emergencias 2005;17:S79-S82

Farmacología del valproato sódico

J. Salas-Puig
SERVICIO DE NEUROLOGÍA. HOSPITAL CENTRAL DE ASTURIAS. OVIEDO.

RESUMEN ABSTRACT
l valproato sódico fue sintetizado en 1882 y utilizado como disol-

E vente orgánico. Sus propiedades como antiepiléptico fueron des-

cubiertas fortuitamente al demostrar varios productos una propie-
dad antiepiléptica similar por lo que la conclusión final fue que el
disolvente empleado (ácido valproico) era en realidad la sustancia an-
tiepiléptica. Fue comercializado en Europa en los años 60 y en Esta-
dos Unidos en 1978. Desde entonces es el antiepiléptico más utiliza-
do. La posibilidad de su utilización por vía intravenosa lo hace
especialmente útil para todas las situaciones en que es aconsejable
utilizar dicha vía de administración, sobre todo en situaciones de emer-
gencia. El ácido valproico ha demostrado su efectividad tanto en las
crisis generalizadas como en las crisis focales y en las focales secun-
dariamente generalizadas. Hasta el momento actual no se ha demos-
trado empeoramiento de ningún tipo de crisis, a diferencia de la mayo-
ría de fármacos antiepilépticos los cuales pueden agravar algunos
tipos de crisis (por ejemplo las crisis mioclónicas suelen empeorar al
ser tratadas con carbamacepina).
Pharmacology of sodium valproate
odium valproate was first synthetised in 1882, and was at that time
S and thereafter used as an organic solvent. Its antiepileptic proper-
ties were discovered incidentially when a number of products evi-
denced similar antiepileptic properties, which led to the final conclusion
that the solvent employed (valproic acid) was the actual antiepileptic
substance. Valproic acd was first marketed in Europe in the 1960’s, and
in 1978 in the USA. It has been since then the most-used antiepileptic
drug. The possibility of its intravenous administration has rendered it par-
ticularly useful for all conditions wherein such a route is advisable, and
particularly in emergency situations. Valproic acid has demonstrated its
efficacy both in generalised and in focal seizures and in secondarily ge-
neralised focal seizures. To the present date no worsening of any type of
seizure has been demonstrated, contrary to most anticomitial drugs
which can worsen some types of seizures (for instance, myoclonic seizu-
res may be worsened by carbamazepine).

Palabras Clave: Valproato sódico. Ácido valproico. Farmacología. Key words: Sodium valproate. Valproic acid. Pharmacology.

Características químicas en forma de solución (Depakine jarabe), en forma de libera-

El ácido valproico es un ácido graso ramificado (ácido di-
n-propilacético) estructuralmente relacionado con el ácido
gamma-aminobutírico (GABA) similar en su estructura a los
ácido grasos endógenos. Es ligeramente soluble en agua y
muy soluble en disoventes orgánicos. Su pKa es 4,8. La sal
sódica del ácido valproico (valproato sódico) es muy hidroso-
luble, mientras que las sales cálcica y magnésica no son hi-
drosolubles. En España está comercializado en forma de sal
sódica (valproato sódico) con el nombre de Depakine presen-
tándose en forma de comprimidos con recubrimiento entérico,
ción retardada (Depakine Crono) y en forma intravenosa. La
valpromida (Depamide) es una amida del valproato sódico,
profármaco del valproato con propiedades antiepilépticas y
que es metabolizado en el hígado a valproato sódico.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción no es del todo conocido. El val-
proato sódico (VPA) incrementa la acción del GABA pero es-
te efecto sólo se observa con concentraciones altas. Se obser-

Correspondencia: Javier Salas-Puig.

