Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
ACTUALIZACIÓN
Malaria y babesiosis
M.C. Bellón-Muneraa, M.L. Sánchez Galleteroa, F. Mateos-Rodrígueza,b
y M. Melero Basconesa
a
Servicio de Medicina Interna. bUnidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Complejo Hospitalario
Universitario de Albacete. Albacete. España.
Keywords: Abstract
- Malaria
Malaria and babesiosis
- Babesia
Malaria and babesiosis are two protozoan diseases produced by Plasmodium and Babesia
- Anopheles
respectively. Malaria is transmitted through the bites of female Anopheles mosquitoes and babesia
- Parasitemia is transmitted through the tick bite, transplacental or blood transfusion. Malaria is a life threating
- Artemisinin infection and the incidence is high in tropical areas. The impact of babesiosis is lower but Europe
and Unites States are the most affected areas. Both, malaria and babesia, act by modifying the
erythrocytes. It occurs a febrile illness and it includes asymptomatic patients or severe cases. The
diagnostic procedure consist in the microscopic blood examination. There are several treatment
options. It is essential to be early and to focus on prevention of malaria transmission.
Parásito
La forma de malaria más frecuente y mortal es la producida Ciclo vital de Plasmodium spp.
por P. falciparum. Este predomina en África, Nueva Guinea,
Haití y República Dominicana. Le sigue en frecuencia P. vivax, El ciclo vital de Plasmodium ocurre en dos fases. La fase se-
que es más común en América y regiones del oeste del Pací- xual tiene lugar en el mosquito Anopheles hembra. Esta ingie-
fico. La prevalencia de ambas especies es similar en la India re los gametocitos macho y hembra y en su interior se desa-
subcontinental, el este de Asia y Oceanía. P. malariae es poco rrollan varios miles de esporozoítos. Cuando estos maduran
común y se encuentra en áreas endémicas, especialmente en (aproximadamente al cabo de 7-20 días, según las especies
el África subsahariana. P. ovale también es poco común y re- del vector y del parásito y la temperatura ambiente), se intro-
lativamente inusual fuera de África. P. knowlesi, identificado ducen en el huésped a través de la saliva del mosquito al
recientemente, se encuentra en zonas boscosas de Asia sudo- realizar la siguiente picadura para alimentarse.
riental siendo su reservorio el mono4. En el ser humano, los esporozoítos maduros pasan del
torrente sanguíneo a los hepatocitos. Allí se forman esqui-
Vector zontes preeritrocitarios, dentro de los cuales se forman va-
El mosquito Anopheles se cría en la superficie de pequeñas rios miles de merozoítos. Al cabo de aproximadamente 7-21
acumulaciones de agua dulce y la picadura suele ocurrir entre días estos merozoítos se introducen en los eritrocitos de los
el anochecer y el amanecer. Los mosquitos más virulentos sinusoides hepáticos y comienzan el ciclo asexual5,6. En las
son los de vida más longeva que crían fácilmente, pican y especies P. vivax y P. ovale algunos esporozoítos permanecen
descansan en las viviendas y prefieren picar a seres humanos en fase latente en forma de hipnozoítos unicelulares en el
antes que a otros animales. hígado durante meses o años. Los merozoítos se multiplican
en el interior de los glóbulos rojos con ciclos repetidos y a
Huésped humano veces sincrónicos, pasando por fases de anillo, trofozoítos y
Factores de la inmunidad del huésped como algunos poli- esquizontes hemáticos. Los esquizontes intracelulares desa-
morfismos genéticos y mutaciones influyen en la gravedad rrollan nuevos merozoítos que invaden otros hematíes y un
de la infección. Por ejemplo, existe una fuerte evidencia de pequeño porcentaje de merozoítos se convierte en gametoci-
que la anemia de células falciformes confiere protección con- tos que el mosquito ingerirá en otra picadura6 (fig. 1).
tra P. falciparum4.
P. falciparum utiliza otros mecanismos para eludir la res- que posteriormente continúa siendo variable en la malaria
puesta inmune del huésped como favorecer las respuestas por P. falciparum pero que en los demás adquiere un patrón
T-independientes sobre las T-dependientes mucho más efi- regular: cada 2 días (fiebre terciana) P. vivax y P. ovale, cada 3
cientes, técnicas de conmutación genética que impiden la días (fiebre cuartana) P. malariae. Un aspecto que se debe
protección ante una reinfección y tácticas de interferencia destacar es que aunque la fiebre es característica en la malaria
con el sistema inmune del hospedador. su ausencia no la descarta.
Se añade a su elevada virulencia la capacidad de invadir
diferentes poblaciones de glóbulos rojos, tanto jóvenes como Anemia
maduros, lo que origina parasitemias mayores y, por tanto, Se produce por dos mecanismos, la hemolisis de los eritroci-
una mayor destrucción de hematíes. A diferencia de P. falci- tos infectados y la disminución de la eritropoyesis. Es típica
parum, P. vivax y P. ovale sólo invaden eritrocitos inmaduros en niños de zonas endémicas donde se ve favorecida por
(reticulocitos) que únicamente suponen un 1-2 % de glóbu- otros factores (déficit de hierro, malnutrición o infecciones
los rojos circulantes. La infección por P. malariae puede per- por parásitos intestinales).
sisitir durante décadas en el hospedador.
Esplenomegalia
Formas graves Se desarrolla progresivamente, siendo especialmente fre-
Se produce una alteración de la respuesta inflamatoria que cuente en áreas endémicas tras episodios repetidos de mala-
junto con la acción directa de las toxinas parasitarias es la ria. La esplenomegalia malárica hiperreactiva es una compli-
responsable de las manifestaciones de la malaria grave. La cación de la malaria crónica con ausencia de parasitemia,
anemia intensa se favorece por la activación de citoquinas caracterizada por dolor en hipocondrio izquierdo, ascitis y
proinflamatorias, incluido el TNF que suprime la hematopo- edemas en los miembros inferiores, hiperglammaglobuline-
yesis. En las alteraciones del sistema nervioso central influ- mia, IgM policlonal y presencia de anticuerpos frente a Plas-
yen principalmente la liberación de TNF alfa, óxido nítrico modium.
y ácido quinolínico. Se induce la acidosis metabólica por di-
versos mecanismos de hipoxia y se activan mediadores infla- Ictericia
matorios que contribuyen a la activación de la coagulación y La ictericia, habitualmente moderada, puede aparecer en to-
consumo acelerado de plaquetas. dos los tipos de malaria. En la malaria producida por P. falci-
parum la ictericia puede ser intensa debido a la combinación
de hemolisis y alteración hepática.
