LINFOCITOS

DR. JORGE CHAVEZ MEZONES

MEDICO INFECTOLOGO TROPICALISTA
• La idea de que las células pueden tener receptores específicos
en su superficie y que pueden ser activados por ligandos
externos vino de uno de los fundadores de la Inmunología
moderna.
• Paul Ehrlich, en su "teoría de la cadena lateral", publicada en
1897, concebía que los Ap en la superficie de las células
inmunes reconocen antígenos e instruyen a la célula inmune
para secretar > cantidad del mismo Ap.
• En la segunda mitad del siglo 20, se descubrieron los
receptores de superficie celular para hormonas y a inicios de
la década de 1980 se identificaron los receptores de antígenos
en los linfocitos.
Los receptores de la superficie celular tienen 2 funciones principales:
1. La inducción de la señalización intracelular y
2. La adhesión de una célula a otra o a la matriz extracelular.
 La transducción de señales, se refiere en general, a la respuesta
bioquímica intracelular después de la unión de ligandos a
receptores específicos.
 La mayoría, pero no todos los receptores de señalización están
localizados en la membrana plasmática.
 La señalización iniciada por estos receptores implica típicamente
una fase inicial citosólica cuando el receptor o las proteínas que
interactúan con el receptor, pueden ser modificadas después de la
transducción.
 Esto conduce a menudo a la activación o translocación nuclear de
factores de transcripción que están silentes en las células en
reposo seguida de una fase nuclear cuando los factores de
transcripción orquestan cambios en la expresión génica.
• Algunas vías de señales de transducción estimulan la
motilidad celular o activan la exocitosis de gránulos del
citoplasma independientemente de la fase nuclear.
• La transducción de señales puede tener efectos diferentes en
una célula incluyendo:
 Adquisición de nuevas funciones
 Diferenciación
 Compromiso con un linaje específico
 Protección de la muerte celular
 Iniciación de respuestas de crecimiento y proliferación
 Inducción de la detención del ciclo celular o de la
 Muerte por apoptosis
• Los receptores celulares se agrupan en varias categorías
sobre la base de los mecanismos de señalización que utilizan y
de las vías bioquímicas intracelulares que activan.
 EL RECEPTOR PARA ANTIGENO DEL LINFOCITO B

Las INMUNOGLOBULINAS
Formas en la naturaleza:

 Ig de Membrana: mIg

 Ig Solubles: sIg
 REGION
VARIABE (V)

REGION
CONSTANTE (C)
ESTRUCTURA
BASICA DEL
BCR
CD79 CD79

MOTIVOS DE
ACTIVACION DE
INMUNOTIROSINAS
(SEGUNDA SEÑAL)
 ACTIVACION DE LINFOCITOS B

SEÑALES:
1. Por interacción del BCR con el Ag
2. Por señal recibida del Correceptor o recibida por
LT cooperador mediante citocinas solubles
La señalización de la superficie celular implica fases citosólica y nuclear. Se muestra a un receptor genérico que
activa un no receptor tirosin quinasa después de su unión con el ligando. En la fase de señalización citosólica, el
no receptor de quinasa fosforila un residuo de tirosina en el extremo citoplasmático del receptor, como resultado,
la cola del receptor que contiene fosfotirosina es capaz de reclutar y activar una enzima que se encuentra más
adentro. En la fase citosólica, esta enzima activada modifica un factor de transcripción específico que se
encuentra en el citoplasma. En la fase nuclear, este factor de transcripción modificado entra en el núcleo e induce
la expresión de genes diana.
 Receptor
acoplado a
proteínas G

PRINCIPALES CATEGORÍAS DE RECEPTORES DE SEÑALIZACIÓN EN EL SISTEMA INMUNE

LA MAYORIA DE LAS CELULAS B REQUIEREN
“COOPERACION” DE CELULAS T CD4
 FUNCIONAN ASI TODOS LOS
LINFOCITOS B?

