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Neurotransmissores Diversidade e Funções

Por Michael W. King, Ph.D


 Tabela de neurotransmissores
 Transmissão sináptica
 Transmissão neuromuscular
 Receptores dos neurotransmissores
 Acetilcolina
 Agonistas e antagonistas colinérgicos
 Catecolaminas
 Serotonina
 GABA

Tabela de Neurotransmissores
Derivada
Molécula transmissora Local de síntese
de
Acetilcolina Colina SNC, nervos parasimpáticos
Serotonina SNC, células cromafins do trato digestivo, células
Triptofano
5-Hidroxitriptamina (5-HT) entéricas
GABA Glutamato SNC
Glutamato SNC
Aspartato SNC
Glicina Espinha dorsal
Histamina Histidina Hipotálamo
Metabolismo
Tirosine Medula adrenal, algumas células do SNC
da epinefrina
Metabolismo da
Tirosina SNC, nervos simpáticos
norepinefrina
Metablolismo da
Tirosina SNC
dopamina
Adenosina ATP SNC, nervos periféricos
ATP nervos simpáticos, sensoriais e entéricos
Óxido nítrico, NO Arginina SNC, trato gastrointestinal

Muitos outros neurotransmissores são derivados de precursores de proteínas, os


chamados peptídeos neurotransmissores. Demonstrou-se que cerca de 50
peptídeos diferentes têm efeito sobre as funções das células neuronal. Vários
desses peptídeos neurotransmissores são derivados da proteina pré-
opiomelanocortina (POMC). Os neuropeptídeos são responsáveis pela mediação de
respostas sensoriais e emocionais tais como a fome, a sede, o desejo sexual, o
prazer e a dor.
Transmissão sináptica

A transmissão sináptica refere-se à propagação dos impulsos nervosos de uma


célula nervosa a outra. Isso ocorre em estruturas celulares especializadas,
conhecidas como sinapses--- na qual o axônio de um neurônio pré-sináptico
combina-se em algum local com o neurônio pós-sináptico. A ponta do axônio
pré-sináptico, que se justapõe ao neurônio pós-sináptico, é aumentada e forma
uma estrutura chamada de botão terminal .
Um axônio pode fazer contato em qualquer lugar do segundo neurônio:
nos dendritos (uma sinapse axo-dendrítica),
no corpo celular (uma sinapse axo-somática) ou
nos axônios (uma sinapse axo-axônica).

Os impulsos nervosos são transmitidos nas sinapses através da liberação de


substâncias químicas chamadas neurotransmissores.
Quando um impulso nervoso, ou potencial de ação, alcança o fim de um
axônio pré-sináptico, as moléculas dos neurotransmissores são liberadas no
espaço sináptico. Os neurotransmissors constituem um grupo variado de
compostos químicos que variam de simples aminas como a dopamina e
aminoácidos como o g-aminobutirato (GABA),
a polipeptídeos tais como as encefalinas.
Os mecanismos pelo qual eles provocam respostas tanto nos neurônios
pré-sinápticos e pós-sinápticos são tão diversos como os mecanismos
empregados pelos receptores de fator de crescimento e citoquinas.

Transmissão neuromuscular

Um tipo diferente de transmissão nervosa ocorre quando um axônio se liga a


uma fibra do músculo esquelético, em uma estrutura especializada chamada de
junção neuromuscular. Um potencial de ação que ocorre nesse local é
conhecido como transmissão neuromuscular. Em uma junção
neuromuscular, o axônio subdivide-se em inúmeros botões terminais localizados
em depressões formadas na placa motora. A acetilcolina é o transmissor
especial utilizado na junção neuromuscular.
Receptores de neurotranmissores

Uma vez que as moléculas do neurotransmissor são liberadas de uma célula como
resultado do disparo de um potencial de ação, elas se ligam a receptores
específicos na superfície da célula pós-sináptica. Em todos os casos nos quais esses
receptores foram clonados e caracterizados em detalhe, demonstrou-se que
existem muitos subtipos de receptores para um determinado neurotransmissor.
Além de estar presente nos neurônios pós-sinápticos, os receptores de
neurotransmissores são encontrados nos neurônios pré-sinápticos. Em geral, os
receptores dos neurônios pré-sinápticos agem para inibir a liberação de mais
neurotransmissores.