Manifestaciones clínicas
Características diferenciales según el patrón epidemiológico
Desglosaremos las manifestaciones clínicas en los siguientes La clínica es diferente en áreas endémicas o no endémi-
apartados: características clínicas comunes a las diferentes cas. La malaria de área endémica afecta fundamentalmente a
formas de malaria, características diferenciales atendiendo al niños, puede manifestarse sin fiebre y la esplenomegalia es
patrón epidemiológico, según Plasmodium responsable y cri- frecuente. La malaria de áreas no endémicas predomina en
terios de gravedad. adultos, suele dar un cuadro clínico febril típico pero tam-
bién puede comenzar con manifestaciones atípicas como la
Características clínicas comunes clínica respiratoria o la diarrea.
Tras la picadura de la hembra del mosquito Anopheles, los
individuos permanecen asintomáticos hasta que el parásito Características diferenciales según la especie
alcanza la fase eritrocitaria del ciclo. El periodo de incuba- Tanto P. vivax como P. ovale pueden producir recidivas debi-
ción depende de la especie (de 8 a 25 días P. falciparum, de 10 do a que generan hipnozoítos que permanecen en estado de
a 30 días P. vivax, de 10 a 20 días P. ovale y de 15 a 35 días latencia en el hígado durante meses o años10.
P. malariae). Los accesos de fiebre y los demás síntomas coin- P. falciparum y P. malariae dan lugar a recrudescencias por
ciden con el momento de la liberación de merozoítos de los persistencia del parásito en la sangre. En el caso de P. mala-
hematíes infectados. riae puede perdurar durante más de 40 años tras la exposi-
Al inicio, los síntomas pueden ser inespecíficos y consis- ción inicial.
ten en fiebre, malestar, debilidad, sudación, fatiga, tos, sínto- La infección crónica en niños por P. malariae se asocia a
mas gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos, dolor ab- síndrome nefrótico por depósito de inmunocomplejos.
dominal, diarrea), cefalea, artralgias y mialgias8. P. vivax puede producir complicaciones graves como dis-
Los síntomas y signos comunes en todas las especies son trés respiratorio agudo u otras manifestaciones similares a las
la fiebre, la anemia, la esplenomegalia y la ictericia9. producidas por P. falciparum o un cuadro de shock hipovolé-
mico por rotura esplénica.
Acceso palúdico típico Se han descrito casos por P. knowlesi asociado a manifes-
Se caracteriza por tres fases que se desarrollan en unas horas: taciones clínicas graves y elevada parasitemia en áreas del
la fase fría con escalofríos o tiritona, la fase caliente con fie- sureste de Asia que al microscopio es indistinguible de P. ma-
bre alta y la fase húmeda en la que el cuadro se resuelve con lariae. Este puede producir manifestaciones graves tales
una importante sudación, volviendo la temperatura a valores como hipoglucemia, disfunción hepática y renal y distrés
normales. Los primeros accesos tienen un ritmo irregular respiratorio.
Alteraciones de laboratorio Anemia grave. Se debe a varios mecanismos entre los que
La parasitemia normalmente es inferior a 5.000 parásitos/mi- están la hemolisis de eritrocitos infectados, el aumento del
crol o menos de 0,1 % de glóbulos rojos infectados. Puede secuestro esplénico y la disminución de eritropoyesis. El fe-
verse además de la anemia, trombocitopenia, elevación leve nómeno conocido como blackwater fever es la orina muy os-
de transaminasas, coagulopatía y elevación de urea y creati- cura después de los ataques febriles como consecuencia de la
nina. hemoglobinuria secundaria a hemolisis.
Laboratorio TABLA 2
Hipoglucemia< 40 mg/dl Métodos diagnósticos
Acidemia o acidosis con pH < 7,35 o bicarbonato < 15 mmol/l
Microscopio óptico
Hiperlactacidemia > 5 mmol/l
Gota gruesa
Insuficiencia renal: creatinina sérica > 3 mg/dl
Extendido en capa fina
Anemia grave con Hb < 5 g/dl
Test de diagnóstico rápido (RDT)
Parasitológico Determinaciones serológicas
Hiperparasitemia> 2 % en personas no inmunes y > 5% en semiinmunes Técnicas moleculares
TABLA 3
Fármacos antipalúdicos disponibles en España a fecha de 1 de septiembre de 2013
Amp.: ampollas; comp.: comprimidos; im: intramuscular; iv: intravenosa; SNS: Sistema Nacional de Salud.
Modificada de Guía SEMTSI (Sociedad Española de Medicina Tropical y Salud Internacional) 2013.
Tratamiento de la malaria no grave por P. falciparum ción contra la resistencia. Se prefieren las combinaciones
o especie no identificada comercializadas fijas para asegurar la adherencia al trata-
El tratamiento de la malaria no grave debe hacerse con tera- miento.
pias combinadas y deben evitarse las combinaciones que no Otra ventaja de la artemisinina, desde el punto de vista de
lleven derivados de la artemisinina (tabla 4). la salud pública, es su capacidad para reducir la carga de ga-
metocitos y, por tanto, la transmisibilidad de la malaria23-28.
Tratamiento combinado con derivados de artemisinina.
