Caroline Freitas – Turma 91

Aula 2 – Adriana – Farmacodinâmica – Transcrição da aula + slide

O que precisa saber de farmacocinética?

Os parâmetros:
 Absorção
 Distribuição
 Metabolização
 Eliminação
(Sei falar sobre esses parâmetros?|Sei como uma doença aqui/ali poderia influenciar? | Sei
dizer qual é a vantagem/desvantagem de uma via de administração?) -> Se sim,
farmacocinética “tá de boa”.
Farmacocinética é o movimento do fármaco pelo corpo.

Agora, temos que pensar em farmacodinâmica. Quando falo em farmacodinâmica, já vi todo o trajeto que meu fármaco
faz pelo meu corpo (chega no sangue, vai para os tecidos, vai pro fígado ou para outros órgãos que também tem um
importante efeito de metabolização, daí posso ir para rim e para outros locais onde o fármaco vai ser eliminado.)
Obs: Não só o fígado, mas os pulmões também tem grande efeito de primeira passagem também.

Até agora só vimos ação (ele chegou ao local -> distribuição), mas não vi o efeito do fármaco. E é na
farmacodinâmica que veremos qual é o efeito que o fármaco tem sobre o organismo humano.
O objetivo único da farmacodinâmica é: o fármaco chegou ao seu local de ação -> E qual é o efeito
farmacológico? Efeito indesejado? Toxicidade do efeito clínico do meu fármaco? (*É ISSO QUE EU QUERO*)
O fármaco, basicamente, só interage com esses 4 tipos de moléculas. Então, o mecanismo de ação vai envolver
a interação do meu fármaco com esses 4 componentes aqui:
 Receptores
 Canais iônicos
 Enzimas
 Proteínas transportadoras
Vamos destrinchar cada um desses componentes, como o fármaco vai
interagir com eles e qual é o efeito farmacológico que vamos observar.

Receptores
Obs: Quando estou falando em receptor, não é um tipo só de receptor que o
fármaco interage.
Pode agir em um: (*vou dar exemplo de fármaco de cada um*)
o Receptor acoplado ao canal iônico
o Receptor acoplado a uma proteína G -> hormônio glucagon
o Receptor acoplado a uma atividade de tirosina quinase -> hormônio
insulina
o Receptores nucleares -> anticoncepcional
Qualquer que seja o receptor, a minha droga tem que interagir com esse
receptor, e se ela interage com esse receptor, ela pode ser:
o Agonista
o Antagonista
(*Aí que fica complicado, é que o que percebo, normalmente, é que vocês não
sabem definir antagonismo nem agonismo. Geralmente, a definição que vocês
tem de antagonismo é que ele se liga ao receptor e bloqueia a ação do receptor, isso está completamente errado.*) aí,
sempre que eu usar a palavra “agonismo e antagonismo” SÓ PODE SER UMA molécula que atue em receptor
EXCLUSIVAMENTE. Se eu falo “eu tomo uma droga antagonista de AT2 (recep. de angiotensina)”, aí você vai falar de
“antagonista de At2, AT2 só pode ser um receptor, porque se eu falo antagonista é diferente de falar “eu tomo um
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IECA””. Se é inibidor, só pode atuar sobre a atividade de uma enzima. JAMAIS em um receptor. Se eu falo em inibidor,
NÃO PODE SER em um receptor, só enzima. Se eu falo em antagonista e agonista SÓ PODE SER receptor.

Diferença Agonista x Antagonista

Agonista: é uma molécula que interage com o receptor, quando o agonista se liga ao receptor há uma alteração
conformacional que é induzida pelo agonista, levando esse receptor a um estágio que chamo de “complexo ativado”.
Esse estágio, induzido pela ligação do agonista, é importante e necessário para que agora eu tenha uma resposta.
Então, quero dizer que o meu receptor sem a ligação do agonista, ele está em um estado inativo. Quando o agonista se
liga, ele gera a alteração e leva ao estado ativo. Estado esse que é condição para que eu tenha a minha resposta
fisiológica ou farmacológica. Fisiológica se o que está induzindo for algo self/endógeno/meu ou se for qualquer droga
que atue como agonista. E aí vamos imaginar, eu tenho drogas sintéticas, para que uma droga seja agonista de um
receptor que eu tenha uma molécula endógena já, como por exemplo, a insulina, eu produzo insulina mas eu possso
tomar a insulina exógena. Qual vai ser a condição para que a minha insulina exógena seja reconhecida pelo receptor?
Ela tem que ter analogia estrutural, praticamente a brincadeira de “cara-crachá”, devem ser muito parecidas
estruturamente, ou minimamente o local da molécula que vai encaixar o receptor tem que ser muito parecido com o da
molécula original.
Por outro lado,
Antagonista: Quando o antagonista se liga ao receptor, eu não vou ter a resposta. Como que podemos anular uma
força? Exercendo uma força contrária de mesma intensidade (vetor). Se eu não tenho efeito, significa que o meu
antagonista tanto estabiliza a forma inativa do meu receptor, como estabiliza a forma ativa, só que proporcionalmente.
Significa que eu tenho na presença do antagonista: 50% dos receptores na forma inativa / 50% na forma ativa. Eu tenho
efeito? NÃO! -> Antagonismo

