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Artigo de Revisão

Acidose Tubular Renal em Pediatria


Renal Tubular Acidosis in Pediatrics

Ana Cristina Simões e Silva, Cristina Jeanette Crossara Ayres Lima, Marcelo Ferraz de Oliveira Souto
Departamento de Pediatria, Unidade de Nefrologia Pediátrica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de
Minas Gerais (UFMG)

RESUMO

O termo Acidose Tubular Renal (ATR) engloba diversas afecções caracterizadas por acidose metabólica secundária a um defeito na reabsorção tubular
renal de HCO 3- e/ou na excreção urinária de H+, enquanto a função glomerular é nada ou minimamente afetada. Todas as formas de ATR apresentam
acidose metabólica hiperclorêmica, com intervalo aniônico normal. São doenças crônicas com impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes
quando não tratadas adequadamente, podendo evoluir com déficit do crescimento, osteoporose, raquitismo, nefrolitíase e até perda da função renal.
Podem ser primárias, decorrentes de defeitos genéticos nos mecanismos de transporte dos túbulos renais, ou secundárias a doenças sistêmicas ou ao
efeito adverso de medicamentos. Neste artigo, é feita uma breve revisão da homeostase ácido-básica pelo rim, discutindo-se, a seguir, aspectos da
fisiopatologia, diagnóstico e abordagem das acidoses tubulares renais em pediatria. (J Bras Nefrol 2007; 29(1):38-47)

Descritores: Acidose tubular renal. Raquitismo. Nefrocalcinose. Crescimento. Nefrolitíase.

ABSTRACT

The term Renal Tubular Acidosis (RTA) defines many disorders characterized by metabolic acidosis, secondary to defects in renal tubular reabsorption of
HCO3- and/or in urinary excretion of H +, while glomerular function is little or not affected. All forms of RTA present hyperchloremic metabolic acidosis, with
a normal anion gap. When not adequately treated, these chronic diseases can have a significant impact on the quality of life of affected patients, and can
evolve into growth failure, osteoporosis, rickets, nephrolithiasis and even renal insufficiency. These disorders can be primary, originating from genetic defects
on tubular transport mechanisms, or can be secondary to systemic diseases and to adverse drug reactions. In this article, the mechanisms of acid-base
regulation by the kidney are briefly reviewed, followed by a presentation of the latest evidence regarding physiopathology, diagnosis and management of
renal tubular acidosis in pediatric patients. (J Bras Nefrol 2007; 29(1):38-47)

Keywords: Renal tubular acidosis. Rickets. Nephrocalcinosis. Growth. Nephrolithiasis.

INTRODUÇÃO na urina. Assim, para cada H+ excretado, há regeneração


de um íon HCO 3- no plasma 1,2.
Os rins são responsáveis pela reabsorção do As ATR caracterizam-se por um quadro de acidose
HCO3- filtrado e excreção de H+ numa quantidade igual metabólica secundária a um defeito na reabsorção tubular
àquela produzida pelo metabolismo diário de proteínas. A renal de HCO3- e/ou na excreção urinária de H+, enquanto
resposta normal à acidemia consiste na reabsorção do a função glomerular é nada ou minimamente afetada.
HCO3- filtrado e aumento da excreção de ácidos, Todas as formas de ATR apresentam acidose metabólica
principalmente através da maior excreção de íons NH4+ hiperclorêmica, com anion gap normal2,3.

Recebido em 08/05/06 / Aprovado em 11/09/06


Endereço para correspondência:

