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10 SEGAOT Principios bisicos TABELA 1-2 Algumas moléculas de transporte importantes em farmacologia Transportadora __Funcio isiolégica Signifcado farmacol6gico NET Recaptario de nocepnefina da sinapse ‘Alvo da cocaia ede alguns antidepressvostcclicos ERT Recaptacao de srotonina da sinapse ‘Alvo de inibidoresseletivos da recaptagbo de serotonina {ede alguns antidepressives ilies var “Transporte de dopamina enorepinefiina paradentiode -—_—AWoda eserpinaedatetrabenazina ~ vesiculs adreneraicas em terminacbes nervosas Mon “Transporte de muitos xenobiéticos para fora das células Expressao aumentadaconfere resistence a certos rmedicamentos anticancer a inibigdo aumenta nivels Sanguineos de digoxina 1 Secrecdo de leucottenos Contre resistencia a certs armacos aticéncere antingicos [MORI proteina 1 de resisténcaa mips fxmacos: MRP protein | ssocods resstncia a mikplsfarmacos NET, tansportadora de norepnefin; ERT, taneportadora {de ecaptago de serotonina; MAT, ransportadoravesiular de manosminas ligam ao ATP, mas usam gradientes de fons para dirigiro trans- porte. Algumas dessas (a familia portadora de solutos [SLC] ‘io de particular relevancia na captagio de neurotransmissores através das membranas de terminagdes nervosas. Essas ultimas portadoras sio discutidas em mais detalhe no Capitulo 6, 4. Endocitose e exocitose — Poucas substancias sio tao gran- des ou impermedveis que s6 podem entrar nas células por en- docitose, processo pelo qual a substincia liga-se a um receptor dda superficie celular, é engolfada pela membrana da célula ¢ carreada para dentro da mesma por compressio da vesicula recém-formada dentro da membrana. A substancia pode en- tio ser liberada dentro do citosol por ruptura da membrana da vesicula (Figura 1-5D). Esse processo & responsével pelo transporte da vitamina B,,em complexo com uma protefna de ligagao (fator intrinseco) por meio da parede do intestino para o sangue. De modo similar, 0 ferro é transportado em precursores de eritrécitos sintetizadores de hemoglobina em associagio com a proteina transferrina. Receptores especificos das proteinas transportadoras devem estar presentes para que © proceso funcione. © processo inverso (exocitose) é responsivel pela secrega0 de varias substincias pelas células. Por exemplo, armazenam- se muitas substancias neurotransmissoras, em vesiculas presas a membranas nas terminagbes nervosas, a fim de serem pro- tegidas da destruigio metabélica no citoplasma. A ativagio apropriada da terminagio nervosa causa a fusio da vesicula de armazenamento com a membrana celular ¢ a expulsdo de seu contetido para o espaco extracelular (ver Capitulo 6). B. Lei da difusao de Fick fluxo passivo de moléculas para baixo em um gradiente de concentragao se dé pela lei de Pick: Fluxo (moléculas por unidade de tempo) = Area x Coeficiente de permeabilidade co eee Espessura onde C, 6a concentragio mais alta; C,, a concentragio mais bai ‘xa; rea, a de corte transversal da via de difusdo; coeticiente de permeabilidade, uma medida da mobilidade das moléculas do farmaco no meio da via de difusio; e espessura, comprimento da via de difusao. No caso da difusdo lipidica, 0 coeficiente de particdo lipidicaraquosa é um determinante importante da mo- bilidade do farmaco, porque determina a rapidez.com que o f ‘maco penetra na membrana lipidica a partir do meio aquoso. C.lonizagao de acidos fracos e bases fracas — equacao de Henderson-Hasselbalch A carga eletrostatica de uma molécula ionizada atrai dipolos de Agua e resulta em um complexo polar, relativamente hidrossolii- vel e insolivel em lipideos. Como a difusio lipidica depende de solubilidade lipidica relativamente alta, aionizagao de farmacos pode reduzir bastante sua capacidade de permear membranas. ‘Uma porcentagem muito