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SISTEMA INMUNE EN MUCOSAS.

Se ha encontrado que las mucosas son importantes porque son la puerta de entrada
de los microorganismos, y al ser la puerta de entrada ocurre que hay mucha
población de microorganismos, algunos de esos microorganismos pueden penetrar
y otros no pueden penetrar. Es importante porque algunas de estas mucosas juegan
un papel importante desde el punto de vista fisiológico, la mucosa respiratoria es
esencial por la entrada de oxígeno y la mucosa intestinal para la entrada de
nutrientes, entonces esos dos tipos de mucosas son muy importantes por eso. Se
ha encontrado que la respuesta inmune asociada a esas mucosas varían
sustancialmente de acuerdo o en comparación con lo que se conoce con el nombre
de la respuesta inmune a nivel sistémico, es decir la respuesta inmune que ocurre
en el Bazo o en ganglios linfáticos que es lo que se conoce comúnmente como
sistema inmune a nivel sistémico.
Entonces se ha encontrado que la respuesta inmune a nivel de las mucosas es un
sistema inmune altamente complejo que todavía no se ha alcanzado identificar
completamente como es que ese sistema o esas células, moléculas presentes en
la mucosa funcionan, lo que si se ha encontrado es que la mayoría de los
mecanismos que se encuentra allá desde el punto de vista inmunológico son
mecanismos regulatorios con la finalidad de contener la mayor cantidad de
microrganismos ambientales en esa barrera mucosa, es decir el moco por ejemplo
impide que muchos de los microorganismos puedan penetrar, entonces van a
generar como un estado de tolerancia frente a este microrganismo debido a que a
nivel sistémico no va a haber activación de mecanismos inmunológicos frente a ese
microrganismo; esa sobre estimulación, se ha evidenciado que es la responsable
de la producción de fenómenos inmunológicos aberrantes como es por ejemplo la
enfermedad inflamatoria del intestino lo que conocemos con el nombre del colon
irritable, que es netamente inmunológica y que es causada por estrés u otras
enfermedades como es el caso de enfermedad de Crohn o enfermedad celíaca las
cuales son a nivel del tracto gastrointestinal, pero también a nivel del tracto
respiratorio se han encontrado que hay otras enfermedades de tipo inmunológico
como son las enfermedades alérgicas asociadas con agentes ambientales como es
el caso del polen, la caspa de los animales, la presencia de polvo o partículas como
sílice o asbesto; todos esos factores pueden llevar a que se generen efectos
inmunopatológicos debido a que hay un estímulo a nivel del sistema inmune
sistémico, el cual es altamente efectivo efector y obviamente esa acción efectora de
ese sistema inmune va a llevar a un proceso inflamatorio.
Otro factor asociado con las mucosas es que siempre es indispensable la presencia
de la flora bacteriana o de la flora microbiana, hablamos siempre de la flora
bacteriana porque es la que más se ha escrito pero la flora localizada en mucosas
puede estar compuestos por una amplia variedad de bacterias, virus, hongos y
protozoos, además se ha encontrado que el ambiente externo es otro factor que
contribuye de manera significativa a que las mucosas conserven la homeostasis,
es decir que cumplan su función que es evitar que se produzcan efectos activantes,
efectos tóxicos, efectos líticos a nivel de las mucosas que llevan a un proceso
inflamatorio de la mucosas. La mucosa está representado por diferentes sitios que
coinciden con sistemas de entrada como:
 Mucosa respiratoria: donde elementos de la cavidad bucal tracto respiratorio
superior e inferior cumplen un papel importante en evitar que los
microrganismos pasen esas barreras.

 Tracto gastrointestinal: Se considera una barrera o una superficie que se


considera incluso más grande que la misma piel, donde además del tamaño
del tracto gastrointestinal tenemos también el hecho de que a nivel del tracto
gastrointestinal ocurre un proceso muy importante para nuestra
supervivencia que es la ingestión y absorción de alimentos que son antígenos
potenciales, el hecho de estar comiéndome una carne de res implica que me
estoy comiendo antígenos de una vaca y esos antígenos si son reconocidos
de una manera inadecuada pueden generar una respuesta inmunológica
frente a esa carne de vaca entonces eso puede generar en un momento
determinado una intolerancia. Ej: Intolerancia a la lactosa. La intolerancia se
presenta porque hay un proceso inflamatorio y que a nivel del intestino se
manifiesta con la diarrea, cólico, flatulencias, etc.

 Tracto genitourinario: es una puerta de entrada muy importante que varía en


sus condiciones como la presencia o ausencia de ciertas células, juega un
papel muy importante también porque en un contacto sexual la mujer tiene
mayor chance de generar intolerancia frente al hombre, generar inmunidad
frente al hombre, el efecto neto de eso es que una mujer que no va a tener
fertilidad o esterilidad frente a ese señor. (Eso es causa de divorcio) XD.