A grande maioria dos receptores de neurotransmissores pertence a uma classe de


proteínas conhecida como receptores em serpentina. Essa classe exibe uma
estrutura transmembrana característica. Isto é, ela cruza a membrana celular,
não apenas uma e sim sete vezes. A ligação entre os neurotransmissores e o sinal
intracelular é realizado através da associação ou com proteinas G (pequenas
proteínas que se ligam e hidrolizam a GTP) ou com as enzimas proteína-kinases,
ou com o próprio receptor na forma de um canal de íon controlado pelo ligante (por
exemplo, o receptor de acetilcolina).
Uma característica adicional dos receptores de neurotransmisores é que eles estão
sujeitos a desensibilização induzida pelo ligante:
isto é, eles podem deixar de responder ao estímulo em seguida a uma exposição
prolongada a seus neurotransmissores.

Acetilcolina

A acetilcolina (ACh) é uma molécula simples sintetizada a partir de colina e acetil-


CoA através da ação da colina acetiltransferase. Os neurônios que sintetizam e
liberam ACh são chamados neurônios colinérgicos. Quando um potencial de
ação alcança o botão terminal de um neurônio pré-sináptico, um canal de cálcio
controlado pela voltagem é aberto.
A entrada de íons cálcio, Ca2+, estimula a exocitose de vesículas pré-sinápticas que
contém ACh, a qual é conseqüentemete liberada na fenda sináptica. Uma vez
liberada, a ACh deve ser removida rapidamente para permitir que ocorra a
repolarização; essa etapa, a hidrólise, é realizada pela enzima
acetilcolinesterase. A acetilcolinesterase encontrada nas terminações nervosas
está ancorada à membrana plasmática através de um glicolipídeo.

Os receptores ACh são canais de cations controlado por ligantes, composto por
quatro unidades subpeptídicas dispostas na forma [(a2)(b)(g)(d)]. Duas classes
principais de receptores de ACh foram identificadas com base em sua reatividade
ao alcalóide, muscarina, encontrada no cogumelo e à nicotina, respectivamente, os
receptores muscarínicos e os receptores nicotínicos. Ambas as classes de
receptores são abundantes no cérebro humano. Os receptores nicotínicos ainda são
divididos conforme encontrados nas junções neuromusculares e aqueles
encontrados nas sinapses neuronais. A ativação dos receptores de ACh pela ligação
com o ACh provoca uma entrada de Na+ na célula e uma saída de K+, provocando a
desporalização do neurônio pós-sináptico e no inicio de um novo potencial de ação.

Agonistas e antagonistas colinérgicos

Foram identificados numerosos compostos que agem ou como agonistas ou


antagonistas dos neurônios colinérgicos. A principal ação dos agonistas colinérgicos
é a excitação ou inibição de células efetoras autônomas que são inervadas pelos
neurônios parasimpáticos pós-ganglionares e como tal são chamados de agentes
parasimpatomiméticos. Os agonistas colinérgicos incluem os ésteres de colina
(tais como a própria ACh ) assim como seus compostos protéicos ou alcalóides.
Demonstrou-se que vários compostos que ocorrem naturalmente agem sobre os
neurônios colinérgicos, seja positiva ou negativamente.

As respostas dos neurônios colinérgicos podem ser ampliadas pela administração


de inibidores de colinesterase (ChE). Os inibidores ChE tem sido utiliado como
componentes dos gases paralizantes mas também tem significativas aplicações
medicinais no tratamento de doenças como a glaucoma e a miastenia grave bem
como para terminar o efeito de agentes bloqueadores neuromusculares tais como a
atropina.

