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05/02/2018 Neoplasia intraepitelial cervical: Gestión de lesiones de bajo grado y de alto grado - Dia

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reedición oficial del Dia
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Neoplasia intraepitelial cervical: Gestión de lesiones de bajo grado y de alto grado

Autor: Jason D Wright, MD

Editor de la Sección: Barbara Goff, MD

Editor Adjunto: Arena J Falk, MD, FACOG

Todos los temas se actualizan a medida que nueva evidencia disponible y nuestra proceso de revisión por pares Esta completo. revisión de la literatura

corriente a través de: Apr 2018 | En este tema última actualización: May 30, 2018. INTRODUCCIÓN - La neoplasia intraepitelial cervical (CIN) es una

condición premaligna del cuello uterino [ 1 ]. El ectocérvix (superficie del cuello uterino que se visualiza en el examen con espéculo vaginal) está cubierto de

epitelio escamoso, y la endocérvix, incluyendo el canal cervical, está cubierto con epitelio glandular. CIN se refiere a anormalidades escamosas. neoplasia

cervical glandular incluye adenocarcinoma in situ y adenocarcinoma. (Ver

"La citología cervical: Evaluación de las células glandulares atípicas y malignas" y "Adenocarcinoma cervical in situ" y
"Adenocarcinoma cervical invasivo" .)

Las pruebas de detección para el cáncer cervical incluyen la citología cervical y pruebas para los subtipos oncogénicos del virus del papiloma humano (VPH) ( tabla 1 ).

Seguimiento de las anomalías en las pruebas de detección con colposcopia y biopsia cervical puede dar lugar a un diagnóstico de CIN, neoplasia glandular, o cáncer de

cuello uterino [ 2 ].

CIN puede ser de grado bajo o de alto grado. Las mujeres con NIC de bajo grado tienen un bajo potencial para el desarrollo de tumores malignos de cuello uterino, mientras

que aquellos con lesiones de alto grado están en alto riesgo de progresión a la malignidad. En el manejo de las mujeres con CIN, el objetivo es prevenir la posible progresión

a cáncer invasivo, evitando el sobretratamiento de las lesiones que puedan regresar.

Gestión de CIN se revisa aquí. temas relacionados se discuten por separado:

● El tratamiento de CIN (véase "Neoplasia intraepitelial cervical: Tratamiento y seguimiento" )

● detección de cáncer cervical (véase "La detección de cáncer de cuello uterino" )

● La evaluación de las pruebas de detección anormales y diagnóstico de CIN (véase "La citología cervical: Evaluación de células escamosas atípicas (ASC-US
y ASC-H)" y "Citología cervical: Evaluación de las lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL)" y "Citología cervical: Evaluación de las lesiones
intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL)" )

● Las técnicas para el tratamiento de CIN (véase "neoplasia intraepitelial cervical: Procedimientos para la conización cervical" y
"La neoplasia intraepitelial cervical: Las terapias de ablación" )

● Efectos sobre la reproducción de tratamiento CIN (véase "La neoplasia intraepitelial cervical: Efectos reproductivos de tratamiento" )

● El diagnóstico de cáncer de cuello uterino (véase "El cáncer invasivo de cuello uterino: Epidemiología, factores de riesgo, manifestaciones clínicas y el diagnóstico" )

Terminología - En 2012, el proyecto del Colegio Americano de Patología y Sociedad Americana de Patología Cervical y Colposcopia inferior anogenital
escamosas Terminología (LAST) publicó los cambios en la terminología utilizada para describir el virus del papiloma humano (VPH): se asocian lesiones
escamosas del tracto anogenital [ 3,4 ]. En el último

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sistema, los hallazgos histológicos de cuello uterino se describen utilizando la misma terminología que hallazgos citológicos, como sigue ( Figura 1 ):

● CIN 1 en el sistema de la terminología anterior se conoce como de bajo grado lesión intraepitelial escamosa (LSIL).

● CIN 2 se estratifica de acuerdo con la inmunotinción p16 para identificar lesiones precancerosas. CIN 2 tiene mala reproducibilidad y es probable una
mezcla heterogénea que incluye lesiones que podrían ser clasificados como CIN 1 o 3. Las muestras que son p16 negativos se conocen como LSIL y los
que son p16-positivos se denominan lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado como (HSIL).

● CIN 3 se denomina HSIL.

terminología NIC se utiliza comúnmente en la práctica clínica y, en este tema, se utilizará la terminología CIN ya que la terminología se utiliza en la

Sociedad Americana de Colposcopia y directrices patología cervical [ 2 ]. Terminología para CIN se discute en detalle por separado. (Ver "Neoplasia

intraepitelial cervical: Terminología, incidencia y patogenia, la prevención", en la sección 'terminología' .)

DESCRIPCIÓN GENERAL DE GESTIÓN - Hay dos enfoques de gestión a CIN: continuó observación (con la citología cervical, virus del papiloma
humano [VPH] pruebas, y la colposcopia) y tratamiento con una excisión o ablación de la zona de transformación cervical (un área anatómica que
contiene la transición de el epitelio escamoso del ectocérvix al epitelio glandular del endocérvix), o menos comúnmente, la histerectomía.

En algunos contextos clínicos, "ver y tratar" se utilizan los protocolos, en el que la evaluación y gestión se realizan en la misma visita.

Observación versus tratamiento - Las decisiones relativas a la gestión de CIN depende del riesgo de cáncer de cuello uterino, los riesgos asociados con el

tratamiento, y la probabilidad de cumplimiento de un plan de gestión. Observación se utiliza para las lesiones que son altamente probable que retroceder (CIN 1).

CIN 2,3 lesiones se asocian con un alto riesgo de desarrollar cáncer cervical, y éstos se tratan típicamente con escisión cervical o ablación. Sin embargo, hay

alguna posibilidad de que estas lesiones retrocederán, y la observación se utiliza en algunos pacientes. Este es particularmente el caso de las mujeres que planean

futuros embarazos, ya que los procedimientos de escisión pueden dar lugar a futuros resultados obstétricos adversos. (Ver "Neoplasia intraepitelial cervical:

Tratamiento y seguimiento", en la sección 'riesgos obstétricos Future' y

"La neoplasia intraepitelial cervical: Efectos reproductivos de tratamiento" .)