Ana Cristina Simões e Silva


Av. Bernardo Monteiro, 1300, Apto. 1104 - Bairro Funcionários
30150-281, Belo Horizonte - MG
E-mail: ana@medicina.ufmg.br ou acssilva@hotmail.com
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As ATR são classificadas em quatro categorias: regulado pela aldosterona7. Esse segmento apresenta dois
ATR distal ou tipo 1; ATR proximal ou tipo 2 e ATR tipos de células com funções e morfologia bastante
hipercalêmica ou tipo 4. A ATR mista ou tipo 3 é caracte- diferentes: células principais ou células claras e células
rizada por uma desordem que apresenta características intercaladas ou células escuras 7.
mistas dos tipos 1 e 24. As células principais contribuem para reabsorção
de Na+ e constituem o principal sítio para secreção de
K+ 6. O TC é capaz de diminuir a concentração urinária de
ACIDOSE TUBULAR RENAL DISTAL – Na+ para níveis inferiores a 5mEq/L, em situações de
ATR TIPO 1 hipovolemia7. A criação de uma diferença de potencial
(DP) lúmen-negativa promove reabsorção passiva do Cl-
A ATR distal ou tipo 1 caracteriza-se por uma
por via paracelular e secreção de K+ para o lúmen, através
inabilidade dos túbulos distal e coletor em promover uma
dos canais aldosterona–sensíveis da membrana apical6,7.
adequada acidificação urinária, resultando numa urina
As células intercaladas estão relacionadas ao
com pH elevado, mesmo em presença de acidose
equilíbrio ácido-básico, sendo responsáveis pela maior ou
metabólica4.
menor acidificação urinária8. A secreção de H+ parece
Na ATR-1 não tratada, ocorre retenção progres-
estar acoplada à reabsorção de Na+. A DP lúmen-negativa
siva de H+ com conseqüente desenvolvimento de acidose
gerada pela reabsorção de Na + favorece a secreção de H +
metabólica. A concentração plasmática de HCO3- pode cair
e a reabsorção de HCO 3-. Estudos morfológicos e
para menos de 10mEq/L. Observam-se déficit de cres-
funcionais demonstraram a existência dos tipos de célula
cimento, poliúria, hipercalciúria, nefrocalcinose e litíase.
intercalada: α e β.
A nefrocalcinose pode progredir para insuficiência renal
As células do tipo α (Figura 1) expressam H+
crônica. Quando diagnosticada precocemente, a instituição
ATPase na membrana apical, e o trocador Cl-/HCO3-,
de tratamento com álcalis pode promover retomada da
também conhecido como anion exchanger-1 (AE-1) ou
curva de crescimento, impedir ou retardar o desenvol-
banda 3, em sua membrana basolateral9,10. Através da
vimento da nefrocalcinose e preservar a função renal.
ação da H+ATPase ocorre secreção de íons H+ para o
Para uma melhor compreensão das alterações
lúmen tubular e reabsorção de HCO3- para o interstício 5.
clínicas e laboratoriais decorrentes da ATR do tipo 1, é
Em contraste, as células tipo β expressam
fundamental o conhecimento do funcionamento normal
H+ATPase na membrana basolateral e o trocador
do néfron distal.
Cl-/HCO3- no pólo apical, resultando em secreção de
HCO3- para a luz tubular 5.
O NÉFRON DISTAL Os desequilíbrios ácido-básicos regulam a
secreção de H+ no ND. Assim, ocorre aumento do número
No néfron distal (ND), são definidas as carac- de trocadores Cl-/HCO3- nas células intercaladas do tipo
terísticas finais da urina através dos mecanismos de
concentração e acidificação urinárias, secreção de K+ e
conservação do Na+. O ND é formado pelos seguintes
segmentos: túbulo contorcido distal (TCD), túbulo
conector (TCN) e túbulo coletor (TC).
O TCD é responsável pela reabsorção de 5% do
Na+ filtrado. Tal processo ocorre em decorrência do
gradiente eletroquímico gerado pela ação de bombas do
tipo Na-K-ATPase.
No TCN, ao contrário das células do TCD, há
expressão de canais de água ou aquaporinas (AQP)5.
Estas células também são sensíveis à aldosterona e
participam da regulação da reabsorção de Na + acoplada à
secreção K+, que ocorre através dos canais ROMK. Esses Figura 1. Representação esquemática da célula intercalada do
tipo “α”. A acidificação urinária no néfron distal está relacionada
canais são semelhantes aos encontrados na porção espessa a três processos: 1) reabsorção da pequena fração de HCO3-
ascendente da alça de Henle (AH) e localizam-se na que não foi realizada no túbulo proximal (10-20%); 2) titulação
membrana apical6. dos íons H+ pelo tampão fosfato através da conversão do fosfato
básico bivalente (HPO4-2) na forma monovalente H2PO4- (ácido
O TC é responsável pela reabsorção de 2%-3% do titulável); 3) tamponamento do H+ pela amônia (NH3) que é
NaCl filtrado, sendo tal processo quase totalmente transformada em íon amônio (NH 4+), não difusível.
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α em presença de acidose metabólica e diminuição na que relaciona a concentração de H + com três variáveis
alcalose. Na acidose, há redistribuição das H+ATPases independentes: a diferença entre os íons “fortes”, a
para a membrana apical, associada a um aumento de concentração total de ácidos fracos e a pressão parcial de
atividade das células α e concomitante diminuição da CO2 14. Dessa forma, o modelo de Stewart avalia as aci-