 Glándula mamaria: se considera que hace parte de las mucosas durante el


periodo de la lactancia, pero no como sitio de entrada, aunque puede haber
mastitis, pero se ve si no como una glándula secretora que produce gran
cantidad de anticuerpos que van a servir para proteger al bebe durante el
periodo de lactancia.
Lo que más se ha descrito el punto de vista de las mucosas es la del Tracto
gastrointestinal y dentro del tracto gastrointestinal tenemos primero la barrera
epitelial que es un factor que interviene, no solo evitando que los antígenos puedan
penetrar si no también modulando la respuesta inmunológica local no la sistémica
la local con que finalidad? Con la finalidad de controlar los microorganismos con la
finalidad que los microorganismos no penetren a nivel sistémico, es decir no
alcancen la circulación sanguínea o linfática que pueda estimular el sistema inmune
sistémico y de esa manera establecer una homeostasis que permita que haya el
buen funcionamiento del intestino, a nivel del epitelio se ha encontrado que haya
una selectividad frente a los antígenos que entran en contacto con ese epitelio y esa
selectividad está asociada con diferentes factores:
1. Mecanismo celular.
Puede hacer reconocimiento del antígeno, el epitelio puede ser una célula
presentadora del antígeno que tiene la capacidad de hacer presentación del
antígeno no solo a linfocitos T citotóxicos, porque al fin y al cabo la célula epitelial
puede expresar moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad y
también tiene la capacidad de expresar moléculas de clase II del CMH; entonces la
célula epitelial puede hacer selectividad al hacer presentación, y ese es un
mecanismo celular de selectividad.
2. Mecanismo transcelular.
Se refiere a la capacidad que tiene la célula epitelial de expresar varios receptores
de membrana, por ejemplo: receptores tipo TOLL, los cuales pueden ayudar en el
proceso de captación del antígeno para posteriormente trasportar ese antígeno de
la parte luminar del intestino, hacia la parte basal del intestino, donde puede ese
antígeno coger la vía respiratoria, coger la vía linfática a o ser reconocido por las
estructuras linfoides que están presentes ahí en la parte basolateral del epitelio.
3. Mecanismo paracelular.
Es la capacidad que tienen los linfocitos de pasar a través de las células, es decir,
entre célula y célula, a través de los desmosomas o a través de las uniones
cohesivas; resulta que allí, en las células epiteliales producen una serie de
moléculas como:
 Claudina
 Ocludina
 ZO-1
 ZO-2
 Cingulina
 Zonulina
Que se encargan de pavimentar o de impermeabilizar esas uniones intercelulares.
La producción de todas esas moléculas entonces va a contribuir a producir esa
impermeabilización de las uniones intercelulares. Se ha encontrado que para la
producción de estas moléculas es muy importante la participación de estas
citoquinas:
 IL-15
 IL-10
 TGF-β ( Factor transformante de crecimiento Beta)
Dos de esas 3 citoquinas, son citoquinas regulatorias a nivel sistémico (IL-10 y el
TGF-β) o sea que aquí se está ejerciendo de alguna manera una función regulatoria.
Contrario, el TNF, el IFN- γ y la IL-6, intervienen disminuyendo la capacidad de las
células epiteliales de producir estas moléculas; esas 3 citoquinas se consideran de
alguna manera pro inflamatorias, más el TNF y la IL-6 que el mismo IFN- γ, aunque
este también es importante porque tiene la función de estimular la producción de
macrófagos o su activación.
Hay otra serie de moléculas como lo es por ejemplo: El factor de crecimiento epitelial
(EGF), el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento de
los hepatocitos (HGF), el factor trifoliar (ITF), que estimulan la mitosis de las células
epiteliales; entonces al estimular su mitosis están estableciendo un recambio
continuado de esas células epiteliales y también están aumentando la densidad de
esas células epiteliales a nivel del intestino, haciendo entonces que esos
desmosomas sean mucho más compactos, y de esa manera evitando que el
microorganismo pueda pasar a través de las uniones desmosomales.

FUNCIONES COMO BARRERA EXTRÍNSECA.