Então, qual seria o nome do cara que só estabiliza o meu receptor na forma inativa? Ele seria antagonista? NÃO! Ele
tem outro nome que é científico/farmacêutico: agonista inverso. E aí, existe toda uma discussão que o lorsatana não é
um antagonista de receptor de angiotensina, ele funcionaria como agonista inverso. Isso vocês não irão saber, quem
sabe são os pesquisadores que trabalham no dia a dia e através disso vão lhe dizer.

Como vou diferenciar um antagonista de um agonista inverso? Não vai! Só vai saber por definição:
Antagonista estabiliza tanto a forma ativa quanto a inativa / Agonista inverso não tem efeito, eu tenho efeito oposto,
esse só estabilizaria a forma inativa. E o agonista estabiliza a forma ativa.
Então, se vocês forem espertos (eu sei que são), se eu pedir em uma avaliação: Defina o que é antagonista, agonista
inverso e agonista. Vocês vão ficar escrevendo um monte de baboseira? Não! Vocês vão escrever a reação falando do
receptor: O receptor é mais agonista -> complexo ativado -> resposta. O receptor tem a forma ativa e a forma inativa. O
agonista ele estabiliza os receptor na sua forma ativa e por isso tenho a minha resposta máxima. E se for um agonista
parcial, ele estabiliza a maior parte dos receptores na forma ativa, mas tenho uma merreca na forma inativa, por isso o
meu efeito é um pouco menor. O antagonista estabiliza as duas formas e por isso não tenho efeito farmacológico. E o
meu agonista inverso estabiliza a forma inativa.

Obs: quando falo “sítio ativo” me refiro à enzima.

Ainda aparece:
 Antagonista competitivo
 Não-competitivo ou alostérico
Quem são esses caras?
O antagonista competitivo compete com o agonista pelo local de ligação ao receptor. Como que sei que é um
agonista competitivo? (podemos fazer a mesma analogia com inibição competitiva) Se eu aumentar a quantidade de
agonista, eu consigo deslocar o meu antagonista competitivo. Mostrando que eles competem pelo menos local de
ligação ao receptor.
Antagonista não competitivo ou alostérico: é fácil. “Alos” significa outro. Então, o não-competitivo/alostérico o que eu
tenho é que ele vai se ligar em outro local do receptor que não o local onde o agonista se encaixa e quando ele se liga
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ou interage nesse local, ele gera uma alteração conformacional nesse receptor que dificulta a interação do agonista ao
receptor. E por isso, percebemos a diminuição da eficácia.
E como diferencio o antagonista não competitivo ou alostérico de um competitivo? Pelo fato que se eu colocar uma
quantidade aumentada de agonista no meio e se eu não desfizer aquele antagonismo, significa que eu estou diante de
um antagonismo não competitivo. O antagonismo não competitivo não compete pelo mesmo local onde o agonista se
liga. Porque ele diminui o efeito? Porque ele altera a conformação do receptor dificulta a entrada do agonista, então o
efeito é reduzido.
Obs: Não competitivo é um tipo de antagonismo alostérico.