Las combinaciones en las que al menos uno de sus compo- Opciones de tratamiento. El tratamiento de primera línea
nentes es artemisinina o uno de sus derivados (artesunato, para la malaria por P. falciparum no grave es el tratamiento
artemeter, dihidroartemisinina) permiten una eliminación combinado con TCA que sean de reconocida eficacia y dis-
rápida de la parasitemia (de hasta 100 a 1.000 veces por ciclo ponibilidad en el país o región.
asexuado). Como son fármacos de eliminación rápida, se ne- Las opciones de TCA recomendadas actualmente para el
cesita un tratamiento de al menos 7 días si se combinan con tratamiento de la malaria no grave por P. falciparum son: ar-
otro antimalárico de eliminación rápida (tetraciclinas, clin- temeter más lumefantrina, artesunato más amodiaquina; ar-
damicina). Se puede dar un ciclo de 3 días (lo que sería pre- tesunato más mefloquina; artesunato más sulfadoxina-piri-
ferible para disminuir la resistencia) si se administra junto metamina; dihidroartemisinina más piperaquina. Todas estas
con otro fármaco de eliminación lenta que sea eficaz para combinaciones se pueden dar durante un mínimo de 3 días.
acabar con todos los parásitos infectantes. Además, como se El tratamiento de segunda línea incluye: a) artesunato
ha dicho anteriormente, la combinación les confiere protec- junto a tetraciclina o doxiciclina o clindamicina, durante 7
TABLA 4
Actitud terapéutica ante la malaria sin criterios de gravedad
Atovacuona-proguanil (Malarone® 250 mg/100 mg) Tomar con comida rica en grasa
4 comp./día x 3 días (total 12 comp.)
Arteméter–lumefantrina (Riamet® o Coartem® 20 mg/120 mg) Tomar con comida rica en grasa. No comercializado en
4 comp. + 4 comp. a las 8 h + 4 comp./12 h x 2 días más (total España. Único de este grupo apto para embarazadas en
24 comp.) 2.o-3.o trimestre
Segunda línea Sulfato de quinina 10 mg (sal)/kg/8 h. Cápsula de sulfato de Tomar con comida, un vaso grande de agua (200 ml) y sin
quinina fórmula magistral con 300 mg de sal: 2 comp./8 h tumbarse al menos en una hora Elevado perfil de efectos
+ doxiciclina 100 mg/12 h x 7 días (total 56 comp.) adversos. Tratamiento prolongado (7 días)
Malaria por P. vivax, P. ovale o P. malariae sin criterios de gravedad
Adultos Primera línea Cloroquina oral (Resochin® 155 mg base) 4 comp. + 2 comp. a Tomar con comida
las 6, 24 y 48 h (4+2+2+2 = 10 comp.)
Si P. vivax: añadir siempre primaquina (Primaquine® 7,5 mg P. vivax resistente a cloroquina: Indonesia, Papua Nueva
base) 30 mg base = 4 comp./d x 2 semanas Guinea y Sudeste Asiático. Menos frecuente en algunas
zonas de Etiopía, Madagascar, Centroamérica y Sudamérica
donde es razonable usar cloroquina inicialmente. El resto se
considera sensible a cloroquina
Si P. ovale: añadir siempre primaquina (Primaquine® 7,5 mg En caso de P. vivax adquirido en zonas de P. vivax resistente
base) 15 mg base = 2 comp/día x 2 semanas a la cloroquina se tratará como P. falciparum
Comp.: comprimidos.
Modificada de Guía SEMTSI (Sociedad Española de Medicina Tropical y Salud Internacional) 2013.
días y b) quinina junto a tetraciclina o doxiciclina o clindam- rado y está contraindicada en los casos de déficit grave. En
cina, durante 7 días. estos casos, se deben tratar las recaídas con los fármacos in-
dicados, incluido el primero que se ha utilizado. La prima-
Malaria importada quina también está contraindicada en embarazadas y no se
En áreas donde la malaria no es endémica, como en nuestro recomienda en niños menores de 4 años de edad.
país, los antimaláricos pueden no estar registrados o no estar
disponibles. Por otro lado, la prevención de la transmisión y Tratamiento de la malaria grave
la aparición de resistencias son irrelevantes. Por la tanto, La malaria con criterios de gravedad es una urgencia médica.
puede darse una monoterapia eficaz29-31. Los pacientes que se presenten con una o más de las caracte-
Si el viajero ha tomado profilaxis no se debe dar el mismo rísticas que se describen en la tabla 1 deben recibir trata-
fármaco como tratamiento. Otras consideraciones sobre los miento lo antes posible con un antimalárico intravenoso (o
viajeros se exponen en el apartado correspondiente. rectal) eficaz durante al menos 24 horas (tabla 5).
Las nuevas guías de la SEMTSI recomiendan como tra- El tratamiento de elección es el artesunato intravenoso.
tamiento de primera elección en el momento actual el uso de No se dispone de él en todos los centros hospitalarios y se
dihidroartemisina-piperaquina (Eurartesim®) o atovacuona- debe pedir como medicación extranjera, lo que en ocasiones
proguanil (Malarone®), en base a su eficacia y disponibilidad puede retrasar el inicio del tratamiento. La alternativa es la
en el mercado español. Artemeter-lumefantrina (Coartem®, quinina intravenosa asociada con doxicilina o clindamicina
Riamet®) no está comercializado en España (tabla 3). (esta última de elección en niños y embarazadas). La quinina
se debe diluir en suero glucosado por el riesgo asociado de
Tratamiento de la malaria por P. vivax y P. ovale hipoglucemia y se debe administrar lentamente y con vigi-
El tratamiento con cloroquina y, como alternativa, hidroxi- lancia electrocardiográfica.
cloroquina es eficaz para el tratamiento de ambas especies, Cuando el paciente tolere la vía oral, suspender la admi-
aunque se han descrito resistencias a P. vivax prevalentes en nistración de artesunato por vía intravenosa en monoterapia
regiones de Indonesia, Papúa Nueva Guinea o Perú. En es- y completar un ciclo de tratamiento con TCA similar a las
tos casos, o si existen dudas acerca de su sensibilidad, se de- recomendaciones en la malaria no grave, evitar los regímenes
ben usar los TCA con las mismas recomendaciones que para que contienen mefloquina en pacientes que clínicamente tu-
P. falciparum (tabla 4). vieron alteración del nivel de conciencia. Se recomienda rea-
lizar un tratamiento intravenoso al menos durante 24 horas,
Cura radical de P. vivax y P. ovale. Para evitar las recaídas independientemente de la disponibilidad de la vía oral.
se deben eliminar los hipnozoítos (formas hepáticas quies- Si no se dispone de medicación para realizar un trata-
centes) administrando primaquina durante 14 días. La defi- miento adecuado y el paciente tiene que ser derivado a otro
ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa que confiere centro, se debe administrar una dosis de artesunato rectal o
cierta protección contra la malaria puede favorecer la hemo- quinina, artesunato o artemeter intramuscular previo a la de-
lisis durante el tratamiento con primaquina. Por lo tanto, se rivación.