El epitelio también cumple funciones como barrera extrínseca, y eso se debe a la
capacidad de liberar factores hacia la luz del intestino. Para poder que se produzca
la liberación de esas moléculas, entonces se requiere que el epitelio exprese
moléculas de membrana que permitan que esos factores extrínsecos estimulen a la
célula epitelial para que esta produzca esas moléculas; dentro de estos están:
 Receptores tipo TOLL
 CD1D
El CD1D hace que el epitelio produzca IL-10. Mientras que dentro de los receptores
tipo TOLL que están presentes en el epitelio, tenemos:
 Receptor tipo TOLL 3: Reconoce el ácido linoleico
 Receptor tipo TOLL 4: Reconoce el lipopolisacárido
 Receptor tipo TOLL 5: Reconoce Flagelina
 Receptor tipo TOLL 9: Reconoce moléculas de ADN, el CTG, los nucleótidos
citosina y guanina que están muchas veces formando dinucleótidos.
Los tres primeros se expresan en la membrana, mientras que el último se expresa
a nivel del citoplasma, y por lo tanto va a ser muy importante que esa célula epitelial
reciba estímulos de virus que potencialmente han podido penetrar dentro del epitelio
intestinal. A partir de allí, entonces hay la producción de:
 Glicoproteínas asociadas con el moco, asociada con la producción de un
moco que sea adecuado, que tenga la tensión superficial adecuada, que no
sea muy grueso, que no sea muy denso, que tampoco sea muy líquido,
porque todos estos factores pueden llevar a que ese moco no cumpla la
función requerida.
 Produce factores del complemento, por ejemplo: El factor D, es producido a
nivel del epitelio del intestino; y de esa manera el epitelio va a contribuir en
la generación de concentraciones adecuadas de complemento que van a
cumplir una función local, una función de neutralización, opsonización de
microorganismos, y de esta manera evitar que esos microorganismos en
algún momento determinado puedan estimular el nivel sistémico.
 También producen péptidos anti-microbianos que son liberados a la luz y que
se encargan de controlar, de mantener una población adecuada de flora
intestinal, dentro de ellas están por ejemplo: Las criptidinas, las defensinas-
alfa, las defensinas-beta, la lisozima, la fosfolipasa A2, lactoferrina,
lactoperoxidasa, mucina (donde hay algunas que tienen acción directa y
otras acción indirecta como es el caso de la lactoferrina, pues esta se
convierte en lactoferrisina cuando tiene contacto con las células dendríticas,
y se ha encontrado que esa lactoferrisina es altamente tóxica para los
microorganismos; pero la lactoferrina y la lactoperoxidasa lo que hacen es
controlar los niveles de hierro a nivel luminar, y al hacer eso, también van a
controlar la población microbiana que hay allí a nivel del intestino.
 También secretan hormonas, dentro de las cuales está predominantemente
la hormona estimulante de la tiroides, la cual va a producir un estímulo a nivel
de los linfocitos T CD8; estos linfocitos pueden cumplir funciones citotóxicas,
pero la principal función de esta célula no es la citotoxicidad sino la
regulación.
 Controlan la producción de óxido nítrico sintetasa, una enzima importante
para la producción de óxido nítrico a partir de la Arginina, por parte de las
células fagociticas, predominantemente por los Neutrófilos y macrófagos, y
de esa manera, al producir la óxido nítrico sintetasa, está contribuyendo a la
eliminación de todo aquel microorganismo que puede ser fagocitado, o que
es intracelular además, controlando entonces la capacidad por parte de las
células fagociticas de destruir esos microorganismos.
 Interviene en la generación de un grupo de moléculas que son las
prostaglandinas que se derivan del metabolismo del ácido araquidónico por
parte de las células pro-inflamatorias. Entonces uno pensaría que por la
producción de esta alta gama de prostaglandinas se podría producir un efecto
estimulante del proceso inflamatorio a nivel del intestino, pero lo que se ha
encontrado es que esto no es así. Se ha encontrado que las prostaglandinas
también tienen funciones inflamatorias en células fagociticas como el
macrófago, bloqueando la producción de moléculas por parte del macrófago,
o bloqueando la capacidad fagocítica; entonces de esta manera se genera
un proceso regulatorio.
 Puede producir quimioquinas y citoquinas, pero predominantemente
citoquinas que pueden ser tanto pro-inflamatorias como citoquinas
regulatorias.
Citoquinas pro-inflamatorias:
1. IL-1alfa y beta
2. IL-6
3. IL-15
4. TNF-alfa
Citoquinas Regulatorias:
1. TGF-beta
2. IL-10
3. IL-5
4. IL-7
También vemos quimioquinas que tienen la capacidad de atraer células de la
inmunidad innata como neutrófilos, como es el caso de la IL-8 (CXCL8), el péptido
epitelial activante de neutrófilo o también el oncogen alfa relacionado con el
crecimiento. También vemos quimioquinas que atraen macrófagos, como es el caso
de MIP-1alfa, CCL3; y monocitos asociados con otras quimioquinas como MCP-1-
CCL2.
La producción de estas quimioquinas por parte del epitelio obviamente debe ser
selectiva y debe estar asociada con un estímulo previo asociada con receptores de
membrana presentes en esa célula epitelial, para que se produzca esa población
de macrófagos o neutrófilos por debajo de ese epitelio, pero que eventualmente
puede pasar a la luz del epitelio para generar un efecto proliferatorio; como puede
ocurrir en inclusiones parasitarias; como puede ocurrir por el uso inadecuado de un
antígeno o de un nutriente; o como puede ocurrir con un trauma asociado con un
determinado microorganismo.
También el epitelio expresa receptores para citoquinas y quimioquinas, por ejemplo,
expresa el receptor gama para la IL-2 que permite entonces que la IL-2 pueda
estimular a ese epitelio o receptores alfa para la IL-4, IL-9, IL7, e IL-15 o receptores
para el TNF y para el INF-γ. De modo que estas citoquinas pueden cumplir funciones
diferentes, o algunas pueden tener la misma función al actuar sobre esa célula
epitelial.
EL EPITELIO Y EL TRANSPORTE TRANSCELULAR.
El epitelio también es un vehículo importante para la localización de Ac a nivel de la
luz del intestino, sabemos que a nivel intestinal la principal molécula de Ac que
vamos a encontrar es la IgA, pero también podemos encontrar otros tipos de Ac
como la IgG, IgM y bajo condiciones patológicas podemos encontrar la IgE. Para
poder que este Ac llegue a la luz del intestino se requiere entonces que el epitelio
juegue un papel muy importante en el paso de esa molécula de Ac de la parte