atividade das células β. Ao contrário, durante a alcalose, doses metabólicas através de mudanças nas concen-
ocorre deslocamento das H+ATPases para a membrana trações de íons considerados “fortes” aferidas pela
basolateral e aumento da atividade das células β8. seguinte operação matemática: [Na +]+[K+] – [Cl -].
Os mecanismos de acidificação urinária relacio- Segundo essa nova visão, acredita-se que a ATR se deva
nados aos túbulos coletores estão esquematizados na primariamente a um defeito nas proteínas de transporte
figura 1. do íon H+ que acarretam, secundariamente, alterações no
O ND também desempenha importante papel na transporte do Cl -. Tais alterações no transporte de Cl-
homeostase do Ca2+. A maior parte da reabsorção desse reduzem a diferença entre os íons “fortes”, resultando em
íon acontece no túbulo proximal e na porção espessa acidose metabólica. Este modelo considera que as
ascendente da alça de Henle, por mecanismo passivo. Só alterações na excreção do bicarbonato são apenas um
uma pequena porção do Ca2+ filtrado atinge as porções epifenômeno, decorrente das mudanças na excreção
finais do néfron (10%-15%). Apesar disso, o ND é urinária dos íons “fortes”15 . Esta nova visão dos
responsável pela regulação dos níveis circulantes deste distúrbios ácido-básicos permite um melhor enten-
cátion11. A entrada do Ca2+ na célula acontece passiva- dimento dos achados clínicos e laboratoriais em alguns
mente, através de canais localizados na membrana apical tipos de ATR-1 como as decorrentes de mutações do
(ECaC), e é secundária à eletronegatividade intrace- trocador Cl-/HCO3, assim como explica a piora da
lular11. Já a reabsorção basolateral desse íon é ativa, acidose nesses pacientes, induzida por uma carga
ocorrendo contra uma DP. A taxa da reabsorção ativa de excessiva de NaCl 0,45% 16.
Ca+2 é regulada através de interações entre 1,25 O exemplo clássico de ATR-1, causada por
dihidroxicolecalciferol, PTH e calcitonina. aumento da permeabilidade da membrana luminal do ND,
está associado ao uso de anfotericina B. Postulava-se,
Fisiopatologia da ATR-1 inicialmente, que esta droga formaria canais aquosos na
membrana das células do TD e promoveria o retorno de
A ATR tipo 1 pode resultar dos seguintes defeitos íons H+ para o interior da célula. Este processo foi
nos túbulos distais: diminuição da atividade da chamado de difusão retrógrada. Recentemente, entre-
H+ATPase (ATR-1 secretora); aumento da permeabilida- tanto, esta teoria tem sido questionada. Alguns autores
de da membrana luminal (ATR-1 por difusão retrógrada) acreditam que o H2CO3 e/ou o HCO3-, e não o H+,
ou diminuição da reabsorção distal de Na+ (ATR-1 possam retornar para a luz tubular12. O relato de crianças
voltagem dependente)12. com quadros de ATR-1 associada a doenças auto-imunes
A diminuição, ou mesmo ausência, de atividade da sugere que o mecanismo de difusão retrógrada como
H+ATPase das células intercaladas dos túbulos distais e causa de ATR-1 ainda não foi totalmente esclarecido17.
coletores, geralmente, é secundária a um defeito genético. A reabsorção de Na+ no TCC cria uma DP lúmen-
Também já foram detectadas mutações no trocador Cl- negativa, que é fundamental para a secreção de íons H+ e
/HCO3- que, assim como a H+ATPase, participa do K+ 8. Os fatores relacionados à diminuição da reabsorção
processo de acidificação urinária, reabsorvendo HCO3- 13. de Na + ou de seu aporte ao TD podem reduzir a capaci-
Outra possibilidade para explicar este subtipo da ATR 1 dade secretora deste segmento do néfron, que é voltagem
seria a existência de um defeito na H+/K+ATPase, dependente12. Os fatores mais comumente relacionados a
localizada na membrana apical das células intercaladas. este tipo de ATR-1 são a uropatia obstrutiva, a depleção
No entanto, alguns autores acreditam que esta bomba volumétrica e o uso de diuréticos poupadores de K+ 18.
esteja mais relacionada à homeostase do K+ que do H + 4. Como a secreção de K+ está igualmente comprometida,
O modelo de Stewart14 é uma outra forma de este tipo de ATR também pode evoluir com elevação dos
entendimento dos distúrbios ácido-básicos, que se baseia níveis séricos deste cátion12. Recentemente, entretanto, a
nas leis de conservação de massa e carga. Levando-se em teoria de que a ATR distal hipercalêmica seja causada por
conta que o plasma é formado por íons totalmente defeito isolado de uma DP transmembrana tem sido
dissociados (íons “fortes” tais como Na +, K+, Cl -, questionada. Alguns estudos têm demonstrado que os
lactato), ácidos “fracos” parcialmente dissociados mecanismos envolvidos são bem mais complexos,
(albumina e fosfato) e tampões voláteis (espécies envolvendo também defeitos no funcionamento da
carbonadas), Stewart elaborou uma equação polinomial H+ATPase, H +/K+ATPase e Na-K-ATPase 18.
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Etiologia e Genética endolinfático são muito semelhantes às células inter-


