ASMA BRONQUIAL

El asma es el trastorno crónico más común en niños en los países industrializados,

y también es frecuente en adultos.

Su prevalencia y su gravedad están aumentando. Es una enfermedad inflamatoria

en la que se produce una obstrucción reversible recurrente en las vías respiratorias
como respuesta a estímulos irritantes que son excesivamente débiles para afectar
a sujetos no asmáticos.

La obstrucción suele causar sibilancias y requiere un tratamiento farmacológico,

aunque en la evolución del asma se dan remisiones espontaneas. El carácter
reversible de la obstrucción de las vías respiratorias del asma contrasta con el de la
EPOC, en la que es irreversible o, en el mejor de los casos, reversible de forma
incompleta tras la administración de broncodilatadores.

CARACTERÍSTICAS DEL ASMA

Los asmáticos presentan crisis intermitentes de sibilancias, disnea (especialmente

para espirar) y, a veces, tos. Como ya se ha explicado, las crisis agudas son
reversibles, pero el proceso patológico de base puede evolucionar en pacientes
mayores a un estado crónico que remeda a la EPOC en ciertos aspectos.

El asma aguda grave (también llamada estado asmático) no es fácil de corregir y

provoca hipoxemia. Esta forma, que puede resultar mortal, puede hacer necesaria
la hospitalización, ya que requiere un tratamiento precoz y enérgico.

El asma se caracteriza por:

• Inflamación de las vías respiratorias.

• Hiperreactividad bronquial.
• Obstrucción reversible de las vías respiratorias.

El término hiperreactividad bronquial se aplica a una sensibilidad anómala ante un

amplio abanico de estímulos, como irritantes químicos, aire frio y fármacos
estimuladores: todos ellos pueden inducir bronco constricción. En el asma alérgica,
estos rasgos pueden manifestarse debido a la sensibilización a uno o varios
alérgenos, pero después las crisis de asma pueden desencadenarse por diversos
estímulos, como una virosis, el ejercicio físico (en el que el estímulo puede ser el
aire frio y/o la sequedad de las vías respiratorias), y contaminantes atmosféricos,
como el dióxido de azufre. La desensibilización inmunitaria a alérgenos como el
polen o los ácaros del polvo tiene cierta popularidad en algunos países, pero no
ofrece resultados superiores a los de la terapia farmacológica inhalada
convencional.

PATOGENIA DEL ASMA

La patogenia del asma engloba factores genéticos y ambientales, y la crisis

asmática se compone, en muchos sujetos, de dos fases principales: una fase
inmediata y otra tardía (o diferida)

En la patogenia del asma participan muchas células y mediadores, aunque los

detalles de los complejos fenómenos implicados continúan siendo objeto de debate
Los pacientes asmáticos presentan en su mucosa bronquial linfocitos T activados,
con un perfil de producción de citosinas propio de linfocitos T colaboradores (Th)2

No se conocen bien los mecanismos de activación de estas células, pero los

alérgenos podrían representar uno de ellos. Las citosinas Th2 liberadas realizan
estas acciones:

 Atraer otros granulocitos inflamatorios, en particular eosinofilos, hacia la

superficie de la mucosa.
 La interleucina (IL) 5 y el factor estimulador de colonias de granulocitos-
macrófagos sensibilizan a los eosinofilos para que sinteticen cisteinil-
leucotrienos y secreten gránulos de proteínas que ocasionan danos al epitelio.
Estas lesiones están implicadas en la hiperreactividad bronquial.

 Favorecen la síntesis de inmunoglobulina (Ig)E y la reactividad en algunos

pacientes asmáticos (la IL-4 y la IL-13 ≪desvían≫ a los linfocitos B hacia la
síntesis de IgE, e inducen la expresión de receptores de IgE en los mastocitos y
los eosinofilos; de igual modo, potencian la adhesión de los eosinofilos al
endotelio).