grande de farmacos em uso sio éci- dos fracos ou bases fracas (Tabela 1-3). No caso de firmacos, tum Acido fraco é mais bem definido como uma molécula neutra que se dissocia reversivelmente em um anion (molécula com carga negativa) e um proton (jon de hidrogénio). O Acido ace- tilsalicilico, por exemplo, dissocia-se como a seguir: oH,0,COOH = C,H,0,C00~ + H+ Acido Anion Proton acetilsaliclico Acido neutro acetilsaliciico Um firmaco considerado uma base fraca pode ser definido como uma molécula neutra capaz.de formar um cétion (mo- lécula com carga positiva) por combinagéo com um préton. A pirimetamina, por exemplo, que é um farmaco antimalarico, sofre 0 seguinte processo de associagdo-dissociagio: Cy CINNH3* * CaHy,CIN,NH, + H* Cation de pirimetamina Pirimetamina Préton neutral A forma protonada de um dcido fraco éa forma neutra, mais lipossohivel, ao passo que a nao protonada de uma base fraca éa neutra, A lei da ago das massas exige que tais reacies se movam para a esquerda em um ambiente dcido (pH baixo, excesso de protons disponiveis) e para a direita em um ambiente alcalino. ‘A equacio de Henderson-Hasselbalch correlaciona a razio dci- do fraco ou base fraca, nas formas protonada ou nao protonada, 20 pX, da molécula e a0 pH do meio, como a seguir: (Protonado) bog (Nao protonado) CAPITULO1 Introdusio 1 TABELA 1-3 Constantes de ionizacao de alguns farmacos comuns Farmaco PK," Farmaco pk," Farmaco ‘Acidos fracos Bases fracas ‘Bases fracas (cont) Acetazolamida 72 Alopurinol 94;123" Flufenazina 80:39? Acido acetislicico 35 Alprenolol 96 Hidralazina ma ‘Acido etacrinico 25 ‘Amilonda a7 Imipramina 95 ‘Acid saliclico 30 ‘Amiodarona 66 Isoproterenol 86 ‘Ampiaiina 25 Anfetarina 98 Lidocaina 79. Clprofioxacino euar ‘Atropina 97 Metadona 84 Clorotiazida 68942 Bupivacaina 81 Metanfetamina 109 Clocpropamida 50 Cicizna a2 Metararinol 86 Cromoglicato dissédico 20 Clonidina 83 Metildopa: 108 Fenitoina 83 Clordiazepéxido 46 Metoprolol 98 Fenobarbital 74 Clorfenirarnina 92. Morfina 79. Furosemida 39 Clorequina 108:84 Nicotina 79:32 buprofeno 44522 Clorpromazina 93 Norepinefina a6 Levodopa 23 Cocaina 8s Pentazocina 79 Metildopa, 221928 Codeina a2 Pllocarpina 6a Metotrexato 48 Desipramina 102 Pindolol 36 Paracetamol 95 Diazepam 30 Pirimetamina 7073 Penicilamina 1s Difenidramina 88 Procaina 90 Pentobarbital 81 Difenoxlato ™ Procainamida 92 Propittiouracila 83, Efedrina 96 Prometazina oa Sulfadiazina 65 Epinefina 87 Propranolol 94 Sulfapriina 84 Exgotamina 63 Pseudoetectina 98 Teoflina 88 Escopolamina 81 Quiniaina 35:44 Tolbutamida 53 Estricnina 80,2.3" Salbutamol|albutero) 93. Varfarina 50 Fenilefrina 98 “Terbutalina 101 Fisostigmina 79:18 Tioridazina 95 "Ok, éaquele pli no qual as concenracdes de formas ionizadas no ionizada sio gual. Mas de um grupo ionize > Ponto oer. Essa equagio se aplica a férmacos tanto Acidos quanto alca- linos. A inspegio confirma que, quanto mais baixo © pH em relagio ao pK,, maior seri a fragao do firmaco na forma pro- tonada, Como a forma sem carga ¢ a mais lipossolivel, a maior parte de um dcido fraco estaré na forma lipossolivel em pH Acido, ao passo que a maior parte de uma base estara na forma lipossolivel em pH alcalino. A aplicacao desse principio ¢ feita na manipulagao da ex- ctecao do firmaco pelo rim. Quase todos os medicamentos sio filtrados pelo glomérulo. Se um farmaco estiver em uma forma lipossoliivel durante sua passagem pelo tiibulo renal abaixo, uma fracdo significativa seré reabsorvida por difusio passiva simples. Se a meta for acelerar a excregio do farmaco (p. ex, em um caso de overdose de farmaco), € importante prevenir sua reabsor¢io a partir do tubulo. [sso com frequén- ia € obtido pelo ajuste de pH da urina para se assegurar de que a maior parte do firmaco encontra-se no estado ioniza- do, como mostrado na