Definições importantes:
 Afinidade: “rolou uma química” -> ligação, configuração | Agonista sente a necessidade de ser traído pelo
receptor, isso só acontece se ambos tiverem afinidade.
 Atividade intrínseca: resultado da afinidade. A ligação de uma droga ou de uma molécula ao receptor, ela vai
gerar uma determinada atividade que pode ser positiva ou nula. Eu tenho alguma atividade intrínseca de um
agonista inverso? Eu gero algum efeito? Sim, só que um efeito contrário. E do antagonista? Eu tenho atividade
intrínseca? Não, porque de uma certa forma estou anulando, então não observo.
 Eficácia: propriedade intrínseca de um fármaco que determina a “qualidade” com a qual ele funciona como
agonista; EFEITO. Posso substituir por “capacidade”. Você é capaz = Você é eficaz. Avalia também a qualidade
que você está desenvolvendo aquele trabalho. Eficácia = resultado. Resultado maior -> maior eficácia
 Potência: afinidade, resposta e concentração. É o parâmetro comparativo. Ele não pode ser identificado
pontualmente. Por exemplo: potência anestésica. Anestésico 1: leva ao estado de narcose muito mais rápido e
em dose menor do que o anestésico 2 em uma maior concentração. Logo, anestésico 1 é mais potente.
Eficácia é diferente de potência. Eficácia eu substituo por ‘resultado’. Ex: os dois anestésicos são eficazes (pois
geram a narcose), mas o 1 é mais potente.

[36 min] *Deu exemplo dos medicamentos que ela tomou para emagrecer*

[36min30s]
E aí nessa brincadeira de interação-droga-receptor, eu posso ter alguns fenômenos acontecendo:
Obs: Repare que são condições crescentes

 Taquifilaxia: diminuição do efeito do fármaco administrado de maneira contínua ou repetida

 Tolerância: diminuição mais gradual da responsividade do fármaco, que leva dias ou semanas.
 Refratariedade: perda da eficácia terapêutica.
 Resistência a um fármaco: perda da eficácia dos antimicrobianos e antitumorais.

*Deu um exemplo da vida dela* -> Academia c/ personal. Estava na academia e comecei a sentir umas coisas estranhas.
Tava em casa e fui medi minha P.A (170x110 mmHg). Tinha parado de fumar, tinha começado academia, parado de
beber. P.A alta?? Fui ao cardiologista e ele me perguntou se estava estressada, comecei a tomar antidepressivo e
clonazepam (Rivotril). Comecei no Rivotril e tomei segunda feira. Eu praticamente morri, dormi muito (a meia-vida 48h).
Vim à terê quase dormindo no volante. Sai da atividade física e continuei tomando o remédio. Percebi que à medida
que eu continuei a tomar o clonazepam, eu dormia na mesma dosagem só que eu, as vezes, de noite, acordava para ir
ao banheiro. Como assim? Tô acordando para ir ao banheiro? Desse acordar, passou para 2 acordadas para ir ao
banheiro. Eu estava iniciando um processo de taquifilaxia. Aí eu tomei dois, voltei a dormir igual um bebê. Aquilo foi
começando a me acordar para fazer xixi. É por isso que essas drogas são tarja preta. O organismo passa a encarar
aquela droga como self (faz parte da sua vida). O que acontece? Quando eu comecei a tomar uma dose baixa que eu
nunca tinha sido apresentada, eu dormi a noite inteira. À medida que meu organismo reconheceu a droga como “dele”,
ele ficou “vem, neném!!” -> dependência química. E meu organismo foi se habituando com a presença daquela droga e
fui solicitando uma dosagem maior para que eu tivesse a MESMA eficácia (resultado). O efeito eu tinha > eu dormia.
Mas a eficácia foi ficando reduzida > fui ficando em um processo de taquifilaxia. O que eu percebi quando comecei a
trabalhar em um hospital psiquiátrico foi que lá, eles tomavam 6mg/dia de clonazepam que é a dose máxima. Vocês
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pensam que eles ficavam chapados? Nada, andavam retinho no pátio. Porque eles já haviam atingido um quadro de
tolerância há muito tempo e já eram refratários – já não respondiam mais ao rivotril ou qualquer ansiolítico.
Aí eu pergunto então: Pessoas que fazem uso durante mais de 4 meses de benzodiazepínico ainda estão se
beneficiando do efeito da droga? Não.

Taquifilaxia: A gente começa a perceber a perda da eficácia com poucas semanas. Aí depois, essa perda da eficácia
aumenta em tempo. A taquifilaxia para chegar à tolerância é o tempo. Eu já não respondo mais até que eu perco
totalmente a resposta -> estou refratária.

Se ficar um tempo sem tomar a droga, dependendo da droga/tempo, eu posso melhorar isso.
Obs: Diminui-se a eficácia da droga com esses fenômenos. A potência é comparativa, não posso dizer que ela diminuiu
se eu não comparei.