El tratamiento generalmente se realiza sólo basado en los resultados histológicos de biopsia dirigida por colposcopia. En algunos casos, la colposcopia no es
adecuada y / o hay hallazgos citológicos de alto grado recurrentes (células escamosas atípicas, no se puede descartar de alto grado de lesión intraepitelial
escamosa [ASC-H] o de alto grado de lesión intraepitelial escamosa [HSIL]); un procedimiento de escisión se realiza con el propósito de diagnóstico, pero este es el
mismo procedimiento utilizado para el tratamiento, y el tratamiento adicional puede no ser necesaria. Además, se proporciona el tratamiento en los protocolos de
"ver y tratar" en base a la apariencia de una lesión colposcópica sin confirmación del resultado de la biopsia.

El enfoque de evaluación que aquí se presenta es proporcionada por las 2012 directrices de consenso de la Sociedad Americana de Colposcopía y Patología
Cervical en colaboración con varias asociaciones profesionales y organizaciones gubernamentales en los Estados Unidos y Canadá, incluyendo el Colegio
Americano de Obstetras y Ginecólogos, la Sociedad de Obstetras y Ginecólogos de Canadá, la Sociedad de Oncología Ginecológica, la Sociedad Americana
del cáncer, los Centros para el control y Prevención de Enfermedades y la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos. los

algoritmos para las guías de consenso se pueden encontrar en línea.

Ver y tratar protocolos - El tratamiento inmediato en base a un "ver y tratar" o se usa "de la pantalla y tratar" protocolo para las mujeres que son poco probable que sea

capaz de cumplir con un plan de gestión (ya sea la observación o tratamiento en una fecha posterior después de los resultados histológicos están disponibles) y es

aceptable para las mujeres con HSIL citología.

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"Ver y tratar" protocolos consisten en la evaluación y el tratamiento en una sola visita, con un procedimiento de escisión se realiza si hay una lesión con una
apariencia colposcópica de alto grado. Este enfoque se discute en detalle por separado. (Ver
"La detección de cáncer cervical en entornos con recursos limitados", sección 'Pantalla y tratar protocolos' .) lesiones de bajo grado: CIN 1 - CIN 1 es una

lesión de grado bajo causado por el virus del papiloma humano (VPH) subtipos de bajo y alto riesgo oncogénico ( tabla 1 ). El tratamiento de las mujeres con

CIN 1 depende de la citología anterior. Cuando CIN 1 es precedida por hallazgos citológicos de bajo grado (células escamosas atípicas de significado

indeterminado [ASC-US] o lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado [LSIL]), la observación se aconseja en lugar de tratamiento, a menos CIN 1

persiste durante dos o más años.

El riesgo de enfermedad preinvasora de alto grado o cáncer es mayor en las mujeres con CIN 1 precedidos por un hallazgo citológico de las células escamosas
atípicas, no se puede excluir de alto grado de lesión intraepitelial escamosa (ASC-H) o lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL) . Estas mujeres pueden
ser administrados ya sea con la observación o tratamiento inmediato.

De riesgo de la enfermedad maligna - lesiones NIC 1 retrocederán en la mayoría de las mujeres. A modo de ejemplo, un estudio retrospectivo de 680 mujeres con

demostrada por biopsia CIN 1 encontraron los siguientes resultados de la citología y / o histología: (1) a los seis meses, el 49 por ciento retrocedido a negativa, el 35 por

ciento tenía persistente CIN 1 y el 7 por ciento tenía lesiones de alto grado; (2) a los 12 meses, entre los pacientes con resultados negativos a los seis meses: 80 por ciento

fueron negativas, 17 por ciento tenía lesiones de bajo grado, y 4 por ciento tenía lesiones de alto grado; y (3) a los 12 meses, entre los pacientes con CIN persistente 1 a

los seis meses: 50 por ciento fueron negativas, 46 por ciento tenía lesiones de bajo grado, y 4 por ciento tenía lesiones de alto grado [ 5 ]. El resultado de las lesiones CIN 1

depende de la citología anterior:

● CIN 1 precedido de ASC-US o citología LSIL - Los estudios han informado de que el 4 al 13 por ciento de las mujeres con CIN 1 precedidas por citología de bajo
grado se le diagnosticó CIN 2,3 plazo de 6 a 24 meses de seguimiento [ 6-9 ]. Ningún estudio ha informado de cáncer cervical invasivo en esta población de

pacientes dentro de este período de seguimiento.

● CIN 1 precedido de ASC-H o la citología HSIL - En un estudio, las mujeres con CIN 1 precedidos por HSIL tenían un riesgo de cinco años de CIN 3+ del 15 por ciento
[ 9 ].

CIN 1 precedido por menor anormalidades - La Sociedad 2012 Americana para la colposcopia y directrices patología cervical utilizan el término "anormalidades

menores" para hacer referencia a: la citología ASC-US, citología LSIL, HPV 16 o 18 de la infección (detectada con el genotipado HPV), o persistente la infección

por VPH [ 2 ].

Las mujeres entre los mayores de 25 años - mujeres de 25 años o mayores con CIN 1 (o ninguna lesión) precedido por anormalidades menores se gestionan de la siguiente

manera ( algoritmo 1 ) (Estas recomendaciones son las mismas que para una constatación de ausencia de lesión en la colposcopia) [ 2,10 ]:

● VPH cotesting / citología debe realizarse en 12 meses.

• Si los resultados de cotesting son a la vez una citología normal y VPH negativo, las pruebas de detección de cáncer cervical apropiados para su

edad se debe repetir en tres años ( Tabla 2 ). Si los resultados son de nuevo citología normal y negativo HPV (si se realizó la prueba del VPH), el

paciente puede reanudar la detección de rutina.

• Si los resultados son o cotesting citología anormal (ASC-US o una anomalía más grave) o VPH positivo, se debe realizar una
colposcopia.

Si no se encuentra la lesión, el paciente debe ser seguido utilizando este algoritmo ( algoritmo 1 ). Si CIN 1 se encuentra y persiste durante al menos

dos años, el paciente debe ser seguido ya sea usando este algoritmo ( algoritmo 1 ) O tratados con ablación cervical o un procedimiento de escisión

de diagnóstico. La escisión se prefiere en las siguientes circunstancias: colposcopia inadecuada, muestreo endocervical positivo, o tratamiento previo

para CIN.