Ag T-Dependientes: > 90% requieren interacción T-B para secreción de Igs

Ag T-Independientes pueden estimular células B para secretar Igs en ausencia de cooperación T
• TI-1 estimulan uniéndose a receptores distintos de las Igs como LPS
• TI-2 activan por “cross-linking” las Igs de las células B por estructuras homogéneas y repetitivas
(como dextranos)
GANGLIOS
BAZO
MALT
 SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS

10-12%

12-14%
MARCADOR DE LINAJE: CD19

70-75%
MARCADOR DE LINAJE: CD3
Los receptores tipo
inmunoglobulina de las
células NK

No son exclusivos:
Granulocitos, LT

Toda célula que expresa CD16, CD56 o ambas

en ausencia de CD3, es indiscutiblemente, NK
Receptores Inhibitorios Receptores Estimuladores de citolisis
5%
B1
Auto renovación
Células Plasmáticas: vida corta

B2
3 MOMENTOS EN LA DIFERENCIACION

B1
LINFOCITOS T γδ

T1

T2
 RECEPTORES DEL Ag DE LOS LINFOCITOS T γδ
 Corresponde a < 5% de todos los linfocitos

 Abundan en tejidos epiteliales de ciertas especies

animales (linfocitos intraepiteliales) pero en
humanos sólo el 10% de los linfocitos intraepiteliales
intestinales expresa el receptor γδ.

 Junto con los linfocitos NK, los linfocitos B B-1 y los

linfocitos B MZ representan un puente entre la
inmunidad innata y la adaptativa, potencian la
primera línea de defensa.
ACTIVACION

CD45: Ag
panleucocitario
EN LOS LINFOCITOS γδ PREDOMINAN LAS CELULAS DE MEMORIA MAS FACILMENTE ACTIVABLES
 50%

50%
50%
 TH0

50%
TH0 (NAIVE):
 En Timo: nTreg (Células Reguladoras Naturales)
 En circulación: iTreg (inducidas) y Tr 1
Células que al activarse cooperan con los LB: TH2 – TFH (folículos linfoides)
 CITOCINAS

Th22

CD4 que se diferencian en células PROINFLAMATORIAS: TH1 – TH17 – TH9 – TH22

El receptor que reconoce estos complejos péptido-MHC se denomina
receptor de los linfocitos T (RLT)
Las señales bioquímicas que desencadenan el
reconocimiento del Ag en los linfocitos T son
transducidas no por el propio RLT sino por
proteínas invariables denominadas CD3 y ζ que
están unidas de manera no covalente al
receptor del Ag para formar el complejo RLT.

Los genes que codifican las cadenas del

receptor se sitúan en el Cromosoma 7 y 14
(también para Ig).
Los genes para el CD3 se sitúan en el
Cromosoma 11
PROTEINAS CD3 Y ζ DEL
COMPLEJO RLT

La molécula CD3 está formada por 3 proteínas: γ, δ y ε. Las proteínas CD3

y la cadena ζ son idénticas en todos los linfocitos T independientemente
de su especificidad, compatible pues con su función en la transmisión de
señales y no en el reconocimiento de Ag.
Receptores de linfocitos T y moléculas accesorias. Principales proteínas de membrana
de los linfocitos T que intervienen en el reconocimiento del Ag y en las respuestas
frente a ellos. Las funciones de estas proteínas pertenecen a 3 grupos: reconocimiento
del Ag, transducción de señales y adhesión.
En los linfocitos T y en los linfocitos B, el reconocimiento de Ag y la transmisión de
señales están asignados a 2 conjuntos de moléculas: un receptor del Ag sumamente
variable (RLT en los linfocitos T y las Ig de membrana en los linfocitos B) e invariables
proteínas transmisoras de señales (cadenas CD3 y ζ en los linfocitos T e Igα e Igβ en
los linfocitos B).
 DEFICIT DE CADENAS DEL CD3
Se han descrito déficit de las cadenas
 CD3 α: España y Turquía
 CD3 δ: Canadá y Francia
 CD3 ε: Francia
 Hay niveles indetectables o mínimos de CD3 y sus
receptores αβ - γδ
 Niveles de LT bajos o ausentes porque al carecer de CD3 no
pueden diferenciarse
 Extremadamente rara
Clínica: Manifestaciones de Inmunodeficiencia combinada
severa
• Infecciones respiratorias y/o intestinales
• Retraso en el crecimiento
• Requiere trasplante MO
• Los Linfocitos T expresan otros receptores de membrana que
no reconocen Ag pero participan en las respuestas frente a
ellos, son las denominadas moléculas accesorias.
• Funciones fisiológicas:
 Facilitar la transmisión de señales por el complejo RLT