Na realidade, o ansiolítico serve para quadro agudo. Quando se tem depressão, prescrevo ansiolítico junto com
antidepressivo e depois eu desmamo o ansiolítico. O antidepressivo precisa de 3-4 semanas para fazer efeito, ai nesse
tempo eu faço o ansiolítico.

Obs: Se diz “sou refratária à droga x”, pois quem é “resistente” é bactéria e vírus. É por isso que todo antibiótico só
pode ser vendido por receita.

Porque ficamos nessa condição de refratariedade? Vocês viram isso no 4º período, a intolerância à glicose/resistência
insulínica. O termo é até errado, tinha que ser uma refratariedade insulínica. Porque resistência não existe. O que era
isso? De tanto que o receptor de insulina foi bombardeado por esse hormônio, porque se comeu muito e teve uma
liberação maciça de insulina durante vários horários no dia, o receptor chega a uma momento que simplesmente se
internaliza. Então, todos esses efeitos de taquifilaxia, tolerância e refratariedade pode ser:
Pela internalização dos receptores
Pela perda desses receptores (por exemplo: um erro grotesco. Pessoas que tem tireoidite -> inflamação na tireoide. E aí,
se estão com um processo inflamatório lá, começam a ter baixa dos hormônios tireoidianos. Aí o médico acha que está
com hipotireoidismo e começa a oferecer para essa pessoa levotiroxina, ai sim ele vai induzir um quadro de
hipotireoidismo que é irreversível).
Todos os efeitos que explicam essa refratariedade eu já mostrei para vocês na outra aula, que era a exclusão pela PGP.
Então não vou voltar, pois já mostrei.

Droga que atua a receptor acoplado ao canal iônico

Vamos lá, então drogas que atuam em receptores, vou mostrar o exemplo
do benzodiazepínico que é o receptor acoplado ao canal iônico. Ele é
ansiolítico porque atua no receptor do GABA. Quem é o GABA? É um
neuropeptídeo inibitório e quando ele se liga no receptor dele (receptor
gabaérgico), o GABA se liga e você tem abertura do canal de cloreto, ok?
Tem um influxo de cloreto e com isso eu tenho hiperpolarização da célula
e é importantíssima porque diminui o impulso. Então, na verdade o GABA
é um neuropeptídeo inibitório, então esses impulsos passam a acontecer
de forma mais lenta. Por isso que as pessoas “normais” tem o influxo de
cloreto que esteja dentro do que se considera normal. A pessoa ansiosa
tem uma nebulosa transmissão desses impulsos e aí o benzodiazepínico se
liga num local (em um sítio alostérico desse receptor), quando se liga,
permite sim a ligação do GABA, mas o que ele faz é aumentar a frequência
de abertura do canal de cloreto. Tenho mais influxo de cloreto -> mais
hiperpolariza -> tem se a ação do ansiolítico.
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Antigamente se usava barbitúrico para esse efeito ansiolítico. Por que não se usa mais? Apesar de terem o mesmo
mecanismo (também se ligam a receptores de GABA), ao invés de aumentar a frequência, elas aumentam o tempo de
abertura do canal de cloreto. Então, é muito mais fácil eu controlar esse efeito farmacológico no controle da ansiedade
utilizando benzodiazepínico do que os barbitúricos. Então os barbitúricos deixaram de ser droga de escolha para
tratamento de ansiedade.

