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Joana Gomes 2ºano MIMD Farmacologia UCP-Viseu

Aula 2 – Farmacologia da
Transmissão Colinérgica

Acções Muscarínicas e Nicotínicas da Acetilcolina

Doses pequenas e médias de


Acetilcolina (Ach) produzem
uma diminuição na pressão
sanguínea, uma vez que causa
a vasodilatação arterial e
provoca um abrandamento nos
efeitos muscarínicos no coração
que são abolidos pela atropina.
Após esta administração de
atropina, uma grande dose de
Ach produz efeitos nicotínicos:
um aumento inicial na pressão sanguínea pela estimulação dos gânglios simpáticos
que consequentemente induzem a vasoconstrição e provocam um segundo aumento
resultante da secreção de adrenalina.

As acções muscarínicas correspondem à libertação de Ach nas terminações


nervosas pósganglionares parassimpáticas, com duas excepções:

 Ach causa vasodilatação, mesmo em vasos sanguíneos que não têm inervação
parassimpática. Tendo um efeito indirecto sobre estes. A Ach vai actuar nas
células vasculares endoteliais que libertam o óxido nítrico, que relaxa o
músculo liso;
 Ach promove a secreção de glândulas suduríparas, que são inervadas por
fibras colinérgicas do SN simpático.

As acções nicotínicas correspondem à acção da Ach nos gânglios autónomos


do sistema simpático e parassimpático, na placa motora do músculo voluntário
e nas células secretoras da medula adrenal.

A muscarina é o princípio activo do veneno do cogumelo, Amanita muscaria e a


nicotina está presente na nicotiana tabacum.

Receptores nicotínicos

Estes receptores podem ser musculares e estarem presentes na junção


neuromuscular, ganglionares fazendo parte de gânglios do SNA simpático e
parassimpático e podem ter uma localização dispersa no cérebro. A Ach actua

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selectivamente nos receptores pelas suas diferenças estruturais. São estruturas


pentaméricas com domínios transmembranares e estão acoplados a canais iónicos,
medeiam, portanto, a resposta excitatória rápida.

Receptores muscarínicos

São receptores acoplados à proteína G e são conhecidos 5 tipos (M1, M2, M3, M4,
M5).

M1, M3, M5 activam a fosfolipase C, produzindo IP3 (inositol-3-fosfato) e DAG


(diasilglicerol) como segundos mensageiros;

M2, M4 inibem a adenilatociclase e, portanto, diminuem a formação de cAMP.

Mas, os três tipos principais são os M1, M2 e M3.

M1 – Neurais Tem efeitos excitatórios em neurónios periféricos e SNC e por


estimulação vagal promove a secreção ácida gástrica. Estes medeiam efeitos
excitatórios pela diminuição da condução do k+ que provoca a despolarização da
membrana;

M2 – Cardíacos Tem efeitos inibitórios no coração ao nível do ritmo e da


contractibilidade (efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos) pelo aumento da
condução de k+ e pela inibição dos canais de Ca2+;

M3 – Glandulares Responsáveis pela estimulação das secreções glandulares, da


contracção do músculo liso e relaxamento vascular (óxido nítrico).

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A e B - Activação dos receptores muscarínicos (SNA parassimpático).


Efeito: estimulação dos receptores M2 vasodilatação e diminuição
da pressão sanguínea.

C e D- Depois da adm. Da atropina a Ach não se vai ligar aos


receptores muscarínios. Logo, a Ach liga-se a receptores nicotínicos:

SNA Simpático SNA Medula


Ganglionar Parassimpático adrenérgica
• Vasoconstrição • Receptores • Libertação de
• Aumento da muscarínicos adrenalina
pressão bloqueados • Novo aumento
sanguínea (1) pela atropina da pressão
• Nenhum efeito sanguínea (2)
da Ach

Fisiologia da Transmissão Colinérgica

Síntese e libertação de Ach

Um transportador específico capta a


colina que circula no sangue (o
percursor da Ach) para o terminal
nervoso. Uma vez dentro deste, a colina
é acetilada pela acetiltransferase (CAT).
O passo limitante do processo é o
transporte de colina que é regulado de
acordo com a quantidade de Ach que
está a ser libertada.

A colinesterase presente nos terminais


pré-sinápticos hidrolisa continuamente a
ACh e esta é re-sintetizada. Uma
inibição da colinesterase causa a
acumulação de Ach no citosol e esta
não fica disponível para libertação após
o impulso nervoso. No entanto, a
maioria da Ach sintetizada é

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armazenada em vesículas sinápticas onde a sua concentração é muito alta, a sua


libertação ocorre por exocitose promovida pela entrada de Ca2+ no terminal nervoso.

Para o transporte da Ach para as vesículas é usado um gradiente electroquímico


de protões que existem entre os organelos que pode ser bloqueado pelo
vesimicol.