caladas do tipo α, apresentando tanto a H+ATPase como
A ATR-1 pode ser primária, devido a defeitos o trocador Cl-/HCO3-. Assim, uma secreção normal de
genéticos nos mecanismos de transporte, ou secundária a ácidos por estas células é fundamental para a manutenção
uma variedade de doenças 2. de um pH reduzido na endolinfa e uma função auditiva
Entre as causas secundárias, que são mais comuns normal21.
em pacientes adultos do que pediátricos, incluem-se3,19, 20: A ATR distal, autossômica recessiva, com função
• Doenças auto-imunes: síndrome de Sjögren, hepatite auditiva normal é a forma primária mais comumente en-
crônica ativa, tireoidite, poliarterite nodosa, hiperpara- contrada. Acredita-se que mutações no gene ATP6V0A4,
tireoidismo primário, rim esponjoso medular, doença que codifica a subunidade a4 da H+ATPase, possam ser
de Wilson, artrite reumatóide e lupus eritematoso responsáveis pelo desenvolvimento desta forma de
sistêmico; ATR22. Por outro lado, alguns autores acreditam que
• Uso de medicamentos: Anfotericina B, Sulfametoxazol- pacientes com esta mutação possam vir a desenvolver a
trimetoprim, Amilorida, Lítio, Analgésicos; surdez após a segunda década de vida4.
• Exposição ao Tolueno (cheiradores de cola) e ao
mercúrio; Diagnóstico
• Doenças túbulo-intersticiais: uropatia obstrutiva,
pielonefrite crônica, transplante renal; O diagnóstico de ATR distal deve ser suspeitado
• Doenças genéticas: Síndrome de Ehlers-Danlos. em presença de acidose metabólica hiperclorêmica
Na criança, o defeito é, na maioria das vezes, acompanhada de anion gap urinário positivo, ou seja, de
primário, como uma forma de herança autossômica uma concentração de Cl- na urina inferior à soma das
dominante ou recessiva 4. concentrações de sódio e potássio. Nessas circunstâncias,
Em algumas famílias, a presença da doença em se a concentração plasmática de potássio é normal ou está
várias gerações sugere uma forma autossômica dominante. reduzida, e o paciente é incapaz de reduzir o pH urinário
Apesar de as manifestações clínicas não serem diferentes para valores inferiores a 5,5, estabelece-se o diagnóstico
das observadas nas formas autossômicas recessivas ou de ATR distal ou tipo 1. Ressalta-se que, em presença de
nas esporádicas, estes pacientes podem ter seu diagnós- função tubular normal, durante um episódio de acidose
tico mais tardio e evoluírem com sintomatologia mais metabólica, o pH urinário deve ser sempre inferior a 5,0-
branda21. Acredita-se que mutações no gene SLC4A1, 5,323, enquanto que, na ATR tipo 1, o pH urinário está
que codifica o trocador Cl-/HCO3- (AE-1), localizado na persistentemente elevado. A associação com hipercal-
membrana basolateral das células intercaladas tipo α, ciúria ocorre devido aos efeitos da acidose crônica, tanto
possam estar associadas a esta forma de ATR 4,13 . na reabsorção óssea quanto na reabsorção tubular renal de
Ressalta-se que mutações nesse trocador já foram Ca2+ 23.
descritas em crianças do nosso meio, portadoras de ATR-1 A excreção urinária de citrato geralmente está
e nefrocalcinose10. diminuída, devido a sua maior reabsorção proximal,
Pacientes com a forma autossômica recessiva estimulada pela acidose. A excreção urinária aumentada
geralmente apresentam manifestações clínicas mais de Ca2+, associada à hipocitratúria e ao pH urinário
acentuadas com importante déficit de crescimento e persistentemente elevado, pode contribuir para o
nefrocalcinose precoce, podendo evoluir para insufi- desenvolvimento de nefrolitíase e nefrocalcinose. Tais
ciência renal13. Uma grande proporção destes casos de alterações são comuns na ATR-1 não tratada, embora
ATR-1, autossômicos recessivos e também esporádicos, existam relatos de nefrocalcinose na ausência de
pode desenvolver um quadro de surdez neurosensorial22. hipercalciúria24.
Os achados clínicos são idênticos aos dos pacientes porta- O raquitismo e a diminuição da massa óssea
dores de ATR-1 esporádica ou autossômica recessiva com também podem ser encontrados, mas sua real incidência
audição normal. A evolução da surdez é progressiva e não ainda é incerta25. A acidose metabólica também pode, por
há melhora, mesmo após terapia com álcalis 21. As si só, alterar o metabolismo da Vitamina D, diminuindo
mutações no gene ATP6V1B1, que codifica a subunidade sua produção renal, com conseqüente déficit na reab-
B1 da H+ATPase, localizada na membrana apical das sorção intestinal de Ca 2+ e doença óssea secundária 3.
células intercaladas tipo α, já foram detectadas em A hipocalemia está presente em 30% a 50% dos
pacientes portadores de ATR tipo 1 autossômica recessiva casos. Pode manifestar-se como fraqueza muscular, às
associada à surdez neurosensorial22. Demonstrou-se que vezes, com episódios agudos de paralisia flácida, que
as células auditivas interdentais e as células do saco podem evoluir para tetraplegia em até 48h26.
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A apresentação clínica da ATR-1 engloba, além do secundária ao catabolismo protéico. Em pacientes mais
déficit de crescimento nas crianças, um quadro de jovens, podem ser necessários de 4 a 14mEq/Kg de
anorexia, vômitos e poliúria 25. bicarbonato de sódio, que deve ser oferecido em doses
Algumas condições podem mimetizar a ATR-1 fracionadas4,25. Crianças maiores e adultos em geral
com pH urinário maior que 5,3. Pacientes portadores de necessitam de doses menores. O citrato de potássio
infecção urinária por bactérias urease-positivas podem também pode ser utilizado em doses de 4mEq/Kg/dia. A
apresentar pH urinário alcalino, porém, em geral, não dose de álcalis é considerada adequada quando é
apresentam acidose sistêmica. Além disso, o exame suficiente para corrigir a maioria das anormalidades
microbiológico e o sedimento urinário exibem alterações urinárias, inclusive a hipercalciúria. Deve-se evitar o uso
típicas. A fase inicial da ATR-2, quando ainda há perda de doses exageradas de álcalis, que podem elevar
urinária de álcalis e hipovolemia, também pode demasiadamente o pH urinário, propiciando a preci-
confundir-se com a ATR-1. A depleção de K+ e o pitação do cálcio excretado em excesso. Recomenda-se,
aumento da excreção urinária de NH3, que podem ocorrer então, evitar que o pH urinário se torne superior a 8,0.
na acidose metabólica por diarréia aguda, simulam, Idealmente, o pH urinário deve ser mantido entre 6,5 e 7,5
algumas vezes, o quadro laboratorial da ATR-14. e a gasometria revelar equilíbrio ácido básico. A