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Si se encuentra CIN 2,3, los resultados deben ser manejados según el caso. (Ver 'Las lesiones de alto grado: CIN 2,3'

abajo.)

La seguridad de observación más que el tratamiento inmediato de CIN 1 se ilustran en un ensayo aleatorizado (n = 415) de las mujeres con bajo grado citología [ 8 ]. El

ensayo no encontró diferencias significativas en la tasa de CIN 2,3 a los 18 meses después del tratamiento inmediato con el procedimiento de escisión

electroquirúrgica con asa (LEEP) en comparación con la observación cada seis meses con la citología, la prueba del VPH y colposcopia.

Observación usando cotesting VPH / citología parece ser superior a seguimiento con citología o prueba del VPH solo. Esto se basa en datos de observación de los

registros de una gran organización para el mantenimiento de la salud, incluyendo 20,319 mujeres que se sometieron a una colposcopia y tenía un resultado de ninguna

lesión o CIN 1 [ 9 ]. En mujeres en quienes las pruebas de detección antecedentes fueron ASC-US, el VPH positivo, o LSIL, el riesgo de cinco años de CIN 2+ fue

significativamente menor en las mujeres que tenían un solo cotest negativo (1,1 por ciento) que aquellos con dos citología negativa secuencial resultados (4,0 por

ciento), y fue comparable a las mujeres con dos pruebas de VPH negativos secuenciales (1,8 por ciento). Por el contrario, algunos apoyan el uso de datos de la prueba

del VPH sola vez de VPH cotesting / citología. Los datos de la ASC-US / LSIL Triage Study (ALTS) ensayo aleatorizado incluyó resultados de seguimiento de 1539

mujeres con los resultados del cribado de bajo grado (ASC-US citología, VPH-positivo, o citología LSIL) que se sometieron a una colposcopia y no tenía ninguna lesión

o CIN 1 [ 11 ]. La sensibilidad para la detección de CIN 2,3 fue similar para cotesting HPV / citología en comparación con la prueba de VPH solo a los 12 meses (92

frente a 95 por ciento). Una desventaja del enfoque cotesting fue que más mujeres fueron referidos a colposcopia (64 frente a 55 por ciento).

Las mujeres entre 21 a 24 - Las recomendaciones para el manejo de CIN son diferentes para las mujeres de entre 21 a 24 años para las mujeres a partir de los 25 años o

más. Esto se debe a que el riesgo de cáncer de cuello uterino es baja en esta población de pacientes. De 1999 a 2008 en los Estados Unidos, la incidencia anual de cáncer de

cuello uterino entre las mujeres de entre 20 a 24 años fue de 1,4 por

100.000 mujeres en comparación con las mujeres de entre 25 a 39 años, para los cuales la incidencia fue de 5,9 a 14,2 por 100.000 [ 12 ]. Además, la tasa de infección por VPH

es alta en esta población de pacientes y cervical lesiones intraepiteliales menudo regresan espontáneamente [ 13,14 ]. En un estudio de cohorte de 2065 mujeres de 18 a 29

años de edad, el 61 por ciento de las mujeres con una infección de VPH de alto riesgo recién diagnosticado despejado la infección a los 12 meses de seguimiento [ 15 ]. Mujeres

de 21 a 24 años de edad con CIN 1 (o ninguna lesión) precedido por ASC-US o LSIL se gestionan de la siguiente manera ( el algoritmo 2 ) [ 2,10 ]:

● La citología se debe repetir en 12 meses.

• Si el resultado es negativo, ASC-US o LSIL, citología debería volver a repetirse en 12 meses. Si la citología es más negativo, el paciente
puede reanudar la revisión de rutina. Si una anormalidad citológica se encuentra en el 24 meses de seguimiento, la colposcopia se debe
realizar.

• Si los resultados de la citología de repetición son ASC-H o H-SIL a los 12 meses de seguimiento, la colposcopia se debe realizar.

CIN 1 precedido de ASC-H o HSIL - Además de ASC-H y HSIL, CIN 1 precedido de células glandulares atípicas también se asocia con un mayor riesgo de

enfermedad posterior de alto grado. Gestión de las células glandulares atípicas se examina por separado. (Ver "La citología cervical: Evaluación de las células

glandulares atípicas y malignas", en la sección 'Los resultados negativos o de bajo grado en la evaluación inicial' .) Las mujeres entre los 25 y de más edad - Las

mujeres de 25 años o mayores con CIN 1 (o ninguna lesión) precedido por ASC-H o H-SIL se gestionan de la siguiente manera ( algoritmo 3 ) [ 2,10 ]:

● Los pacientes pueden ser manejados en una de tres maneras:

• cotesting VPH / citología a los 12 y 24 meses - Si cotesting es negativa en ambas visitas, pruebas de detección de cáncer cervical apropiados para su
edad se debe repetir en tres años ( Tabla 2 ). Si los resultados son cotesting VPH positivo o

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cualquier anormalidad citológica está presente (a excepción de HSIL), colposcopia debe ser realizada. Si la citología muestra HSIL, un procedimiento de

diagnóstico por escisión debe ser realizada.

• Alternativamente, un procedimiento de diagnóstico por escisión se puede realizar sin más pruebas.

• Por otra parte, una revisión de citológico, histológico y resultados de la colposcopia - Resultados debe gestionarse según el caso.

Cuando la citología cervical con ASC-H o HSIL es seguido por un diagnóstico histológico de CIN 1, hay una preocupación de que una lesión subyacente de alto
grado se ha perdido por colposcopia y biopsia. Por esa razón, tradicionalmente se ha recomendado un procedimiento de diagnóstico por escisión. En base a los
riesgos obstétricos asociados con procedimientos de escisión, en la práctica actual, la observación se considera una alternativa razonable. La elección de un
procedimiento de escisión o la observación debe tener en cuenta las preferencias del paciente, la capacidad para cumplir con el seguimiento, y los planes
futuros de fertilidad (procedimientos de escisión pueden afectar futuros embarazos). (Ver "La neoplasia intraepitelial cervical: Efectos reproductivos de
tratamiento" y "Neoplasia intraepitelial cervical: Tratamiento y seguimiento", en la sección 'riesgos obstétricos Future' .)

