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FARMACOLOGIA MÉDICA

INTRODUÇÃO AO SNC

Importância da farmacologia do SNC

Estudo de fármacos com efeitos terapêuticos específicos


Anticonvulsivantes, antidepressivos, antipsicóticos, antiparkinsonianos, hipnossedativos,
ansiolíticos, etc.
Estudo dos fármacos que afetam o SNC
Corticoides, cafeína, drogas ilícitas

DIVISÃO CEREBRAL
Tronco encefálico – mesencéfalo, ponte e bulbo

Equilíbrio homeostático –(centro respiratório e vasomotor no bulbo)


Exploração do ambiente – (núcleos dos nervos cranianos, áreas envolvidas no reflexo de
vômito)
Estados de vigília e atenção – ( sistema reticular ativador ascendente)
Produção de neurotransmissores específicos – (núcleos da rafe e substância negra)

Diencéfalo – tálamo, epitálamo e hipotálamo

Hipotálamo: regulação de diversos processos cíclicos – apetite, sono, temperatura, ciclo


menstrual
Pineal: regulação do sono

Telencéfalo
Córtex (maior parte em humanos)
Medula (subcortical)
Estriado (subcortical)

Sistema límbico
Emoções
Comportamentos refinados
Memória
Controle dos sistemas autônomo e endócrino

Tipos de neurônios
Sensoriais: levam os impulsos dos receptores sensoriais ao SNC, unipolares
Motores: levam impulsos do SNC a músculos ou glândulas, multipolares
Interneurônios: neurônios de associação, ocorrem em todo o SNC transmitindo impulsos
entre as várias partes, multipolares

Impulsos nervosos
Neurônios em repouso: não estão transmitindo impulsos nervosos
Neurônios ativos: conduzem impulsos nervosos ou potenciais de ação

POTENCIAL DE REPOUSO
Axônio em repouso, sem condução de impulsos nervosos

Membrana: polarizada (interna - e externa+)


Na+/K+-ATPase: bombeia Na+ para o exterior e K+ para o interior da célula

 Grandes ânions proteicos (A-) no interior do axônio


Axônio conduz o impulso nervoso
 Ocorrem mudanças no potencial de membrana do axônio
 O interior do axônio se torna + em comparação com o meio externo =
despolarização
 Em seguida, o axônio se torna negativo novamente = repolarização
 Requer 2 tipos de canais de membrana:
 Canais de Na+: entrada de Na+ na membrana

 Canais de K+: saída de K+ da membrana

SINAPSES

Permitem a comunicação entre 2 neurônios


Tipos:
Elétrica
Química

As terminações nervosas são chamadas de terminações axônicas, que comunicam-se


com os dendritos ou corpo celular de outro neurônio através da sinapse

Neurônio pré-sináptico → fenda sináptica → neurônio pós- sináptico

ELETRICA
Potenciais de ação são conduzidos diretamente entre as membranas plasmáticas de
neurônios adjacentes através de junções comunicantes
Ex:
Musculatura lisa visceral, musculatura cardíaca e embrião em desenvolvimento
Vantagens: comunicação mais rápida e sincronização

QUIMICA

Um neurônio pré-sinaptico converte um sinal elétrico (impulso nervoso) em um sinal


químico (liberação de um neurotransmissor)
O neurônio pós-sinaptico converte o sinal novamente em sinal elétrico (potencial pós-
sináptico.

SINAPSE EXCITATÓRIA E INIBITÓRIA


Neurônios encontram-se nas terminações de sinapses excitatórias e inibitórias
Excitatórias: favorecem a despolarização da membrana e a transmissão do impulso
nervoso (influxo de Na+)
Inibitórias: favorecem a hiperpolarização da membrana dificultando a transmissão do
impulso nervoso (influxo de Cl-)
Integração: as respostas neuronais são o resumo das sinapses excitatórias e
inibitórias

RECEPTORES PÓS-SINAPTICOS

Quando um neurotransmissor se liga ao receptor correto, um canal iônico se abre e se


forma um potencial pós-sinaptico (excitatório ou inibitório) na membrana no neurônio alvo

