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Causas de la hiperprolactinemia

Sabemos que la prolactina es secretada únicamente por las células lactotropas de la glándula
pituitaria. Como resultado, la hiperprolactinemia resulta casi exclusivamente de enfermedades que
causan hipersecreción de prolactina por las células lactotropas. Las causas son fisiológicas o
patológicas en las que se destacan las enfermedades hipotálamo-hipofisarias y las enfermedades
sistémicas y por ultimo las causadas por fármacos.
Causas fisiológicas
Comenzando a hablar de las causas fisiológicas debemos saber que estas están causadas por
fenómenos neuroendocrinos normales en los que interviene la acción de otras hormonas que
estimulan la liberación de prolactina en las células lactotropicas.
Las principales causas fisiológicas son el embarazo, la lactancia, el ejercicio físico, la actividad sexual,
el sueño y el estrés.
La causa fisiológica más común de hiperprolactinemia se presenta durante el embarazo, debido a la
hiperplasia de células lactrotópicas hipofisarias, inducida por los altos niveles de estrógeno secretados
por la placenta. La elevación de prolactina comienza semanas después de la concepción y alcanza su
pico máximo al momento del parto.
El embarazo es la causa más común de amenorrea hiperprolactinémica, se observa un aumento de
hasta 10 veces el nivel de la prolactina (PRL), durante el tercer trimestre.
Fuera del embarazo las demás causas pueden causas valores de prolactina alrededor de los 40 mg/dl.
En la lactancia la succión del pezón, probablemente por vía neural al estimular los mecanorreceptores
del pezón envía señales al hipotálamo donde modifican la actividad de diferentes neuronas,
bloqueando la producción de dopamina y con esto aumenta los valores séricos de prolactina sobre
todo en las primeras semanas posparto en relación directa con el grado de hipertrofia lactotropa por el
estímulo estrogénico del embarazo.
El ejercicio físico y el sexo por la liberación de oxitocina y vasopresina que son potentes activadores
de la producción de prolactina.
Se dice también que durante el sueño aumenta también la secreción de prolactina, más que todo en
la fase de movimientos oculares rápidos, aunque el mecanismo implicado no está del todo claro.
Causas patológicas
Hipotálamo hipofisarias.
La causa patológica más importante de hiperprolactinemia, la constituyen los tumores hipofisarios
funcionales y no funcionales.
Los prolactinomas (40 % de los tumores hipofisarios) constituyen la causa tumoral más frecuente que
induce hiperprolactinemia.
La prevalencia de prolactinoma varía con la edad y el género, siendo más frecuente en mujeres entre
los 20 y 50 años de edad.
El 90% de los prolactinomas son microadenomas (tamaño < 1 cm.) y se observan con mayor frecuencia
en las mujeres, mientras que los macroadenomas (tamaño >1 cm.) se observan con mayor frecuencia
en los hombres.
El cuadro clínico típico se compone de trastorno menstrual (generalmente amenorrea), esterilidad y
galactorrea.
Por otro lado es importante distinguir entre un prolactinoma y un adenoma no funcionante es vital, ya
que el tratamiento es diferente. Una prolactinemia de 25 a 200 ng/ml es característica de los adenomas
no funcionantes.
Enfermedades infíltrativas y granulomatosas de la hipófisis
La hiperprolactinemia se debe a la interrupción del tono dopaminérgico hipotálamico por infiltración del
tallo hipofisario casos de estas son la Sarcoidosis y algunos tipos de vasculitis.
Tumores hipotalámicos
Los craneofaringeomas son tumores derivados de la bolsa de rathke de donde se forma la glándula
hipofisario en la vida embrionaria, son infrecuentes más comunes en niños y en hombres, pero
también se encuentran en mujeres entre los 40 y 50 años, comprimen las estructuras adyacentes como
el quiasma óptico, de aquí también se pueden derivar quistes, al comprimir los axones hipotalámicos
no se libera dopamina.
Los meningiomas también son otros tumores muy vascularizados que tienden a involucrar la
circulación hipotálamo hipofisaria con lo que causan una disminución el distribución de la dopamina
por compresión vascular.
