Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
Diferenciación y Anaplasia
Las mitosis aparecen en localizaciones normales dentro del epitelio Así pues, en
el epitelio escamoso estratificado displásico, las mitosis no están confinadas a
las capas basales y se pueden aparecer en todas las capas e incluso en las
células superficiales La arquitectura del tejido puede estar desorganizado.
Así las neoplasias benignas y los carcinomas bien diferenciados de las glándulas
endocrinas frecuentemente elaboran las hormonas características de su origen
Los niveles sanguíneos aumentados de estas hormonas su utilizan clínicamente
para detectar y seguir estos tumores.
En algunos casos surgen funciones nuevas e inesperadas Algunos tumores
pueden elaborar proteínas fetales (antígenos) o producidas por las células
comparables en el adulto, Carcinomas de origen no endocrino pueden producir
diversas hormonas a, menudo denominadas hormonas ectópica.
Ritmo de Crecimiento
Las T-IC constituyen menos del 2P% de las células de los tumores de
mama y entre el 0,1 y el 1% de las células de la leucemia mieloide aguda
Para mantener su capacidad autorrenovadora las T-IC leucémicas
requieren la expresión del gen B MII que reprime los inhibidores del ciclo
Celular p 16INK4a y p14ARF
También existe un fuerte apoyo experimental la idea de que, en estas
leucemias las células madre cancerosas son las dianas sin iniciales de la
transformación.
Si es éste el caso las terapéuticas para el cáncer que podrían destruir
eficazmente la progenie de células madre del cáncer en replicación
dejarían indemnes a las células capaces de generar el tumor. En estas
circunstancias Ios tumores pueden recidivar fácilmente tras el tratamiento.
Todavía no está claro si estas células madre del cáncer existen en todos
los tumores.
Invasión Local
Casi todos los tumores benignos crecen como masas cohesivas y
expansivas que permanecen localizadas en su sitio de origen y no tienen
la capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar a sitios distantes, como
hacen los tumores malignos Como crecen y se expanden lentamente es
habitual que desarrollen un cerco de tejido conjuntivo comprimido, a veces
denomirnados cápsula fibrosa, que los separa del tejido del huésped.
Metástasis
Las metástasis son implantes tumorales discontinuos respecto al tumor
primario. La metástasis marca, inequívocamente un tumor como maligno
porque las neoplasias benignas no metastatizan La invasividad de los
cánceres les permite penetrar en los vasos sanguíneos linfáticos y en las
cavidades corporales dando la oportunidad de diseminarse.
Sin embargo, a nivel molecular, la invasión y la metástasis representan un
espectro continuo de cambios. En general cuanto más agresiva de
crecimiento más rápido y mayor sea la neoplasia primaria, mayor es la
probabilidad de que metastatice o ya haya metastatizado.
Vías de diseminación
La diseminación de los cánceres puede ocurrir a través de tres vías:
1. Siembra directa en las cavidades o superficies corporales;
2. Diseminación linfática, y
3. Diseminación hematógena.
2) Factores ambientales
Estos son factores de riesgo dominantes para la mayoría de las
neoplasias malignas:
Agentes infecciosos (directa e indirecta, 15% causante a nivel
mundial)
Consumo de tabaco (90% muertes por cáncer de pulmón)
Consumo de alcohol (causa cirrosis alcohólica)
Factores dietéticos
Obesidad (14% muertes por cáncer en varones y 20% en mujeres)
Exposición a estrógenos
Carcinógenos
3) Edad
Los casos mayoritarios de cáncer se presentan en personas mayores de
55 años, por la incidencia creciente al aumentar la edad se le atribuye a
la acumulación de mutaciones somáticas y disminución de vigilancia
inmunitaria. Sin embargo, hay tipos de cáncer (leucemias, linfomas,
sarcomas) particularmente en pacientes menores de 15 años.
Otros factores como el BRAF y PI3K situados detrás de las vías de señalización
sufren mutación, en el primero estimulan las cinasas y activan otros factores de
transcripción y con respecto al segundo aumentan la actividad enzimática.