Agonistas and antagonistas colinérgicos naturais


Fonte do composto Modo de ação
Agonistas
Ativa os receptores de ACh da
Alcalóide predominante no
Nicotina classe nicotínica, trava o canal
tabaco
aberto
Alcalóide produzido pelo
Ativa os receptores de ACh da
Muscarina cogumelo Amanita
classe muscarínica
muscaria
Proteína produzida pela Induz liberação maciça de ACh,
a-Latrotoxina aranha "viúva talvez agindo como um
negra" ionóforo Ca2+
Antagonistas
Atropina (e
Alcalóide produzido pela Bloqueia a ação da ACh
compostos
"dama da noite", Atropa apenas nos receptores
relacionados a
belladonna muscarinicos
escopolamina)
Oito proteínas produzida
Toxina Botulínica Inibe a liberação de ACh
pelo Clostridium botulinum
Proteína produzida por
Impede a abertura do canal
a-Bungarotoxina cobras do gênero
receptor de Ach
Bungarus
Impede a abertura do canal
d-Tubocurarina Ingrediente ativo do curar receptor de ACh na placa
motora
Catecolaminas

As principais catecolaminas são a norepinefrina, a epinefrina e a dopamina.


Esses compostos são formados de fenilalanina e tirosina. A tirosina é produzida no
fígado a partir da fenilalanina através da fenilalanina hidroxilase. A tirosina é
então transportada para neurônios secretores de catecolamina onde uma série de
reações a convertem em dopamina, norepinefrina e por fim epinefrina. (veja
Produtos especializados dos aminoácidos ).

As catecolaminas exibem efeitos excitatórios e inibitórios do sistema nervoso


periférico assim como ações no SNC, tais como a estimulação respiração e
aumento da atividade psicomotora. Os efeitos excitatórios são exercidos nas
células dos músculos lisos dos vasos que fornecem sangue à pele e às membrans
mucosas. A função cardíaca também está sujeita aos efeitos excitatórios, que
levam a um aumento dos batimentos cardíacos e da força de contração. Os efeitos
inibitórios, ao contrário, são exercidos nas células dos músculos lisos na parede do
estômago, nas árvores brônquicas dos pulmões, e nos vasos que fornecem sangue
aos músculos esqueléticos.

Além de seus efeitos como neurotransmissores, a norepinefrina e a epinefrina


podem influenciar a taxa metabólica. Essa influência funciona tanto pela modulação
da função endócrina como a secreção de insulina e pelo aumento da taxa de
glicogenólise e a mobilização de acidos graxos.

As catecolaminas ligam-se a duas classes diferentes de receptores denominados


receptores a- e b-adrenérgicos. As catecolaminas portnato sao também conhecidas
como neurotransmissores adrenérgicos ; os neurônios que os secretam são os
neurônios adrenérgicos. Os neurônios que secretam a norepinefrina são os
noradrenérgicos. Os receptores adrenérgicos são receptores em serpentina
clássicos que se acoplam a proteínas G intracelulares. Parte da norepinefrina
liberada dos neurônios pré-sinápticos e reciclada no neurônio pré-sináptico por um
mecansmo de reabsorção.
Catabolismo da catecolamina

A epinefrina e a norepinefrina são catabolizadas em compostos


inativos pela ação sequencial das enzimas

catecolamine-O-metiltransferase (COMT) e
monoamina oxidase (MAO).

Demonstrou-se que os compostos que inibem a ação da MAO


apresentam efeitos benéficos no tratamento de depressão clínica,
mesmo quando os antidepressivos tricíclicos não ineficazes.