É importante ressaltar ainda que existem formas monitoração individual é fundamental para o ajuste das
incompletas de ATR1 que dificultam o diagnóstico, pois, doses29.
muitas vezes, os pacientes apresentam-se com pH A correção da hipercalciúria é mandatória, mesmo
sangüíneo normal e pH urinário apenas levemente em presença de uma excreção urinária adequada de
aumentado. Nesses casos, pode ser necessária a utilização citrato. O citrato pode melhorar a saturação urinária para
de provas de acidificação urinária por meio da o oxalato de cálcio, mas não reverte a tendência para a
administração oral de cloreto de amônio (NH4Cl), em pó saturação renal do fosfato de cálcio29. A monitoração do
ou em cápsula, na dose de 0,1 grama/Kg. Recomenda-se Ca2+ urinário, através da relação cálcio/creatinina em
que seja coletada a urina a cada hora, nas próximas 8 amostra de urina e/ou dos níveis de cálcio na urina de 24
horas; e a gasometria seja realizada no ínicio do teste e a horas 30, é importante para a avaliação do tratamento. O
cada hora, nas 4 horas subseqüentes à administração do uso de diuréticos tiazídicos é uma opção terapêutica para
ácido. Se o pH urinário falha em cair abaixo de 5,5 controlar a hipercalciúria, quando a excreção urinária de
durante a quarta hora após o NH4Cl, é provável que a cálcio persiste aumentada mesmo após correção do
ATR-1 esteja presente, desde que um pH sangüíneo distúrbio ácido-básico31.
inferior a 7,35 e um bicarbonato menor que 20mEq/l Pacientes portadores de ATR-1 primária vão
sejam documentados. requerer tratamento prolongado, possivelmente por toda a
vida. Em geral, o prognóstico é excelente, sobretudo para
Tratamento as crianças precoce e adequadamente tratadas. O uso
adequado da terapia alcalina pode restabelecer o
O objetivo do tratamento consiste não só na crescimento e prevenir a progressão para nefrocalcinose4.
correção das alterações bioquímicas, mas principalmente
na retomada do crescimento e na prevenção da nefro-
calcinose e da insuficiência renal. Os pacientes adequa- ACIDOSE TUBULAR RENAL PROXIMAL –
damente tratados geralmente são assintomáticos e podem ATR TIPO 2
levar uma vida normal, a não ser que já tenha havido lesão
renal ou óssea irreversíveis 4. A normalização do pH séri- A reabsorção do HCO 3- filtrado acontece
co diminui a perda urinária de K+ e previne a litíase e o predominantemente nos túbulos proximais (TP) 32.
desenvolvimento da nefrocalcinose 27. A correção da Habitualmente, 85% a 90% da carga filtrada de HCO3- é
acidose também reverte as alterações no metabolismo das reabsorvida nos TP, com apenas 10% nos TD. Em
células ósseas, aumentando, conseqüentemente, a densi- condições normais, praticamente nenhum HCO 3- é
dade mineral do osso 28. eliminado na urina1,24.
A base do tratamento constitui a administração de A ATR proximal ou do tipo 2 caracteriza-se por
doses contínuas e adequadas de álcalis, sob a forma de um defeito na reabsorção tubular proximal de HCO3-,
HCO3- ou citrato (vide soluções citratadas mais adiante). determinado acidose metabólica hiperclorêmica. A
A quantidade ofertada deve ser suficiente para suprir as hipercloremia se deve ao aumento da reabsorção do Cl-,
perdas urinárias de HCO3-, além da demanda diária estimulada pela diminuição do volume extracelular4.
gerada pela contínua produção de ácidos pelo organismo, Como esta porção do néfron é responsável pela rea-
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bsorção da maior parte do HCO3- filtrado, a acidose tende A ATR tipo 2 isolada, uma forma rara de ATR24,
a ser mais acentuada e de difícil controle 24. geralmente apresenta-se como um distúrbio transitório
Para uma melhor compreensão dessa fisiopa- caracterizado por vômitos, poliúria, polidipsia, desidra-
tologia, é fundamental o conhecimento dos mecanismos tação, fraqueza muscular e, principalmente, déficit de
de reabsorção proximal de bicarbonato. crescimento34,35. A natureza transitória sugere uma
O papel principal dos túbulos proximais no imaturidade da função dos trocadores NHE-321. Pode ser
processo de acidificação urinária consiste na secreção de também decorrente à exposição a alguns tipos de
H+, através do trocador Na+/H+, e no transporte de HCO3-, medicamentos, como ifosfamida (análogo da ciclofos-
através do co-transportador Na+-HCO3- 32. Na figura 2, famida) e a tetraciclina20. As formas persistentes são
estão resumidas as principais vias metabólicas relacio- ainda mais raras e compreendem os traços autossômicos
nadas a esse processo. A enzima anidrase carbônica (AC) dominante e recessivo com alterações oculares13,34.
tem papel fundamental nesse mecanismo. As suas isofor- As mutações autossômicas recessivas no gene que
mas citossólica (II) e intraluminal (IV) são altamente codifica a AC II já foram descritas e, como a AC II está
estimuladas pela acidose metabólica crônica 1,4,21. presente no citossol de células tanto do TP como do TD,
Outra função relevante do TP em relação à tais mutações podem levar a uma síndrome que consiste em
homeostase ácido-básica é a síntese de NH3 a partir da ATR proximal e/ou distal24, também conhecida como ATR
glutamina. A acidose crônica aumenta essa conversão. A do tipo 3. Nestes casos, também podem estar presentes
NH3 formada no TP é fornecida ao TC, onde há reação osteopetrose, calcificações cerebrais e retardo mental13,22.
com o H + secretado e formação de NH4+. A excreção de Foram também pesquisadas mutações nos genes
NH4+ constitui a chamada acidez não titulável12,21. que codificam os transportadores do TP12. As mutações
no gene SLC9A3, que codifica o trocador NHE-3, foram
Etiologia e Genética capazes de causar ATR proximal em camundongos. No
entanto, esta mutação ainda não foi comprovada no
A ATR-2 pode ocorrer como uma desordem homem13. Uma forma possivelmente autossômica domi-
isolada, sem associação com outras doenças e/ou nante da doença, descrita em nove membros de uma mes-
anomalias do TP24. Esta forma pode ser transitória ou ma família da Costa Rica, sugere este tipo de mutação 21,34.
persistente, esporádica ou adquirida. A ATR proximal Mutações no gene SLC4A4, que codifica o co-trans-
também pode ocorrer como parte de um defeito portador NBC-1 do rim, foram percebidas em indivíduos
generalizado do transporte no TP, caracterizando a com a forma autossômica recessiva da ATR-2. Os
Síndrome de Fanconi 3,12,33. pacientes portadores desta forma de ATR-2 também
apresentam acentuado déficit de crescimento, associado a
alterações oculares como glaucoma e catarata22,34.

