The PRISMA Statement for reporting
systematic reviews and meta-analyses served
as a template for this report.14 We searched
MEDLINE and EMBASE for randomized,
saline-controlled trials of IAHA injection for
treatment of knee OA using a combination
of study design-, treatment-, and disease-
specific keywords and MeSH terms. No date
restrictions were applied to the searches.
Reference lists of included papers and
relevant meta-analyses were manually
searched. The final search was conducted in
June 2013.
The main inclusion criteria were injection of
a US-approved HA product, randomized,
saline-control study design, primary
diagnosis of knee OA, identical treatment
and follow-up conditions between IAHA and
saline-control groups, and at least one
extractable efficacy or safety outcome.
Studies were excluded if concomitant
interventional therapies were uniformly
administered, the study was published in a
non-English language journal, or if data
were available only from abstracts,
conference proceedings, websites, or
personal communication.
Data were extracted from eligible peer-
reviewed articles by one author (LM) and
were verified by a second author (JB). Data
extraction discrepancies between the two
coders were determined by discussion and
consensus. Methodological quality of studies
was assessed using the Jadad score.15 Main
efficacy outcomes included knee pain and
knee function. These data were extracted in
a non-biased manner using the knee OA
outcome meta-analysis hierarchy of Juhl et
al.16 Due to variations in reporting the post-
injection knee pain and function trajectory,
we stratified data into two post-injection
time windows: 4–13 weeks and 14–26
weeks. Efficacy data reported outside of
these windows were excluded. If a study
reported multiple pain or function treatment
effects within a given window, the final
value for each was extracted for analysis
purposes. Safety outcomes included serious
adverse events (SAEs), treatment-related
SAEs, subject withdrawals for any reason,
and AE-related subject withdrawals
occurring at any time during follow-up
PRISMA Pernyataan pelaporan yang sistematis
ulasan dan meta-analisis menjabat sebagai
template untuk
report.14 ini Kami mencari MEDLINE dan
EMBASE
untuk acak, percobaan garam yang
dikendalikan dari IAHA
injeksi untuk pengobatan OA lutut
menggunakan kombinasi
studi desain-, treatment-, dan penyakit-
spesifik
kata kunci dan istilah MeSH. Tidak ada
batasan tanggal
diaplikasikan pada pencarian. daftar referensi
makalah disertakan dan meta-analisis yang
relevan yang
manual dicari. Pencarian akhir dilakukan
Juni 2013.
Kriteria inklusi utama adalah injeksi dari
USapproved
produk HA, acak, garam-kontrol
desain penelitian, diagnosis utama OA lutut,
identik
pengobatan dan kondisi tindak lanjut antara
IAHA dan garam-kelompok kontrol, dan
setidaknya satu
khasiat diekstrak atau hasil keselamatan. studi
yang
dikecualikan jika terapi intervensi bersamaan
berada
seragam diberikan, studi ini diterbitkan dalam
jurnal bahasa non-Inggris, atau jika data yang
tersedia
hanya dari abstrak, prosiding konferensi,
website, atau komunikasi pribadi.
Data yang diambil dari memenuhi syarat peer-
review
artikel oleh satu penulis (LM) dan diverifikasi
oleh
penulis kedua (JB). perbedaan ekstraksi data
antara dua coders ditentukan oleh diskusi
dan konsensus. kualitas metodologis studi
dinilai menggunakan khasiat utama yang
Jadad score.15
hasil termasuk nyeri lutut dan fungsi lutut.