Además de estos mecanismos, algunos asmáticos presentan atopia, es decir,

elaboran IgE específica para un alérgeno, la cual se une a los mastocitos en las vías
respiratorias. El alérgeno inhalado se entrecruza con moléculas de IgE de los
mastocitos, lo que estimula su desgranulacion para liberar histamina y leucotrieno
B4; estas actúan como potentes bronco constrictores a los que los asmáticos
presentan una especial sensibilidad, como consecuencia de la hiperreactividad de
las vías respiratorias.

Este fenómeno podría explicar la reagudización del asma en sujetos atópicos

expuestos a un alérgeno. La eficacia del omalizumab (un anticuerpo frente a IgE;
v. más adelante permite destacar la importancia de la IgE en la patogenia del asma
y en otros trastornos alérgicos. Igualmente, los gases nocivos (dióxido de azufre,
ozono) y la deshidratación de las vías respiratorias pueden inducir la desgranulacion
de los mastocitos.

Fase inmediata de la crisis asmática

En el asma alérgica, la fase inmediata (es decir, la respuesta inicial a la provocación

con el alérgeno) aparece bruscamente y se debe principalmente a un espasmo del
musculo liso bronquial. La interacción del alérgeno con la IgE unida a los mastocitos
induce la liberación de histamina, leucotrieno B4 y prostaglandina (PG) D2.

Otros mediadores liberados son: IL-4, IL-5, IL-13, proteína inflamatoria de

macrofagos-1a y factor de necrosis tumoral (TNF)-a. Varias quimiotaxinas y
quimiocinas atraen a los leucocitos, especialmente a los eosinofilos y los monocitos,
lo que prepara el terreno para la fase tardía.

Fase tardía

La fase tardía o de respuesta retardada puede ser nocturna. Se trata, en esencia,

de una reacción inflamatoria progresiva, cuyo inicio tiene lugar a lo largo de la
primera fase y en la que reviste una especial importancia la llegada de los linfocitos
Th2. Entre las células inflamatorias se encuentran los eosinofilos activados. Estas
células liberan cisteinil-leucotrienos, interleucinas IL-3, IL-5 e IL-8, y las proteínas
toxicas proteína catiónica eosinófila, proteína básica principal y neurotoxina
derivada de eosinófilos. Estas sustancias tienen una función señalada en la fase
tardía, ya que ocasionan danos al epitelio y provocan su desaparición.

Otros posibles mediadores del proceso inflamatorio de la fase tardía son la

adenosina (que actúa sobre el receptor A1; el NO inducido y los neuropeptidos)

Los factores de crecimiento liberados por las células inflamatorias actúan sobre las
células del musculo liso, produciendo hipertrofia e hiperplasia, y el propio musculo
liso puede liberar mediadores proinflamatorios y factores de crecimiento muestra un
esquema de los cambios que tienen lugar en los bronquiolos.

La pérdida de células epiteliales implica que los receptores de irritación y las fibras
C son más accesibles a los estímulos irritantes, un importante mecanismo en la
hiperreactividad bronquial.
FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR Y PREVENIR EL ASMA

Existen dos clases de fármacos antiasmáticos: broncodilatadores y

antiinflamatorios. Los broncodilatadores invierten el broncoespasmo de la fase
inmediata; los antiinflamatorios inhiben o evitan los componentes inflamatorios de
ambas fases. Estas dos clases no se excluyen mutuamente: algunos fármacos
clasificados como broncodilatadores ejercen también un cierto efecto
antiinflamatorio.

BRONCODILATADORES

Los principales fármacos que se emplean como broncodilatadores son los agonistas
de los receptores adrenérgicos b2; otros son la teofilina, los antagonistas de
receptores de cisteinilleucotrienos y los antagonistas de los receptores
muscarinicos.

a) Agonistas de los receptores adrenérgicos b2

Su efecto principal en el asma es la dilatación de los bronquios mediante una acción

directa sobre los receptores adrenérgicos b2 del musculo liso. Al actuar como
antagonistas fisiológicos de los broncoconstrictores, relajan el musculo bronquial
independientemente de los espasmos génicos implicados. Inhiben la liberación de
mediadores por los mastocitos y de TNF-a por los monocitos, y favorecen la
eliminación de la mucosidad mediante su acción sobre los cilios.