 Proporcionar “segundas señales” para la activación completa

 Actuar como moléculas de adherencia para:

• iniciar la transmisión de señales,
• estabilizar la unión de los linfocitos T a las CPA dando
tiempo suficiente para transducir las señales necesarias,
• regular la migración de linfocitos T y
• participar en la formación de la “sinapsis inmunitaria”
entre los linfocitos T y las CPA.
La expresión del complejo RLT precisa la síntesis de todos sus componentes, en ausencia de
algunos de ellos (CD3γ) no se ensambla el complejo RLT y todas sus proteínas se degradan
en el interior de la célula, probablemente en el RE.
 MOLECULAS DE ADHESION
MOLECULAS DE SEÑALIZACION
 COESTIMULADORES DE LOS LINFOCITOS T
 Muchas categorías de moléculas de superficie de los linfocitos T
contribuyen a la activación y diferenciación de los linfocitos T.
 Los correceptores son proteínas de membrana que potencian la
transmisión de señales del RLT. Se unen a las moléculas del MHC
y así reconocen una parte de los mismos ligandos (complejo
péptido-MHC) que los receptores del Ag.
 Los receptores coestimuladores son un grupo de proteínas que
también proporcionan señales activadoras a los linfocitos T pero,
al contrario de los correceptores, reconocen moléculas sobre las
CPA que no forman parte de los complejos péptido-MHC.
 OTRAS MOLECULAS ACCESORIAS: CD44 (retención de linfocitos T
en focos de infección), Ligando CD40 (mediador que estimula
linfocitos B para síntesis de Ap) y Ligando de Fas (apoptosis).
 Principales moléculas de superficie implicadas en la activación de células T CD4+ (los
receptores) y las moléculas en CPAs (los ligandos) que son reconocidos por los receptores. Las
células T CD8+ utilizan la mayoría de las mismas moléculas, excepto que el TCR reconoce el
complejo péptido-MHC clase I, y el co-receptor CD8 reconoce solo el MHC clase I.
PROPIEDADES IMPORTANTES DE LAS PRINCIPALES “MOLÉCULAS ACCESORIAS" DE LAS CÉLULAS T, DENOMINADAS ASÍ
PORQUE PARTICIPAN EN LAS RESPUESTAS A LOS ANTÍGENOS, PERO NO EN LOS RECEPTORES PARA EL Ag.
MOLÉCULAS ACCESORIAS SELECCIONADAS DE LA CÉLULA T
 MOLECULAS ACCESORIAS DE LOS LINFOCITOS T: CD4 y CD8 SON CORRECEPTORES. CD28 ES EL
PROTOTIPO DE RECEPTOR COESTIMULADOR Y LA INTEGRINA LFA-1 (CD58) – LINFOCITO FUNCION
ASOCIADA - ES UNA MOLECULA DE ADHESION
Diagrama de las interacciones entre el receptor de célula T y el complejo péptido-MHC y de diversas
moléculas accesorias con sus ligandos en una célula presentadora de antígeno (izquierda) o una célula
blanco (derecha). La unión de los correceptores CD4 y CD8 y las otras moléculas accesorias a sus
ligandos fortalece la unión entre las células que interactúan, facilita la transducción que conduce a la
activación de las células T, o ambas cosas.
 FOSFORILACION: FOSFATASAS/CINASAS
FOSFOLIPASA C. HIDROLIZA LIPIDOS MEMBRANA
DAG: DIACILGLICEROL
IP3: INOSITOL TRIFOSFATO
1. RECONOCIMIENTO Ag: señal primaria (entrecruzamiento de receptores) ACTIVACION PROTEINCINASA C
2. Señal secundaria: CORRECEPTOR CD28 APERTURA CANALES Ca
ACTIVACION DE CINASAS Ca DEPENDIENTES
3. CORRECEPTORES: CD4 - CD8 – CD45 ACTIVACION FOSFATASAS: CALCINEURINA
NUEVA FOSFORILACION: FACTORES TRANSCRIPCION
VISION PANORAMICA DE LA SEÑALIZACION BASADA EN EL TCR
LAS VÍAS DE SEÑALIZACIÓN PUEDEN LLEGAR A SER BASTANTE COMPLEJAS
 La activación de células T periféricas maduras se inicia con la
interacción del receptor de célula T (TCR) con un péptido
antigénico exhibido en el surco de una molécula MHC.

