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Universidad de Concepción

Facultad de Farmacia
Toxicología Química y Farmacia

CONCEPTOS GENERALES DE TÓXICO-


CINÉTICA

Prof. Claudio Müller Ramírez, PhD

Agosto 2017
Prof. Claudio Müller Ramírez, PhD

GENERALIDADES DE TÓXICO-CINÉTICA

 Absorción A
 Distribución D
 Biotransformación/metabolismo
M
 Excreción (eliminación)
E

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1. Generalidades de tóxico-cinética: Absorción


 Proceso por el cual un tóxico se desplaza a través de
las membranas biológicas e ingresa a la circulación
sistémica.

 Factores intrínsecos del sistema biológico (persona),


dosis y propiedades químicas de la sustancia
dictaminan la magnitud del efecto tóxico.
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1. Generalidades de tóxico-cinética: Absorción

Sustancia
absorbida =
efecto producido

Sustancias
irritantes (acción
local)

Tejidos como
blanco de la
sustancia

Sangre como sitio


Esquema simplificado de los fenómenos asociados al afectado (CO)
ingreso de una sustancia al organismo humano.

Williams 2000
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2. Factores importantes a considerar: absorción de S.Qs.

Similitud estructural de membranas biológicas


Disposición de la bicapa lipídica
Zona polar vs zona menos polar

https://www.google.cl/search?q=bilayer+membrane+structure&biw=1093&bih
=498&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0CAYQ_AUoAWoVChMIsuWx6cq4x
wIVyBSQCh3_nQ-j#imgrc=_vVc2FLFnVxstM%3A
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3. Tipos de transportes asociados a la absorción de S.Qs.

• Difusión pasiva

• Difusión facilitada

• Transporte activo

• Transporte especializado

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3.1. Difusión pasiva (transporte pasivo)

- Sustancias de bajo peso molecular


- Sustancias liposolubles
- Sustancias no ionizadas (alcoholes)
- Fenómeno limitado por la superficie de
absorción
- Presencia de alimentos en el estómago o
intestino
- Xenobióticos sólidos (disolución es
limitante)
- Medicamentos recubiertos vs
soluciones
- Abs. en el estómago es mínima
•Flujo sanguíneo y linfático (vaciamiento)
•Motilidad intestinal
- Micro vellosidades en el ID (circ.
•Presencia de sustancia quelantes
•Movilidad a favor de gradiente de concentración Portal- hígado)
•No requiere consumo de energía - Biotransformación hepática (1er paso)
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3.2. Difusión facilitada (transporte pasivo)


Participación de una molécula transportadora (proteína) adherida en la membrana
celular.
Éste fenómeno es limitado (número finito de transp) y no requiere energía.
Inhibición competitiva o no competitiva del proceso de absorción.
Proceso realizado a favor de gradiente de concentración o electroquímico.
Transporte de glucosa (Intestino-sangre-g. rojos-sist. Nerv. central).

https://www.google.cl/search?q=gi+absorption+of+toxicants+animated&biw=1093&bih=498&tbm
=isch&source=lnms&sa=X&ved=0CAcQ_AUoAWoVChMIvfX-nau6xwIVBB-
QCh0ZRQj7&dpr=1.25#tbm=isch&q=facilitated+diffusion&imgrc=ABzcWKObUcIvHM%3A
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3.3. Transporte activo


Las sustancias son desplazadas en contra de gradiente de concentración o
electroquímico.
El fenómeno puede ser saturado a alta concentrción de sustrato.
Selectividad por ciertas sutancias con estructuras específicas.
El fenómeno requiere consumo de energía.

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3.3. Transporte activo: proteínas involucradas

Casarett & Doull’s Toxicology 2001

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3.4. Transporte especializado

Fagocitosis => alveólos y retículo endotelial (hígado y bazo).


Membrana celular rodea partículas (macromoléculas) para formar
vesículas.

Pinocitocis => eliminación de partículas a nivel pulmonar.

Resumen de los distintos tipos de transporte asociados con la absorción de


sustancia tóxicas:
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4. Absorción de S.Qs. (principales vías de exposición)


Vía intravenosa: ingreso sistémico inmediato de la sustancia tóxica.

Vía inhalatoria (pulmonar): superficie de absorción extensa. Órgano con


perfusión sanguínea óptima. (sust. gaseosas vs sólidas y líquidas).

Vía dérmica: conformada por el estrato córneo (barrera casi


impermeable). Características de la sustancia facilitan la absorción, al
igual que grosor/estado/perfusión y gradiente de concentración.

Vía oral (GI): Mayoría de las S.Qs. Estómago, intestino Delgado.


Considerar pH del sitio, superficie de absorción e irrigación sanguínea.

Vía intra-muscular: regulada por el grado de perfusión del tejido y las


características de la sustancia (dist. Al torrente sanguíneo).

