

Disolventes con bajo contenido de agua y solvente, como etanol y dimetilsulfóxido, da amplios
rangos de tamaños medios de NP. Por el contrario, cuando los disolventes exhibieron valores
elevados de agua solvente, como acetona, rangos estrechos de tamaños medios de NP se
obtuvieron. Esta tendencia también respalda nuestra opinión de que la interacción del agua es un
factor importante relacionado con la formación de NP usando el método de nanoprecipitación.
Finalmente, con respecto al fenómeno de difusión-varada, cuando el solvente orgánico se vierte en
la fase acuosa durante la preparación de NP, una mayor afinidad de solvente-agua podría facilitar la
distribución del disolvente en la fase acuosa. Además, debido a que el polímero es transportado por
el solvente, es se supone que las cadenas de polímeros se dividirán más eficazmente cientemente
en la fase externa donde se agregan formando. Por lo tanto, teniendo en cuenta este análisis, se
puede postular que otros solventes orgánicos con propiedades similares también ser buenos
candidatos para preparar NP por la nanoprecipitación método. Además de la miscibilidad en el agua,
el solvente-agua (o el solvente-agua ) también puede ser considerado. Por lo tanto, para E L100-55,
el solvente de la fase orgánica debe tener óptimo un solvente-agua ≈ 11 (o unagua disolvente ≈ 27
MPa 1/2 ). Esta permite obtener NP con una amplia gama de tamaños medios por el método de
nanoprecipitación. Desde el punto de vista de forma - Fig. 7. Micrografías (a dos aumentos
diferentes) de nanopartículas preparadas por el salado (A y B), nanoprecipitación(C y D), y métodos
de emulsificación-difusión (E y F). Parámetros fisicoquímicos asociados con la formación de
nanopartículas 1437, esto es particularmente interesante porque nos permite tener una amplia
selección de solventes para formular un mayor cantidad de polímeros y drogas. Además, usando dif
disolventes para preparar NP, es posible modificar no solo el tamaño medio de la partícula, pero
también la estructura interna y externa tura del NP (por ejemplo, porosidad y rugosidad).
Todos estos NP propiedades conducen a mejorar la carga de drogas, controlar el lanzamiento
cinética y, finalmente, cambiar el comportamiento biológico de NP. La acetona a menudo mostró
una correlación no constante con los parámetros fisicoquímicos estudiados. Esto puede deberse a
el hecho de que la acetona interactúa con E L100-55 como un "pobre" solvente "en contraste con
los otros solventes que interactúan como "Buenos solventes". Este hecho fue evidenciado por el
aspecto turbio de la fase orgánica constituida por la acetona y el polímero, a diferencia de los otros
sistemas de disolventes orgánicos E L100-55, que siempre mostró soluciones transparentes. En un
"buen solvente, "las cadenas de polímeros están más desenredadas de una otro, y por lo tanto están
ampliamente solvatados. Por el contrario, en una "Disolvente pobre", las cadenas de polímero son
más reducidas y su solvatación es limitada. Lógicamente, porque la difusión del solvente y la
agregación E L100-55 ocurre de manera diferente para un "buen sol- ventilación "y un" disolvente
pobre ", es altamente probable que la acetona no se comportará como los otros solventes. Sin
embargo, la acetona era incluido en el análisis porque es uno de los más ampliamente disolventes
usados en el método de nanoprecipitación. Finalmente, debe señalarse que otros fisicoquímicos ical
parámetros también fueron considerados. Por ejemplo, el diffu- Los coeficientes de disolvente en
agua y agua en disolvente, como así como su proporción, se calcularon a partir de Tyn y Calus
modelo (41). Sin embargo, no hubo correlaciones satisfactorias encontrado, ni con el tamaño medio
de NP ni con el rango de tamaños medios de NP obtenidos por nanoprecipitación usando diferentes
disolventes orgánicos. La interacción polímero-disolvente no fue considerado en este estudio
debido a la imposibilidad de calcular tarde teóricamente el parámetro de solubilidad total del