Enfermedades sistémicas
Otras de las causas patológicas sistémicas están las siguientes:
Insuficiencia renal crónica.
La hiperprolactinemia se presenta entre el 30 y el 65 % de los casos como consecuencia de una
disminución en su eliminación renal y quizás también debido a un aumento en la secreción hipofisaria
por un estímulo aún no identificado.
Insuficiencia hepática crónica.
Si bien tradicionalmente se ha considerado la insuficiencia hepática avanzada como causa de
hiperprolactinemia debido al hiperestrogenismo, en un estudio en 178 pacientes con insuficiencia
hepática, la mayoría en estadio Child-Pugh B y C, únicamente 18 cursaban con hiperprolactinemia. Se
dice que podría estar relacionado con la alteración del metabolismo estrogenico a nivel hepático, pero
aún no existe una teoría exacta.
Hipotiroidismo primario.
En el hipotiroidismo primario, hay una elevación de la hormona estimuladora de TSH, la cual actúa
sobre las células lactotropas estimulando la síntesis y secreción de la PRL. La prevalencia de
hiperprolactinemia en hipotiroidismo primario e hipotiroidismo subclínico es de aproximadamente 21 y
8 %, respectivamente.
Síndrome de ovarios poliquísticos.
Tradicionalmente se ha relacionado el síndrome de ovarios poliquísticos con la hiperprolactinemia. El
estado hiperestrogénico característico del síndrome de ovarios poliquísticos se ha propuesto como
estímulo para el lactotropo hipofisario. Esta propuesta ha sido cuestionada a últimas fechas. En
estudios recientes no se ha encontrado relación entre el síndrome de ovarios poliquísticos y la
hiperprolactinemia, por lo cual este sigue siendo un tema de controversia.
Macroprolactinemia
Cuando se analizan los niveles de prolactina en sangre se debe recordar que esta hormona puede
circular como prolactina libre o en forma de un complejo de alto peso molecular conocido como
macroprolactina.
La macroprolactina es una variante molecular de la prolactina (PRL), que se origina de la unión de
varias moléculas de PRL monomérica con autoanticuerpos IgG. Se denomina macroprolactinemia a
aquellas hiperprolactinemias en las que predominan estas macromoléculas, cuyo gran tamaño las
confina al espacio vascular, lo que parece ser la causa de la escasa acción biológica que presentan.
Esta forma de PRL no tiene actividad biológica, sin embargo posee una vida media prolongada en la
circulación debido a que no atraviesa la membrana glomerular con lo que a la hora de medir la
prolactina es sangre aparece elevada sin que haya una correlación entre los síntomas y estos niveles.
Causas Farmacológicas.
Y por último hablaremos de las causas no patológicas propiamente sino más bien iatrogénicas que
son las causadas por fármacos.
La lista de medicamentos capaces de producir hiperprolactinemia es amplia; sin embargo, los más
comunes son los antipsicóticos típicos. Entre el 38 y el 70 % de los pacientes tratados con estos
medicamentos presentan hiperprolactinemia. La mayoría de los antipsicóticos típicos son antagonistas
dopaminérgicos y este es el mecanismo por el cual causan hiperprolactinemia.
Otros medicamentos, como los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, también pueden
inducir hiperprolactinemia y los benzodiazepínicos, al potenciar el estímulo gabaérgico, también tienen
esta capacidad.
Otro grupo de fármacos notorio por su capacidad de inducir hiperprolactinemia son los antiheméticos
antagonistas dopaminérgicos, como la metoclopramida que bloquean el receptor de dopamina a nivel
de las células lactotropicas.
Algunos antihipertensivos que actúan a nivel central y que cambian la estructura de la dopamina
pueden causar hiperprolactinemia, ejemplo de estos son la Alfa metil dopa.
Los antagonistas H2 usados para el manejo de la pirosis y el reflujo también por inhibición de la
recaptacion de la serotonina al disminuir las acciones de la histamina aumentan la prolactina.