recomienda espaciar la dosis en casos de déficit leve-mode-
Tratamiento farmacológico inmediato La fiebre en viajeros a la vuelta del trópico no es algo anec-
Primera elección: artesunato endovenoso 2,4 mg/kg por vía intravenosa y repetir dótico y en la mayoría de los casos se trata de malaria. En los
dosis a las 12 y 24 horas y cada 24 horas si es necesario hasta que se pueda iniciar el diferentes trabajos publicados se describen miles de casos.
tratamiento oral
Contraindicación de uso de artesunato: quinina 20 mg/kg dosis inicial a pasar en De los casos registrados globalmente, la especie más implica-
suero glucosado en 4 horas (dosis inicial de 10 mg/kg si contraindicación), seguido da era P. falciparum. Las personas afectadas mayoritariamente
de 10 mg/kg cada 8 horas durante 7 días o hasta el inicio del tratamiento oral. Se
debe asociar doxiciclina 100 mg/12 horas o clindamicina 10 mg/kg/12 horas si eran inmigrantes que viajaban para visitar a sus familiares y
doxiciclina está contraindicada (mujeres embarazadas y niños)
amigos (VRF) seguidos de turistas que viajaban al África sub-
Hipertermia, hipotensión, hipovolemia sahariana. La mayoría no había realizado profilaxis o la había
Se debe controlar la hipertermia y la hipotensión. Especial cuidado con el aporte de realizado de forma inadecuada.
líquidos ya que los pacientes son susceptibles de edema pulmonar por sobrecarga.
Se puede introducir catéter para medir presión venosa central, aunque la fiabilidad Antes de viajar se debe conocer la presencia de malaria,
no es del 100 % para la detección de la sobrecarga hídrica
la sensibilidad de los parásitos a los antipalúdicos en el país
Hipoglucemia de destino y saber que el riesgo de contraer malaria puede ser
Causa frecuente de complicaciones, en ocasiones simulando malaria cerebral. diferente en las distintas áreas dentro de un mismo país. Los
Monitorización cada 4 horas. Embarazadas especialmente sensibles
viajeros deben ser conscientes del riesgo, los síntomas y la
Transfusión sanguínea gravedad de la enfermedad y buscar atención médica si apa-
En general, indicada si Hb < 70 g/l o inestabilidad hemodinámica rece fiebre durante o después del viaje. Un error fatal es con-
Anticonvulsivantes fundir los síntomas con una gripe.
Benzodiacepinas o fenitoína para el control de las convulsiones secundarias La prevención de la malaria consiste en dos estrategias:
Antibiótico de amplio espectro
evitar la transmisión mediante el uso de repelentes y mosqui-
Administrar en caso de malaria grave (excluyendo hiperparasitemia) o ante sospecha
teras y evitar la enfermedad mediante la quimioprofilaxis, en
de infección bacteriana concomitante especial las formas graves por P. falciparum34-36.
Eritrocitoaféresis
Controvertida. Algunos centros la realizan en casos de malaria con hiperparasitemia Repelentes y mosquiteras
(> 10 %) y afectación de órgano diana Para prevenir la picadura del mosquito se deben disminuir
Modificada de Guía SEMTSI (Sociedad Española de Medicina Tropical y Salud las zonas de piel desnuda con prendas de manga larga y pan-
Internacional) 2013.
talón largo y usar repelente en las zonas expuestas e incluso
se recomienda encima de la ropa. El repelente debe contener
Tratamiento de soporte. Los pacientes con malaria grave una sustancia activa como N-dietil-meta-toluamida (DEET).
deben ser ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos Otra medida de protección son las mosquiteras que deben
y se deben vigilar las constantes vitales, el estado de hidrata- tener una malla fina de 1,5 mm como máximo.
ción, la diuresis y la glucemia.
Quimioprofilaxis
Reposición de líquidos. Difiere del manejo de una sepsis bac- La elección del fármaco depende de factores individuales y
teriana. Se debe realizar cuidadosamente y de forma indivi- de la sensibilidad del parásito dependiendo de la zona a la
dual según el grado de deshidratación, midiendo la presión que se viaje. A grandes rasgos, en zonas donde existe sensibi-
venosa central, si es posible, porque con facilidad se puede lidad a cloroquina este será el fármaco de elección, y para
desencadenar o empeorar un edema pulmonar y, por el con- zonas de resistencia a cloroquina existen 3 fármacos: meflo-
trario, la infrahidratación puede empeorar la situación de quina, doxiciclina y atovaquona/proguanil (fig. 2).
choque y, por tanto, la acidosis y la insuficiencia renal. El tipo de acción de los fármacos incluye 3 aspectos fun-
damentales: profilaxis supresiva (esquizonticida hemático),
Transfusión de hemoderivados. Se debe valorar individual- profilaxis causal (esquizonticida hepático) y profilaxis termi-
mente, no existe un criterio unificado de cuándo transfundir. nal (hipnozoiticida). Todos los fármacos mencionados tienen
capacidad supresiva con excepción de cloroquina en las espe-
Uso concomitante de antibióticos. Se recomienda el trata- cies resistentes. Por lo que respecta a la profilaxis causal, el
miento con antibióticos de amplio espectro hasta que se des- único fármaco activo es atovacuona/proguanil, lo que permi-
carte una infección bacteriana, ya que es frecuente su asocia- te limitar la profilaxis a una semana tras el regreso. Por últi-
ción con la malaria grave. mo, ninguno de ellos posee eficacia hipnozoiticida, por lo
que se debe realizar una profilaxis terminal con primaquina
Anticonvulsivantes. El manejo de las crisis convulsivas en la ma- para destruir las formas hepáticas de P. vivax y P. ovale en
laria cerebral debe hacerse con benzodiacepinas intravenosas. aquellos viajeros con estancias prolongadas en zonas de ele-
No se recomienda administrar heparina, prostaciclina, vada endemicidad para estas especies.