Figura 1-6. Em consequéncia desse efeito de particao, 0 farmaco é “aprisionado” na urina, Assim, 08 dcidos fracos em geral so excretados mais rapidamente na urina alcalina; as bases fracas, na urina cida, Outros li- quidos corpéreos nos quais diferencas de pH em relacio a0 pH do sangue podem causar aprisionamento ou reabsor- Gio sdo os contetidos do estdmago e intestino delgado, leite da mama, humor aquoso € secregdes vaginais e prostiticas (Tabela 1-4) Conforme sugerido pela Tabela 1-3, um grande ntimero de farmacos sao bases fracas. A maioria dessas bases é de molécu- Jas que contém aminas. O nitrogénio de uma amina neutra tem trés étomos associados mais um par de elétrons nao comparti- Thados (vera exposicio que se segue). Os és dtomos consistem em um de carbono (designado "R”) e dois de hidrogénio (uma amina primaria), dois de carbono e um de hidrogénio (uma amina secundéria) ou trés étomos de carbono (uma amina ia). Cada uma dessas trés formas pode se ligar de forma reversivel a um préton com os elétrons nao compartilhados. Alguns férmacos tém uma quarta ligacao carbono-nitrogenio; estes so aminas quaterndrias. Contudo, a amina quaternéria —_ —__— none 12 SEGAOT Principios bisicos FIGURA 1-6 Apri snamento de uma base fraca (metanfetamina) na urlna quando esta é mais écida do que o sangue. No caso hipotéticoilusta- oa forma difusivel no carregada do frmaco equilibrou-se através da membrana, masa concentracéo total (carregada somada & no carregada) na urina (mais de 10 mg) é25 vezes mais alta do que no sangue (0.4 ma). € permanentemente carregada e nao tem elétrons ndo compar- tilhados com os quais se ligar a um préton de modo reversivel. Portanto, as aminas primérias, secundérias e tercidrias podem sofrer protonacio reversivel e variar sua solubilidade lipidica com o pH, mas as aminas quaterndrias sempre esto na forma carregada pobremente lipossolivel Primérias Secundarias Tercirias_ Quaternarias 4 R R Ri: Rit Rit a 4 R TABELA 1-4 Fluidos corpéreos com potencial para de particao de pH Jejuno, conteddo do feo 7580 | Conteddodo-estémago 192-259! 123354 oa (85993-18386 ics i gaan PGs GRUPOS DE FARMACOS [Aprender cada fato pertinente sobre cada um das muitas cen- tenas de farmacos mencionados neste livro seria uma meta im- praticdvel e, felizmente, desnecessiria. Quase todos os varios rilhares de firmacos disponiveis podem ser organizados em cerca de 70 grupos. Muitos dos farmacos dentro de cada grupo assemelham-se bastante quanto as ages farmacodinémicas, ‘bem como quanto as suas propriedades farmacocinéticas. Na ‘maioria dos grupos, um ou mais protétipos de férmacos si0 identificados como tipicos das caracteristicas mais relevan- tes do grupo, Isso permite a classificagio de outros farmacos prisionamento” de farmacos por meio do fenémeno 94-079 32510 zeae “psrazbes de firmacosprotonadorndo protonados em fuldos corpéreos fram calcladaswando-se cada um dos extrem de pH citados: um pH sanguinea de 7A sat pa ne esters Porexenpl,arosiournesangucemesiadocnstanedesullaiazina éde012emumpH uni deSresararto 6d 465 em um pH urnaio Bets. Portant, sufediacina &aprtonada e excretada com efeividade muito major naurina alan Lentner € editor Gly Sint Tables, vl, th ed iba Geigy, 19 >aowinan WC, Rand ML: Textbook of Pharmacology 2nd ed, Blackwl 1980 « aleraco de rane insigiiante dentro da varlacaofstol6ges do pH ig importantes no grupo como variantes do protétipo, de modo que somente o protétipo precisa ser aprendido em detalhe; quanto aos firmacos remanescentes, basta conhecer as dife- rengas em relagdo ao prototipo. FONTES DE INFORMACAO Aos estudantes que desejam revisar 0 campo da farmacologia a fim de se prepararem para um exame, recomenda-se Phar- ‘macology Examination and Board Review, de Trevor, Katzung € Masters (McGraw-Hill, 2010). Esse livro fornece mais