basolateral del epitelio hacia la parte luminal y ¿cómo lo puede hacer? Por medio
de estos receptores:
1. Poly Ig R
El más importante, este receptor se encarga de transportar todas aquellas
moléculas de Ac que son poliméricas por eso es importante en el transporte de la
IgA y de la IgM, este transporte de la molécula de Ac es unidireccional, es decir, va
de la parte basal del epitelio donde el epitelio capta por medio de este receptor la
molécula de Ac y luego esta está unida al receptor va a ser endocitada por la
membrana celular de ese epitelio y debido a esa endosoma que se forma entonces
la molécula va a ser transportada a través del citoplasma de la célula para
posteriormente el endosoma fusionarse con la membrana a nivel luminal para para
liberar posteriormente la molécula de anticuerpo, pero esa liberación de la molécula
de Ac del receptor implica que el receptor pierda parte de su estructura molecular
debido a que la escisión es aparentemente enzimática de modo que parte del
receptor POLYG va a quedar pegado a la molécula de Ac y a esa parte se le conoce
como el componente secretorio y esta parte permite que esa molécula de Ac no
sea catabolizada tan rápidamente a nivel de la luz del intestino por parte de las
enzimas presentes a nivel duodenal, enzimas que vienen del hígado, del páncreas
o enzimas producidas por el mismo epitelio intestinal o de moléculas producidas por
el estómago, entonces esto evita que estas moléculas puedan actuar sobre el Ac
catabolizándolo porque si lo catabolizan no cumple con la función del
reconocimiento del Ag.
La generación del componente secretorio es dependiente también de varios
factores, citoquinas como: INF-y TNF IL-4 IL-1 y TGF-beta estimulan la producción
de este componente secretorio. También productos producidos por
microorganismos como el butirato, LPS, el ADN de doble cadena puede estimular
la producción del componente secretorio, hormonas como el estradiol, los
andrógenos, los glucocorticoides, prolactina y progesterona pueden tener efectos
estimulantes pero inhibitorios también, por ejemplo, la progesterona bloquea la
producción del componente regulatorio a nivel intestinal como puede ocurrir en el
embarazo, el ácido retinoico también podría cumplir funciones en la producción del
componente secretorio y también los probióticos que son los nutrientes que utilizan
los microorganismos, nutrientes necesarios para el desarrollo de microorganismos
a nivel de la luz intestinal.
2. Receptor Fc Rn
No solo se expresa a nivel del intestino si no que se expresa también a nivel de la
placenta que va a ser muy importante para poder que la IgG pase de la madre al
feto, y esta IgG juega un papel importante en la inmunidad pasiva que ese bebé va
a tener durante los primeros 6 meses de vida, también este receptor se expresa
sobre los macrófagos y básicamente lo que hace este receptor es reconocerlos o
unirse a la IgG, a nivel basolateral la unión va a depender de un pH alcalino pero
cuando llega a nivel luminal va a encontrar un pH ácido el cual va a cambiar la
estructura terciaria de ese receptor y ese cambio va a disminuir la afinidad de ese
receptor por la IgG, entonces de esa manera libera la IgG.
También ese receptor FCRN va a ser para transportar Ag de la parte luminal a la
parte basal cuando la IgG pegada a una Ag puede volver a tener contacto con este
receptor FCRN para que vuelva otra vez a ser transportada de la parte luminal a la
parte basal el mecanismo de traspaso es igual al del receptor POLYG es decir por
transcitosis. Por eso el transporte de la IgG puede ser bidireccional.
3. Receptor Fc α1
Hay otros receptores para la IgA como es el caso del receptor FC Alfa-1 tiene la
capacidad de transportar no solo la IgA1 sino también la IgGA2 y se expresa no solo
a nivel sino en toda esta gama de células neutrófilos, macrófagos, CD, LT y B,
células hepáticas, células mesangiales y células plasmáticas, por esa razón se ha
considerado que la inmunoglobulina podría ser una molécula opsonizante por el
hecho de encontrarse neutrófilos y macrófagos, y él eosinófilo (tiene receptores FC).
El contacto de la IgA con estas células se produce predominantemente para activar
esas células cuando ese Ac está pegado a la Ag es ahí donde se produce el
contacto con los receptores en cambio en la célula epitelial este receptor FC alfa-1
también es otro factor que por transcitosis se encarga de transportar esta IgA de la
parte basolateral a la parte luminal.
4. Receptor de Transferrina:
Se le ha denominado también CD71 permite la unión de la IgA monomérica no
dimericas o trimericas como ocurre con el receptor POLYG y eso le da ciertas
características a esta molécula del transporte de la esta IgA monomerica hacia la
luz del intestino, el papel de la IgA1 monomérica a nivel de la luz intestinal todavía
no está claro, porque se sabe que para que la IgA resista a los mecanismos
bioquímicos que existen a nivel del intestino se requiere que este en forma dimérica,
trimerica o tetramerica.
5. Receptor de Asialoglicoproteína:
No solo está presente a nivel del epitelio intestinal sino también a nivel de los
hepatocitos y aquí ese receptor se encarga de controlar los niveles de IgA, es decir,
evita que los niveles de IgA a nivel sistémico o de las mucosas sean demasiado
alto; también este receptor de asialoglicoproteína reconoce moléculas o
carbohidratos que tiene N-acetilgalactosamina, entonces puede servir como una
buena fuente de entrada de microorganismos al hepatocito, y tiene la capacidad de
controlar esa IgA unida a microorganismo o agentes extraños, formando complejos
inmunes.
6. CD80 y CD86:
El epitelio tiene que ver predominantemente con la dinámica en el transporte de
anticuerpos, también se sabe que expresan el CD80 y CD86, dos moléculas que ya
vimos en la inmunidad celular, que se les denomina también B7-1 y B7-2, que se
encargan de generar las segundas señales de estimulación del LT, al reconocer el
LT esas moléculas por el CD28. Esto me indica que la célula epitelial puede ser una
célula presentadora del antígeno; y es totalmente congruente todo esto con el hecho
de que a nivel del epitelio intestinal vamos a encontrar entre 6 y 10 linfocitos
asociados con células epiteliales, es decir prácticamente el intestino delgado es un
órgano linfoide porque tiene más linfocitos que células epiteliales. Y esos linfocitos
están asociados con mecanismos regulatorios predominantemente, pero como
vamos a ver más tarde, esos Linfocitos se han asociado con mecanismos
regulatorios predominantemente.