Servicio de Neurología
Hospital Central de Asturias
Julián Clavería s/n
33006 Oviedo
E-mail: jsalasp@meditex.es

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TABLA 1. Principales propiedades un comprimido con protección entérica lo que provoca una
farmacocinéticas del valproato sódico concentración plasmática máxima a las 3-8 horas. La fórmula
retardada (Depakine Crono) provoca una oscilación menor en
Biodisponibilidad 96 – 100% las concentraciones plasmáticas y permite una sola adminis-
T máx (horas) tración al día. Al evitar los picos plasmáticos, que se asocian
- comprimidos recubiertos 3–5 a toxicidad, la incidencia de efectos adversos podría ser me-
- comprimidos liberación retardada 5 – 10 nor. La administración rectal de VPA también es posible con
Volumen de distribución 0,1 – 0,4 L/Kg una absorción prácticamente completa.
Unión a proteínas VPA se liga en un 85-95% a las proteínas plasmáticas por
- adultos 85 – 95%
lo que interacciona con fármacos y sustancias que también se
ligan a las proteínas en el torrente sanguíneo. La ligazón pro-
- ancianos 80 – 90%
teica del VPA disminuye con niveles plasmáticos altos de
LCR / plasma 12%
VPA. También disminuye en casos de insuficiencia renal y
% en leche materna 10%
hepática y durante el embarazo.
Excreción urinaria 3 – 7%
La distribución de VPA se realiza fundamentalmente en el
Vida media 12 – 15 horas espacio extracelular con un volumen de distribución de 0,1-
(9 en politerapia) 0,4 L/kg. Las concentraciones más altas de VPA se observan
Dosis de mantenimiento en el hígado, intestino, vesícula biliar, riñón y vejiga urinaria.
- niños hasta 30 mg/Kg/día* VPA entra en el cerebro rápidamente a través de la barrera
- adultos 20 – 30 mg/Kg/día hematoencefálica utilizando un mecanismo de transporte acti-
- ancianos 15 – 20 mg/Kg/día vo que se satura a dosis altas. La relación plasma/cerebro es
aproximadamente de 0,15.
*En determinados tratamientos (por ejemplo, espasmos infantiles) puede ele- Los niveles plasmáticos terapéuticos se consideran entre
varse la dosis. 50 y 100 mcg/ml o mg/l, aunque no existe una estricta corre-
lación entre eficacia y niveles.

va una potenciación de la inhibición postsináptica mediada Metabolismo y eliminación

por el GABA. También inhibe las enzimas que degradan al
GABA y tiene una acción potenciadora de la síntesis de GA-
BA estimulando la decarboxilasa del ácido glutámico. VPA
también inhibe la transmisión excitadora del aspartato, gluta-
mato y gammahidroxibutirato por mecanismos no totalmente
conocidos. En preparaciones de hipocampo, VPA reduce el
umbral para la conducción del calcio y el potasio.
En modelos animales VPA es muy eficaz contra las crisis
convulsivas inducidas por pentilentetrazol y es menos eficaz
para las crisis inducidas por electroshock. VPA inhibe las cri-
sis provocadas por los estímulos luminosos en los modelos
animales de fotosensibilidad, fundamentalmente el babuino Pa-
pio papio. En los modelos animales de kindling, VPA inhibe la
difusión de la descarga pero no controla la descarga focal.
Propiedades farmacocinéticas
Absorción y distribución
VPA se metaboliza en el hígado a través de betaoxidación
y glucoronización. Se han detectado al menos 30 metabolitos,
algunos de los cuales pueden ser los responsables de algunos
efectos adversos. Menos del 4% del fármaco se excreta sin
metabolizar. La vida media del VPA es 4-12 horas. La admi-
nistración simultánea con fármacos antiepilépticos inductores
aumenta el aclaramiento del VPA y acorta la vida media. Los
lactantes metabolizan el fármaco más rápido que los niños
mayores y adultos. El aclaramiento del VPA y sus metabolitos
se realiza en el hígado y sigue una cinética lineal con la ma-
yoría de las dosis. A dosis altas se produce una menor fija-
ción a las proteínas y un aumento del aclaramiento. Debido a
la vida media relativamente corta del VPA los niveles plasmá-
ticos sufren oscilaciones que disminuyen si se utiliza la forma
retardada el VPA. Existe una marcada variación individual
tanto en las dosis como en los niveles plasmáticos. Habitual-
mente VPA se administra dos veces al día y en la presenta-
ción crono se puede administrar una sola vez al día.

VPA se absorbe rápidamente y prácticamente de manera

completa por vía oral con una biodisponibilidad cercana al
100%. Tras administración oral se alcanza la concentración
plasmática máxima en una media de 90 minutos (13-120). La
administración de VPA junto con comida retrasa ligeramente
el tiempo de absorción. Generalmente VPA se presenta como
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Interacciones farmacológicas
VPA se metaboliza en el hígado y tiene una elevada fija-
ción a las proteínas plasmáticas. No induce el metabolismo de
otros fármacos. Es un inhibidor del citocromo P450.