 La activación conduce a la proliferación y diferenciación de

células T en diversos tipos de células efectoras y células T de
memoria.

 La gran mayoría de los timocitos y células T periféricas expresan

el receptor de célula T.

 La maduración de los linfocitos B y T supone una serie de

fenómenos que se producen en los órganos linfoides generadores
(centrales):
 El compromiso de las células progenitoras hacia el linaje de los linfocitos T o B.

 Un proceso ordenado en el tiempo de reorganización de los genes de los

receptores de Ag y expresión de proteínas de los receptores del Ag.

 Fenómenos de selección que preservan las células que han producido

proteínas correctas de receptores del Ag y eliminan células potencialmente
peligrosas que reconocen intensamente los autoantígenos (puntos de
verificación del desarrollo).

 Proliferación de células progenitoras y células comprometidas inmaduras en

fases tempranas específicas del desarrollo, lo que proporciona una gran
reserva de células que puede generar linfocitos útiles.

 Diferenciación de los linfocitos B y T hacia subpoblaciones diferenciadas

funcional y fenotípicamente.
FASES DE LA MADURACIÓN DE LINFOCITOS. El desarrollo de los linfocitos T y B implica la
secuencia de fases de maduración.
PUNTOS DE VERIFICACION DE LA MADURACION DE LOS LINFOCITOS
 PROCESOS DE SELECCIÓN QUE MODELAN LOS
REPERTORIOS DE LOS LINFOCITOS B y T
SELECCIÓN POSITIVA

 La selección positiva en el linaje de las linfocitos T garantiza la

maduración de los linfocitos T cuyos receptores se unen con baja
avidez (débilmente) a las moléculas del MHC propias.

 La selección positiva proporciona señales para la supervivencia

tanto de los linfocitos B como de los linfocitos T que han
reorganizado correctamente ambas cadenas de sus receptores de
Ag.
 PROCESOS DE SELECCIÓN QUE MODELAN LOS
REPERTORIOS DE LOS LINFOCITOS B y T
SELECCIÓN NEGATIVA
 Es el proceso que elimina o altera los linfocitos en desarrollo cuyos
receptores del Ag se unen fuertemente a los Ag propios presentes
en los órganos linfáticos generadores.
 Tanto los linfocitos B y T en desarrollo son susceptibles a la
selección negativa durante un período corto después de que los
receptores de Ag se expresan por primera vez.
 Los linfocitos T en desarrollo con una afinidad elevada por los
autoantígenos son eliminados mediante apoptosis, fenómeno
conocido como eliminación clonal.
 Linfocitos B inmaduros autorreactivos son inducidos a >s
reorganizaciones del gen de la Ig para escapar a la autorreactividad
– edición del receptor.
 Es un mecanismo importante para mantener la tolerancia a muchos
autoantígenos – tolerancia central.
 FUNCION DEL TIMO EN LA MADURACION DE LOS
LINFOCITOS T

 El timo es el principal punto de maduración de los linfocitos T.

 El timo involuciona con la edad y es prácticamente

indetectable después de la pubertad aunque persiste cierta
maduración de los linfocitos T durante la vida adulta.

 Los linfocitos T proceden de precursores que se originan en el

hígado fetal y en la médula ósea adulta.

 Los linfocitos inmaduros aparecen por primera vez en el timo

entre la semana 7 y 8 de gestación y se denominan timocitos.
 FUNCION DEL TIMO EN LA MADURACION DE LOS
LINFOCITOS T

 Los timocitos más inmaduros no expresan el RLT ni los

correceptores CD4 y CD8.

 Se localizan en el seno subcapsular y en la región cortical

externa del timo.

