15/5/2018 Descubierto el talón de Aquiles del cáncer de próstata más agresivo - INVDES

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Descubierto el talón de Aquiles del cáncer

de próstata más agresivo
 14 mayo, 2018 7:07 am  1.8K

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En nuestro país se diagnostican el pasado año 30.076 nuevos casos de cáncer de próstata, el tipo de tumor
más común entre la población masculina. Un cáncer que, si bien en un gran número de casos no resulta
mortal dado su lento crecimiento, causó solo en 2016 el deceso de 5.752 españoles. Y es que en el caso de
que el tumor desarrolle resistencia no solo a la quimioterapia y la radioterapia, sino también a las terapias
hormonales –los andrógenos, sobre todo la testosterona, colaboran en el crecimiento del tumor–, poco se
puede hacer. No en vano, el cáncer de próstata resistente a la hormonoterapia –o lo que es lo mismo,
resistente a la ‘castración’– es muy agresivo y suele resultar letal. De ahí la importancia de un estudio dirigido
por investigadores de la Universidad de California en San Francisco (EE.UU.), en el que se describe un
fármaco experimental capaz de inducir a las células cancerígenas resistentes, que no así a las sanas, a
‘autodestruirse’.

Como explica Davide Ruggero, director de esta investigación publicada en la revista “Science Translational
Medicine“, “en nuestro trabajo hemos viso que las células del cáncer de próstata se vuelven ‘adictas’ a la
síntesis de proteínas para lograr la energía que requieren para su rápido crecimiento. Y asimismo, que esta
dependencia es a la vez una responsabilidad: demasiada síntesis de proteínas acaba resultando tóxica.
Hemos descubierto las restricciones moleculares que causan que las células tumorales mantengan su
adicción bajo control, así como que si eliminamos estas ‘restricciones’, esas células se queman rápidamente
bajo la presión que les supone su ‘codicia’ por las proteínas”.

Quitar los frenos

Las células del cáncer de próstata contienen mutaciones que les empujan a producir grandes cantidades de
proteínas con las que satisfacer sus necesidades de proliferación y expansión. Sin embargo, y si bien
desmesurada, esta producción de proteínas no puede ‘desmadrarse’ sin que las células corran el riesgo de
‘agotarse’ y morir. Pero, ¿cuáles son los mecanismos moleculares que, cual freno, hacen que esta
producción no se ‘desmadre’?

Para responder a esta pregunta, los autores recurrieron a un modelo animal –ratones– al que manipularon
genéticamente para que desarrollara un cáncer de próstata con dos mutaciones presentes en hasta un
50% de los pacientes con tumores resistentes a la castración: una que induce la sobreexpresión del gen
‘MYC’, implicado en la progresión de la enfermedad; y otra que inhibe la expresión del gen ‘PTEN’, bien
conocido por su papel como supresor de tumores. ¿Y qué pasó? Pues que los animales desarrollaron unos
tumores muy agresivos. Pero de forma sorprendente, su tasa de producción de proteínas era muy inferior a
la de otros tumores que, menos agresivos, portaban una única mutación.

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Los autores repitieron el experimento en otros ratones, en cultivos celulares humanos y en organoides
tridimensionales de cáncer de próstata. Y siempre sucedía lo mismo: los tumores desarrollados, aun muy
agresivos, mostraban una producción de proteínas ‘controlada’. Y tras seis meses de experimentos,
descubrieron qué estaba ocurriendo: la combinación de las mutaciones en ‘MYC’ y en ‘PTEN’
desencadenaban un sistema de control de calidad que, bautizado como ‘respuesta de proteína desplegada’
(UPR), reducía el estrés celular mediante la reducción en la producción de proteínas. Más concretamente,
las mutaciones en ‘MYC’ y en ‘PTEN’ provocaban que la proteína ‘eIF2a’, conocida por regular la síntesis de
proteínas, se convirtiera en una forma alternativa –‘P-eIF2a’– que reduce la producción de proteínas.

Y esta proteína alternativa P-eIF2a, ¿tiene alguna influencia en la supervivencia de los pacientes? Pues sí.
Los resultados mostraron que a mayores niveles de P-eIF2a, peor era el pronóstico de los tumores con
mutaciones en ‘PTEN’. Así que el siguiente paso fue evaluar si al inhibir la supresión de la síntesis de
proteínas por P-eIF2a se lograba que las células cancerígenas se acabaran inmolando. Como indica Hao
Nguyen, co-autor de la investigación, “una vez que vimos que estos tumores estaban activando parte de su
UPR para poner freno a su propia producción de proteínas, nos preguntamos qué le pasaría al cáncer si le
quitábamos los frenos”.

Células ‘fritas’

Los autores recurrieron a un fármaco experimental llamado ‘ISRIB’ que ya había demostrado en un estudio
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previo ser eficaz a la hora de revertir los efectos de P-eIF2a. Así que lo que hicieron fue administrarlo en
ratones
 Shareaonlos que trasplantaron
Facebook tumores humanos con mutaciones en ‘MYC’ y ‘PTEN’. Y gracias al
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u=http%3A%2F%2Finvdes.com.mx%2Fsalud%2Fdescubierto-el-talon-de-aquiles-del-cancer-de-prostata-mas-
tratamiento,
agresivo%2F)las células cancerígenas, ya de por sí muy agresivas, comenzaron a producir proteínas en tales
cantidades que se agotaron y murieron. De hecho, los tumores comenzaron a encoger a las tres semanas
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de tratamiento con ISRIB, y al cabo de seis semanas interrumpieron totalmente su crecimiento.
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Como apunta Crystal Conn, co-autora de la investigación, “nuestro trabajo muestra que bloquear la
señalización de P-eIF2a con ISRIB reduce la progresión tumoral y destruye a las células que ya han
progresado o migrado y se han convertido en células mucho más agresivas. Unos resultados muy
interesantes dado que encontrar nuevos tratamientos para el cáncer de próstata resistente a la castración
es un necesidad clínica urgente”.

Además, el nuevo fármaco no parece tener ningún efecto sobre las células sanas. Y tampoco parece ser
demasiado eficaz sobre los tumores menos agresivos, caso por ejemplo de aquellos que solo portan la
mutación en ‘PTEN’.

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Como concluye Davide Ruggero,Descubierto
“la mayoríael talón de Aquiles del cáncer de próstata más agresivo - INVDES
de moléculas que destruyen las células cancerígenas también
matan a las células sanas. Pero con ISRIB hemos descubierto una bonita ventana terapéutica: las células
sanas no se ven afectadas porque no están empleando este aspecto del sistema UPR para controlar su
síntesis proteica. Pero en el caso de las células agresivas, se ‘tostarán’ cuando no puedan contar con este
sistema”.

Fuente: abc.es/salud

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