Las proteínas producto de los genes supresores de tumores pueden actuar como
factores de transcripción, inhibidores del ciclo celular, moléculas para la
transducción de señal, receptores de superficie celular y reguladores de la
respuesta celular al daño del ADN.
Una vez que la célula entra en la fase S, está obligada a terminar la mitosis. Los
altos niveles de complejos CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D y CDK2/ciclina E
determinan una hiperfosforilación e inhibición de la RB, liberándose factores de
transcripción E2F que impulsan la expresión de los genes requeridos para la
progresión hasta la fase S.
Las razones por la que las personas que heredan un alelo defectuoso de RB
desarrollan principalmente un retinoblastoma se desconoce, pero podrían existir
otros miembros de la familia RB que complementen parcialmente la función de
RB en tipos celulares distintos de los retinoblastos.
El paradigma actual es que la pérdida del control normal del ciclo celular resulta
esencial para la transformación maligna y que, como mínimo, uno de los cuatro
reguladores esenciales del ciclo celular (p16/INK4a, ciclina D, CDK4, RB) se
encuentra desregulado en la inmensa mayoría de los cánceres humanos.
En la mayoría de los casos, las mutaciones se dan en los dos alelos TP53 y son
adquiridas por células somáticas (no heredadas en la línea germinal). Más
raramente, el sujeto hereda un alelo de TP53 mutado.
La activación de la p53 normal por los agentes que dañan el ADN o por la hipoxia
determina una parada del ciclo celular en G1 y la inducción de la reparación del
ADN a través de una regulación al alza de la transcripción del inhibidor de la
cinasa dependiente de las ciclinas CDKN1A (codifica el inhibidor de la cinasa
dependiente de las ciclinas p21) y los genes GADD45. La reparación satisfactoria
del ADN permite a la célula proseguir con el ciclo celular; si fracasa la reparación
del ADN, la p53 induce bien una apoptosis o la senescencia. Si la célula sufre
una pérdida o mutación del gen p53, la lesión del ADN no induce una parada del
ciclo celular ni la reparación del ADN, sino que las células con daño genético
proliferan, pudiendo dar lugar a neoplasias malignas.
Una vez que se acumula la p53 en una célula hasta alcanzar una concentración
suficiente como para activar la transcripción de los genes diana, pueden ocurrir
varios desenlaces diferentes, a cual más grave, si se contempla el destino final
de la célula afectada:
Parada pasajera del ciclo celular inducida por p53. Se puede considerar una
respuesta primordial al daño del ADN. Ocurre al final de la fase G1 y se debe, en
parte, a la transcripción, dependiente de p53, del gen CDKN1A, que codifica el
inhibidor de CDK p21.
Apoptosis inducida por p53. La apoptosis de las células con un daño reversible
del AN es el mecanismo protector definitivo contra la transformación neoplásica.
La p53 dirige la transcripción de varios genes proapoptósicos, como BAX y
PUMA, que inclinan, al parecer, la balanza a favor de la muerte celular a través
de la vía intrínseca (mitocondrial).
APC: codifica un factor que regula negativamente la vía WNT del epitelio del
colon, fomentando la aparición de un complejo que degrada la β-catenina.
Las proteasas, elaboradas por las células tumorales o por las células estromales
en respuesta al tumor, también contribuyen a regular el equilibrio entre los
factores angiógenos y antiangiógenos. Muchas proteasas liberan el factor de
crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) proangiogeno, que se almacena en la
matriz extracelular; a la inversa, los inhibidores de la angiogenia, angiostatina y
endostatina, son producidos por escisión proteolítica del plasminogeno y del
colágeno, respectivamente.
Las células del cáncer de mama secretan una proteína relacionada con la
hormona paratiroidea (PTHRP), que estimula a los osteoclastos a sintetizar el
ligando RANK (RANKL). El RANKL activa después los osteoclastos, que
degradan la matriz ósea y liberan factores de crecimiento incluidos dentro de
ellas, como IGF y TGF-B. Cuando se comprendan mejor los mecanismos
moleculares de las metástasis, mejorara mucho la capacidad de actuación
terapéutica selectiva.