Los agonistas de los receptores adrenérgicos b2 suelen administrarse mediante

inhalación de aerosol, polvo o solución nebulizada (es decir, una solución que se ha
convertido en una nube o neblina de finas gotas), aunque algunos pueden usarse
por vía oral o en inyección. Los aerosoles incluyen inhaladores con dosímetros.

En el asma se usan dos clases de agonistas de los receptores b2:

• Fármacos de acción corta, como el salbutamol y la terbutalina. Se administran
mediante inhalación; su efecto máximo aparece al cabo de 30 min y su acción dura
entre 3 y 5 h; generalmente se toman ≪a demanda≫ para controlar los síntomas.

• Fármacos de acción prolongada: por ejemplo, el malmeterlo y el formateo. Se

administran mediante inhalación y la duración de su acción es de 8-12 h. No se
utilizan ≪a demanda≫, sino a intervalos regulares, dos veces al día; constituyen un
tratamiento complementario en sujetos cuyas crisis no se controlan suficientemente
con glucocorticoides.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción molecular de estos agentes es ahora bien comprendido.

La estimulación del receptor ß2 en el músculo liso alveolar lleva a la activación de
la enzima adenilciclasa con aumento del AMPc intracelular, esto lleva a la activación
de la enzima proteinkinasa A, esta enzima inhibe la fosforilación de la miosina y
disminuye la concentración de Ca++ iónico intracelular, llevando a una relajación.

Los agonistas ß2 relajan los músculos lisos de las vías aéreas desde la tráquea
hasta los bronquiolos terminales, actuando como antagonistas funcionales y
protegiendo contra cualquier agente broncoconstrictor, también inhiben la liberación
de mediadores de los mastocitos en las vías aéreas y la liberación de acetilcolina
de las terminales nerviosas colinérgicas de las vías aéreas. Los ß2 agonistas no
inhiben la respuesta retardada a los alérgenos ni la subsecuente hiperreactividad
bronquial. El tratamiento a largo plazo con estos agentes no disminuye la
hiperreactividad bronquial (HRB) y en algunos casos puede causar incremento
“rebote” de la misma cuando se suspende el tratamiento, esto podría deberse a que
los ß2 agonistas no inhiben a los macrófagos ni a los eosinófilos, que serían las
células involucradas en estos fenómenos.

Efectos adversos
Los efectos adversos de los agonistas de los receptores b2 se deben a su absorción
sistémica. .En el asma, la reacción adversa más frecuente es el temblor; otros
efectos adversos son la taquicardia y las arritmias cardíacas.

b) Metilxantinas

La teofilina posee menores efectos broncodilatadores que los agonistas ß2

adrenérgicos. Aunque ha sido droga de primera línea en el tratamiento del asma,
actualmente se la introduce en el tratamiento como un “broncodilatador adicional”.
No se usa por vía inhalatoria, puede administrarse por vía oral o i.v. como por
ejemplo la aminofilina en el asma agudo severo. Algunos derivados de la teofilina
como la difilina, oxtrifilina son menos potentes, más tóxicos y no tienen ventajas en
la absorción ni en la biodisponibilidad.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción antiasmático es desconocido. Inicialmente se pensó que el

efecto broncodilatador era debido a inhibición de fosfodiesterasa con incremento de
los niveles de AMPc, sin embargo se demostró que se necesitan altos niveles
plasmáticos que exceden el rango terapéutico de 10-20 mg/l. Se propuso otro
mecanismo de acción, como el bloqueo de receptores A1 de adenosina, que
tampoco ocurre en las dosis terapéuticas y además la emprofilina que es un potente
broncodilatador derivado de la teofilina no bloquea los receptores de adenosina.

Otro probable mecanismo de acción sería la inhibición de la liberación de calcio y

de catecolaminas. La teofilina a diferencia de los agonistas ß2 adrenérgicos, inhibe
la respuesta tardía a los alérgenos, sugiriendo esto una acción antiinflamatoria que
inhibiría el edema submucoso de la respuesta tardía, pero no previene la
hiperreactividad bronquial por exposición a alérgenos o en pacientes con asma.
Tampoco inhibe la liberación de mediadores de los eosinófilos, que son proteínas
básicas tóxicas para las células epiteliales de los bronquios.