Efecto de otros fármacos sobre los niveles
plasmáticos de VPA
Fenitoína, fenobarbital, primidona y carbamacepina indu-
cen el metabolismo hepático de VPA por lo que los niveles
plasmáticos pueden disminuir incluso un 50%. Los antiácidos,
adriamicina y cisplatino dismiuyen la absorción del VPA. Na-
proxeno, fenilbutazona y ácido acetilsalicílico desplazan al
VPA de las proteínas plasmáticas por lo que pueden aumentar
la toxicidad del VPA.
Efecto del VPA sobre otros fármacos
VPA es un inhibidor enzimático (oxidación y glucoroniza-
ción) potente. De esta forma aumenta los niveles de diaze-
pam, fenobarbital, fenitoína, etosuximida, carbamacepina y la-
motrigina. También aumenta los niveles de nimodipino.
Efectos adversos
Debido a que cuando se comercializó VPA no eran obli-
gatorios los estudios doble-ciego frente a placebo, no se cono-
cen con exactitud los efectos adversos comparativos. Sin em-
bargo la amplia experiencia del uso de VPA demuestra que es
un fármaco generalmente bien tolerado.
Existen efectos adversos relacionados con la dosis como
náuseas, vómitos y efectos gastrointestinales que disminuyen
con la utilización de comprimidos con protección entérica. El
aumento de peso ocurre en el 30% de los pacientes, sobre to-
do mujeres, probablemente a través de la disminución de la
beta-oxidación de los ácidos grasos. Temblor aparece sobre
todo relacionado con niveles plasmáticos altos. Somnolencia,
bradipsiquia pueden ocurrir en el 2% de los pacientes. Rara-
mente ocurre una sedación que llega al coma conformando
una encefalopatía a veces asociada a niveles altos de amonio
en sangre. También pueden ocurrir alopecia o cambio en la
consistencia del cabello.
VPA también puede provocar cambios metabólicos debi-
do a la interferencia del metabolismo mitocondrial. Hipocarni-
tinemia, hiperglicinemia e hiperamoniemia pueden ser el re-
sultado de tal alteración que puede ser importante en
pacientes con una predisposición o alteración genética. Los
niveles de amoniemia suelen estar elevados durante el trata-
miento con VPA pero en la mayoría de los casos tal alteración
se mantiene sin manifestaciones clínicas. Los pacientes con
alteraciones en el ciclo de la urea o con hepatopatías tienen
riesgo de padecer una encefalopatía causada o favorecida por
VPA. La alteración más frecuente es la deficiencia parcial de
ornitil- transcarbamilasa que puede pasar silente hasta la ad-
ministración de VPA pudiendo ocasionar una encefalopatía
que en raros casos llega a ser mortal.
VPA tiene también efectos endocrinológicos, tanto una re-
J. Salas-Puig. FARMACOLOGÍA DEL VALPROATO SÓDICO
sistencia a la insulina como una alteración de las hormonas
sexuales la cual puede provocar en la mujer ciclos anovulato-
rios, amenorrea y síndrome de ovario poliquístico. Esta posi-
bilidad incita a la precaución en la prescripción de VPA en
mujeres en edad fértil.
Con VPA es poco frecuente la posibilidad de rash cutáneo
y también la depresión medular. Sin embargo es relativamente
frecuente la plaquetopenia (aunque ésta no tenga trascenden-
cia clínica), la inhibición de la agregación plaquetaria, la re-
ducción del factor VII y la disminución del fibrinógeno. Clí-
nicamente se pueden observar equimosis y hematomas y
también se ha descrito aumento del sangrado en caso de inter-
vención quirúrgica en algunas series.
La pancreatitis inducida por VPA es muy poco frecuente
pero puede ser una complicación grave.
La complicación idiosincrática más grave es la hepatopa-
tía fulminante la cual se ha observado más frecuentemente en
niños menores de dos años, con politerapia antiepiléptica ge-
neralmente afectos de una encefalopatía previa. Clínicamente
cursa como un síndrome de Reye.