Diagnóstico

O diagnóstico de ATR proximal ou tipo 2 deve


sempre ser suspeitado em presença de acidose metabólica
hiperclorêmica que se acampanha de normo ou hipo-
potassemia e de um anion gap urinário negativo, isto é, de
uma concentração de Cl- na urina superior à soma das
concentrações de Na+ e K+.
Se o diagnóstico desta doença for realizado preco-
cemente, observa-se um pH urinário alcalino devido às
perdas excessivas de HCO3-. Com o passar do tempo, os
níveis séricos de HCO3- caem de tal forma que o TD é
Figura 2. Representação esquemática da reabsorção proximal capaz de reabsorver essa carga, ocorrendo acidificação
de HCO3- no túbulo contorcido proximal. O H2CO3 é formado no
interior da célula através da hidratação do CO2, catalisada pela urinária normal. Nesta fase, os níveis sangüíneos de
anidrase carbônica (AC) do tipo II. Ele dissocia-se em H+ e HCO3- encontram-se na faixa de 15 a 18mEq/L24.
HCO3-, com o H+ sendo secretado na troca com um Na+ luminal. Assim, o diagnóstico desta forma de ATR pode ser
O H+ secretado reage com o HCO3- filtrado para formar o H2CO3
luminal, que rapidamente dissocia-se em CO2 e H2O. O CO2 feito através da infusão de HCO3-. Neste caso, após
luminal cruza livremente a membrana celular, penetrando na infusão lenta de bicarbonato de sódio até a normalização
célula e completando o ciclo para reabsorção do HCO3-. do pH (≥ 7.35), das concentrações de HCO3- (>22mEq/l)
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e pCO 2 (35-40mmHg) séricos, o pH urinário elevar-se-á vitamina D. No adulto, observa-se osteomalácia33. A