Tipos de receptores:
Inotrópicos
Metabotrópicos

Inotrópicos ou canais iônicos regulados por ligantes – desencadeiam


respostas rápidas, em neurônios pós- sinápticos
 Metabotrópicos ou ligados à proteína G – têm efeitos mais lentos e
prolongados, em neurônios pré- sinápticos e pós-sinápticos
NEUROFISIOLOGIA

Sinapses elétricas são pouco influenciadas por fármacos, enquanto sinapses químicas são
amplamente influenciadas
Sinapses químicas são mediadas pela liberação de fármacos neurotransmissores na fenda
sináptica e representam um modelo na modificação da função de um órgão mediante o uso de
fármacos

NEUROTRANSMISSORES
Foram identificados diversos tipos de neurotransmissores

 Bem conhecidos: acetilcolina (Ach) e norepinefrina (NE)

 Uma vez que o neurotransmissor é liberado na fenda sináptica e inicia uma resposta, é
eliminado da fenda

 Alguns geram respostas rápidas (receptor- ligante)

 Outros geram respostas lentas (sistemas de 2º s msg)

 Resultado: excitação ou inibição das células

 Classificação: pequenas moléculas ou neuropeptídios

GABA e glicina são sempre inibitórios (hiperpolarização)

Glutamato e aspartato são sempre excitatórios (despolariação)

Formas de eliminação de neurotransmissores:

Recaptação: A membrana pré-sinaptica rapidamente reabsorve o neurotransmissor,


para re-empacotamento das vesículas sinápticas ou quebra das moléculas

 Inativação: A membrana pós-sináptica contém enzimas que rapidamente


inativam o neurotransmissor
Ex. enzima acetilcolinesterase (AChE), que degrada a Ach

ACh

Secretada por muitos neurônios do SNP e SNC

Sinapses excitatórias: liga-se a receptores inotrópicos abrindo canais catiônicos

Sinapses inibitórias: ligam-se a receptores metabotrópicos acoplados à proteína G que


abrem canais de Ca2+
Aminoácidos

Glutamato e aspartato - efeitos excitatórios

A maioria das sinapses excitatórias no SNC ocorre via glutamato

Liga-se ao receptores inotrópicos com abertura dos canais de Na+

Sua inativação é por receptação

Ácido gamaminobutírico (GABA) e glicina – efeitos inibitórios

Em muitas sinapses, a ligação do GABA nos receptores inotrópicos leva à abertura dos canais
de Cl- com hiperpolarização

O GABA ocorre somente no SNC

Degradado pela GABA-transaminase

Drogas ansiolíticas como o diazepam (Valium®) aumentam a ação do GABA

Drogas anti-convusivantes como vigabatrina e vaprolato inibem a GABA – transaminase


O aumento nos níveis de GABA diminui a condução do impulso nervoso, muito útil
quanto o intuito é inibir convulsões.

A glicina age como o GABA

Aminas biogênicas

Norepinefrina, epinefrina, dopamina e serotonina

 Ligam-se na maioria a receptores metabotrópicos;


 Podem causar efeitos excitatórios ou inibitórios, dependendo do tipo do receptor
metabotrópico;

Norepinefrina e epinefrina

 Papel na excitação, sonho e regulação do humor


 Pequenas quantidades de neurônios cerebrais usam a epinefrina como
neurotransmissores
 Epinefrina e norepinefrina também são hormônios

Dopamina
 Neurônios cerebrais com dopamina são ativos nas respostas cerebrais,
comportamentos viciantes e experiências prazerosas
 Regula o tônus da musculatura esquelética e os movimentos decorrentes das
contrações musculares
 A rigidez muscular na doença de Parkinson se deve à destruição dos neurônios que
produzem dopamina
 Uma forma de esquizofrenia se deve ao excesso de dopamina

Inativação das catecolaminas epinefrina, norepinefrina e dopamina


Ocorre via recaptação nas terminações sinápticas, onde são recicladas ou destruídas
Enzimas que metabolizam as catecolaminas: catecol-O-metil-transferase (COMT) ou
monoamina oxidase (MAO)

Serotonina ou 5- hidroxitriptamina (5-HT)

 Concentradas nos neurônios, na rafe do núcleo cerebral


 Relacionada à percepção sensorial, regulação da temperatura, controle do humor,
apetite e indução do sono