A utilidade dos inibidores de MAO foi descoberta por acaso quando


os pacientes submetidos a tratamento da tuberculose com isoniazida
mostraram melhoras em seu humor; depois descobriu-se que a
isoniazida funcionava inibindo a MAO.

x
Serotonina

A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) é formada pela hidroxilação e


descarboxilação do triptofano (ver Produtos Especializados de aminoácidos). A
mais alta concentração de 5HT (90%) é encontrada nas células
enterocromafinas do trato gastrointestinal. A maioria do restante do 5HT
corporal é encontrada nas plaquetas e no SNC. Os efeitos do 5HT são sentidos
de maneira mais proeminente no sistema cardiovascular, com efeitos adicionais
no sistema respiratória e nos intestinos. A vasoconstrição é a resposta clássica à
administração de 5HT.

Os neurônios que secretam 5HT são denominados serotonérgicos. Em seguida


a liberação de 5HT, uma certa porção é absorvida pelo neurônio pré-sináptico
serotonérgico de modo similar aquele da reutilização da norepinefrina.

A função da serotonina é exercida graças a sua interação com receptores


específicos. Vários receptores de serotonina foram clonados e identificados
como 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, e 5HT7. Dentro do grupo 5HT1
existem os subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, e 5HT1F. existem três subtipos
5HT2, o 5HT2A, o 5HT2B, e 5HT2C asssim como dois subtipos 5HT5, o 5HT5a e o
5HT5B. A maioria desses receptores está acoplada a proteínas G que afetam a
atividade da adenilate ciclase ou da fosfolipase Cg. A classe dos receptores
5HT3 são canais iônicos.

Alguns receptores de serotonina são pré-sinápticos e outros pós-sinápticos. Os


receptores 5HT2A são mediadores da agregação plaquetária e da contração dos
músculos lisos. Supõe-se que os receptores 5HT2C estão envolvidos no controle
alimentar, dado que camundongos desprovidos desse gene tornam-se obesos
pela ingestão de alimentos e são também sujeitos a ataques fatais. Os
receptores 5HT3 estão presentes no trato intestinal e estão relacionados a
vomitação. Também presentes no trato gastrointestinal estão os receptores
5HT4 , onde funcionam na secreção e nos movimentos peristálticos. Os
receptores 5HT6 e 5HT7 estão distribuíos por todo o sistema límbico cerebral e
os receptores 5HT6 apresentam uma alta afinidade por drogas antidepressivas.
GABA

Vários aminoácidos têm diferentes efeitos excitatórios ou inibitórios sobre o


sistema nervoso. O g-aminobutirato, um derivado de aminoácido, também
chamado de 4-aminobutirato, (GABA) é um inibidor bem-conhecido da
transmissão pré-sináptica no SNC e também na retina. A formação do GABA
ocorre por descarboxilação do glutamato catalizada pela glutamato
descarboxilase (GAD). A GAD está presente em muitas terminações no
cérebro assim como as células b do pâncreas. Os neurônios que secretam GABA
são chamados de GABAergicos.

GABA exerce seus efeitos através da ligação de dois receptores distintos, GABA-
A e GABA-B. Os receptores GABA-A formam um canal Cl-. A ligação do GABA
aos receptores GABA-A aumenta a condutância de Cl- dos neurônios pré-
sinápticos. As drogas anxiolíticas do grupo das benodiazepina exercem seus
efeitos calmantes graças à potenciação das respostas dos receptores GABA-A à
ligação do GABA. Os receptores GABA-B estão acoplados a uma proteína G
intracelular e agem aumentando a condutância de um canal associado K +.

Michael W. King, Ph.D / Medical Biochemistry / Terre Haute Center for Medical Education /
memwk@thcme.indstate.edu

Professor Associado de Bioquímica e Biologia Molecular, Faculdade de Medicina da Universidade de Indiana,


Professor Associado de Ciências Biológicas, da Universidade Estadual de Indiana, Professor Pesquisador de
Biologia Aplicada e Engenharia Biomédica, Instituto de Tecnologia Rose-Hulman, Doutor pela Universidade da
Califórnia em Riverside, 1984
Medical Biochemistry Page

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