EL EPITELIO Y LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA.


En cuanto a la respuesta inmune adaptativa se ha encontrado que el epitelio
también tiene la capacidad de producir respuestas de activación de LT. También
se han encontrado células dendríticas en el epitelio, entonces la célula epitelial junto
con las células dendríticas pueden cumplir funciones de activación de esos LT.
Esos LT que están embebidos en el epitelio se caracteriza porque tienen bajos
concentraciones de TCR, y esas bajas concentraciones hacen que ese TCR sea
muy selectivo por el antígeno, y la gran mayoría de las células que hay a nivel de
del epitelio son células que se caracterizan por ser CD8+, con una alta proporción
de células que son CD28-. Quiere decir que esas células T no va a ser activadas
por el B7-1 o por el B7-2, por lo tanto el estímulo de esas células T está asociada
con la interacción que pueden tener los linfocitos con el epitelio gracias a la
expresión de estas moléculas:
 LFA3 (CD58): Reconocido por el CD2
 E-Cadherina: Reconocida por la integrina αEβ7.
 CEACAM-1 (CD66a): Es un antígeno que se expresa en algunos tipos de
cáncer, que se ha denominado Molécula de adhesión intercelular o celular
asociado con el Antígeno Carcinoembrionario (CEA), el cual debe ser
expresado tanto en le LT como en la células epiteliales.
 Integrinas α y ε: También juegan un papel dentro de ese proceso. Se ha
encontrado que el epitelio puede producir la activación de esos LT
intraepiteliales sin que medie dentro de ese proceso de interacción con el
TCR, es decir sin que haya reconocimiento antigénico.
Cuando el epitelio NO expresa CD80 y CD86, se produce entonces la acción de
esas moléculas para producir la activación de esos linfocitos T intraepiteliasles, el
problema es que cuando hay expresión de esas moléculas el proceso de activación
del linfocito va a estar restringido a la expresión por parte del linfocito del CD28.
Las células epiteliales también pueden hacer presentación del antígeno utilizando
las Moléculas clásicas del CMH I y II, pero también asociadas con las No clásicas,
como es el caso del CD1d el cual básicamente se une a la α-galactosilceramida,
pero se ha encontrado que ese epitelio lo que estimula básicamente son los
Linfocitos T Reguladores que se encargan entonces de controlar una respuesta
inmunológica asociada con procesos o productos generados a partir de la ingesta
alimentos o procesos inflamatorios que eventualmente se están produciendo, es
decir ayudan en el proceso de eliminación de células dañadas, de productos tóxicos,
agentes infecciosos y de células cancerosas, por la activación que pueden hacer
esas células T regulatorias de otras células como por ejemplo: macrófagos de
cuerpo tingible que juegan un papel importante en la eliminación de esas células
muertas o dañadas, o también la activación de células NK que pueden jugar un
papel importante en la eliminación de células cancerosas.
También el epitelio expresa otras moléculas de clase I, como es el caso del HLA-E
el cual al ser expresado en el epitelio puede controlar la acción de las células NK
las cuales interactúan con el receptor presente en las células NK que es NKG2 o
también denominado CD94. También la producción de estas moléculas NO
CLASICAS puede estimular la producción de un antígeno por parte de la célula
epitelial que es el Antígeno de la Leucemia tímica, lo cual puede llevar a la
activación de células como LT CD8+, pero ese CD8 se caracteriza por ser
Homodimérico, es decir que está formado por dos cadenas Alfa generando una
Respuesta Blastogénica en esos LT CD8+ homodiméricos, y esos LT
homodiméricos se ha encontrado que pueden tener una acción citotóxica y una
acción regulatoria y se pueden expresar en altas concentraciones también a nivel
del epitelio intestinal. Todo esto fue a nivel del epitelio.
A nivel de las MUCOSAS, tanto en la mucosa gastrointestinal como en el resto, se
ha encontrado que existen 2 sitios para la generación de la respuesta inmunológica:
1. Sitios inductores
2. Sitios Efectores
Los Sitios inductores para el caso del intestino tenemos que son:
 Las placas de Peyer
 El tejido linfoide asociado con el recto
 Los ganglios linfáticos mesentéricos
 los Criptoparches en el ratón (no hay en el humano)
 Folículos linfoides aislados en el humano.
¿Qué es lo que acurre en esos sitios inductores de la inmunidad? Lo primero que
ocurre es el estímulo de esas células que están presentes en esos sitios, el estímulo
asociado con macrófagos, con el epitelio o con células dendríticas que van a
encargar de activar LB y LT. Aunque en estos sitios inductores lo que se ha
encontrado es que hay predominantemente LB acompañados de LT. El sitio inductor
es donde se estimulan células.
Los Sitios efectores a nivel del intestino están formados por:
 Lámina propia, donde va a haber una concentración de células previamente
activadas y es allí donde el linfocito B va a generar anticuerpos que van a ser
secretado, es allí donde se va a encontrar células dendríticas que están
haciendo proyecciones de sus dendritas a través del epitelio intestinal para
tener contacto con la luz del epitelio, es allí donde van a haber macrófagos,
neutrófilos activados, es allí donde va a haber células plasmáticas de alta
actividad y linfocitos B de memoria.
El mecanismo mediante el cual las células pasan de un sitio inductor de la
inmunidad a un sitio efector de la inmunidad es complejo; inicialmente lo que ocurre
es que esas células cuando son estimuladas ya sean linfocitos T o linfocitos B,
pierden un receptor de quimioquinas que es el CCR7, este receptor ya lo hemos
mencionado porque es el que permite que el LT se ubique en regiones
parafoliculares en ganglios linfáticos o también a nivel del Bazo; entonces esa
pérdida del CCR7 evita que la CCL19 o la CCL21 hagan que la célula se mantenga
en los sitios inductores y van a hacer entonces que la célula migre, salga y vaya a
buscar la circulación linfática y a través de ella va a llegar a ganglios linfáticos
mesentéricos y una vez allí, esta célula posteriormente va a migrar a través de la
circulación sanguínea o la circulación linfática.
Esta célula empieza a hacer un recorrido a través de todas las mucosas… va a la
mucosa respiratoria, sino encuentra nada allí, se va a la mucosa genitourinaria, si
encuentra el antígeno allí, se queda y se activa, y si no vuelve otra vez a la mucosa
gastrointestinal, pero cuando vuelve a la mucosa gastrointestinal ya NO va a llegar
a la placa de Peyer, sino que va a llegar a la Lamina Propia, pero para que llegue
a la lámina propia se requiere que esa célula linfoide empiece a expresar una serie
de receptores de membrana como es el caso del CCR9, el cual permite que la
CCL25 que es una quimioquina producida por la células de la lámina propia se
encargue de atraer esas células hacia el tracto gastrointestinal. Pero no basta con
el CCR9 sino que se requiere también de otras moléculas como por ejemplo la
molécula α4β7 de la L-Selectina que van a hacer contacto con el MadCAM1 que
es un receptor de membrana que expresa el epitelio localizado en la parte basal de
la lámina propia, y ese contacto del linfocito con el MadCAM1 permite que el linfocito
por diapédesis pase a través de ese epitelio para llegar al interior de la lámina
propia.
Para que ese Linfocito se convierte en Linfocito Intraepitelial se requiere de que
exprese otro receptor de membrana que es αεβ7 el cual va a hacer contacto con la
E-Cadherina y esa es la molécula que va a localizar al Linfocito en el Epitelio y se
convierta en un Linfocito intraepitelial. En el proceso de activación de esas células
linfoides que están localizadas a nivel de la placa de Peyer se requiere de la Célula
M.
La Célula M se denomina así porque tiene una serie de prolongaciones que la
hacen muy semejante a una célula dendrítica, entonces por medio de esas
prolongaciones que tiene en su membrana plasmática puede captar antígenos de
manera selectiva, y esos antígenos va a pasarlos a través de su citoplasma por
transcitosis para liberarlos en la parte basal de la placa de peyer donde van a haber
células presentadoras del antígeno, gran cantidad de Linfocitos B como los BB1,
pero también va a haber Linfocitos T, la proporción de LB con respecto a la se LT
es de 60% a 30%. Entonces esos antígenos que son captados por la célula M van
a servir para activar al linfocito B y al ser activado tiene dos posibilidades:
1. Convertirse en una célula plasmática productora de IgG o de IgA.