Efecto antiepiléptico
VPA es un antiepiléptico de amplio espectro y práctica-
mente ha demostrado su eficacia en todos los tipos de crisis
epilépticas y en todos los síndromes epilépticos por lo que su
uso es muy frecuente.
Sin embargo la aparición de nuevos antiepilépticos con
amplio espectro de eficacia y con mejor tolerabilidad que el
VPA ha hecho cambiar algunos esquemas terapéuticos en los
últimos años.
VPA sigue siendo el fármaco de elección para el grupo de
epilepsias generalizadas idiopáticas tanto de la infancia como
de la adolescencia, en especial de la epilepsia mioclónica ju-
venil. Sin embargo tal como se ha comentado, sobre todo en
la mujer, se puede iniciar el tratamiento con lamotrigina o to-
piramato. En las epilepsias generalizadas criptogénicas y sin-
tomáticas sigue siendo un fármaco de primera línea. También
en las epilepsias focales tanto idiopáticas como criptogénicas
y sintomáticas, VPA ha demostrado su efectividad.
Tal como se ha comentado existen formas de presentación
de comprimidos con revestimiento entérico, solución (jarabe),
formas normales y formas de absorción retardada (crono) así
como formulación intravenosa.
VPA intravenoso1-7
La posibilidad de administración intravenosa hace que
VPA sea especialmente útil ante crisis epilépticas repetidas,
estado de mal epiléptico y en situaciones en las que el pacien-
te no pueda tomar la medicación por vía oral.
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La inyección de VPA por vía intravenosa en 3-5 minutos
es bien tolerada por lo que no es necesaria la administración
más lenta tal como ocurre con otros antiepilépticos por vía i.v.
como la fenitoína. La dosis utilizada, en pacientes que no to-
man VPA como tratamiento antiepiléptico por vía oral, es 20
mg/Kg y en casos resistentes una dosis adicional de 10
mg/Kg seguido de una perfusión de 0,5 mg/Kg/hora.
La mayoría de efectos adversos del VPA por vía i.v. son
los mismos que por vía oral. Las más frecuentes son náuseas,
BIBLIOGRAFÍA
– Adín J, Arteaga R, Herranz JL. Utilización de valproato por vía intrave-
nosa. Rev Neurol 1999;29:744-53.
– Bourgeois BFD. Valproate. En: The treatment of epilepsy. Principles and
practice. Ed: E. Wyllie. 3ª edición. Editorial Lippincot, Williams and Wil-
kins. Philadelphia. 2001:843-851.
– Davis R, Peters DH, Mc Tavish D. Valproic acid. A reappraisal of its
pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy. Drugs
1994;47:332-342.
– Elices E, Arroyo S. Ácido valproico. En: Efectos adversos e interacciones
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vómitos, cefalea, dolor en el punto de la inyección y somnolen-
cia. No hay problemas con la tensión arterial, frecuencia cardía-
ca, incluso en pacientes con inestabilidad cardiovascular. Tam-
poco se producen problemas locales si hay extravasación del
fármaco. Se puede administrar con suero salino y con suero
glucosado. Se presenta en ampollas que contienen 400 mg de
VPA. Tras la administración i.v. de VPA se observa un brusco
aumento inicial de los niveles plasmáticos para disminuir con
rapidez a los 30 minutos y después disminuir con lentitud.
de los fármacos antiepilépticos. Ed: G. Cruz-Campos, FJ. Vadillo. Editorial
NILO. Madrid. 2000:65-81.
– Salas-Puig J. Estado de mal epiléptico. En: Pérdida de conciencia y epi-
lepsia. Ed: J. Salas Puig. Editorial Ergon. SA. Madrid. 2000:55-60.
– Shorvon S. Valproate. En: Handbook of Epilepsy Treatment. Ed: S. Shor-
von. Blackwell Science. Oxford. 2000: 146-151.
– Vadillo Olmo FJ, Pato Pato A, Noya García M. Nuevos fármacos y vías en el
tratamiento del status epiléptico. En: Status Epiléptico: una novedad permanente.
Eds: G. Cruz-Campos, FJ. Vadillo. Ediciones Mayo SA. Barcelona. 2003:89-102.