desferoxamina, pentoxifilina, dextrano de bajo peso molecu- Atovaquona/proguanil es el fármaco mejor tolerado,
lar, urea, corticoides en dosis altas, ácido acetilsalicílico, an- siendo sus principales efectos secundarios la cefalea y el do-
ticuerpos anti-TNF-alfa, ciclosporinas, dicloroacetato, adre- lor abdominal. Está contraindicado en casos de insuficien-
nalina ni suero hiperinmune. La exanguinotransfusión no se cia renal (Clcr < 30 ml/min). Cloroquina presenta un ma-
recomienda en la actualidad porque no existe una evidencia yor número de efectos secundarios, uno de los más
clara sobre su eficacia32,33. característicos es el prurito y puede producir toxicidad re-
Agentes patógenos
Las babesias son parásitos protozoos que pertenecen al
phylum Apicomplexa, clase Aconoidasida, orden Piroplasmidora y Principal
Nymph
familia Baesiidae. Mefloquina vector
Las babesias se han clasificado tradicionalmente en dos de transmisión
grupos dependiendo de su tamaño: las formas pequeñas (diá-
metro de 1-3 microm): B. microti, B. duncani y B. conradae; y
las formas grandes (diámetros de 3-5 microm): B. bovis,
Larva
B. canis y B. adocoilei37.
Principal reservorio babesia
En Europa Ixodes ricinus (garrapata común) se considera
el principal vector de transmisión al hombre de B. divergens
(desde el ganado), B. venatorum (desde el corzo) y B. microti.
En el noroeste de Estados Unidos el principal vector es Ixo-
des scapularis que transmite B. microti desde los ciervos y ra- Huevos
tones de patas blancas. Garrapata
I. scapularis también actúa como vector para Borrelia adulta infectada
burgdorferi y Anaplasma phagocytophilum (organismos etioló-
gicos para enfermedad de Lyme y anaplasmosis). Individuos Fig. 4. Babesia y ciclo vital Ixodes.
expuestos a I. scapularis pueden estar infectados con la com-
binación de estos agentes patógenos. De hecho la coinfec-
ción con B. microti y B. burgdorferi es bastante común en áreas exacto). Dentro del eritrocito se transforma en trofozoito y
infestadas de garrapata38. este mediante escisión binaria produce dos o cuatro merozoi-
tos. La salida de los merozoitos provoca la pérdida de la inte-
gridad de la membrana celular del hematíe39.
Ciclo vital de Ixodes scapularis La salida de los merozoitos del hematíe no se produce de
y Babesia microti forma síncrona como ocurre en las infecciones por Plasmo-
dium no provocando, por tanto, hemolisis masiva.
I. scapularis tiene tres fases activas (larva, ninfa y garrapata
adulta) y tarda dos años en completar su ciclo. La larva pro-
cedente de los huevos de la garrapata adulta que eclosionan Ciclo vital Ixodes ricinus y Babesia divergens
en verano (finales de junio de forma síncrona) se alimenta de
la sangre de los ratones (P. leucopeus) que pueden estar infec- En el caso de la B. divergens, el ciclo vital es similar salvo
tados por babesia y transmitírsela, de hecho, el 40 % de estos porque en este caso sí existe transmisión de la babesia desde
ratones en áreas endémicas están infectados. Una vez que se la garrapata adulta a los huevos (transmisión transovárica),
fijan en el huésped, los eritrocitos infectados se acumulan en además de la transmisión transestadial descrita anteriormen-
su intestino, donde los gametos se fusionan formando el zi- te (de larva a ninfa, de ninfa a garrapata adulta).
goto. El zigoto pasa a través de la lámina basal del epitelio El ganado es el principal huésped vertebrado para
hasta la hemolinfa donde se transforma en oocineto que in- B. divergens. Tanto las ninfas como la garrapata adulta son
vade los acinos salivares de la garrapata donde se convierten vectores de transmisión.
en esporoblastos, quedando en estado latente durante el in-
vierno. Las larvas se transforman en ninfas en primavera y se
alimentan igualmente de ratones a los que transmiten la ba- Epidemiología
besia si estaban sanos previamente (fig. 4).
Cuando la ninfa se fija al huésped, la temperatura de su Se han descrito casos esporádicos de babesiosis en todo el
cuerpo se eleva y comienza la esporogonia. Mientras se ali- mundo. Microorganismos similares a B. microti han estado
menta durante 48 horas la membrana del esporoblasto se implicados en Taiwán y la India. En Corea del Sur se descri-
pliega y aparecen por un proceso de gemación hasta 10.000 bió un caso de babesiosis transfusional40. En el continente
esporozoitos de cada esporoblasto. africano también se han descrito casos de babesiosis humana
La transformación a garrapata adulta tiene lugar en oto- en la región de Sudáfrica.
ño. Las formas adultas se alimentan de la sangre de los cier- Las regiones más afectadas son Estados Unidos y Europa.
vos de cola blanca (que no son reservorios competentes para
B. microti pero son esenciales para el mantenimiento de Estados Unidos
I. scapularis). Caso índice en Nantucket (Massachusetts) 1969. La mayoría
La transmisión al hombre es ocasional y tiene lugar a tra- de las infecciones por babesias se deben a B. microti y se ad-
vés de la picadura de ninfas o garrapatas adultas (principal- quieren a través de la picadura de una garrapata en la época
mente ninfas). Cuando se fijan al huésped, transmiten a través entre mayo y septiembre. En la actualidad, la babesiosis es
de su saliva los esporozoitos que se depositan en la dermis del endémica en la zona norte y medio oeste, en particular Wis-
huésped e invaden los eritrocitos (no se conoce el mecanismo consin y Minnesota, y se extiende hacia el sur de Nueva Jersey.