2. Convertirse en una célula B folicular que va a captar ese antígeno, lo va a


procesar y lo va a presentar a linfocitos T previamente estimulados, de modo
que ese LT previamente estimulado va a hacer contacto con el LB para
convertirlo en una célula plasmática de larga vida que va a producir IgA o
puede convertirlo en una célula de memoria la cual puede empezar su
proceso de migración hacia nivel sistémico para ir a otros sitios de las
mucosas y ser estimulada por antígenos que pueden estar en las mucosas o
volver hacia la lámina propia para allí ser estimulada por el antígeno que
puede ser captado por cualquier célula dendrítica.
La célula M juega un papel muy importante en ese proceso de selectividad que
puede hacer del antígeno, pero también se ha encontrado que hay microorganismos
que pueden burlar la acción de la célula M por ejemplo Salmonella la cual puede
encontrar una vía rápida de entrada hacia la parte basal del intestino, que
posteriormente va a ir por la circulación sanguínea al hígado debido a la capacidad
que tiene de tener contacto con receptores de membrana presentes en las células
M que le van a servir para que pase sin necesidad de ser sometida a un proceso de
reconocimiento por parte de los LT o de los LB.
LA FLORA COMENSAL Y LAS MUCOSAS.
La flora comensal se ha encontrado que juega un papel muy importante en la
generación y en el mantenimiento de las células linfoides a nivel intestinal y
seguramente a nivel de las otras mucosas. La cantidad de flora microbiana que hay
presente en el intestino es muy alta que es de 10 14 microorganismos lo que es una
cantidad muy elevada con respecto a las células que están presentes a nivel de las
mucosas. En el caso del intestino esos microorganismos predominan en el intestino
grueso, hay estos tres tipos de microorganismos:
 Bacterias
 Parásitos
 Virus
También hay Hongos pero son muy poquitos como es el caso de Hogos
levaduriformes como es el caso de Candida, Microsporum, etc. Y ellos se localizan
en la luz del intestino. Hay pocos microorganismos a nivel del duodeno y del yeyuno
lo cual hablaremos más adelante. Se habla de que hay aproximadamente 400
especies de bacterias presentes allá, la gran mayoría de ellas son anaerobias y eso
hace que sea difícil estudiar el papel de esas bacterias a nivel de la luz del intestino
porque el mero hecho de sacarlas de ese microambiente implica que esas células
van a morir porque al tener contacto con el oxígeno y por la ausencia de enzimas
destoxificadoras del oxígeno pueden morir; por esa razón el 80% de ellas no han
podido ser cultivadas ya que se requiere un método de anaerobiosis para cultivarlas.
Algunas bacterias son:
 Bacteroides Thetaiotoamicrom.
 Eubacterium
 Fusobacterium
 Peptostreptococcus.
 Bifidobacterium.
Y en menor proporción tenemos a Escherichia, Enterobacter, Lactobacilum.
Algunas de estas baterías mientras estén en la luz intestinal no producen ningún
daño, son inocuas, pero si llegan a penetrar pueden inducir un proceso inflamatorio
lo que puede llevar a un proceso patológico; entonces las bacterias pueden ser
eventualmente nocivas a pesar que se consideren como buenas.
Esta flora intestinal es muy importante porque se ha encontrado que la ausencia de
la flora genera todos estos factores a nivel del intestino:
1. Hipersecreción de moco. Un moco grueso por ejemplo a nivel del duodeno
puede evitar que haya una buena absorción de nutrientes lo que va a causar
de que haya una acumulación de nutrientes a nivel de la luz intestinal
generando eventualmente efectos irritantes sobre el intestino que puede
llevar a una diarrea.
2. Abundante retención de agua.
3. El ciego es más largo.
4. El ciclo epitelial es más lento, entonces la descamación del epitelio va a ser
más lenta lo que conlleva a que el microorganismo pueda adaptarse más
rápidamente al epitelio y poder atravesarlo.
5. Disminuye el peristaltismo intestinal que es una barrera natural importante
ya que barre microorganismos y células con el microrganismo.
6. Hay pocos linfocitos, es decir, el tejido linfoide es poco organizado.
7. No hay producción de distintos tipos de anticuerpos.
8. Los linfocitos son poco reactivos a los mitógenos.
9. Hay baja capacidad fagocítica y quimiotáctica por esto puede haber mayor
susceptibilidad en una persona que es No biótica frente a un microorganismo
que eventualmente pueden ser patógenos.

En cambio la presencia de la flora intestinal en una persona puede llevar a un


proceso inflamatorio y después a un proceso regulatorio cuando se reconoce un
microorganismo, pero eventualmente ese proceso inflamatorio puede ir
acompañado de un proceso regulatorio. La flora intestinal sirve para Ayudar en el
metabolismo de nutrientes porque:
 Ayudan a la fermentación por ejemplo de carbohidratos.
 Ayuda en el desdoblamiento de ácidos grasos de cadena corta.
 Destruye metabolitos que pueden ser potencialmente mutagénicos.
 Ayuda en el metabolismo de xenobióticos.
 Sintetizan vitaminas como por ejemplo la Vitamina K.
 Son fuente de energía, por ejemplo el ácido butírico es una buena fuente de
energía para las células epiteliales.
La Inmunoglobulina A es muy importante en la regulación de la flora microbiana
porque al ser liberada en la luz del intestino tiene la capacidad de Neutralizar al
microorganismo, esto lo hace de 3 formas:
1. Porque reconoce al microorganismo por medio de su porción FAB, sitio de
unión a antígeno.
2. Porque la IgA es altamente glicosilada, entonces receptores de lectina que
pueden ser expresados por el microorganismo van a permitir que el
microorganismo sea pegado a la IgA, y así evita que este se pegue a los
epitelios.
3. Cuando la Ig A es secretada a la luz intestinal va a ir acompañada de enzimas
como es tripsina, quimiotripsina que pueden intervenir en el proceso de
destrucción de paredes celulares del microorganismo.