de 1.000 questdes e explicagdes em formato USMLE. Um guia de estudo sucinto USMLE Road Map: Pharmacology, de Kat- zung ¢ Trevor (McGraw-Hill, 2006). Road Map contém int meros quadros, figuras, métodos mneménicos e vinhetas clini- «as do tipo USMLE*. As referéncias no fim de cada capitulo deste livro foram se- lecionadas para fornecer revisdes de publicagées clissicas sobre temas especificos aqueles capitulos. Questdes mais detalhadas relativas a pesquisas basicas ou clinicas so mais bem respondi- das consultando-se as revistas que tratam de farmacologia geral € especialidades clinicas, Para o estudante e o médico, recomen- dam-se trés periddicos como fontes especialmente titeis de in- formagdes atualizadas sobre medicamentos: The New England Journal of Medicine, que publica virias pesquisas médicas origi- nais relacionadas com firmacos, assim como revisoes frequentes de t6picos em farmacologia; The Medical Letter on Drugs and Therapeutics, que publica breves revisoes criticas de terapias novas e antigas, sobretudo farmacolégicas; e Drugs, que publica revisOes extensas sobre firmacos e grupos de farmacos. Outras fontes de informacao pertinentes aos Estados Uni- dos também devem ser mencionadas. A “bula” consiste em um, resumo de informagées que o fabricante é obrigado a colocar CAPITULO 1 Introdugio 13 zna embalagem do medicamento prescrito; 0 Physician's Desk Reference € um compéndio de bulas publicado anualmente, ‘com suplementos duas vezes por ano. £ vendido em livrarias ¢ distribuido gratuitamente a médicos licenciados. A bula con- siste em uma breve descricdo da farmacologia do produto. Essa brochura contém muitas informagoes praticas e também é usa- da como um meio de desviar a responsabilidade por reagoes medicamentosas indesejéveis do fabricante para 0 médico, Portanto, geralmente o fabricante lista todos 0s efeitos toxicos ja relatados, néo importando sua raridade. Micromedex é um website por assinatura mantido pela Thomson Corporation (http:/clinical.thomsonhealthcare.com/products/physicians/). Fornece downloads para aparelhos digitais pessoais de assis- téncia, informagdes on-line sobre dosagem e interagdes de farmacos, ¢ informagées toxicolégicas. Um manual quadri- mestral itil e objetivo que apresenta informacoes sobre toxi- cidade de firmacos e interagdes medicamentosas é Drug Inte- ractions: Analysis and Management. Por fim, a FDA mantém um website que traz novidades relativas a aprovacdes recentes de fairmacos, retiradas, avisos, etc. O programa de seguranca de farmacos MedWatch é um servico gratuito de notificagao Por e-mail que fornece noticias sobre suspensées de firmacos ealertas da FDA. As assinaturas sdo obtidas em hittps://service. govdelivery.comi/service/user.html?code=USFDA. REFERENCIAS ‘Drug Interactions: Analysis and Management (quarterly). Wolters Kluwer Publications. Pharmacology: Examination & Board Review, Sth ed. McGraw-Hill Compa- nies, Ine Symposium: llosterism and eolateral efficacy. Trends Pharmacol Sci 2007; 26(8)centire issue LUSMLE Road Map: Pharmacology; McGraw-Hill Companies, Inc ‘The Medica Letter on Drugs and Therapeutics. The Medical Late, Inc. RL eae et) ‘No caso em estudo, 0 paciente ingeriu metanfetamina, uma base fraca, por via intravenosa, Esse firmaco é fltrado livre- mente no glomérulo, mas pode ser reabsorvido com rapi- ez no tbulo renal. A administraco de cloreto de aménio acidifica a urina, convertendo uma fragio maior da forma MLE = United States Medical Licensig Examination (Exame para Licenciamento Médico nos Estados Unidos). carregada, protonada, do férmaco, que é mal absorvido e, assim, eliminado mais rapidamente, Nem todos 0s especia- listas recomendam diurese forgada e manipulagao do pH turindio depois de overdose por metanfetamina, por causa do risco de lesdo renal (ver Figura 1-6).