Data ini diambil dengan cara non-bias
menggunakan lutut OA hasil hirarki meta-
analisis
Juhl et al.16 Karena variasi dalam melaporkan
nyeri lutut pasca injeksi dan fungsi lintasan,
kami
Data bertingkat menjadi dua jendela waktu
pasca-injeksi:
4-13 minggu dan 14-26 minggu. Data efikasi
dilaporkan
di luar jendela ini dikeluarkan. Jika studi
melaporkan efek pengobatan nyeri atau
beberapa fungsi
dalam jendela yang diberikan, nilai akhir
untuk masing-masing
diekstraksi untuk tujuan analisis. hasil
keselamatan
termasuk kejadian serius yang merugikan
(SAE), treatmentrelated
SAE, penarikan subjek untuk alasan apapun,
dan AE terkait penarikan subjek terjadi setiap
waktu selama masa tindak lanjut
Results hasil
Study selection and seleksi studi dan karakteristik
Setelah screening 1653 catatan untuk
characteristics kelayakan,
After screening 1,653 records for eligibility, 29 acak, garam-dikendalikan pelaporan
29 randomized, saline-controlled trials22–50 trials22-50
reporting 38 treatment effects from 4,866 38 efek pengobatan dari 4866 mata pelajaran
unique subjects (IAHA: 2,673, saline: 2,193)
yang unik
were included in the meta-analysis. The
(IAHA: 2673, saline: 2193) yang termasuk
most common reasons for study exclusion
dalam
included lack of a sham control group,
meta-analisis. Alasan paling umum untuk
nonrandomized design, or use of HA
studi
products not approved in the US. Baseline
pengecualian termasuk kurangnya kelompok
subject characteristics were similar between
kontrol sham,
the IAHA and saline groups (Table 1). The
desain nonrandomized, atau penggunaan
most commonly studied viscosupplements
produk HA tidak
were Hyalgan (18), Synvisc (9),
Supartz/Artzal (6), Orthovisc (3), Gel-One disetujui di AS. Karakteristik subjek dasar
(1), and Euflexxa (1). The total number of adalah serupa antara IAHA dan kelompok
injections received by patients ranged from saline
1–5. Overall, the methodological quality of (Tabel 1). viscosupplements yang paling
studies was medium, with a median Jadad umum dipelajari
score of 3 (range: 2–5). adalah Hyalgan (18), Synvisc (9), Supartz /
Artzal
(6), Orthovisc (3), Gel-One (1), dan Euflexxa
(1).
Jumlah total suntikan yang diterima oleh
pasien
berkisar dari 1-5. Secara keseluruhan, kualitas
metodologi
studi adalah media, dengan skor Jadad
median
3 (kisaran: 2-5).
IAHA efficacy vs. pre-treatment
IAHA injection resulted in very large
treatment effects for knee pain and knee
function compared to pre-injection values.
The SMD for knee pain was 1.37 at 4–13
weeks and 1.14 at 14–26 weeks (both P ,
0.001). Treatment effects for knee function
were slighter lower with SMDs of 1.16 and
1.07, respectively (both P , 0.001) (Fig. 1).
There was high heterogeneity (I2 = 74%–
92%, all P , 0.001) for all IAHA treatment
effects with evidence of publication bias for
knee pain, but not knee function, during both
analysis windows.
IAHA khasiat vs pra-perlakuan
IAHA injeksi mengakibatkan efek
pengobatan yang sangat besar untuk nyeri
lutut dan fungsi lutut dibandingkan dengan
nilai-nilai pra-injection. SMD untuk nyeri
lutut adalah 1,37 pada 4-13 minggu dan
1,14 pada 14-26 minggu (baik P, 0,001).
efek pengobatan untuk fungsi lutut yang
kurus lebih rendah dengan SMDs dari 1,16
dan 1,07, respec¬tively (baik P, 0.001)
(Gambar. 1). Ada heterogenitas yang
tinggi (I2 = 74% -92%, semua P, 0,001)
untuk semua efek pengobatan IAHA
dengan bukti bias publikasi untuk nyeri
lutut, tetapi tidak fungsi lutut, selama
kedua jendela analisis.
IAHA efficacy vs. saline control
Compared to saline controls, the SMD for
knee pain was 0.43 at 4–13 weeks and 0.38
at 14–26 weeks (both P , 0.001). Knee
function SMD was 0.34 and 0.32,
respectively, at the same time intervals (both
P , 0.001) (Fig. 2). Heterogeneity among
studies was high for knee pain (I2 = 73%–
75%, both P , 0.001) and moderate for knee
function (I2 = 54%–69%, both P , 0.01).
Publication bias was evident for both knee
pain treatment effects and for knee function
at 4–13 weeks, but not for knee function at
14–26 weeks.
IAHA khasiat vs kontrol saline
Dibandingkan dengan kontrol saline, SMD
untuk nyeri lutut
adalah 0,43 pada 4-13 minggu dan 0,38 pada
14-26 minggu (kedua
P, 0,001). fungsi lutut SMD adalah 0,34 dan
0,32,
masing-masing, pada interval waktu yang
sama (baik P, 0,001)
(Gambar. 2). Heterogenitas antara studi tinggi
untuk
sakit lutut (I2 = 73% -75%, baik P, 0,001) dan
moderat
untuk fungsi lutut (I2 = 54% -69%, baik P,
0,01).
Bias publikasi tampak jelas baik untuk
pengobatan nyeri lutut
efek dan untuk fungsi lutut pada 4-13 minggu,
tetapi
tidak untuk fungsi lutut pada 14-26 minggu.