En nuestra práctica, aconsejar a los pacientes sobre las opciones de VPH cotesting / citología y un procedimiento de diagnóstico por escisión. Sugerimos VPH / citología

cotesting para los pacientes que desean tener hijos futuro y están dispuestos y son capaces de cumplir a largo plazo de seguimiento. Para otros pacientes, sugerimos un

procedimiento de diagnóstico por escisión. Utilizamos revisión de las pruebas anteriores sólo si los resultados parecen inconsistentes (por ejemplo, un único ensayo de ASC-H

o H-SIL en un paciente con un historial consistente de hallazgos de bajo grado negativo o) o para pacientes que habían evaluado las muestras a un laboratorio con el que no

estamos familiarizados.

Respecto al tipo de ensayo utilizado para la observación, el seguimiento de CIN 1 o ninguna lesión precedido por ASC-H o HSIL con cotesting HPV / citología parece

ser superior a seguimiento con la citología o la prueba del VPH solo. Esto se basa en datos de un estudio de 20,319 mujeres que se sometieron a una colposcopia y

tenía un resultado de ninguna lesión o CIN 1 [ 9 ]. En las mujeres para quienes la citología cervical antecedente fue HSIL o ASC-H, el riesgo de cinco años de CIN 2+ fue

significativamente menor en las mujeres que tenían un solo cotest negativo (2,2 por ciento) que aquellos con un resultado de citología negativa (7,0 por ciento) o una

prueba de VPH negativo (4,4 por ciento).

Las mujeres entre 21 a 24 - Las mujeres entre los 21 a 24 años con CIN 1 precedidos por ASC-H o H-SIL se gestionan de la siguiente manera ( el algoritmo 2 y algoritmo

4 ) [ 2,10 ]:

● Observación con la citología y colposcopia cada seis meses hasta dos años. Los resultados deben ser manejados de la siguiente manera:

• Dos resultados de la citología negativa consecutivas y ninguna anormalidad colposcópico de alto grado (esto se refiere a la apariencia
colposcópica con un curetaje endocervical sin confirmación con una biopsia) - El paciente puede reanudar el cribado de rutina.

• HSIL en la citología o la lesión colposcópica de alto grado que persiste durante un año - Una biopsia dirigida por colposcopia debe ser
realizada. Si CIN 2,3 está presente, el paciente debe ser gestionado según el caso. Si no hay CIN 2,3, la observación con la citología y
colposcopia debe continuar.

• HSIL en la citología que persiste durante 24 meses en ausencia de un hallazgo histológico de CIN 2,3 - Un procedimiento de diagnóstico por escisión
debe ser realizada.

En estos algoritmos, los términos "anomalía colposcópica de alto grado" y "lesión colposcópica de alto grado" se refieren a la apariencia visual de una lesión
en la colposcopia que no ha sido confirmado por una biopsia.

Algunos expertos prefieren realizar biopsias dirigidas por colposcopia si una lesión se encuentra durante la colposcopia en lugar de administrar a un paciente en
base a la apariencia visual. Los estudios han encontrado la impresión colposcópica de si una lesión es de grado bajo o alto grado tiene alta variabilidad
interobservador y baja correlación con la histología [ 11,16-18 ]. Como

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ejemplo, en el ASC-US / LSIL Triage Study (ALTS), se utilizó el índice colposcópico Reid para informar de los resultados de 3549 exámenes colposcópicos y revisores

evaluaron imágenes para cada examen [ dieciséis ]. La correlación interobservador era pobre (ponderada Kappa = 0,17), y la sensibilidad y especificidad de una

puntuación del índice de Reid de> 3/6 para detectar CIN 3+ fue baja a moderada (sensibilidad: 37 por ciento, especificidad: 90 por ciento). Sin embargo, las mujeres

jóvenes tienen un riesgo sustancial para el tratamiento excesivo, y el uso excesivo de la biopsia pueden contribuir a este problema.

Lesiones de alto grado: CIN 2,3 - CIN 2 y 3 se gestionan de la misma manera porque distinción histológica entre los dos grados de NIC es poco reproducible
[ 19-21 ]. Dado el alto riesgo global de progresión tanto de CIN 2 y 3, se recomienda un tratamiento inmediato. Las excepciones a esto son las mujeres
embarazadas, que deben someterse a un procedimiento de escisión sólo si se sospecha de enfermedad invasiva, y las mujeres jóvenes que planean futuros
embarazos, que debe orientar sobre los riesgos y beneficios del tratamiento frente a la observación. (Ver 'Mujeres embarazadas' a continuación y

'Mujer joven' abajo.)

Riesgo de enfermedad maligna - El tratamiento ha sido recomendado para la mayoría de los pacientes con CIN 2,3; Por lo tanto, los datos son limitados en la historia natural

de la enfermedad de alto grado sin tratar.

Para CIN 2 lesiones, parece que aproximadamente la mitad de las lesiones retrocederá si no se trata. La historia natural de la NIC 2 se demuestra mejor en un

meta-análisis de 36 estudios (dos ensayos aleatorios y estudios observacionales), incluyendo 3160 mujeres con CIN 2 [ 22 ]. A los 24 meses, las lesiones de

regresión en 50 por ciento de las mujeres, persistieron en 32 por ciento, y progresaron a CIN 3+ en 18 por ciento. En un análisis de subgrupos de 1069 mujeres

menores de 30 años, las lesiones regresión en 60 por ciento de las mujeres, persistieron en 23 por ciento, y progresaron en 11 por ciento. La tasa de progresión

aumentó con el tiempo, desde 5 por ciento a los 3 meses a 24 por ciento a los 36 meses; este resultado se espera que la mayoría de las mujeres regresan, y los que

quedan son propensos a un mayor riesgo de progresión. Las tasas de progresión fueron menores en mujeres con virus del papiloma humano negativos (VPH) al

inicio del estudio; sin embargo, esto se basa en unos datos, ya que el VPH no se informó en la mayoría de los estudios, y la mayoría de las mujeres retrocedido a los

24 meses, independientemente del estado inicial del VPH. Hubo 15 casos de adenocarcinoma in situ y 15 casos de cáncer cervical invasivo (dos de ellos eran

enfermedad en estadio avanzado). El riesgo de pérdida durante el seguimiento es importante para decidir si tratar o manejar con expectación. En estudios

prospectivos, la tasa de incumplimiento de seguimiento de 6 a 24 meses fue de aproximadamente 10 por ciento. En los datos de las células escamosas atípicas de

significado indeterminado lesiones / bajo grado intraepiteliales escamosas (ASCUS / LSIL Triage) Estudio (alters) ensayo aleatorio, regresión de CIN 2 era menos

probable en mujeres con VPH 16 subtipo que otros subtipos [ 23 ]. Una explicación para la menor tasa de progresión de CIN 2 en comparación con CIN 3 es que CIN

2 es más probable que sea causada por HPV oncogénico subtipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, y 58, que tienen una más débil asociación con el desarrollo de cáncer

que los subtipos más altamente oncogénico de VPH 16 y 18, que se encuentran comúnmente con CIN 3 [ 24 ].