Desde principios de 2011 se ha convertido en una enfer- Se detecta parasitemia en el 1-20 % de los casos con bazo
medad de declaración obligatoria en los estados que contie- intacto, pero puede llegar al 85 % en pacientes asplénicos.
nen áreas endémicas41. Algunas alteraciones analíticas que pueden aparecer son pro-
Sólo en el estado de Nueva York se han notificado hasta pias de la hemolisis: anemia, elevación de la bilirrubina total,
hoy 2.300 casos desde 1986, en la última década se han regis- descenso de haptoglobina y un recuento alto de reticulocitos.
trado más de 1.600 casos. La incidencia de babesiosis está au- Pueden presentar un discreto aumento de las enzimas hepá-
mentando incluso en áreas previamente consideradas como ticas y trombocitopenia en los casos más graves.
zonas de baja endemicidad, debido probablemente al aumento A nivel de la médula ósea, pueden detectarse hemofago-
de la población de ciervos, una mayor densidad de garrapatas citosis y aumento de la eritropoyesis. Puede haber infartos
y el aumento de la actividad al aire libre de los seres humanos. esplénicos detectados en la tomografía computadorizada
Como consecuencia del aumento del número de casos, esta se (TC).
considera una enfermedad infecciosa emergente. Los casos graves de babesiosis frecuentemente se dan en
Aun así, se subestima la prevalencia de la enfermedad, ya sujetos mayores de 50 años, asplénicos, pacientes con infec-
que pacientes jóvenes suelen experimentar una enfermedad ción simultánea por B. burgdorferi o virus de la inmunodefi-
leve y autolimitada por la que no consultan. Un estudio epi- ciencia humana (VIH) y en pacientes inmunodeprimidos
demiológico reveló que alrededor del 25 % de los adultos y como consecuencia de quimioterapia oncológica o un tras-
el 50 % de los niños son asintomáticos y no requieren aten- plante42.
ción médica por este motivo41. En los casos graves que precisan hospitalización, hasta un
40 % presentan complicaciones como el síndrome de distrés
Europa respiratorio, coagulación intravascular diseminada, insufi-
El caso índice se produjo en Zagreb (Croacia) en 1956, desde ciencia renal e insuficiencia cardiaca congestiva43. Los prin-
este caso se han publicado 39 casos más; dos tercios de los cipales factores de riesgo para la aparición de complicaciones
cuales se han atribuido a B. divergens, el resto se atribuyen a son la anemia importante y la parasitemia elevada. Entre los
B. microti y B. venatorum, entre otros. El reservorio principal factores predictores de mal pronóstico se han encontrado los
es el ganado, por lo que los pacientes son residentes de áreas siguientes: niveles de fosfatasa alcalina superiores a 125 U/l,
rurales o turistas expuestos a la garrapata. Prácticamente to- un recuento de leucocitos mayor de 5x109/l y el sexo mascu-
dos los casos con infección por B. divergens habían sido esple- lino. La mortalidad en los pacientes hospitalizados alcanza el
nectomizados (este hecho revela la importancia de la inmu- 5-9 %44.
nosupresión como factor de riesgo de la babesiosis clínica).
No se han descrito casos de B. divergens transmitida por Infección por Babesia divergens
transfusión40. La mayoría de los pacientes con infección sintomática por
B. divergens son asplénicos y sufren una enfermedad fulmi-
nante tras un periodo de incubación de 1-3 semanas. El sín-
Manifestaciones clínicas toma de presentación es la hemoglobinuria, junto con icteri-
cia, fiebre alta persistente, cefalea, escalofríos con tiritona,
Infección por Babesia microti sudoración y mialgias. Puede encontrarse igualmente hepa-
El periodo de incubación es de 1 a 6 semanas después de la tomegalia leve. Sin un rápido tratamiento puede evolucionar
picadura por una garrapata infectada y hasta 9 semanas si a shock con edema de pulmón e insuficiencia renal. La tasa
la infección se adquiere mediante transfusión. de mortalidad está cercana al 40 %45.
Los sujetos sanos pueden permanecer asintomáticos du-
rante meses, y puede recrudecerse coincidiendo con procesos
intercurrentes que condicionan inmunosupresión (quimiote- Patogenia
rapia o inmunosupresión en caso de trasplante). Los síntomas
son inespecíficos y consisten en astenia, debilidad y malestar, Se trata de un parásito intraeritrocitario obligado, por lo que
seguidos por fiebre elevada (intermitente o persistente) de las manifestaciones clínicas son secundarias a la lisis de los
hasta 39,8 °C y uno o más de los siguientes síntomas: escalo- glóbulos rojos en el huésped. La replicación asíncrona de
fríos con tiritona, sudoración, cefalea, mialgias, artralgias y Babesia explica la ausencia de periodicidad de la parasitemia
anorexia. Otros síntomas menos frecuentes son rigidez de y los síntomas asociados. Produce un entorno oxidativo que
nuca, tos, odinofagia, disnea, náuseas, vómitos, diarrea, labili- provoca modificaciones estructurales en la membrana de los
dad emocional, depresión leve, hiperestesias transitorias, foto- eritrocitos lisándolos.
fobia, calambres abdominales, petequias y equimosis37. En el huésped se produce una respuesta inmune con la
Normalmente desaparecen en dos semanas, a veces tan producción de anticuerpos IgM e IgG y activación del com-
sólo en días, pero la astenia y el malestar pueden persistir plemento que facilita la fagocitosis de los eritrocitos infecta-
durante varios meses. dos por los macrófagos de la pulpa roja del bazo
En la exploración destaca la hepatomegalia y la espleno- La respuesta inmune del huésped es esencial para el desa-
megalia leves sin adenopatías. Otros síntomas menos comu- rrollo de resistencias a la babesiosis, fundamentalmente los
nes son ictericia, eritema faríngeo leve, eritema crónico linfocitos B; de ahí que en los pacientes infectados por el VIH
migrans (en casos de coinfección con B. burgdorferi) y retino- persista la infección a pesar del tratamiento antimicrobiano
patía con hemorragias en astilla e infartos retinianos. adecuado y se trate de una enfermedad grave en estos casos.
Los casos publicados de transmisión transfusional presentan anticuerpos, la serología por sí sola no es suficiente para el diag-
comorbilidad sobreañadida (patologías hematológicas, cirugías nóstico de babesiosis aguda. En pacientes en tratamiento con ri-
previas, hemorragias, esplenectomía o han sido trasplantados). tuximab esta prueba diagnóstica carece de valor.
El 20 % de estos pacientes tiene un desenlace fatal4. Para reducir
estos casos se está buscando una estrategia costo-efectiva para la
detección de antígeno B. microti por inmunofluorescencia y/o Tratamiento
ADN por PCR en los donantes de sangre41.