Safety outcomes
There were no statistically significant
differences between IAHA and saline
controls for any safety outcome. The SAE
risk was similar between IAHA and saline
(RD = 0.7% (95% CI: −0.2%–1.5%, P =
0.12). No SAEs were determined to be
related to injection of IAHA or saline. The
risk of subject withdrawal from the study for
any reason was identical between groups
(RD = 0.0%, 95% CI: −1.6%–1.6%, P =
1.0). The risk of subject withdrawals due to
an AE was also similar with IAHA vs. saline
(RD = 0.2%, 95% CI: −0.4%–0.8%, P =
0.46) (Fig. 3). There was minimal
heterogeneity among studies (all I2 = 0%)
with no evidence of publication bias for any
safety outcome. We conducted two
sensitivity analyses for each safety outcome:
the first in which the meta-analysis was re-
estimated by removing one study at a time
and the second in which odds ratios were
used as the statistic of interest. The
conclusions of the primary analysis were
corroborated by both sensitivity analyses
hasil keselamatan
Tidak ada perbedaan yang signifikan secara
statistik antara IAHA dan kontrol saline untuk
setiap hasil keselamatan. Risiko SAE adalah
serupa antara IAHA dan garam (RD = 0,7%
(95% CI:. -0,2% -1,5%, P = 0,12) ada SAE
bertekad untuk berhubungan dengan injeksi
IAHA atau garam risiko penarikan subjek. dari
studi untuk alasan apapun adalah identik
antara kelompok (RD = 0,0%, 95% CI: -1,6% -
1,6%, P = 1,0). risiko penarikan subjek
disebabkan oleh AE juga serupa dengan IAHA
vs saline ( RD = 0,2%, 95% CI:.. -0,4% -0,8%, P
= 0,46) (Gambar 3) ada heterogenitas minimal
antara studi (semua I2 = 0%) dengan tidak ada
bukti bias publi¬cation untuk keselamatan
setiap . hasil Kami melakukan analisis dua
sensitivitas untuk setiap hasil keselamatan.
yang pertama di mana meta-analisis itu
kembali diperkirakan dengan menghapus satu
studi pada waktu dan yang kedua di mana
rasio odds digunakan sebagai statistik yang
menarik kesimpulan dari analisis primer
dikuatkan oleh kedua analisis sen-sensitifitas.
We conducted the first systematic review
and meta-analysis of US-approved HA
products on knee OA symptoms. Overall, we
conclude that intra-articular injection of US-
approved HA products is safe and
efficacious in patients with symptomatic
knee OA.
Numerous systematic reviews and meta-
analyses have been published on this topic
over the last decade, with the SMD of IAHA
versus a control group for efficacy outcomes
ranging from 0.0–0.46.6,7,10,13,51 For
comparison, the saline-adjusted SMD in the
current meta-analysis ranged from 0.32–
0.43, depending on outcome and time
window. However, this statistic may
underestimate the overall treatment effect of
IAHA since control group improvements in
pain and function are substantial in OA
clinical trials, particularly when control
treatments, such as saline, are administered
via injections.52 There is a distinct difference
between a pre-to-post treatment effect and a
placebo-adjusted treatment effect; the former
assesses the overall patient experience in the
IAHA group while the latter teases out the
independent effect of IAHA above and
beyond that of saline, a statistic that is
arguably irrelevant from the perspective of
the patient. Thus, the efficacy results of the
current meta-analysis can be best
characterized by a very large treatment
effect of US-approved IAHA injections on
knee pain and function between 4 and 26
weeks and, after statistically adjusting for
saline-control improvements, a medium
treatment effect with US-approved IAHA
during this same period.
Perhaps the most notable finding from this
meta-analysis is that US-approved HA
products are not associated with increased
safety risks. This is in sharp contrast to
Rutjes et al13 who concluded that IAHA
injections increased the risk of SAEs and
AE-related subject withdrawals. However,
there were several important subtleties
associated with their analysis. Although the
calculated risk of SAEs was marginally
higher with IAHA vs. controls, the
association between SAE and treatment was
not considered. In fact, in our analysis,
100% of reported SAEs were unrelated to
treatment. Second, the safety analysis in the
Rutjes paper was heavily influenced by
inclusion
Diskusi
Kami melakukan review sistematis pertama
dan meta-analisis
produk HA AS-disetujui pada OA lutut
gejala. Secara keseluruhan, kami
menyimpulkan bahwa intra-artikular
injeksi produk HA AS-disetujui aman dan
berkhasiat pada pasien dengan OA lutut
simptomatik.