Para CIN 3, la tasa de regresión espontánea estimado es de 32 a 47 por ciento, con un 12 a 40 por ciento de progresar a cáncer invasivo si no se trata [ 25-30 ]. Los
mejores datos sobre la historia natural de histológicamente confirmado CIN 3 son de un estudio histórico que evaluó la incidencia de cáncer invasivo con el tiempo en
dos grupos de mujeres con CIN 3 (no todas las mujeres con CIN 3 recibieron tratamiento): 143 mujeres recibieron seguimiento cercano -up pero ningún tratamiento, y
593 mujeres recibieron tratamiento adecuado o probablemente adecuada [ 30 ]. La incidencia acumulada de cáncer invasivo de la bóveda cuello uterino / vaginal fue
significativamente mayor en mujeres no tratadas a los 10 años (20 frente a 0,3 por ciento) y 30 años (31 frente a 0,7 por ciento). Noventa y dos de las 143 mujeres que
fueron administrados con un seguimiento estrecho, pero ningún tratamiento tenido pruebas citológicas de enfermedad persistente de 6 a 24 meses después del
diagnóstico inicial de CIN 3. En este subgrupo, la incidencia acumulada de cáncer invasivo del cuello uterino / bóveda vaginal a los 10 y 30 años era 31 y 50 por ciento,
respectivamente. Dada la alta tasa de progresión a cáncer invasivo, ya no se recomienda un seguimiento prolongado de la persistencia de la NIC.

De gestión - Las mujeres con CIN 2,3, con la excepción de las mujeres jóvenes y las mujeres embarazadas (ver 'Mujer joven' a continuación y 'Mujeres

embarazadas' a continuación), se gestionan como sigue ( algoritmo de 5 ) [ 2,10 ]:

● colposcopia Adecuado (toda unión escamoso es visible circunferencialmente alrededor del orificio cervical externo) - O bien la escisión o la
ablación de la zona de transformación cervical puede realizarse.

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La importancia de un procedimiento de escisión para las mujeres con una colposcopia inadecuada se puso de manifiesto en los estudios que se han encontrado que hasta

un 7 por ciento de las mujeres con CIN 2,3 y un examen colposcópico inadecuada tenido oculta invasivo de cuello uterino cáncer [ 31,32 ].

Las mujeres jóvenes - Esta población de pacientes se define en la Sociedad Americana de Colposcopía y directrices patología cervical de la siguiente manera: "El término

'mujeres jóvenes' indica aquellos que después de consultar con sus médicos, considere la posibilidad de riesgo para futuros embarazos de tratamiento de anormalidades

cervicales ser mayores que los riesgos para la cáncer durante la observación de esas anomalías. Sin límite de edad específico tiene por objeto"[ 2 ].

Alto grado de CIN es menos propensos a desarrollar cáncer en las mujeres jóvenes y puede regresar [ 22,23,33,34 ]. El metaanálisis se discutió anteriormente encontró

que las mujeres con CIN 2 que eran menores de 30 años tuvieron una tasa de regresión del 60 por ciento [ 22 ]. Por el contrario, las tasas de regresión fueron algo

inferiores en todas las mujeres (50 por ciento a los 24 meses). Para CIN 3, en mujeres de 20 a 24 años, la tasa de progresión estimada a partir de CIN 3 con el cáncer

en un año es de 0,5 por ciento [ 35 ]. La tasa aumenta con la edad, alcanzando el 10 por ciento al año para las mujeres de 80 años o más. (Ver 'Riesgo de enfermedad

maligna' encima.)

muestreo endocervical con CIN 2,3 o ungraded CIN - Un procedimiento de escisión debe ser realizada.
Las mujeres jóvenes con CIN 2,3 se gestionan de la siguiente manera ( algoritmo de 6 ) [ 2,10 ]:

De cualquier tratamiento u observación es aceptable si la colposcopia es adecuada. Si la histología es CIN 2, se prefiere la observación, ya que este

diagnóstico está asociado con la variabilidad entre observadores y puede representar una anormalidad menos grave. Si CIN 3 está presente o colposcopia es

inadecuada, se prefiere el tratamiento.

● Observación incluye citología y colposcopia cada seis meses durante 12 meses.

• Si la citología y la colposcopia son negativos para dos visitas, el VPH y la citología cotesting deben llevarse a cabo un año más tarde. Si
cotesting es negativo, cotesting debe realizarse en tres años. Colposcopia debe realizarse si los dos años o cinco años cotest es anormal.

• Si el aspecto colposcópico de la lesión empeora o si la lesión intraepitelial (HSIL) citología escamosa de alto grado o una lesión
colposcópica de alto grado persiste durante un año, se recomienda repetir la biopsia.

• Si CIN 2,3 persiste durante 24 meses, el tratamiento es el método preferido.

●de Alternativamente, el paciente


alto grado descubiertos puede
durante ser tratadotienen
el embarazo con la una
escisión
alta o la ablación
tasa de la zona
de regresión en la de transformación
colposcopia cervical.
posparto inadecuada o CIN recurrente 2,3 o el

POBLACIONES ESPECIALES

Las mujeres embarazadas - Las mujeres embarazadas con CIN 1 no deben ser sometidos a la extirpación del cuello uterino o la ablación, independientemente de la duración

de la anormalidad y con independencia de que las pruebas de antecedentes fueron de alto grado (células escamosas atípicas, pueden no descartan alto grado de lesión

intraepitelial escamosa [ASC-H ] o de alto grado de lesión intraepitelial escamosa [HSIL]). El paciente debe ser reevaluado PRIMERA SEMANA POSTPARTO y logró con

base en esos resultados. Para las mujeres embarazadas con CIN 2,3, si la enfermedad invasiva no es sospechoso, hay dos opciones para el seguimiento [ 2,36-38 ]:

● Repetir la evaluación con la citología y colposcopia durante el embarazo, pero no con más frecuencia que cada 12 semanas. Una biopsia puede
repetirse sólo si la aparición de la lesión empeora o si la citología sugiere enfermedad invasiva. toma de muestras endocervicales con una legra de
muestreo y de endometrio NO se debe realizar, ya que existe un riesgo de perturbar el embarazo.