En cuanto a la transmisión transplacentaria, existen cuatro Los pacientes asintomáticos no necesitan tratamiento, excepto si
casos publicados de infección congénita con B. microti en Esta- se detecta parasitemia en el frotis. Igualmente, en pacientes con
dos Unidos. Los bebés desarrollaron síntomas entre la tercera y PCR persistente durante más de tres meses tras el cuadro agudo
la quinta semana de edad. Tanto los bebés como las madres te- se recomienda un nuevo ciclo de tratamiento, aunque estén asin-
nían anticuerpos contra el antígeno de B. microti45. tomáticos.
El interferón-γ tiene un papel central en la resistencia a la Los dos principales regímenes antimicrobianos se componen
babesiosis, como se demuestra en ratones infectados por de atovacuona más azitromicina o quinina más clindamicina. Es-
B. duncani o B. microti. Se ha encontrado un aumento de citoqui- tos regímenes son igual de eficaces tanto en resolución de la
nas (TNF-α e IL-6) en pacientes en fase aguda de infección por sintomatología como en la eliminación de la parasitemia, y se
B. microti y se ha relacionado con la evolución fatal, de ahí que administran por vía oral durante 7-10 días42.
pacientes en tratamiento con bloqueadores TNF-α (infliximab y En pacientes inmunodeprimidos puede utilizarse azitromici-
etanercept) presenten cuadros fulminantes46. na en dosis más elevadas y precisarán tratamiento más prolonga-
do43 (tabla 6).
Los síntomas comienzan a mejorar a las 48 horas. La fatiga y
Diagnóstico el malestar pueden persistir, pero deben haber desaparecido por
completo tres meses después de iniciar la terapia. Si tras tres
El diagnóstico de sospecha de babesiosis se debe considerar en meses de tratamiento persiste la sintomatología, se debe realizar
pacientes con sintomatología inespecífica, similar a la gripe en el nuevo frotis y/o PCR que, de ser positivo, es indicativo de un
contexto de una región endémica y también en pacientes que segundo ciclo de tratamiento, esta vez prolongado un mínimo de
presentan enfermedad de Lyme o anaplasmosis granulocítica, 6 semanas y al menos durante dos semanas después de que las
debido a que comparten el vector de transmisión, I. scapularis. pruebas hayan dado un resultado negativo44.
Las herramientas diagnósticas incluyen examen microscópi- Pacientes con infección grave por B. microti deben hospitali-
co, PCR y serologías. Habitualmente se diagnostica mediante el zarse e individualizar el tratamiento antimicrobiano. Puede uti-
examen microscópico de un frotis de gota fina de sangre teñido lizarse atovacuona y azitromicina o clindamicina asociado a qui-
con Giemsa (en él podemos apreciar a B. microti redondeada, nina. Cuando la parasitemia es alta (mayor del 10 %) se
ovalada o en forma de pera). La forma más común es en anillo aconseja hemotransfusión con recambio de hematíes parcial o
con un citoplasma celeste y uno o dos puntos cromáticos rojos. completo, ya que elimina rápida y completamente los eritrocitos
Se pueden observar múltiples infecciones por célula. Pueden ser infectados por Babesia, además de los mediadores inflamatorios44.
confundidos con Plasmodium falciparum, ya que comparten ca-
racterísticas similares. Cuando la parasitemia es baja pueden ne- TABLA 6
cesitarse varias preparaciones a lo largo de varios días. Tratamiento de la babesiosis
Si a pesar de la presencia de los síntomas sospechosos de
Babesia microti
babesiosis no se identifican los parásitos en los frotis de sangre,
Leve* Adultos Atovacuona 750 mg/12 h oral más
puede utilizarse una PCR. El método diagnóstico mediante PCR azitromicina 500 mg/24 h oral un día
es más sensible que el examen de frotis sanguíneo y los resulta- y posteriormente 250 mg/24 h vía oral
dos pueden estar disponibles en menor tiempo (24 horas)41. Este Niños Atovacuona 20 mg/kg cada 12 h oral
(máx. 750 mg) más azitromicina 10 mg/
método diagnóstico es especialmente útil cuando la sintomato- kg oral un día (máx. 500 mg/dosis)
y posteriormente 5 mg/kg al día (máx.
logía persiste y cuando hay un bajo nivel de parasitemia, es decir, 250 mg/dosis)
en el inicio de los síntomas y durante la convalecencia47. Grave* Adultos Clindamicina 300-600 mg/6 h
Y, finalmente, cuando los parásitos no se visualizan por mi- intravenoso o 600 mg/8 h oral más
quinina 650 mg/6-8 h oral
croscopía y el ADN no es detectado por PCR, la prueba diagnós- Niños Clindamicina 7-10 mg/kg cada 6-8 h
tica es la serología mediante inmunofluorescencia indirecta intravenoso u oral (máx. 600 mg/dosis)
más quinina 8 mg/kg cada 8 h oral (máx.
(EIA), basada en un péptido sintético que utiliza isopos proceden- 650 mg/dosis)
tes de dos proteínas secretadas por B. microti. Babesia divergens**
Títulos de IgM mayores de 1:64 indican una infección agu- Adultos Transfusión completa Clindamicina 600 mg/6-8 h intravenosa
da, mientras que los títulos IgG mayores de 1:1024 significan inmediata con intercambio más quinina 650 mg/8 h oral
de eritrocitos
infección activa o reciente. Los títulos disminuyen lentamente
Niños Transfusión completa Cindamicina 7-10 mg/kg cada 6-8 h
dentro de los 6-12 meses de la infección, pero la serología posi- inmediata con intercambio intravenosa (máx. 600 mg/dosis) más
tiva puede persistir durante años. No existe correlación práctica- de eritrocitos quinina 8 mg cada 8 h oral (máx.
650 mg/dosis)
mente entre los títulos de anticuerpos y los síntomas. *Tratamiento durante 7-10 días.
Debido a que el inicio de los síntomas causados por **Tratamiento durante 7-10 días pero la duración varía. Debe durar más de 6 semanas en
los sujetos asplénicos y en pacientes inmunodeprimidos, al menos hasta 2 semanas
B. microti normalmente precede en una semana al aumento de después de que ya no se detecten los parásitos en el frotis sanguíneo.