Efectos farmacológicos y usos terapéuticos: Debido a los menores efectos

broncodilatadores de la teofilina y la relación efectos adversos/efectos terapéuticos
y las numerosas interacciones con otras drogas, la indicación de este agente ha
sido limitada al tratamiento de las crisis nocturnas de broncoespasmo, que no
alcanzar a ser controladas con agonistas ß2 inhalatorios u orales. También se
indican en las crisis asmáticas severas para prevenir la fatiga muscular del
diafragma e incrementar la fracción de eyección del ventrículo derecho. En niños
que tienen dificultad para utilizar los inhaladores (2-5 años) se puede utilizar
teofilina. También pueden indicarse para disminuir la disnea de la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y en los raros casos de apnea prolongada de
los lactantes de pretérmino.

Efectos adversos

Cuando se utiliza teofilina en asmáticos, sus efectos en otros sistemas (sistema

nervioso central [SNC], cardiovascular, digestivo y urinario) son efectos secundarios
no deseados (p. ej., insomnio, nerviosismo). El intervalo de concentraciones
plasmáticas terapéuticas oscila entre 30-100 mmol/l y las reacciones adversas son
más frecuentes con concentraciones mayores de 110 mmol/l; así, la ventana
terapéutica es relativamente estrecha. La medición de la concentración plasmática
de aminofilina es conveniente para optimizar su posología.

Si la concentración plasmática supera 200 mmol/l pueden aparecer efectos

cardiovasculares y del SNC de carácter grave. El efecto secundario cardiovascular
más grave son las arritmias (especialmente durante la administración intravenosa
De aminofilina), que pueden tener consecuencias mortales. Con concentraciones
equivalentes o ligeramente superiores al límite superior del intervalo terapéutico,
pueden producirse
Convulsiones, que pueden ser mortales en sujetos con insuficiencia respiratoria
debida a asma grave. Para optimizar la dosis es útil monitorizar la concentración de
teofilina plasmática.

Aspectos farmacocinéticas

La teofilina se administra por vía oral en preparaciones de liberación prolongada. La

aminofilina puede administrarse, además, mediante la inyección intravenosa lenta
de una dosis de carga seguida de una infusión intravenosa.

La teofilina se absorbe bien en el tubo digestivo. Es metabolizada por el sistema

hepático P450 y su semivida de eliminación es de unas 8 h en adultos, aunque varía
ampliamente en distintos sujetos. La semivida aumenta en las hepatopatías, la
insuficiencia cardiaca y las infecciones víricas, y disminuye en grandes fumadores
(debido a la inducción enzimática).

Los efectos adversos tienen relevancia clínica: los fármacos que estimulan las
enzimas del sistema P450 (como la rifampicina, la fenitoína y la carbamacepina)
disminuyen la concentración plasmática de teofilina. Los inhibidores de este sistema
enzimático, como la eritromicina, la claritromicina, el ciprofloxacino, el diltiacem
y el fluconazol provocan un aumento de la concentración. Este es un elemento
relevante a la vista de la estrecha ventana terapéutica de este fármaco; se suele
instaurar antibioterapia (p. ej., claritromicina) tras el ingreso hospitalario de un
asmático en el que una infección torácica ha desencadenado una crisis grave, y
cuando no se modifica la dosis de teofilina pueden aparecer efectos tóxicos
significativos.

c) Antagonistas de los receptores muscarínicos

El principal compuesto usado como broncodilatador es el ipratropio. Rara vez se
administra de forma regular en el asma, pero puede resultar útil frente a la tos
causada por estímulos irritantes en estos pacientes.

El ipratropio es un derivado cuaternario de la atropina. No discrimina entre los

subtipos de receptores muscarinicos y es posible que la inhibición de los
autoreceptores M2 de los nervios colinérgicos potencie la liberación de acetilcolina
y reduzca la eficacia del antagonismo sobre los receptores M3 del musculo liso. No
es muy eficaz en la prueba de provocación con alérgenos, pero inhibe el aumento
de la secreción de mucosidad en el asma y puede aumentar la depuración
mucociliar de las secreciones bronquiales. No tiene efecto sobre la fase inflamatoria
tardía del asma.