Após difusão na fenda sináptica, a Ach combina-se com os receptores da célula pós-
sináptica, abrem-se os canais iónicos e dá-se uma rápida despolarização e inicio do
potencial de acção. Uma parte deste neurotransmissor é hidrolizado pela
Acetilcolinesterase (AchE). Em sinapses rápidas cuja interacção é com receptores
nicotínicos (gânglios e junção neuromuscular) a hidrolização de Ach é bastante rápida
e cada potencial de acção pré-sináptico origina apenas um potencial de acção pós-
sináptico. Outro destino da Ach libertada é a recaptação por um transportador
específico. No caso de sinapses lentas, cuja interacção é com receptores
muscarínicos pós-sinápticos que estão associados a canais iónicos ou segundos
mensageiros, a hidrólise da Ach é mais lenta e portanto esta tem uma acção mais
prolongada.

Farmacologia da transmissão colinérgica

Acção
Acção sobre Acção sobre Bloqueio da
Potenciadora da
Receptores Gânglios do SN Transmissão
Transmissão
Muscarínicos Autónomo Neuromuscular
Colinérgica

Acção não
Agonistas Estimulantes despolarizante Inibidores da
Muscarínicos Ganglionares colinesterase

Acção
despolarizante

Antagonistas Bloqueadores Estimulantes da


Muscarínicos Ganglionares Inibidores da libertação de Ach
síntese/libertação
de Ach

Acção sobre Receptores Muscarínicos

Agonistas

São referidos como parassimpaticomiméticos uma vez que os seus efeitos são os
mesmos que a estimulação parassimpática. A própria Ach é um agonista, os agonistas
agem nos dois tipos de receptores mas têm mais selectividade para os muscarínicos.
A pilocarpina é usada farmacologicamente por estimular a secreção de algumas

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glândulas e provocar a contracção do músculo ciliar no caso de glaucoma, mas


aumenta por outro lado a motilidade do tracto gastrointestinal (TGI), um efeito
indesejável, sendo por isso um agonista parcial.

 Efeitos biológicos:

Sistema Músculo liso Secreções Efeitos SNC


Cardiovascular exócrinas
 Vasodilatação  Contracção Saliva, Os agonistas penetram
 Bradicardia  Aumento da Brônquios, a barreira
(diminuição da actividade Lágrimas, hematoencefálica:
Suor  Tremor
PA) peristáltica
 Hipotermia
Receptores do TGI
 Aumento da
encontram-se nas  Contracção
células endoteliais e actividade
do músculo
estas é que libertam locumutora.
brônquico e
o óxido nítrico
responsável pelo da bexiga.
relaxamento da
musculatura vascular. *Contracção dos
músculos ciliares

 Uso terapêutico:

Os agonistas como a pilocarpina podem ser usados para tratar o glaucoma. Induz a
contracção da musculatura ciliar, aliviando os ligamentos suspensores da lente,
ajudando reduzir a distância focal e facilitando a secreção do humor aquoso. Esta
substância é drenada para o Canal de Schlemm aliviando a pressão intraocular e
mantendo o olho levemente distendido.

 Em medicina dentária:

São usados agonistas no tratamento de xerostomia que é causa de algumas


patologias orais como a cárie, infecção e dificuldades na fala e deglutição. É usado
também a pilocarpina.

 Efeitos adversos:

No geral há um aumento de secreções que induz efeitos gastrointestinais como o


aumento da motilidade do TGI e podem ocorrer cefaleias pois os agonistas
conseguem ultrapassar a barreira hematoencefálica. Desta forma, estão contra

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indicados para quem sofre de asma não controlada (provocam broncoconstrição), de


doença pulmonar obstrutiva (pelo aumento de secreções que condiciona a respiração
em associação com a broncoconstrição), em casos de úlcera péptica (aumento da
secreção ácida gástrica – receptores M1) e na gravidez ou lactação.

Antagonistas

São considerados parassimpáticolíticos, já que a sua tendência é contrariar os


efeitos do parassimpático. O mais conhecido é a atropina.

 Efeitos biológicos

Inibição das Efeitos na Efeitos no Efeitos no TGI Efeitos SNC


secreções frequência olho
cardíaca
Provoca Taquicardia Midríase Inibição da secreção Excitação/depres
xerostomia e moderada (dilatação gástrica são
desidratação (com baixas da pupila) *Pirenzepina *Escopolamina
doses de
atropina é Aumento da Diminuição na
possível que pressão motilidade GI
ocorra intraocular
bradicardia
reflexa)

 Uso terapêutico

 Após enfarte do miocárdio para tratar a bradicardia sinoidal;


 Dilatação da pupila;
 Asma;
 Em pré-anestesia para diminuir as secreções;
 Anti-espasmódico( relaxamento do músculo liso GI)
 Tratamento da úlcera péptica (diminuição da secreção ácida gástrica);
 Prevenção do enjoo (escopolamina)
 Doença de Parkinson (contrariar efeitos extra-piramidais associados à
medicação antipsicótica).