Banyak tinjauan sistematis dan meta-analisis
telah dipublikasikan di topik ini selama dekade
terakhir,
dengan SMD dari IAHA versus kelompok
kontrol untuk
hasil efikasi mulai dari 0.0-0.46.6,7,10,13,51
Untuk
perbandingan, SMD garam-disesuaikan saat
ini
meta-analisis berkisar 0,32-0,43, tergantung
pada
hasil dan jendela waktu. Namun, statistik ini
mungkin
meremehkan efek pengobatan secara
keseluruhan IAHA
karena perbaikan kelompok kontrol kesakitan
dan fungsi
yang substansial dalam OA uji klinis, terutama
ketika
perlakuan kontrol, seperti garam, dikelola
melalui injections.52 Ada perbedaan yang
jelas antara
pra-to-post efek pengobatan dan plasebo-
disesuaikan
efek pengobatan; mantan menilai pasien
secara keseluruhan
pengalaman dalam kelompok IAHA sementara
menggoda kedua
keluar efek independen IAHA atas dan di luar
bahwa dari garam, statistik yang bisa dibilang
tidak relevan dari
perspektif pasien. Dengan demikian, hasil
efikasi
dari meta-analisis ini dapat menjadi yang
terbaik ditandai
oleh efek pengobatan yang sangat besar dari
US-disetujui IAHA
suntikan pada nyeri lutut dan fungsi antara 4
dan
26 minggu dan, setelah statistik disesuaikan
untuk salinecontrol
perbaikan, efek pengobatan menengah
dengan
AS-disetujui IAHA selama periode yang sama.
Mungkin temuan paling penting dari meta-
analisis ini
adalah bahwa AS-disetujui produk HA tidak
dikaitkan dengan risiko keselamatan
meningkat. Hal ini tajam
kontras untuk Rutjes et al13 yang
menyimpulkan bahwa IAHA
suntikan meningkatkan risiko SAE dan AE-
terkait
penarikan subjek. Namun, ada beberapa
kehalusan penting yang terkait dengan
analisis mereka.
Meskipun risiko dihitung dari SAE marginal
lebih tinggi dengan IAHA kontrol vs, asosiasi
antara SAE dan pengobatan tidak dianggap. Di
Bahkan, dalam analisis kami, 100% dari SAE
yang dilaporkan adalah
tidak terkait dengan pengobatan. Kedua,
analisis keselamatan di
kertas Rutjes sangat dipengaruhi oleh inklusi

of unpublished, unverifiable data. In
contrast, we only included data from full-
text manuscripts published in peer-reviewed
journals. Lastly, Rutjes et al analyzed all
safety data using an odds ratio, a statistic
that excludes zero total event trials.18
Considering that 30 of 38 SAE treatment
effects in the current meta-analysis reported
zero total events, the odds ratio is arguably
an inappropriate statistic for this type of
analysis since most data are disregarded.
Our meta-analysis has several limitations
that may influence interpretation. Most, but
not all, studies excluded subjects with end-
stage (Kellgren-Lawrence grade IV or
equivalent) knee OA and, therefore, the
efficacy of IAHA in these patients cannot be
determined. Next, we did not consider HA
products without US approval and, therefore,
implied comparisons of safety and efficacy
between US approved vs. non-US approved
products should be performed with caution.
Due to sample size considerations, we did
not attempt to analyze treatment effects by
HA brand. Lastly, efficacy outcomes were
inconsistent across studies and publication
bias was evident for knee pain outcomes.
Strengths of this meta-analysis are inclusion
of only randomized, saline-controlled trials,
structured data extraction methodology,
inclusion of all zero total event trials in
safety analyses, and sensitivity analyses that
accounted for choice of statistical test and
potentially influential studies.
Overall, this systematic review and meta-
analysis of randomized, saline-controlled
trials confirms that intra-articular injection
of US-approved HA products is safe and
efficacious in patients with symptomatic
knee OA
dari yang tidak dipublikasikan, data yang
diverifikasi. Sebaliknya, kita hanya
Data termasuk dari naskah teks lengkap
diterbitkan dalam
peer-review jurnal. Terakhir, Rutjes et al
dianalisis
semua data keamanan menggunakan rasio
odds, statistik yang
tidak termasuk nol Total acara trials.18
Menimbang bahwa
30 dari 38 efek pengobatan SAE di
metaanalisis saat ini
melaporkan nol peristiwa total, rasio odds
adalah
bisa dibilang sebuah statistik yang tidak
pantas untuk jenis
Analisis karena sebagian besar data yang
diabaikan.
meta-analisis kami memiliki beberapa
keterbatasan yang mungkin
pengaruh interpretasi. Kebanyakan, tetapi
tidak semua, studi
subyek dikeluarkan dengan stadium akhir
(Kellgren-Lawrence
kelas IV atau setara) OA lutut dan, oleh karena
itu,
khasiat IAHA pada pasien ini tidak dapat
ditentukan.