 Desde este punto migran hacia la corteza donde se producen la

mayoría de las fases de maduración y donde expresan por
primera vez los RLT γδ y αβ y los linfocitos Tαβ comienzan a
madurar para convertirse en linfocitos TCD4+ restringidos por
MHC clase II ó CD8+ restringidos por MHC clase I.
ORGANIZACIÓN EN EL TIMO: La anatomía del timo permite que la selección de los
linfocitos T se haga de manera muy regulada.
50 – 100 stem cells derivadas de la médula ósea entran al timo por día.
 FASES DE LA MADURACION DE LOS LINFOCITOS T

 La maduración de los linfocitos T es un proceso ordenado y

preciso en el que se reorganizan los genes del RLT y en el que
se expresan el RLT y los correceptores CD4 y CD8.

 En los timos fetales humanos la expresión del RLT γδ comienza

aproximadamente a las 9 semanas de gestación seguida por la
expresión del RLT αβ a las 10 semanas.

 Los timocitos corticales más inmaduros que acaban de llegar

desde la médula ósea, no expresan el RLT, CD3 o cadenas ζ, ni
CD4 o CD8 ni los correceptores CD4 y CD8; estas células se
denominan timocitos negativos dobles o fase de linfocito pro-
T.
 FASES DE LA MADURACION DE LOS LINFOCITOS T

 >90% dará lugar a linfocitos T CD4+ y CD8+ restringidos por el

MHC y que expresan RLT αβ.

 En la siguiente fase de maduración de los linfocitos T, los

timocitos expresan CD4 y CD8 (esenciales para los fenómenos
de selección) y se denominan timocitos positivos dobles que
también inducen la expresión del receptor de quimiocinas
CCR7 que guía a estas células desde la corteza hacia la médula.
 FASES DE LA MADURACION DE LOS LINFOCITOS T

 Los linfocitos positivos dobles se hacen reactivos a los Ag y son

sometidos a selección positiva y negativa.

 Los linfocitos que pasan con éxito por estos procesos de selección
continúan madurando hasta convertirse en linfocitos T CD4+ o
CD8+ y se denominan ahora timocitos positivos simples.

 Entonces las fases de maduración de los linfocitos T en el timo se

pueden distinguir por la expresión de CD4 y CD8.
 FASES DE LA MADURACION DE LOS LINFOCITOS T

 Esta maduración fenotípica se acompaña de una maduración

funcional:
• Los linfocitos CD4+ tienen la capacidad de producir citocinas
en respuesta al estímulo antigénico y expresan moléculas
efectoras (ligando CD40) que “cooperan” con los linfocitos B y
los macrófagos.
• Los linfocitos CD8+ son capaces de producir moléculas que
matan a otras células.

 Los linfocitos positivos simples maduros entran en la médula

tímica y después salen del timo para poblar los tejidos linfáticos
periféricos.
MADURACION DE LOS LINFOCITOS T
En la corteza tímica los progenitores de los linfocitos Tαβ expresan RLT y correceptores CD4 y CD8. Los
procesos de selección eliminan los timocitos autorreactivos y favorecen la supervivencia de los timocitos
cuyos RLT se unen a las moléculas MHC propio con baja afinidad. La diferenciación funcional y fenotípica se
produce en la médula y los linfocitos maduros se liberan a la circulación.
EXPRESION DE CD4 Y CD8 EN LOS TIMOCITOS Y SELECCIÓN POSITIVA DE LOS LINFOCITOS T EN EL TIMO
A. Los % de todos los timocitos aportado por cada población principal se muestran en los 4
cuadrantes. El subconjunto menos maduro es la CD4- CD8- (dobles negativos). Las flechas indican la
secuencia de maduración. B. Selección positiva de los linfocitos T.
 *Depende de la intensidad de la respuesta
después del contacto con el TCR. Si la señal es
muy débil o muy fuerte: apoptosis.

PROCESOS DE SELECCIÓN EN EL TIMO

 EAE: ENCEFALOMIELITIS AUTOINMUNE EXPERIMENTAL
EAU: UVEITIS EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE
CHS: SÍNDROME DE CHEDIAK HIGASHI
CIA: ARTRITIS INDUCIDA POR COLAGENO

Iwakura Y. Immunol Rev. 2009; 226: 57

GRACIAS
jorgechavez2708@yahoo.es