A nivel del duodeno y el yeyuno hay poca flora intestinal por la presencia de
moléculas microbicidas como son catelicidinas y un factor conocido como Rec3γ
que tiene Acción microbicida. El grosor del moco en el intestino delgado es menor
en el intestino delgado y por tanto es más fácil pasar la barrera mucosa y por esta
razón hay más mecanismos para controlar la flora intestinal y así evitar una infección
y ¿Por qué hay menos moco en el intestino delgado? Esto se debe a que a nivel del
intestino delgado se da la absorción de los nutrientes y si hay abundante moco no
va a permitir una adecuada absorción.
A nivel de las mucosas podemos encontrar todos los isotipos de anticuerpos
predominantemente IgA, IgG e IgM. La IgA que la encontramos siempre de forma
polimérica, puede existir variación en los subtipos de IgA, por ejemplo en el colon
hay mayor presencia de IgA2 que IgA1, hay diferencias estructurales entre estas
dos, esto puede hacer por ejemplo que la IgA2 sea más susceptible al ataque
proteolítico que la IgA1 debido que esta A2 tiene una región de la bisagra más
extensa.
¿De qué manera se produce la IgA a nivel del intestino o de las mucosas en
términos generales?
Hay dos mecanismos para la producción de IgA:
1. Dependiente de Linfocitos T
2. Independiente de los Linfocitos T
Dependiente de Linfocitos T: Inicialmente se requiere que una célula presentadora
del antígeno active a las célula T y posteriormente la célula B como presentadora
del antígeno genere un estímulo adicional sobre esa célula T para que esa célula T
haga que esa célula B presentadora active la desaminasa inducida por activación
y así esta corte el material genético que codifica para el receptor del antígeno de la
célula B y genere un receptor del antígeno con capacidad de producción de IgA.
Para poder que la célula T estimule a la célula B se requiere de:
 Ligando de CD40
 IL 4
 TGF-β (factor transformante del crecimiento β)
 IL 6
 IL 10.
Y es así que la célula B se transforma en célula B plasmática capaz de producir IgA
dimérica, trimérica o tetramérica.
Independiente de Linfocitos T: Aquí la célula dendrítica produce factores como
BAFF, APRIL las cuales hacen contacto con receptores de membrana expresados
por la célula B como es el TACI y el BCMA o el BAFF-R, y estas dos moléculas
estimulan la producción de deaminasa inducida por activación y del factor de
transcripción necesario y así la célula B que generalmente es BB1 pase de producir
IgM a producir IgA.
La producción de IgA depende en gran medida de la presencia de linfocitos B en
placas de Peyer o en folículos linfoides a nivel subepitelial y estas células B tienen
la capacidad de producir IgA espontáneamente y esto ocurre en algunas células
BB1 que ya vienen predispuestas de forma genética para producir IgA, pero en el
caso de un linfocito B convencional se requiere que este LB se someta a un cambio
de clases para que deje de producir IgM y produzca IgA.

ANTICUERPOS EN LAS MUCOSAS


Se pueden encontrar todos los isotipos; de manera fisiológica principalmente la
IgM, IgG IgA y de manera patológica se pueden encontrar niveles elevados de IgC.
En cuanto a la IgA esta predomina a nivel del intestino y donde se va a encontrar
tanto el subtipo IgA1 y IgA2 y la característica es que ambos tipos de anticuerpos
están en forma polimérica. Aquí vemos el porcentaje de las diferentes moléculas de
anticuerpos en las mucosas:
- En las glándulas nasales encontramos 69% de IgA, luego sigue IgG 17%
- En las glándulas lagrimales y las parótidas hay 82% de IgA y las otras están
a nivel semejante entre 5-7%
- En la mucosa gástrica esta 76% de IgA, le sigue la IgG y por ultimo esta la
IgM
- En el intestino delgado esta predominantemente la IgA, seguido por IgM y
por último la IgG que está en más baja proporción.
En cuanto a la presencia o a la composición de IgA, en diferentes órganos linfoides
tenemos como a nivel de amígdalas, ganglios linfáticos periféricos, del bazo,
también encontramos un porcentaje muy alto de IgA1 especialmente a nivel de las
amígdalas y de la mucosa nasal, seguido de las glándulas lacrimales y de la mucosa
bronquial. Entonces nos está comparando la proporción de IgA1 frente a la IgA 2 y
nos damos cuenta que en todos estos sitios hay un predominio de IgA1 con
excepción del colon donde hay una mayor concentración de IgA2

Células de la inmunidad adquirida a nivel de las mucosas.


Vemos que en las mucosas hay, a nivel de sitios efectores de la inmunidad, como
por ejemplo: la lámina propia, o a nivel de las placas de peyer; encontramos una
alta proporción de linfocitos B, de los cuales, el 90% tienen la capacidad de producir
inmunoglobulinas-A (IG-A); un 6% tienen la capacidad de producir IG-E; y un 4%
tiene la capacidad de producir IG-M. También hay alrededor de los linfocitos B, es
decir, de los folículos primarios y secundarios presentes en placa de peyer y
presentes también en ganglios linfáticos mesentéricos, van a estar los linfocitos T
ayudadores, los cuales son importantes porque van a producir citoquinas
involucradas con la producción de IG-A, entre ellas están: La IL-4, IL-5, IL-6, IL-10;
pero también producen otras citoquinas como la IL-13 y el IFN-gamma. Algunas de
estas citoquinas pueden tener también la capacidad de estimular la producción o la
llegada de otras células como por ejemplo, eosinófilos, mastocitos; como es el caso
de la IL-5, que puede tener la capacidad de ayudar en el proceso de activación de
eosinófilos; mientras que la IL-4 de mastocitos; mientras que el IFN- gamma puede
intervenir en la producción de IG-G y en el proceso de activación de macrófagos.
Hay linfocitos T regulatorios, los cuales se han dividido en diferentes subtipos. Se
habla de:
 Linfocito T regulador 3: Su característica más importante es la de producir,
TGF-beta (factor transformante de crecimiento- beta) el cual no solo va a
intervenir en hacer que el linfocito B haga cambio de clase, es decir que en
vez de seguir produciendo IG-M, produzca IG-A; sino que también se ha
encontrado que el TGF-beta es importante en la regulación y en el bloqueo
de algunos tipos de células a nivel de las mucosas.

 Linfocitos T reguladores 1: Su característica importante es la de producir


IL-10 y TGF-beta, se supone que por medio de estas citoquinas van a hacer
un efecto inhibitorio, pero también se ha encontrado que tienen la capacidad
de bloquear la producción del CD-80 y del CD-86; dos moléculas que
expresan las células presentadoras del antígeno y que como ya se había
mencionado, durante la fase de la inmunidad celular esas dos moléculas son
muy importantes para que puedan ser reconocidas por el CD28, y de esta
manera se produzca una activación del Linfocito T.

 Linfocitos T Citotóxicos: A nivel de las mucosas se ha encontrado que la


mayoría de estas células son de memoria y están localizados entre el epitelio
del intestino tanto delgado como grueso y son muy importantes porque van
a encontrarse con Ag virales o con células infectadas con virus, y eso va a
llevar a que estas células citotóxicas puedan eventualmente ejercer un efecto
de destrucción de apoptosis de esas células que pueden estar infectadas.