El ipratropio se administra en aerosoles. Al ser un compuesto de amonio

cuaternario, es una molécula muy polar y no pasa fácilmente a la circulación, por lo
que limita los efectos sistémicos. Su efecto máximo aparece a los 30 min de la
inhalación y dura 3-5 h. Origina pocos efectos adversos y, por lo general, es un
fármaco seguro y bien tolerado.
Puede combinarse con agonistas de los receptores adrenérgicos b2.
El tiotropio es similar; se trata de un fármaco de acción prolongada utilizado en el
tratamiento de mantenimiento de la EPOC

d) Antagonistas de los receptores de cisteinil-leucotrienos

Los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4) actúan sobre los receptores CysLT1
y CysLT2 , que se expresan en la mucosa del aparato respiratorio y en las células
inflamatorias que la infiltran, pero cuya relevancia funcional se desconoce.

Los fármacos ≪lukast≫ (montelukast y zafirlukast) solo antagonizan los

receptores CysLT1. Los lukasts reducen las reacciones agudas asociadas al acido
acetilsalicílico en pacientes sensibles, aunque en la práctica clínica no se ha
demostrado que dispongan de una eficacia especial en el asma sensible a este
fármaco.

Inhiben el asma inducida por el ejercicio y reducen la respuesta precoz y tardía a

alérgenos inhalados. Relajan las vías respiratorias en el asma leve y, aunque son
menos efectivos que el salbutamol, presentan efecto aditivo con él.
Reducen la eosinofilia del esputo, pero de momento no se dispone de pruebas
fehacientes de que modifiquen el proceso inflamatorio primordial del asma crónica.
Los lukasts se toman por vía oral, en combinación con un glucocorticoide inhalado.

Suelen ser bien tolerados y sus principales efectos adversos son cefalea y
trastornos gastrointestinales.

e) Antagonistas del receptor histamínico H1

Aunque los mediadores de los mastocitos participan en la fase inmediata del asma
alérgica y en algunas formas de histaminicos H1 no se utilizan de manera
sistemática en el tratamiento.

No obstante podrían presentar una eficacia moderada en el asma atópica leve, en

particular en la desencadenada por la liberación aguda de histamina en pacientes
con una alergia simultánea, como rinitis alérgica grave.

ANTIINFLAMATORIOS

a) Glucocorticoides
Los glucocorticoides son los principales fármacos utilizados para el asma por su
acción antiinflamatoria. No son broncodilatadores, aunque evitan la progresión del
asma crónica y son eficaces en el tratamiento del asma aguda grave
Acciones y mecanismo de acción

Una acción importante, relevante en el asma, es la limitación de la proliferación

clonal de linfocitos Th por reducción de la transcripción del gen de la IL-2 y de la
formación de citosinas, en especial de las sintetizadas por los Th2, que reclutan y
activan los eosinofilos y estimulan la síntesis de IgE y la expresión de receptores de
IgE. Al inhibir la inducción de la COX-2, los glucocorticoides inhiben también la
producción de los vasodilatadores PGE2 y PGI2. A través de la inducción de la
anexina 1 podrían inhibir la síntesis de los leucotrienos y del factor activador de
plaquetas, aunque actualmente no existen pruebas directas de la participacion de
la anexina en los efectos terapéuticos de los glucocorticoides en el asma en el ser
humano.

Los glucocorticoides inhiben la acumulación de eosinofilos en el pulmón inducida

por la alergia. Regulan al alza los receptores adrenérgicos b2, reducen la
permeabilidad microvascular y disminuyen de forma indirecta la liberación de
mediadores por los eosinofilos a través de la inhibición de la síntesis de citosinas
(como la IL-5 y el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos) que
activan a los eosinofilos. La reducción de la síntesis de IL-3 (la citosina que regula
la producción de mastocitos) puede explicar por qué el tratamiento crónico con
glucocorticoides provoca finalmente una disminución de mastocitos en la mucosa
respiratoria, suprimiendo así la respuesta precoz a los alérgenos y el ejercicio.