rapidamente, uma vez que foi ultrapassada a capacidade poliúria está presente com freqüência, podendo ser causa
reabsortiva do TD. O pH urinário obtido estará acima de de febre e desidratação 35.
7,5 e a fração de excreção do HCO 3- será maior que 15% A Síndrome de Fanconi pode ocorrer devido à
a 20%, caracterizando-se, dessa forma, a ATR proximal 4. ocorrência de erros inatos do metabolismo transmitidos
Ressalta-se que a função de acidificação distal, avaliada geneticamente (cistinose, intolerância à frutose, galacto-
pela determinação do pH urinário durante uma prova de semia, glicogenose, síndrome de Lowe, tirosinemia e
sobrecarga ácida com NH 4Cl, é normal nesses casos4. doença de Wilson) e em algumas doenças adquiridas,
Uma outra forma prática de avaliar a reabsorção bem como na exposição acidental a toxinas, metais
tubular de HCO3- consiste na simples monitoração do pH pesados (cádmio, chumbo e mercúrio), ou a certas drogas
urinário durante a administração oral de bicarbonato de (tetraciclina, gentamicina, ácido valpróico, cisplatina e
sódio (NaHCO3) para a normalização de seus níveis azatioprina). Mais comumente, a Síndrome de Fanconi é
séricos. A correlação dos valores de pH urinário com o idiopática e sua ocorrência pode ser esporádica, sem
HCO3- sérico permite uma fácil identificação dos pacien- qualquer evidência de transmissão genética. Mais
tes com reabsorção proximal diminuída de HCO3- 04,25. raramente, há relatos de casos herdados como um traço
dominante ou recessivo 35.
Tratamento A fisiopatologia da Síndrome de Fanconi ainda
não foi completamente elucidada. Acredita-se que o
O tratamento tem como base a reposição de álcalis defeito possa estar relacionado à produção deficiente de
sob a forma de HCO3- ou citrato. A maioria das crianças energia com conseqüente alteração do funcionamento da
requer doses de bicarbonato de sódio de 10 a 20mEq / Kg Na-K-ATPase. Outras possibilidades referem-se às
/ dia, para manter o pH sérico dentro dos limites da anormalidades na permeabilidade da membrana apical e
normalidade3,4. As formas autossômicas dominante e basolateral, ao fluxo bilateral ou retrógrado através das
recessiva geralmente são permanentes e vão requerer o tight-junctions, ou às alterações patológicas numa
uso do HCO3- por toda a vida. A maioria desses pacientes organela celular específica 25,35.
retomará seu crescimento, mas dificilmente atingirá uma A perda urinária de Na+ e K+ é comum e, nos casos
estatura normal35. As formas esporádicas, em contraste, em que estas perdas são acentuadas, pode haver desen-
são transitórias e o tratamento com álcalis pode ser volvimento de alcalose metabólica e hiperaldosteronismo,
descontinuado após alguns anos, sem reaparecimento dos simulando a Síndrome de Bartter. A hipercalciúria
sintomas34. A suplementação com K+ pode ser necessária também é freqüente, mas geralmente não está associada à
devido à caliurese induzida pelas altas concentrações de nefrolitíase, possivelmente devido à poliúria e à citratúria
HCO3- que chegam ao TD 24. normal ou mesmo aumentada35. Uma resistência à ação
do hormônio anti-diurético está quase sempre presente,
ATR-2 com Síndrome de Fanconi mas sua origem é desconhecida até o momento.
O raquitismo pode resultar da combinação dos
O transporte no TP pode ser dividido em duas efeitos da acidose metabólica com hipofosfatemia ou da
fases. A princípio são reabsorvidos nutrientes essenciais, hipofosfatemia isolada35. A fosfatúria é acentuada. O
como solutos orgânicos neutros (aminoácidos, glicose) e PO4-3 sérico está diminuído assim como sua reabsorção
bicarbonato de sódio (NaHCO3). No TP final, há maior proximal. A resistência à ação da Vitamina D pode ser
reabsorção de NaCl e água por mecanismo osmótico devida à diminuição da conversão da vitamina D em sua
devido ao aumento da concentração do fluido tubular7. forma metabolicamente ativa 1,25(OH)2D3 pelas células
Como já mencionado, caso haja acometimento do TP, em presença de acidose metabólica33.
isolado do transporte proximal de HCO3-, tem-se a ATR A Síndrome de Fanconi primária apresenta-se
tipo 2 isolada, sem Síndrome de Fanconi associada. Se, tipicamente nos primeiros seis meses de vida ou na ter-
por outro lado, todos os mecanismos de transporte do TP ceira ou quarta décadas. Na infância, são comuns vômi-
forem acometidos, produzindo deficiência na reabsorção tos, poliúria, polidipsia e constipação, além de episódios
de glicose, aminoácidos, PO4- 3 e também de HCO3-, tem- de fraqueza intensa, febre com desidratação e acidose
se a Síndrome de Toni-Debrè-Fanconi, mais comumente metabólica. O déficit de crescimento é significativo. A
denominada Síndrome de Fanconi1,24,34. As manifes- progressão para insuficiência renal é rara35. Os sinais
tações clínicas dependem do grau de acometimento radiológicos de raquitismo e osteopenia podem ser vistos na
tubular e da etiologia da síndrome. Na criança, estão ausência de disfunção glomerular, indicando doença de
presentes atraso do crescimento e raquitismo resistente à origem tubular. As anomalias ósseas também são comuns35.
J Bras Nefrol Volume XXIX - nº 1 - Março de 2007 45