polímero ( polímero ) y por lo tanto elpolímero-disolvente y polímero-disolvente val- ues. Las
características E L100-55, básicamente no son aleatorios distribución de las unidades repetitivas, no
permitió terminación del polímero a través de la contribución del grupo método. Microscopía
electrónica de barrido Microfotografías electrónicas de barrido representativas de NP ob- de los tres
métodos se presentan en la figura 7. El NP producida por salificación (275 nm [0.189]), usando una
solución acuosa fase con un 9.0% de contenido de PVAL, muestra una forma esférica así como una
distribución de tamaño de partícula homogénea (Figuras 7A y 7B). Luego, micrografías de
nanoprecipitación NP (Figs. 7C y 7D) también muestran un NP uniforme relativamente
monodisperso. Estos NP (211 nm [0.072]) se prepararon utilizando lactato de etilo en la fase interna
y una concentración de polímero de 14.4 mg / ml. Finalmente, aunque el NP se preparó por
emulsificación, difusión no son totalmente esféricas (Figuras 7E y 7F), parecen ser homogéneos en
tamaño bajo el SEM. La asimetría Metry es probablemente debido al efecto del vacío durante etapa
de congelación en el NP formado. En este caso, NP fueron preparado con una fase acuosa que
contiene 15% de PVAL y el tamaño medio de partícula fue de 173 nm [0.139].

CONCLUSIONES Para los tres métodos, el tamaño medio de NP podría ser de sistemáticamente
variadas y en la mayor parte de las condiciones se observaron Los rangos de tamaño de NP eran
más amplios para el salado (123-710 nm) y los métodos emulsificación-difusión (108-715 nm) que
para la nanoprecipitación (147-245 Nuevo Méjico). Para cada método, la variación en el tamaño
medio de NP fue asociado con las propiedades fisicoquímicas de los orgánicos y fases acuosas
usadas para la preparación de NP. Para la salazón y métodos de difusión y emulsificación, la
formación de NP fue analizado utilizando la teoría de la emulsificación. Primero que nada, las
nanoemulsiones formadas durante los métodos de preparación NP fueron visualizado por SEM. En
segundo lugar, el papel de PVAL como emulsionante durante el proceso de emulsificación se
describió ampliamente. Se utilizaron mecanismos de estabilización: (i) en la gota las cadenas de
polímero de interfaz no solo pueden reducir la interfase tensión, pero también inducen
estabilización mecánica y estérica y (ii) en la solución a granel, las cadenas de PVAL pueden
aumentar la viscosidad de fase externa que induce una estabilización hidrodinámica. Formación de
nanopartículas por el método de nanoprecipitación se estudió teniendo en cuenta el fenómeno de
difusión de varamientos. Características fisicoquímicas de disolventes como El parámetro de
solubilidad y el parámetro de interacción se utilizaron para relacionar las propiedades del solvente
con la formación de NP. En general, agua solvente, así como solvente-agua se encontraron
proporcionales al tamaño de NP. Del mismo modo, el uso de E L100-55 como polimero, solventes
con solvente-agua ≈ 11 (oagua solvente ≈ 27 MPa 1/2 ) permitió NP con una amplia gama de
tamaños medios de partículas para ser obtenido. Esto demuestra que las interacciones agua-
disolvente y, por lo tanto, el movimiento de difusión del disolvente, juegue un papel importante en
la explicación de la variación del tamaño NP durante preparación de NP por el método de
nanoprecipitación. Finalmente, estos resultados experimentales mostraron no solo el papel de cada
componente básico (solventes, polímeros y sales) sobre las propiedades fisicoquímicas de los
compuestos acuosos y orgánicos fases (viscosidad, tensión superficial y solubilidad), sino también
efecto de tales propiedades en la formación de NP. Es importante señalar que tal conocimiento es
crucial porque un racional control de los parámetros o variables que influyen en NP para formación
conduce al diseño de NP con características específicas (tamaño, propiedades de superficie, carga
de drogas) para la orientación de células y órganos.