 Em medicina dentária:

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Podem ser usados antagonistas muscarínicos para tratamento de hipersalivação e


para diminuir a salivação normal para facilitar procedimentos intra-orais. Devem ser de
administração prévia. As implicações relacionam-se com a xerostomia que é
responsável por variadas patologias orais.

Acção sobre Gânglios do SN Autónomo

Estimulantes Bloqueadores
Agonistas nicotínicos (nicotina, lobelina, Antagonistas nicotínicos (hexametónio,
dimetilfenilpiperazina – DMPP) trimetafano)

Efeitos biológicos: Efeitos biológicos:

 Taquicardia e aumento da  Hipotensão;


pressão sanguínea;  Perda dos reflexos
 Efeitos variáveis na motilidade e cardiovasculares;
secreções GI  Inibição das secreções;
 Aumento de secreções  Paralisia GI.
(brônquios, saliva e suor)

Bloqueio da Transmissão Neuromuscular

Inibição da síntese de Ach

Hemicolínio:
Vesamicol: Inibição Inibição competitiva
do transportador da recaptação de
responsável pela colina pelo terminal
acumulação de Ach pré-sináptico.
nas vesículas, logo
bloqueia o
transporte de Ach
para as vesículas
sinápticas.

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Inibição da libertação de Ach

 A libertação de Ach envolve a entrada de Ca2+ no terminal nervoso, quanto


mais Ca2+ entrar, mais Ach vai ser libertada por exocitose.

o Agentes que inibem a entrada de Ca2+: Mg2+ e vários antibióticos


aminoglicosídeos (pode causar paralisia muscular como efeito
secundário).

 A toxina botulínica (Clostridium botulinum) contém peptidases que clivam


proteínas específicas envolvidas na exocitose, produzindo um bloqueio
prolongado na função sináptica:
o Paralisia progressiva parassimpática e motora, xerostomia, visão turva,
dificuldade de deglutição, paralisia progressiva respiratória (mortalidade
alta);
o Terapêuticamente usada localmente para tratar espasmos musculares;
o Β-bungarotoxina (veneno das cobras) tem acção similar da toxina
anterior, mas o seu componente activo são fosfolipases e não
peptidases. Bloqueia os receptores pós-sinápticos de Ach.

Agentes Não Despolarizantes

Estes agentes agem como antagonistas competitivos nos receptores nicotínicos da


placa motora. Como num impulso nervoso a quantidade de Ach libertada para
provocar um potencial de acção na fibra muscular é excedida, torna-se necessário
bloquear alguns locais dos receptores antes de a transmissão falhar. Ao bloquear a
abertura dos canais iónicos e ao reduzir o potencial na placa motora, não há activação
da musculatura esquelética, logo causa paralisia motora. Os primeiros a paralisar são
os músculos do olho, causando visão dupla, seguidos da face, membros, faringe,
dificultando a deglutição e, por fim, os músculos respiratórios, que acabam por ser os
primeiros a recuperar. São usados terapêuticamente como relaxantes musculares
durante a anestesia. A tubocurarina é um não despolarizante.

 Efeitos secundários mais acentuados para a Tubocurarina:

o Taquicardia pelo bloqueio dos receptores muscarínicos (coração);


o Aumento da PA pelo bloqueio dos gânglios e desgranulação dos
mastócitos, que por sua vez causa broncoespasmo.

Farmacocinética estes agentes têm no geral rápida excreção renal e


metabolização hepática, tendo portanto fraca absorção (dificuldade a atravessar
membranas). A função renal e hepática determinam o inicio e duração da acção e não
passam a placenta.

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Agentes Despolarizantes

São agonistas dos receptores nicotínicos de Ach que produzem uma despolarização
sustentada da placa motora (sem bloqueio dos receptores), com perda da
excitabilidade eléctrica uma vez que se difundem lentamente para a placa motora
onde permanecem mais tempo. Isto vai gerar uma despolarização persistente sem
repolarização, os canais iónicos ficam abertos durante mais tempo e ficam refractários
a outros estímulos. A descarga de potenciais de acção que subsiste até à perda de
excitabilidade causa fasciculação transiente antes do bloqueio. Estes fármacos são
usados em anestesia e podem causar eventual dor muscular pós-operatória.

O decametonium e a sucinilcolina fazem parte deste grupo e também a Ach pode


ser um despolarizante no entanto é hidrolisada rapidamente não havendo tempo para
uma despolarização longa que resulte em bloqueio. Mas, ao inibir a colinesterase há a
possibilidade da concentração de Ach chegar a níveis suficientes para causar bloqueio
despolarizante.