A veces, los glucocorticoides no son eficaces, incluso administrados en dosis altas,

por motivos que no se conocen bien.
Diversos mecanismos individuales pueden estar implicados en la resistencia a los
glucocorticoides. El fenómeno se ha relacionado con el numero receptores de
glucocorticoides, aunque en algunos casos intervienen claramente otros
mecanismos; por ejemplo, la reducción de la actividad de la enzima histona
desacetilasa (HDAC) puede ser relevante en fumadores de cigarrillos.
Los principales fármacos utilizados son la beclometasona, la budesonida, la
fluticasona, la mometasona y la ciclesonida. Se administran mediante un
inhalador con dosimetro y su efecto pleno sobre la hiperreactividad bronquial se
alcanza después de varias semanas o meses de tratamiento. Los glucocorticoides
Orales se reservan para los pacientes más graves.

Efectos adversos

Los efectos adversos de los esteroides inhalados son infrecuentes.

Pueden aparecer candidiasis bucofaríngea los linfocitos T revisten un importante
papel en la protección frente a las micosis), irritación faríngea y disfonía, pero su
frecuencia disminuye al utilizar dispositivos ≪espaciadores≫ que reducen la
acumulación del fármaco en la bucofaríngea y la aumentan en las vías respiratorias.
Las dosis altas regulares de glucocorticoides inhalados pueden provocar supresión
suprarrenal, especialmente en niños, por lo que tendrían que portar una tarjeta que
indique que reciben esteroides. Esta complicación se asocia con una frecuencia
menor a la administración de fluticasona, mometasona y ciclesonida, ya que la
absorción de estos fármacos en el tubo digestivo es deficiente y se someten a un
metabolismo presistemico casi completo.

B) Cromoglicato y nedocromilo

Estos dos fármacos, de estructura química y propiedades similares apenas se

utilizan en el tratamiento actual del asma.

A pesar de su favorable perfil de seguridad, solo ejercen unos efectos

antiinflamatorios débiles y de corta duración. Se administran mediante inhalación
como aerosoles o polvo seco, y se pueden aplicar por vía tópica en la conjuntivitis
o la rinitis alérgicas. No actúan como broncodilatadores, por lo que no ejercen
efectos directos sobre el musculo liso ni inhiben las acciones de ninguno de los
compuestos estimulantes de musculo liso conocidos hasta ahora. Su administración
profiláctica permite reducir las respuestas asmáticas inmediata y tardía, y la
hiperreactividad bronquial.

No se conocen bien sus mecanismos de acción. El cromoglicato es un

≪estabilizador de la membrana del mastocito≫ que impide la liberación de
histamina por estas células. Sin embargo, su acción en el asma no se basa en este
efecto, puesto que otras moléculas que inhiben la liberación de histamina por los
mastocitos de forma más potente que cromoglicato son ineficaces frente al asma.

El cromoglicato deprime los reflejos neuronales exagerados, que son

desencadenados por la estimulación de los ≪receptores de irritación≫, inhibe la
respuesta de las fibras C sensibles a capsaicina y puede inhibir la liberación de
citosinas por parte de linfocitos T. Se han descrito otros efectos, de importancia
poco clara, sobre las células inflamatorias y los mediadores implicados en el asma

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado frente a IgE. Es un

compuesto eficaz en pacientes aquejados de asma alérgica o rinitis alérgica.),
aunque es costoso y aun no se ha definido bien su papel en el tratamiento.

ASMA AGUDA GRAVE (ESTADO ASMÁTICO)

El asma aguda grave es una urgencia médica que requiere hospitalización. Su
tratamiento incluye oxigenoterapia (en concentraciones altas, por lo general ≥60%),
inhalación de salbutamol mediante nebulizador, e hidrocortisona por vía intravenosa
seguida de un ciclo de prednisolona por vía oral.

Algunas veces se complementa con ipratropio nebulizado, salbutamol intravenoso

o aminofilina, y antibióticos (en caso de infección bacteriana). El estado del paciente
se controla mediante mediciones del VFEM o el FEV1, la gasometría arterial y la
saturación de oxigeno
.