Os exames laboratoriais mostram acidose meta- Solução de fosfato neutro (54mg de fosfato por
bólica hiperclorêmica com intervalo aniônico normal, ml): Fosfato de potássio (150mg) + Fosfato de sódio
hipocalemia, hipofosfatemia e hipouricemia. A fração de (350mg) + Veículo (5ml) – dose inicial 30mg/ Kg/ dia em
excreção de PO4-3 está elevada, assim como a atividade três a quatro tomadas;
da fosfatase alcalina. A glicosúria está presente com Solução de Eisemberg (4mEq de citrato por ml):
níveis séricos normais de glicose. Há aminoacidúria Citrato de sódio (98g) + Citrato de potássio (108g) +
inespecífica. O pH urinário está normal na ausência de Ácido Cítrico (70g) + Xarope não alcoólico (1.000ml) –
tratamento, podendo haver baixos níveis de amônia e dose inicial 5 mEq/ Kg/ dia em duas a três tomadas;
acidez titulável. Se houver queda da função glomerular Citrato de potássio (4mEq de citrato por ml):
durante a evolução da doença, ocorre uma melhora Citrato de potássio (200g) + Xarope não alcoólico
paradoxal dos níveis séricos de eletrólitos e uma redução (500ml) – dose inicial 2mEq/ Kg/ dia em uma a duas
da aminoacidúria, glicosúria e fosfatúria33. tomadas.
Não há nenhum método diagnóstico específico para Citrato de potássio (forma comercial-Lithocit®):
a Síndrome de Fanconi. Os achados laboratoriais citados, Cápsulas, com 5 e 10mEq cada.
associados à clínica de déficit de crescimento e de raqui-
tismo resistente à Vitamina D, são bastante sugestivos.
A expressão clínica e bioquímica varia de paciente ACIDOSE TUBULAR RENAL HIPERCALÊMICA
para paciente, de modo que não há um tratamento – ATR TIPO 4
universal. Em pacientes com Fanconi secundária, o
tratamento está voltado para a causa primária da doença. A ATR hipercalêmica ou tipo 4 foi identificada em
Naqueles com a síndrome primária, a terapia de reposição pacientes com hipercalemia de diversas causas 21,37. O
eletrolítica pode restabelecer o balanço mineral e de defeito tubular é de caráter complexo, ocorrendo simul-
eletrólitos, prolongar a sobrevida e, em alguns casos, tâneamente alterações na reabsorção de bicarbonato e na
permitir uma vida normal. O raquitismo pode ser secreção de H+, que se manifestam fundamentalmente por
corrigido, bem como as deformidades ósseas, porém um uma diminuição da excreção urinária de amônio37. Os
crescimento normal raramente é obtido35,36. mecanismos de acidificação urinária estão intactos e o
O raquitismo pode responder a altas doses de defeito de reabsorção de bicarbonato é menos acentuado
1,25(OH)2D3, medicação atualmente disponibilizada pelo do que na ATR-2 21.
SUS sob a forma de Rocaltrol ® 35. No entanto, o O espectro clínico da ATR-4 abrange pacientes
tratamento mais adequado consiste na correção da com hipoaldosteronismo, tanto primário quanto associado
hipofosfatemia através da reposição de fosfato pela à hiporreninemia em pacientes com doença renal crônica,
solução de fosfato neutro, administrada em três ou quatro e pacientes com pseudo-hipoaldosteronismo21,37. São des-
tomadas. A correção da acidose necessita de altas doses critos também casos de ATR-4 de causa indeterminada e
de álcali. Essa correção pode ser obtida a partir da caráter transitório que surgem nos primeiros anos de vida,
suplementação isolada com bicarbonato de sódio desaparecendo até os três a cinco anos de idade21.
(12mEq/ grama) em doses que variam de 5 a 10mEq/ Kg/ A alteração tubular situa-se nos segmentos do
dia, podendo chegar a 20mEq/ Kg/ dia. O bicarbonato túbulo distal sensíveis à aldosterona37. A principal causa
pode ser administrado em pó utilizando medidores ou é a deficiência de aldosterona, embora também possa
manipulado em cápsulas contendo 500mg (6mEq) e ocorrer em decorrência de refratariedade da célula tubular
1.000mg (12mEq). Porém, em geral, é recomendada a renal à ação da aldosterona (pesudo-hipoaldosteronismo)
suplementação alcalina por meio da administração e a alterações tubulares primárias37. Quando a alteração
combinada de bicarbonato de sódio e soluções citratadas tubular se deve ao mecanismo de diminuição da reabsor-
(vide abaixo) a fim de aumentar a tolerabilidade. As doses ção de Na+, pode ser afetada tanto a secreção de H+ como
de soluções alcalinas devem ser ajustadas para atingir de K+, podendo levar à ATR hipercalêmica17.
níveis de HCO 3- sérico próximos do normal. A O diagnóstico é aventado ao ser detectada acidose
administração de NaCl, em geral 1 a 2 gramas por dia, metabólica hiperclorêmica associada a um anion gap
pode ser necessária para repor perdas exageradas do sal e urinário positivo e a uma elevação, ainda que discreta, da
corrigir a hipovolemia. A reposição com KCl (xarope 6%: concentração plasmática de K+ 21. Para adequada avalia-
0,8mEq de K+/ ml), na dose de 2 a 3mEq/Kg/dia, também ção desses pacientes, utiliza-se a administração aguda de
está recomendada em casos de hipocalemia 25. As furosemida na dose de 1mg/ Kg. Pacientes com
fórmulas e as doses iniciais de cada uma das soluções hipoaldosteronismo hiporreninêmico apresentarão uma
recomendadas seguem abaixo: urina com pH inferior a 5,5, acentuada hipoamoniuria e
46 Acidose Tubular Renal em Pediatria

persistência de níveis plasmáticos reduzidos de renina e 11. Hoenderop JG, Muller D, Suzuki M, Van Os CH, Bindels RJ.
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hipoaldosteronismo é realizado em pacientes com quadro 13. Zelikovic I. Molecular pathophysiology of tubular transport
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O tratamento da ATR-4 deve ser voltado à causa
primária do distúrbio. Nos casos de hipoaldosteronismo 16. Corey HE, Vallo A, Rodríguez-Soriano J. An analysis of renal
tubular acidosis by the Stewart method. Pediatr Nephrol
primário, a suplementação com fluorocortisona será a 2006; 21:206-11.
terapêutica de eleição21,37. No pseudo-hipoaldosteronis-
17. Zawadzki J. Permeability defect with bicarbonate leak as a
mo, o tratamento consiste na suplementação oral de mechanism of immune-related distal tubular acidosis. Am J
cloreto de sódio (3-5 gramas/ dia), após correção venosa Kidney Dis 1998; 31:527-32.
do estado de hidratação. Alguns pacientes necessitam 18. Eiam-Ong S, Dafnis E, Spohn M, Kurtzman NA, Sabatini S.
também do uso de resinas de troca de K+ por Ca+2, H-K-ATPase in distal renal tubular acidosis: urinary tract
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