● Alternativamente, la reevaluación puede ser diferida hasta seis semanas después del parto.

Un procedimiento de diagnóstico por escisión se realiza sólo si se sospecha de enfermedad invasiva (ver "El cáncer cervical en el embarazo" ). lesiones

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período. A modo de ejemplo, en un estudio, el 70 por ciento de las 153 mujeres con CIN 3 tenía la regresión, y ninguno progresó a carcinoma invasivo [ 36 ].
Esto pone de relieve el papel de la gestión antes del parto conservadora seguida de una cuidadosa evaluación post-parto. Por otra parte, la morbilidad
asociada con conización cervical durante el embarazo es sustancial.

Adolescentes inadvertidamente examinados - la detección del cáncer de cuello uterino se debe comenzar a la edad de 21 años, de acuerdo con las directrices
de la American College of Obstetricians and Gynecologists, los Servicios Preventivos de Estados Unidos, la Sociedad Americana de Colposcopía y Patología
Cervical, la Sociedad Americana del Cáncer, y la Sociedad Americana de Patología clínica ( tabla 1 ). Si los adolescentes son evaluados de forma inadvertida, la
gestión de los resultados anormales debe seguir las recomendaciones para las mujeres de entre 21 a 24. (Ver para mujeres de entre 21 y 24 ' arriba y para
mujeres de entre 21 y 24 ' arriba y 'Mujer joven' arriba y "La detección de cáncer de cuello uterino", en la sección 'La selección inicial' .)

Este enfoque es conservador, ya que la incidencia de cáncer cervical en adolescentes (0,15 por 100.000 mujeres al año en un estudio desatados Unidos) es
incluso menor que en las mujeres de entre 21 a 24 (1,4 por 100.000) [ 12 ]. Al igual que con las mujeres de entre 21 a 24, la tasa de virus del papiloma humano
(VPH) es lesiones intraepiteliales de alto y de cuello uterino a menudo regresan espontáneamente [ 13,14 ].

mujeres inmunocomprometidos - el cribado del cáncer anormalidades cervicales (citología o la prueba de VPH) en mujeres con condiciones inmunosupresores, incluyendo la

infección por virus de inmunodeficiencia humana, debe gestionarse de la misma manera que las mujeres inmunocompetentes [ 2 ]. (Ver "La detección de cáncer de cuello

uterino en mujeres y adolescentes infectados por el VIH", la sección responsable de la evaluación de los resultados anormales ' .)

ENLACES DE REFERENCIA DE LA SOCIEDAD - Enlaces a la sociedad y directrices patrocinadas por el gobierno de los países y regiones de todo el mundo se

proporcionan por separado. (Ver "enlaces directriz Sociedad: El cáncer cervical" .) INFORMACIÓN PARA PACIENTES - Dia ofrece dos tipos de materiales educativos

para el paciente, "lo básico" y "Más allá de lo básico." Las piezas de la educación del paciente Basics están escritos en un lenguaje sencillo, en el nivel de lectura de 5 a

6 grado, y que responden a las cuatro o cinco preguntas clave que un paciente pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos sonº los mejores
º para los

pacientes que desean una visión general y que prefieren, materiales cortos de fácil lectura. Más allá de que el paciente Fundamentos piezas de educación son más

largos, más sofisticado y más detallada. Estos artículos están escritos en el nivel de lectura de 10 a 12 grados y son los mejores para los pacientes que quieren

información en profundidad y se sienten cómodos con la jerga médica.


º º

Estos son los artículos de educación del paciente que son relevantes para este tema. Le animamos a imprimir o correo electrónico estos temas a sus pacientes. (También puede localizar

artículos de educación del paciente sobre una variedad de temas mediante la búsqueda en "información del paciente" y la palabra clave (s) de interés.)

● Más allá de los temas Conceptos básicos (véase "La educación del paciente: La gestión de una biopsia cervical con células precancerosas (aparte de las básicas)" y "La educación del

paciente: Seguimiento de las pruebas de Papanicolaou anormales de bajo grado (aparte de las básicas)"

y "La educación del paciente: Seguimiento de alto grado o pruebas de Papanicolau anormal de células glandulares (aparte de las básicas)" )

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

● neoplasia intraepitelial cervical (NIC) es una condición premaligna del cuello uterino. CIN se refiere a anormalidades escamosas, no glandular,.
(Ver 'Introducción' encima.)

● Hay dos enfoques de gestión a CIN: observación (con la citología cervical, virus del papiloma humano [VPH] pruebas, y la colposcopia) y
tratamiento con una excisión o ablación de la zona de transformación cervical (un área anatómica que contiene la transición del epitelio escamoso
de la ectocérvix al epitelio glandular del endocérvix), o menos comúnmente, la histerectomía. (Ver 'Visión general de la gestión' encima.)

● La gestión de CIN es diferente para las mujeres de entre 21 a 24 años a partir de que para las mujeres mayores de 25 años, ya menudo CIN remite de manera
espontánea en esta población de pacientes, y el riesgo de cáncer de cuello uterino es baja. Además, algunos

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directrices son diferentes para las mujeres jóvenes que planean futuros embarazos, ya que los tratamientos de escisión del cuello uterino están asociados con riesgos

obstétricos en futuros embarazos. (Ver para mujeres de entre 21 y 24 ' arriba y para mujeres de entre 21 y 24 ' arriba y 'Mujer joven' encima.)

● El riesgo de malignidad con NIC de bajo grado (CIN 1) depende de la citología cervical anterior (ver 'Riesgo de enfermedad maligna' encima):

• Para las células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US) o lesiones de bajo grado intraepiteliales escamosas (LSIL), 4 al 13 por
ciento de las mujeres será diagnosticada con CIN 2,3 plazo de 6 a 24 meses de seguimiento.