Berikutnya, kita tidak menganggap produk HA
tanpa
persetujuan AS dan, perbandingan karena itu,
tersirat dari
keamanan dan kemanjuran antara AS
menyetujui vs non-AS
produk disetujui harus dilakukan dengan hati-
hati.
Karena sampel pertimbangan ukuran, kami
tidak berusaha
untuk menganalisis efek pengobatan dengan
merek HA. Terakhir, khasiat
hasil tidak konsisten di seluruh studi dan
bias publikasi jelas untuk hasil nyeri lutut.
Kekuatan ini meta-analisis adalah
dimasukkannya hanya
acak, percobaan garam-dikendalikan, data
terstruktur
metodologi ekstraksi, dimasukkannya semua
jumlah nol
uji coba acara dalam keselamatan analisis,
dan analisis sensitivitas
yang menyumbang pilihan uji statistik dan
Studi berpotensi berpengaruh.
Secara keseluruhan, tinjauan sistematis ini
dan meta-analisis
dari acak percobaan, garam-dikendalikan
menegaskan bahwa
intra-artikular injeksi produk HA AS-disetujui
aman dan berkhasiat pada pasien dengan
gejala
OA lutut
Acknowledgements TranslateTurn off instant translation
We thank Mr. Randy Asher for assistance
with graphical illustrations.

Author Contributions
Conceived and designed the experiments:
LM, JB. Analyzed the data: LM. Wrote the
first draft of the manuscript: LM.
Contributed to the writing of the manuscript:
JB. Agree with manuscript results and con-
clusions: LM, JB. Jointly developed the 1513/5000
structure and arguments for the paper: LM, Ucapan Terima Kasih
JB. Made critical revisions and approved Kami berterima kasih kepada Bapak
final version: LM, JB. All authors reviewed Randy Asher untuk bantuan dengan
and approved of the final manuscript. grafis
ilustrasi.
Funding penulis Kontribusi
This work was supported by the HA Disusun dan dirancang percobaan: LM,
Viscosupplement Coalition (Bioventus LLC, JB.
Durham, NC; DePuy Synthes Mitek Sports Menganalisis data: LM. Menulis draft
Medicine, Raynham, MA; Ferring pertama dari
Pharmaceuticals Inc., Parsippany, NJ; Fidia naskah: LM. Kontribusi terhadap
Pharma USA, Inc., Parsippany, NJ; Zimmer, penulisan
Inc., Warsaw, IN). naskah: JB. Setuju dengan hasil naskah
dan kesimpulan:
Competing Interests LM, JB. Bersama-sama mengembangkan
Author(s) disclose no potential conflicts of struktur dan
interest. argumen untuk kertas: LM, JB. revisi kritis
dibuat
Disclosures and Ethics dan disetujui versi final: LM, JB. semua
As a requirement of publication the authors penulis
have provided signed confirmation of their dan disetujui dari naskah akhir.
compliance with ethical and legal pendanaan
obligations including but not limited to
Karya ini didukung oleh Viscosupplement
compliance with ICMJE authorship and
HA
competing interests guidelines, that the
article is neither under consideration for
Koalisi (Bioventus LLC, Durham, NC;
publication nor published elsewhere, of their DePuy
compliance with legal and ethical guidelines Synthes Mitek Sports Medicine, Raynham,
concerning human and animal research MA; Ferring
participants (if applicable), and that Pharmaceuticals Inc, Parsippany, NJ; Fidia
permission has been obtained for Pharma
reproduction of any copyrighted material. USA, Inc., Parsippany, NJ; Zimmer, Inc.,
This article was subject to blind, Warsawa, IN).
independent, expert peer review. The bersaing Minat
reviewers reported no competing interests. Author (s) mengungkapkan ada potensi
konflik kepentingan.
Pengungkapan dan Etika
Sebagai persyaratan publikasi penulis telah
disediakan
konfirmasi menandatangani kepatuhan
mereka dengan
kewajiban etika dan hukum termasuk
namun tidak terbatas
untuk memenuhi ICMJE penulis dan
bersaing
pedoman kepentingan, bahwa artikel
tersebut tidak di bawah
pertimbangan untuk publikasi atau
diterbitkan di tempat lain,
kepatuhan mereka dengan pedoman
hukum dan etika
tentang peserta penelitian manusia dan
hewan (jika
berlaku), dan izin yang telah diperoleh
untuk
reproduksi materi yang dilindungi hak
cipta. Artikel ini
tunduk buta, independen, review ahli
rekan.
The pengulas melaporkan tidak ada
kepentingan bersaing.