Droga que atua a receptor acoplado a proteína G

Lembram da bioquímica? A droga se liga, a proteína G desacopla,
subunidade alfa e regulatória ativam a adenilato ciclase. A adenilato ciclase é a
enzima responsável por quebrar o ATP em AMP cíclico. Esse AMP cíclico segundo
mensageiro -> altos níveis ativam a pKa (proteína quinase AMP cíclica
dependente). E essa proteína quinase, como qualquer quinase, fosforila para todo
mundo. E vai sair fosforilando e terei meu efeito qualquer. Um desses efeitos é
vasodilatação. Um dos efeitos sistêmicos da fosforilação de várias coisas é a
vasodilatação. Então, como acabo com a vasodilatação? Acabando com o
estímulo. Quem é o estímulo? AMP cíclico. Então eu tenho uma enzima
chamado de fosfodiesterase que quebra AMP cíclico e ai acabo com meu efeito
vasodilatador. Temos uma droga chamada de sildenafila (Viagra). Porque o
viagra não tem o nome tão sugestivo? Porque o público alvo era recém-nascido,
inicialmente. Para manutenção do efeito vasodilatador que é importante para
bebês que tem hipertensão pulmonar, em UTI neonatal. Só que observaram que
o Viagra gerava não só uma vasodilatação pulmonar (que era o que eles queria)
e sim uma vasodilatação sistêmica. Eles então pegam o efeito colateral do Viagra
que vende muito mais do que o efeito principal. Por isso que o Viagra passa a ser produzido por outras indústrias
farmacêuticas com nomes mais sugestivos (“Levita”).
Como que o Viagra faz isso? Lembra que eu falei que o AMP cíclico alto é que vai ser responsável por ativar a
pKA e isso vai gerar um quadro de vasodilatação? E para que eu interrompa, esse AMP cíclico precisa ser degradado
pela fosfodiesterase. O que o Viagra faz? Inibe o fosfodiesterase. E aí consegue manter os níveis de AMP cíclico mais
altos por mais tempo. Qual é o grande problema? É que tomam o Sildenafila de forma recreativa. A vasodilatação pode
dar em morte (ainda mais se for cardíaco).
Serotonina também atua em receptor acoplado à proteína G e o efeito da serotonina é ao contrário do Viagra, ela vai
gerar uma diminuição a atividade da proteína quinase, diminuindo os níveis de fosforilação. Isso é importantíssimo para
que a gente gere como efeito final esse estado de prazer gerado pela serotonina.

Resumindo o que já falei até aqui de exemplos:

Acoplado à canal iônico: benzodiazepínico
Proteína G: Sildenafil e serotonina
Acoplado à atividade de tirosina quinase: insulina. São drogas extremamente caras
que são utilizadas em leucemia mieloide crônica, aterosclerose, tumores malignos.

Droga que atua acoplada à atividade de tirosina quinase

A insulina quando se liga ao receptor eu tenho uma atividade de tirosina quinase,
esse receptor ele tem um domínio que tem uma atividade tirosina quinase, quando
se liga, o domínio deixa de ser monômero e passa a ser dímero (se dimeriza).
E aí, a atividade tirosina quinase. O que é isso? Quinase fosforila. E tirosina quinase
então vai fosforilar todas as tirosinas que tem ali na parada. Então esse monômero
chega ali e fala “tem tirosina ali, aqui, ali” e sai fosforilando. Ele se auto fosforila; E
essa auto fosforilação é suficiente para ativar, ou melhor, induzir a ligação de um
segundo mensageiro que ninguém sabe ainda quem é. Esse segundo mensageiro
ao se ligar nesse dímero ativa proteínas do tipo “Jak”/”Stat” que atuam
diretamente a nível nuclear. Quando atuam a nível nuclear, mexem com a
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transcrição (óbvio). Então, vou tendo a transcrição de determinados genes que vai minar com a tradução de terminadas
proteínas.
Então, o efeito dessas drogas mediadas por insulina são efeitos nucleares de última análise, apesar de não serem drogas
que atuam diretamente em receptor nuclear. São drogas que não são lipofílicas. Elas não conseguem atravessar a
membrana, então elas precisam desse efeito todo de segundo mensageiro para chegar lá no núcleo da célula. Se elas
fossem lipídicas, entrariam na célula diretamente sem precisar do mecanismo segundo-mensageiro, encontraria esse
receptor que pode ser citoplasmático e depois esse conjunto migraria para o núcleo. Ou então ela migra direto para o
núcleo, encontra esse receptor e esse conjunto droga-receptor se liga em região promotora do DNA (mesma forma pela
insulina) e altera a transcrição gênica. A única diferença desse mecanismo de ação para o da insulina, é que as drogas
que se ligam a esses receptores acoplados a atividade de tirosina quinase, essas drogas não são lipídicas. E essas que
atuam em núcleo, obrigatoriamente devem ser para poder entrar na célula (exemplo disso: hormônios). Ainda vamos
ver uma instrutoria sobre anticoncepcionais (estrogênio, progesterona), hormônios tireoidianos, todos esses hormônios
são derivados de colesterol, todos eles são lipídicos e por isso tem essa capacidade de ultrapassar a membrana e se ligar
nas regiões.

Drogas que atuam inibindo atividade de enzima: o mais vagabundo é o captopril que inibe a ECA.
Drogas que atuam em moléculas transportadoras: Omeoprazol -> atua na bomba de prótons. Vai bloquear as bombas
e por isso o transporte fica reduzido.

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Nossa próxima instrutoria é farmacocinética clínica, essa sim são termos que vocês não viram. Então, abram a mente e
o coração.
Ver e-mail da turma -> Slide da aula (AULA 2)
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