 Células NK: Se han relacionado con la presencia de células infectadas no


solo por virus sino también por otros tipos de microorganismos como
bacterias intracelulares o parásitos intracelulares sino que también se han
asociado con la destrucción o la eliminación de células muertas o células
dañadas. Estas células NK se han dividido en varios subgrupos dependiendo
de la expresión del CD127 o del NK1.1. Aquellas que son CD127 NK1.1-
(Negativo), es decir, no expresan el NK1.1 se caracterizan porque No son
citotóxicas porque no producen INF-γ y porque producen además un
receptor que se denomina Receptor Orphan asociado con el ácido Retinoico,
pero estas células citotóxicas (células NK) se caracterizan por que pueden
eventualmente inducir la activación de LTh 17 lo cual implica que este pueda
producir IL-17 e IL-22.

 Linfocitos T Intraepiteliales: Hay una amplia variedad de LT intraepiteliales


y los han dividido en 2 grupos: aquellos que expresan el TCRαβ y aquellos
que expresan el TCRγδ, o sea hay de los dos tipos de moléculas y
dependiendo de otras moléculas se tiene entonces que la gran mayoría de
ellos la gran mayoría de ellos van a ser CD8+, y estas CD8+ se clasifican en
aquellas que son:

 αβ: Tiene el CD8αβ y además de eso expresan el TCR αβ. Son


heterodimericas.
 αα: Son homodiméricas porque expresan dos cadenas alfa y pueden
expresar el TCR-αβ como el TCR-γδ.

En los ratones estos Linfocitos T CD8 αα TCR-γδ, no se producen en el timo


sino que unos sitios especializados del intestino que se conocen con el
nombre de los criptoparches, pero estos solo están en el ratón.

 Células CD4+: Pueden ser CD4+ pero CD8-, o pueden ser doblemente
positivas, es decir expresan el CD4 y CD8.
 Células CD4+ y CD25+: son LT reguladores
 Células CD4+: Son células T ayudadoras pero de memoria
 Células CD4+ CD8+: pueden cumplir funciones regulatorias y también
citotóxicas.
A nivel del recto se ha encontrado que también hay un acumulo de células linfoides
y a ese acumulo de células linfoides se le conoce con el nombre de Tejido
Linfoepitelial asociado con el Recto, donde se observa unas estructuras muy
semejantes a las placas de Peyer, es decir conservan las mismas características
arquitectónicas o anatómicas o morfológicas de la placa de Peyer, es una zona de
domo con células M presentes y con abundante cantidad de LB y algunos LT en la
parte interna de ese tejido Linfoepitelial, y es allí es donde se produce la IgA, pero
especialmente la IgA2.
Además del tracto gastrointestinal tenemos el Tejido linfoide nasofaríngeo el cual
en el humano no tiene tanta importancia durante el estado adulto como si lo juega
en otros animales como por ejemplo los ratones donde este tejido le va a servir para
protegerse de aquellos microorganismos que entran por vía aérea. En el hombre,
ese tejido nasofaríngeo está formado por las amígdalas faríngeas, palatinas y
linguales que en su conjunto forman lo que se denomina el anillo Waldeyer.
El anillo de Waldeyer está formado por abundante cantidad de epitelio escamoso
y una serie de criptas que son alrededor de 20 en las cuales el tejido epitelial se ha
encontrado la presencia de células M. entonces se piensa que ese tejido epitelial va
a ser muy semejante a las placas de peyer del intestino, y ese tejido subepitelial
también se va a encontrar predominantemente Linfocitos B, células presentadoras
de antígeno, Linfocitos T y también una serie de Linfocitos BB1 que son los que se
encuentran alrededor de los folículos primarios o secundarios. La proporción de LB
con respecto a los LT es mucho menor a lo que ocurre en el intestino, un 50% son
LB y un 40% van a ser LT, así que si sumamos los ¿BB1? (Revisen apuntes) que
es el 10% nos da ya el 100% de linfocitos, a diferencia de lo que ocurre a nivel de
la placa de peyer en donde la proporción de LB es mucho más alta.
En el tracto genitourinario hay algunas características que son diferentes a lo que
se encuentra a nivel del tracto respiratorio y a lo que se encuentra a nivel del tracto
gastrointestinal. Las características son:
1. No hay presencia de estructuras semejantes a las placas de peyer, es decir
no va a haber células M, no va a haber tejido epitelial asociado al folículo,
acúmulos de células B y células T en un sitio especial.
2. Hay un predominio en la producción de IgG, a diferencia de lo que ocurre a
nivel intestinal donde hay un predominio de producción de IgA. Esa IgG se
va a encontrar en la vagina a nivel del cérvix uterino y también en el septum.
Lo que si se ha encontrado es que hay una amplia capacidad regulatoria de la
repuesta inmune, ya que se ha encontrado que no existe la probabilidad de que se
produzca una respuesta inmunológica frente a un estímulo alergénico, es decir un
estímulo de un individuo de la misma especie y esto es lo que hace que en la vagina
no se produzca una respuesta inmune frente a los espermatozoides del semen
después de una relación sexual, si esto pasara seria causa de una infertilidad de
origen inmunológico por la presencia de Ac contra los espermatozoides del hombre,
pero con el cambio de pareja se puede corregir. También se ha encontrado que la
respuesta inmune a nivel genital es muy localizada y rara vez se muestra a nivel
sistémico y esto se evidencia muy bien en las enfermedades de transmisión sexual,
aunque hay algunos microorganismos transmitidos que se pueden dispersar a otras
partes del organismo como Treponema Pallidum que es el agente productor de sífilis
el cual si puede producir una respuesta sistémica que se debe a que hay una
diseminación porque alcanza la circulación sanguínea o nivel linfático. Obviamente
que la respuesta contra el microrganismo a nivel genital será de tipo inflamatorio
que va acompañada con una serie de síntomas que van a contribuir a la infertilidad
y a cambios en el comportamiento, en la forma de ser, esto debido a los problemas
genitales que se vuelven crónicos.