Histamina

 Efeitos inibitórios ou excitatórios no SNC por meio de receptores H1, H2 ou H3


acoplados à proteína G
H1- excitatórios, aumento no influxo de Ca2+
H2- adenilato ciclase, inibitórios
H3- inibitórios, redução no influxo de Ca2+
 Envolvida na regulação do sono/vigília, apetite, sede, reflexo de vômito, temperatura
corporal, acidez gástrica, memória e aprendizado

Óxido nítrico
Importante neurotransmissor excitatório secretado no cérebro, medula espinhal,
adrenais e nervos do pênis e têm efeitos diversos no organismo
A enzima óxido-nítrico sintase (NOS) cataliza a formação do NO
 É formado sob demanda e age imediatamente (radical livre)
 Reage com água e oxigênio formando nitritos e nitratos

Células endoteliais nas paredes dos vasos secretam NO, que se difundem às células da
musculatura lisa vizinha causando relaxamento
 Resultado: vasodilatação com aumento do diâmetro vascular
 Efeitos: redução na P.A e ereção do pênis em machos
 O sildenafil (Viagra®) alivia a disfunção erétil pelo aumento das funções do NO
 Em altas concentrações é tóxico

Neuropeptídios

Alguns neurônios têm receptores de membrana para opiácios que se ligam aos
peptídios opiódes, como as encefalinas
 As encefalinas têm poder analgésico 200X > que a morfina
 Outros peptídios opiácios: endorfinas e dinorfinas (↓ dor)
 Outras funções: melhora na memória e aprendizado, sensação de prazer ou euforia,
regulação de hormônios que afetam o início da puberdade

PRINCÍPIOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS NO SNC

Canais iônicos ativados por ligantes (inotrópicos)


Receptores acoplados a proteínas G ou enzimas (metabotrópicos)
Enzimas de síntese ou metabolismo
Proteínas transportadoras de membrana
Receptores no citoplasma ou núcleo p/ regulação gênica
 A ação de fármacos no SNC pode desencadear respostas adaptativas secundárias

 Podem ocorrer mecanismos compensatórios em resposta ao aumento ou diminuição


na recaptação do neurotransmissor, como:

 Inibição na síntese do neurotransmissor


 Aumento na expressão do transportador
 Diminuição na expressão do receptor
Consequências clínicas das respostas adaptativas:

 Fenômenos químicos como tolerância ou dependência (com uso prolongado)

 Síndrome de abstinência (após retirada abrupta)

 Ex: álcool, benzodiazepínicos, nicotina e opióides

Fármacos que atuam sobre os canais voltagem-dependentes

 Ligam-se aos canais de Na+ em estado inativado (fechados), impedindo a deflagração


de novo potencial de ação: anticonvulsivantes como fenitoína, carbamazepina,
oxcarbazepina, lamotrigina, fenobarbital e valproato
 Causam bloqueio temporário dos canais de Na+ abertos, impedindo a transmissão
sináptica nos nervos periféricos: anestésicos locais como xilocaína, lidocaína,
bupivacaína
 Abrem os canais de K+ , levando à estabilização da membrana (hiperpolarização):
anticonvulsivante e antinociceptivo (redução na percepção emocional da dor)
retigabina
 Inibem os canais de Ca2+ tipo T no tálamo, impedindo a despolarização da membrana:
etossuximida, para crises de ausência

Barreiras hematoencefálica (BHE) e hematoliquórica (BHL)

 Assim, somente fármacos com lipossolubilidade adequada conseguem atravessar as


barreiras lipídicas das membranas celulares
 Dificuldade de acesso de alguns fármacos ao SNC, como antirretrovirais inibidores da
transcriptase reversa, aminoglicosídeos, vancomicina, anfotericina B e metotrexato
 Transporte ativo bombeia algumas substâncias para o SNC , como a glicose

Diminuição da integridade das barreiras

Processos patológicos envolvendo o encéfalo


Drogas como metanfetamina e cocaína, que danificam a BHE

Neuromoduladores

 Mediadores químicos do SNC que produzem efeitos mais lentos

 Influenciam as funções dos neurotransmissores, como sua liberação e expressão


gênica

 Liberados de forma autócrina, parácrina ou endócrina