Prolactinoma y embarazo
Durante la gestación, el tamaño de la hipófisis y los niveles de PRL aumentan fisiológica y
progresivamente. El incremento del estrógeno placentario ocasiona hiperplasia de los lactotropos
hipofisarios, pudiendo llegar el nivel medio de PRL a 207 ng/ml y el tamaño glandular aumentar hasta
136 % . Los prolactinomas pueden crecer durante la gestación no sólo como resultado del estímulo
estrogénico sino además por la suspensión del tratamiento farmacológico con agonistas
dopaminergicos.
Existen reportes de reducción del tamaño tumoral y de los niveles de PRL en el posparto
probablemente secundario a necrosis y microinfartos ocasionados por al estímulo estrogénico, aunque
este hallazgo no es confirmado en todas las series. Si bien la succión estimula fisiológicamente la
liberación de PRL, no hay evidencia que confirme crecimiento tumoral. Con la excepción de los casos
que evidenciaron crecimiento tumoral durante el embarazo, la lactancia no se debería restringir. Los
AD no se deben reiniciar hasta que se decide finalizar la misma
Confirmado el embarazo, la decisión de continuar o no con el tratamiento farmacológico se basa en el
tamaño tumoral pregestacional y el control clínico, no siendo necesario el dosaje de PRL . En la
práctica habitual se suspende el AD en cuanto se conoce el diagnóstico de embarazo (en promedio a
los 21 días) en los casos de microprolactinomas. Debido a que el riesgo de incremento tumoral es muy
bajo, en estas pacientes no es mandatorio el examen del campo visual periódico. Ante la presencia de
visión borrosa, disminución de agudeza visual o cefalea progresiva se debe solicitar campimetría y
resonancia magnética nuclear (RMN) sin medio de contraste.
En los macroprolactinomas voluminosos lo ideal es tener una RMN preconcepcional para usar de base
en el control evolutivo durante el embarazo. Ante una paciente portadora de un macroprolactinoma
que respondió al tratamiento farmacológico se aconseja suspender el AD cuando el embarazo se
confirma, igual conducta se toma en los microprolactinomas. Otra opción es la remoción quirúrgica
transesfenoidal del macroadenoma antes de concebir para reducir el riesgo de agrandamiento severo
durante el embarazo. Sin embargo, esta alternativa es cuestionada debido a la morbi-mortalidad de la
cirugía y al éxito de la misma, ya que sólo en el 60 % se logra la remoción total del tumor, siendo
necesario asociar AD (Agonistas dopaminergicos) para lograr la ovulación.
Prolactinoma y anticoncepción
El prolactinoma es más común en mujeres en edad fértil y el tratamiento con agonistas dopaminérgicos
restablece los ciclos ovulatorios en 90 % de los casos; por lo tanto, estas mujeres requieren de
anticoncepción en caso de no desear embarazo. La evidencia sobre el efecto de los estrógenos como
método anticonceptivo o como reemplazo hormonal postmenopáusico en pacientes con prolactinoma
o antecedente de prolactinoma es escasa; sin embargo, esta evidencia indica que no existe
contraindicación para su uso.
En el contexto de macroprolactinoma se debe llevar una vigilancia estrecha y en caso de signos y
síntomas de efecto de masa por el tumor se deben realizar estudios de imagen.
En una serie de 30 pacientes con galactorrea y amenorrea, 23 tuvieron hiperprolactinemia. En 19 de
ellos, los síntomas siguieron al uso de anticonceptivos orales, y en 4 aparecieron después del
parto. 3/19 tuvo evidencia radiográfica de un tumor hipofisario. Un enlace temporal entre las
manifestaciones de prolactinemia y uso de anticonceptivos orales o el parto es evidente en una serie
de 42 pacientes con amenorrea-galactorrea e hiperprolactinemia que underwnet resección
transesfenoidal de histológicamente verificado adenomas pituitarios. En 31 de estos pacientes, los
síntomas se desarrollaron en estrecha asociación con el uso o el uso discontinuo de anticonceptivos
orales o después del parto. Por lo tanto, se cree que los estrógenos promueven el crecimiento de
lesiones pituitarias silenciosas preexistentes.