• Para las células escamosas atípicas, no se puede excluir de alto grado lesión intraepitelial escamosa (ASC-H) o lesiones intraepiteliales escamosas de alto

grado (HSIL), el riesgo de cinco años de CIN 3 o cáncer de cuello uterino es aproximadamente 15 por ciento.

● Para la mayoría de las mujeres con CIN 1, sugerimos la observación con las pruebas de detección del cáncer de cuello de útero en lugar de tratamiento ( grado 2C ). Un
procedimiento cervical para el diagnóstico y el tratamiento es razonable si CIN 1 es persistente durante más de dos años o si hay sospecha de enfermedad de alto grado

(que precede citología de alto grado). (Ver 'Las lesiones de bajo grado: CIN 1' encima.)

● Para las mujeres de edades comprendidas entre 25 y mayores, CIN 1 precedida por anomalías menores (ASCUS, LSIL, VPH 16 o 18 infección detectada con el
genotipado del VPH, o infección persistente por VPH) se gestiona con la observación con cotesting con la citología cervical y la prueba del VPH en 12 meses . Para

las mujeres de entre 21 a 24, la gestión es la observación con la citología solo en 12 meses debido a que la tasa de infección por VPH es alta en esta población de

pacientes. (Ver 'Las mujeres de 25 años o más' arriba y para mujeres de entre 21 y 24 ' encima.)

● CIN 2,3 se asocia con un alto riesgo de cáncer de cuello uterino. Cinco por ciento de CIN 2 lesiones y 12 a 40 por ciento de CIN 3 lesiones progresarán
a cáncer cervical. (Ver 'Riesgo de enfermedad maligna' encima.)

● Para la mayoría de las mujeres con CIN 2,3, se recomienda el tratamiento en lugar de observación ( grado 1B ). Observación con la citología y la colposcopia es
razonable para las mujeres que planean futuros embarazos y son capaces de cumplir con las pruebas a largo plazo. El tratamiento se difiere para las mujeres

embarazadas, a menos que se sospecha de enfermedad invasiva.

El uso de UpToDate está sujeta a la Suscripción y Acuerdo de licencia .

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Tema 3215 Versión 24.0

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GRÁFICOS

Virus del papiloma humano: los tipos de alto y bajo riesgo de causar cáncer de cuello uterino

-Tipos de alto riesgo (oncogénicos o asociados con el cáncer)

Los tipos comunes: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, 82

De bajo riesgo (no oncogénicos) tipos

Los tipos comunes: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81

Los datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Instituto Nacional del Cáncer Hoja de datos. el virus del papiloma humano y el cáncer: preguntas y respuestas. Disponible en:
www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Risk/HPV (consultado el 11 de junio de 2012).

Gráfico 76394 Versión 5.0

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La terminología y la histología de la neoplasia intraepitelial cervical

Terminología respecto citológicos e histológicos cambios precancerosos del cuello uterino. Se muestra la terminología correspondiente de los sistemas
de clasificación anteriores. también se muestran las imágenes de los correlatos histológicos para cada categoría.

LAST: parte inferior de la terminología escamosas anogenital; LSIL: lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado; HSIL: lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado; CIN:

neoplasia intraepitelial cervical.

* CIN 2 que es p16-positiva se clasifica como HSIL. CIN 2 que es p16-negativos se clasifica como LSIL.

referencias:
1. Darragh TM, Colgan TJ, Thomas Cox J, et al. El proyecto Bajo anogenital escamosas normalización terminológica para las lesiones asociadas al VPH: antecedentes y de
consenso recomendaciones del Colegio Americano de Patólogos y la Sociedad Americana de Patología Cervical y Colposcopia. Int J Gynecol Pathol 2013; 32:76.

2. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al. El Sistema Bethesda 2001: terminología para informar los resultados de la citología cervical. JAMA 2002; 287: 2114.

Gráfico 60116 Versión 7.0

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05/02/2018 Neoplasia intraepitelial cervical: Gestión de lesiones de bajo grado y de alto grado - Dia

Gestión de las mujeres sin lesión o biopsia confirmada neoplasia intraepitelial cervical de grado 1 (CIN 1) precedido por "anomalías
menores"

Tomado de: El Diario del Volumen enfermedad del tracto genital inferior 17, Número 5, con el permiso del ASCCP © Sociedad Americana de Patología Cervical y Colposcopia 2013. No hay copias de los
algoritmos pueden ser hechas sin el consentimiento previo de ASCCP.

Gráfico 89364 Versión 4.0

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recomendaciones detección de cáncer cervical de las organizaciones profesionales de los Estados Unidos *

detección recomendadas Poshisterectomía


Edad de prueba y la frecuencia por enfermedad vacunación
Organización de Edad
iniciado suspender benigna contra el VPH

Edad de 21 a 29 edad ≥30

¶ Δ ◊
ACS / ASCCP / ASCP 21 sesenta y cinco prueba de Papanicolaou Co-prueba (prueba de VPH y la No indicado Mismas recomendaciones

(2012) cada tres años prueba de Papanicolaou) cada que las mujeres no

(preferido) cinco años (de preferencia) vacunadas

prueba de Papanicolaou

cada tres años

ASCCP / SGO (2015 21 N/A Se puede considerar el VPH Se puede considerar N/A N/A

directrices primaria pruebas cada tres el VPH primaria

provisionales) años para las mujeres de pruebas cada tres

edad ≥25 años

§ ‡
USPSTF (2012) 21 sesenta y cinco prueba de Papanicolaou prueba de Papanicolaou No indicado Mismas recomendaciones

cada tres años cada tres años que las mujeres no

vacunadas
Alternativa: Cotesting (prueba

de Papanicolaou y la prueba

del VPH) cada cinco años


ACOG (2016) 21 sesenta y cinco prueba de Papanicolaou Co-prueba (prueba de VPH y la No indicado** Mismas recomendaciones

cada tres años prueba de Papanicolaou) cada que las mujeres no

cinco años (de preferencia) vacunadas

Se puede considerar el VPH prueba de Papanicolaou

primaria pruebas cada tres cada tres años puede

años para las mujeres de considerar VPH primaria


edad ≥25 pruebas cada tres años para

las mujeres de edad ≥25

ACP (2015) 21
§
sesenta y cinco prueba de Papanicolaou prueba de Papanicolaou No indicado
‡ N/A

cada tres años cada tres años

Alternativa: Cotesting (prueba

de Papanicolaou y la prueba

del VPH) cada cinco años

VPH: virus del papiloma humano; ACS: Sociedad Americana del Cáncer; ASCCP: Sociedad Americana de Patología Cervical y Colposcopia; ASCP: Sociedad Americana de Patología Clínica; SGO: Sociedad

de Oncología Ginecológica; USPSTF: Estados Unidos Preventive Services Task Force; ACOG: Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología; ACP: Colegio Americano de Médicos; DES: dietilestilbestrol;

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; CIN: neoplasia intraepitelial cervical.