 Efeitos adversos:

o Bradicardia (devido a acção directa muscarínica);


o Libertação de K+ (o aumento da permeabilidade ao K+ na placa motora
causa perda deste no músculo e um aumento na concentração do
plasma – hipercalémia);
o Aumento da pressão intraocular (aumento da contracção da
musculatura extraocular);
o Disritmias cardíacas (hipercalémia);
o Paralisia prolongada (diminuição da actividade da colinesterase,
substâncias com actividade anticolinesterase e doença hepática)
o Hipertermia maligna (alteração no canal de ca2+ do retículo
sarcoplasmático que conduz a espasmo muscular intenso e aumento da
temperatura quando são dadas drogas como sucinilcolina ou halotano).

 Em Medicina Dentaria:

Fracturas
Inserção do tubo
mandibulares
endotraqueal e
(permitir Trismos
laringoespasmo
manipulação de
(anestesia geral)
fragmentos ósseos)

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Acção potenciadora da Transmissão Colinérgica

Colinesterases
Acetilcolinesterase AchE Butirilcolinesterase BchE
 Presente nos terminais nervosos  Presente no plasma de forma
colinérgicos (regulação da [Ach] generalizada;
livre);  Menor especificidade de substrato
 Ligadas à membrana basal de que a AchE;
sinapses colinérgicas (placa  Importante na inactivação de
motora). alguns fármacos (ésteres como a
procaína ou suxametónio),
 A curta duração de Ach
intravenosa resulta da sua rápida
hidrólise no plasma.

Inibidores de cholinesterase

As drogas anticolinesterase estão agrupadas em três grupos de acordo com a


natureza da sua ligação e da interacção com o local activo que determina a duração
da acção. A maioria inibe a AchE e a BchE.

Acção • Ligação iónica reversível

curta • Edrofónio

Acção • Reversível

média • Grupo carbamil (Fisostigmina)

•Organofosfatos, fosforilam o grupo OH do


Acção resíduo Ser da enzima;
•Enzima fosforilada (inactiva) é muito estável;

longa
•Volatilidade e apolaridade faz com que a sua
absorção seja fácil e rápida (gás letal ou
insecticida).

 Efeitos nas sinápses autónomas colinérgicas

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Promoção das sinapses


pós-ganglionares Em combinação com o
parassimpáticas bloqueio despolarizante
neuromuscular e efeitos
centrais pode ser fatal.

Causa:
•Hipersecreção;
•Aumento do peristaltismo; Envenamento por
•Broncoconstricção; anticolinesterases
causa severa
•Bradicardia; bradicardia, hipotensão
•Hipotensão; e dificuldade
respiratória.
•Constrição pulpar;
•Queda na pressão intraocular.

 Efeitos na junção neuromuscular

As anticolinesterases aumentam a tensão do músculo via estimulação do nervo motor.


Normalmente a Ach é hidrolizada tão rapidamente que cada estímulo inicia só um
único potencial na fibra muscular, mas quando a AchE é inibida esta é convertida num
trecho do potencial de acção na fibra muscular, e promove maior tensão. No bloqueio
de muitos receptores, a maior parte da ACh vai ser encontrada e destruída pela AChE
antes de chegar ao receptor vago. Em doses mais elevadas pode causar o bloqueio
da despolarização ocorrendo paralisia. Estas considerações podem ser úteis na
reversão do bloqueio não despolarizante e na miastenia grave. (Neostigmina e
Piridostigmina).

Miastenia grave

Falha na transmissão na junção neuromuscular

Resposta auto-imune que causa uma perda de


receptores nicotínicos na junção neuromuscular

Músculo incapaz de produzir contracções


musculares sustentadas

Fadiga e fraqueza muscular

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 Efeitos biológicos resultantes de acção no SNC

Compostos terciários como a fisostigmina e organofosfatos não-polares penetram


na barreira hematoencefálica livremente e afectam directamente o cérebro pela
activação dos receptores muscarínicos. Como resultado à uma excitação inicial que
causa convulsões seguidas de depressão, resultando em inconsciência e falha
respiratória. Os efeitos centrais podem ser antagonizados pela atropina.

 Uso cliníco:

Reversão do efeito de bloqueadores


neuromusculares não despolarizantes Neostigmina
após operação com anestesia
Tratamento de miastenia grave Neostigmina, piridostigmina
Diagnóstico de miastenia grave Edrofónio
Tratamento de glaucoma Ecotiopato
Reversão do envenenamento por
Fisostigmina
atropina
Medicina Dentária: Reversão dos
efeitos adversos causados por
fármacos usados para sedação IV Fisostigmina
(fármacos com actividade
anticolinérgica)

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