Vía subcutánea: llegada de la sustancia de forma rápida al torrente


sanguíneo.

Vía sublingual: red de capilares venosos en la mucosa oral. No existe


efecto de primer paso. 12
4. Absorción de S.Qs. (principales vías de exposición)

Vía IV Vía IM Vía SC

Vía SL Vía dérmica 13


4. Absorción de S.Qs. (principales vías de exposición)

Vía pulmonar o inhalatoria


Diagrama representativo de la
absorción y translocación de
https://www.youtube.com/watch?v=CEmcS_ sustancias a nivel pulmonar.
FPu2k
Casarett and Doull’s Txicology 2001 14
5. Vías de exposición a S.Qs. (xenobióticos) según velocidad de
absorción

Intravascular Intra arterial, intravenosa


Mayor

Inhalatoria Alvéolos, tracto superior

Mucosa Sublingual, vaginal, nasal, ocular

Intraperitoneal (sustancias hidrosolubles)

Rectal

Intramuscular
Difusión de sustancias no polares
Subcutánea A (C1-C2)
Menor

Difusión = k
Oral d
(C1-C2): gradiente de concentración
A área disponible para la transferencia
d grosor de la membrana
k: constante de difusión
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6. Algunas características anátomo-fisiológicas de las principales


vías de absorción de S.Qs. de relevancia toxicológica

Vía Área de superficie Grosor de la barrera Flujo sanguíneo


(m2) de absorción (L/min)
(µm)
Dérmica 1.8 100-1000 0.5
Gastro- 200 8-12 1.4
intestinal
Inhalatoria 140 0.2-0.4 5.8

*Dibuje un gráfico C plasmática vs Tiempo para la absorción de una


sustancia X a través de las diferentes vías de exposición.

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7. Información complementaria…

Efectos negativos de la microbiota intestinal


1. Interferencia en la absorción de compuestos:
Malabsorción de nutrientes esenciales, particularmente cobalamina, ácidos grasos,
colecalciferol y azúcares, que lleva a malnutrición.

2. Defectos en la estructura de la mucosa:


De alguna forma, la microbiota intestinal influye en la estructura de la mucosa. Por
ejemplo, un aumento de las poblaciones bacterianas en el TGI lleva al alisamiento
de la superficie e inflamación.

3. Mutagénesis y carcinogénesis:
Las bacterias se han asociado al cáncer a través de diferentes mecanismos, como
la inducción de inflamación crónica tras una infección bacteriana y la producción de
sustancias tóxicas para la persona.

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Efectos negativos de la microbiota intestinal


4. Transformación metabólica de compuestos:
Las propiedades tóxicas de los compuestos pueden ser modificadas
considerablemente por la actividad metabólica de los microorganismos. La mayoría
de sus reacciones son de naturaleza degradativa, resultando productos de PM más
pequeños.
Hidrólisis:
Glucósidos: en plantas comestibles, no son de fácil absorción, ni
tóxicos, pero la hidrólisis bacteriana los transforma en tóxicos (aglucón)
Conjugados: pueden ser excretados por la bilis, hidrolizados por los
microorganismos intestinales y como compuestos libres vuelven a ser absorbidos.
Ésteres: ejemplo es la hidrólisis del metil galato en ácido gálico,
liposoluble, se absorbe significativamente en el colon y compite en el organismo
por grupos metilos esenciales.

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Efectos tóxicos de la microbiota intestinal


4. Transformación metabólica de compuestos continuación:
Hidrólisis:
Hidrólisis de sulfamatos: ciclamatos degradado a ciclohexilamina y
sulfato. Sospecha de carcinogenicidad y teratogenicidad.
Hidrólisis de tiamina: produce deficiencia de tiamina persistente.
Decarboxilación:
Decarboxilación microbiana de compuestos fenólicos da como
resultado productos más tóxicos que el compuesto original. Ejemplo: ácido p-
hidroxibenzoico ----- fenol
Desaminación:
En el caso de aminoácidos. Rara vez están involucrados en
intoxicaciones.

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Efectos tóxicos de la microbiota intestinal


4. Transformación metabólica de compuestos continuación:
Deshidroxilación:
La deshidroxilación de metabolitos del triptófano, ácido xanturénico
y 8-hidroxiquináldico, se consideran tumorigénicos (tumor en vejiga de ratones).
O- y N-Desmetilación:
Ejemplo son los flavonoides y metoxi derivados de los ácidos
benzoico, fenilacético, fenilpropiónico y cinámico. La O-desmetilación da lugar a O-
dihidróxifenoles (antitiamina).
Deshalogenación:
Degradación del DDT a diversos metabolitos
Reducción:
Los nitrocompuestos son reducidos a las correspondientes aminas.

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