* Estas directrices están destinadas a la población general y no están destinados a las mujeres que tienen un historial de cáncer de cuello de útero, lesiones precancerosas cervicales de alto grado, DES

exposición en el útero, o que están inmunocomprometidos, como ocurre con la infección por VIH. ¶ Independientemente de la edad de iniciación sexual u otros factores de riesgo.

Δ Para las mujeres con pruebas de detección previa negativa adecuada (tres resultados de la citología negativa consecutivas o dos compañeros de pruebas negativas consecutivas con los 10 años

anteriores, con la más reciente prueba dentro de los 5 años anteriores) y sin antecedentes de CIN 2 o mayor dentro de la últimos 20 años. Selección no debe ser reanudado por cualquier razón, incluso si

una mujer tiene una nueva pareja sexual. ◊ Para las mujeres que han tenido una histerectomía benigna con extirpación del cuello uterino que no tienen una historia de CIN 2, CIN 3 en el

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últimos 20 años, o un historial de cáncer de cuello de útero nunca. La evidencia del cribado previo negativo adecuada no es obligatorio. § Para las mujeres con pruebas de detección previa negativa

adecuada, especificados como tres resultados de la citología negativa consecutivas o dos compañeros de pruebas negativas consecutivas dentro de los 10 años anteriores, con el más reciente prueba

dentro de los 5 años anteriores. ¥ Para las mujeres que quieren alargar el intervalo de cribado.

‡ Para las mujeres que han tenido una histerectomía benigna con extirpación del cuello uterino que no tienen una historia de CIN 2 o superior. † Para las mujeres sin historia de CIN 2 o superior con

pruebas de detección adecuado antes (tres o más negativos resultados de las pruebas de citología en una fila o dos compañeros de pruebas negativas consecutivas en los últimos 10 años, con el más

reciente dentro de los últimos 5 años ).

* * Para las mujeres que han tenido una histerectomía benigna con extirpación del cuello uterino que no tienen una historia de CIN 2, CIN 3 o cáncer de cuello uterino. Mujeres en las que un historial

negativo no puede ser documentadas si continuará siendo revisado.

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05/02/2018 Neoplasia intraepitelial cervical: Gestión de lesiones de bajo grado y de alto grado - Dia

Gestión de las mujeres entre 21-24 sin lesión o biopsia confirmada neoplasia intraepitelial cervical de grado 1 (CIN 1)

Tomado de: El Diario del Volumen enfermedad del tracto genital inferior 17, Número 5, con el permiso del ASCCP © Sociedad Americana de Patología Cervical y Colposcopia 2013. No hay copias de los
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05/02/2018 Neoplasia intraepitelial cervical: Gestión de lesiones de bajo grado y de alto grado - Dia

Gestión de las mujeres sin lesión o biopsia confirmada neoplasia intraepitelial cervical de grado 1 (CIN 1) Precedido por ASC-H o H-SIL
Citología

Tomado de: El Diario del Volumen enfermedad del tracto genital inferior 17, Número 5, con el permiso del ASCCP © Sociedad Americana de Patología Cervical y Colposcopia 2013. No hay copias de los
algoritmos pueden ser hechas sin el consentimiento previo de ASCCP.

Gráfico 89365 Versión 4.0

https://www.uptodate.com/contents/cervical-intraepithelial-neoplasia-management-of-low-grade-and-high-grade-lesions/print?search=hsil&source=search_result&sele
05/02/2018 Neoplasia intraepitelial cervical: Gestión de lesiones de bajo grado y de alto grado - Dia

La gestión de todas las gentes de las mujeres 21-24 años con células escamosas atípicas, no se puede descartar SIL de alto grado (ASC-H) y
de alto grado de lesiones intraepiteliales escamosas (SIL de alto grado)

Tomado de: El Diario del Volumen enfermedad del tracto genital inferior 17, Número 5, con el permiso del ASCCP © Sociedad Americana de Patología Cervical y Colposcopia 2013. No hay copias de los
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Gráfico 89360 Versión 4.0

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05/02/2018 Neoplasia intraepitelial cervical: Gestión de lesiones de bajo grado y de alto grado - Dia

Tratamiento de las mujeres con casos confirmados-biopsia neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 y 3 (CIN2,3)

Tomado de: El Diario del Volumen enfermedad del tracto genital inferior 17, Número 5, con el permiso del ASCCP © Sociedad Americana de Patología Cervical y Colposcopia 2013. No hay copias de los
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Gráfico 89367 Versión 4.0

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05/02/2018 Neoplasia intraepitelial cervical: Gestión de lesiones de bajo grado y de alto grado - Dia

Gestión de las mujeres jóvenes con biopsia confirmó intraepitelial cervical de grado Neoplasia- 2,3 (CIN2,3) en circunstancias especiales

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Gráfico 89 368 Versión 4.0

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Revelaciones del contribuyente

Jason D Wright, MD Consultor / Consejos Asesores: Tesaro [el cáncer ginecológico (Desarrollo de fármacos)]; Clovis Oncología [cáncer
(Desarrollo de fármacos) Ginecológico]. Barbara Goff, MD Empleo (cónyuge): Lilly [General oncología (gemcitabina, pemetrexed)] - No hay
conflicto relevante sobre los temas. Arena J Falk, MD, FACOG nada que revelar

revelaciones del contribuyente se revisan para detectar conflictos de intereses por parte del grupo editorial. Cuando se encuentran, estos son abordados por vetar a través de un

proceso de revisión de varios niveles, y por medio de requisitos de las referencias que se deben proporcionar para apoyar el contenido. Apropiadamente se requiere contenido

referenciado de todos los autores y debe ajustarse a las normas Dia de pruebas.

Política de conflicto de intereses

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