Paul Ehrlich concibió, por primera vez, la idea de que las células tumorales
fueran reconocidas como extrañas y eliminadas por el sistema inmunitario.
Posteriormente, Lewis Thomas y Macfarlane Burnet formalizaron este
concepto, acuñando el término vigilancia inmunitaria, según el cual una
función normal del sistema inmunitario consiste en examinar en todo
momento el organismo por si aparecen células malignas para luego
destruirlas. Esta idea se ha corroborado por numerosas observaciones, como
la presencia de infiltrados linfociticos alrededor de los tumores y las
alteraciones reactivas en los ganglios linfáticos que drenan los focos
cancerosos; los resultados empíricos, en su mayoría con tumores
trasplantados; la mayor incidencia de ciertos canceres entre las personas y
los ratones con inmunodeficiencia; la demostración directa de la presencia de
linfocitos T específicos del tumor y anticuerpos en los pacientes oncologicos;
y de forma más reciente y directa, la respuesta de los canceres avanzados a
preparados que actúan estimulando las respuestas latentes de los linfocitos
T del anfitrión.
ANTÍGENOS TUMORALES.
Antígenos oncofetales.
Se expresan en niveles altos en células cancerosas y fetales pero no en
tejidos adultos, (salvo en ciertas enfermedades inflamatorias). Los más
característicos son el CEA (antígeno carcinoembrionario) y AFP (alfa-
fetoproteína).
Linfocitos T citotóxicos.
Los T-CD8+ protegen de neoplasias asociadas a virus.
Células NK.
Primera línea de defensa después de ser activadas por IL-2 e IL-5.
Macrófagos.
Las dos anteriores secretan interferón gamma que activa a los
macrófagos, estos pueden destruir células tumorales produciendo FNT o
especies reactivas de O2.
Anticuerpos.
La administración de anticuerpos monoclonales contra células tumorales
puede ser eficaz terapéuticamente.
Inmunosupresión.
Por ejemplo por la elevada expresión de TGF-β en ciertos tumores.
Caquexia cancerosa.
Que implica perdida de grasa, masa magra, anemia, anorexia y debilidad
profunda. Esto se debe a que el metabolismo basal esta aumentado en la
persona y no a la demanda nutricional del tumor. Probablemente la caquexia
está asociada la acción de citosinas (como FNT que moviliza las grasas desde
los depósitos y suprime el apetito) producidas por el tumor y el anfitrión.
Síndromes paraneoplásicos.
Síntomas en pacientes cancerosos sin asociación aparente (regional o
bioquímica) con el tumor. Estos son importantes de reconocer por:
Puede ser la manifestación más precoz
Puede suponer un problema clínico significativo en pacientes afectados.
Puede imitar una enfermedad metasasica
Citometria de flujo.
Hace análisis individual de cada célula y muestra por ejemplo sus antígenos de
membrana y contenido de ADN en las células tumorales. También es útil con
células tumorales de origen en linfocitos T y B.
DIAGNÓSTICO MOLECULAR.
Marcadores tumorales.
El PSA es actualmente uno de los más importantes ya que se emplea con éxito
en la identificación del adenocarcinoma de próstata aunque también puede estar
elevado en sangre en hiperplasia prostática benigna. El CEA (antígeno
carcinoembrionario) es elaborado por cáncer de colon, mama, páncreas y
estómago. La AFP es producido por carcinoma hepatocelular, restos de saco
vitelino en gónadas y ocasionalmente teratocarcinoma y carcinoma de las
células embrionarias. El problema de los tres anteriores es que carecen tanto de
sensibilidad como de especificidad, y sin embargo son muy útiles para descubrir
una recidiva del tumor. Otros marcadores importantes son la HCG en tumores
testiculares, CA-125 para tumores ováricos y las inmunoglobulinas en mieloma
multiple y otros tumores de células plasmáticas secretores.