Se han documentado resistencias a atovacuona y azitromici- ✔18. r CDC. Treatment guidelines. Treatment of malaria (guidelines for cli-
nicians). July 2013.
na en tres pacientes inmunodeprimidos con linfoma y asplenia
✔
19. WHO. Rapid diagnostic tests: results of round 3. 2012.
en el momento del diagnóstico de la babesiosis; dos de estos ✔
20. Wilson ML. Laboratory diagnosis of malaria conventional and rapid diagnos-
tic methods. Arch Pathol Lab Med. 2013;137:805-11.
pacientes habían recibido tratamiento con rituximab (anticuerpo
monoclonal CD20 que bloquea a los linfocitos B)48.
✔21. rr Guías clínicas de diagnóstico y tratamiento de la malaria importada
en España. Sociedad Española de Medicina Tropical y Salud Internacio-
nal (SEMTSI). 2013.
También puede tratarse con cotrimoxazol asociado a penta-
midina49. Otros fármacos antipalúdicos como cloroquina o pri-
✔
22. r Pérez-Molina JA, Díaz-Menéndez M, Pérez-Ayala A, Ferrere F, Mon-
je B, Norman F, et al. Tratamiento de las enfermedades causadas por
parásitos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(1):44-59.
maquina no han tenido éxito en el tratamiento de la babesiosis.
Hay que considerar también el tratamiento con doxiciclina
✔
23. Douglas NM, Anstey NM, Angus BJ, Nosten F, Price RN. Artemisinin com-
bination therapy for vivax malaria. Lancet Infect Dis. 2010;10:405-16.
200 mg/12 horas para una potencial coinfección por Borrelia ✔
24. Rolling T, Wichmann D, Schmiedel S, Burchard GD, Kluge S, Cramer JP.
Artesunate versus quinine in the treatment of severe imported malaria: com-
bugdorferi o por Ehrlichia48. parative analysis of adverse events focussing on delayed haemolysis. Malar J.
En el caso de B. divergens el régimen estándar consiste en 2013;12:241.
✔ rr
1. World Health Organization. Guidelines for the treatment of mala-
ria, second edition (2010).
Losada-Castillo MC, Diaz-Cremades JM, et al. Eritro-citaféresis automatiza-
da en el tratamiento de la malaria grave: estudio de 6 pacientes. Med Clin
✔
2. World Health Organization. World Malaria Report 2012.
✔
(Barc). 2008;118:1266-76.
✔
3. r Pérez-Arellano JL, Carranza-Rodriguez C, Rojas JV, Muro A. Malaria.
Medicine. 2010;10(54):3642-53.
34. Wilson ME, Weld LH, Boggild A, Keystone JS, Kain KC, von Sonnengurg F,
et al. Fever in returned travelers: results from the GeoSentinel Surveillance
✔
4. Bunn HF. The triumph of good over evil: protection by the sickle gene against
malaria. Blood. 2013;121(1):20-5. ✔
35.
Network. Clin Infect Dis. 2007;44:1560-8.
Vliegenthart-Jongbloed K, de Mendonça Melo M, E van Wolfswinkel M,
✔
5. Kantele A, Jokiranta TS. Review of cases with the emerging fifth human ma-
laria parasite, Plasmodium knowlesi. Clin Infect Dis. 2011;52(11):1356-62.
Koelewijn R, van Hellemond JJ, van Genderen PJJ. Severity of imported ma-
laria: protective effect of taking malaria chemoprophylaxis. Malar J.
✔
6. Ménard R, Tavares J, Cockburn I, Markus M, Zavala F, Amino R. Looking
under the skin: the first steps in malarial infection and immunity. Nat Rev ✔
36.
2013;12:265.
Capdevila JA, Icart R. Profilaxis de la malaria en el viajero. Rev Clin Esp.
2010;210(2):77-83.
✔
7.
Microbiol. 2013;11(10):701-12.
Lindner SE, Miller JL, Kappe SH. Malaria parasite pre-erythrocytic infection: ✔
37. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell. Principles and Practice of
infectious disease. 7ª ed. Philadelphia: Churchill-Livingston; 2005. p. 3538-44.
✔
8.
preparation meets opportunity. Cell Microbiol. 2012;14(3):316-24.
Laishram DD, Sutton PL, Nanda N, Sharma VL, Sobti RC, Carlton JM, et al. ✔
38. rr Swanson SJ, Neitzel D, Reed KD, Belongia EA. Coinfections acqui-
red from Ixodes ticks. Clin Microbiol Rev. 2006;19:708-27.
The complexities of malaria disease manifestations with a focus on asympto-
matic malaria. Malar J. 2012;11:29. ✔
39. Hunfeld KP, Hildebrandt A, Gray JS. Babesiosis: recent insights into an an-
✔9. Taylor SM, Molyneux ME, Simel DL, Meshnick SR, Juliano JJ. Does this
patient have malaria? Jama. 2010;304(18):2048-56. ✔
40.
cient disease. Int J Parasitol. 2008;38:1219.
Bloch EM, Herwaldt BL, Leiby DA, Shaieb A, Herron RM, Chervenak M, et
✔
10. Rojo-Marcos G, Cuadros-González J, Gete-García L, Gómez-Herruz P, Ló-
al. The third described case of transfusion-transmitted Babesia duncani.
Transfusion. 2012;52:1517.
pez-Rubio M, Esteban-Gutiérrez G. Infección por Plasmodium ovale: descrip-
ción de 16 casos y revisión del tema. Enferm Infecc Microbiol Clin. ✔
41. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Babesiosis surveillance
– 18 States, 2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;61:505.
✔
2011;29(3):204-8.
✔
42. Vannier E, Krause PJ. Human babesiosis. N Engl J Med. 2012;366:2397.
11. Santos LC, Abreu CF, Xerinda SM, Tavares M, Lucas R, Sarmento AC. Severe
imported malaria in an intensive care unit: a review of 59 cases. Malar J. ✔
43. Blum S, Gattringer R, Haschke E, Walochnik J, Tschurtschenthaler G, Lang
F, et al. The case: hemolysis and acute renal failure. Babesiosis. Kidney Int.
2012;11:96.
✔
12. Bruneel F, Tubach F, Corne P, Megarbane B, Mira JP, Peytel E, et al. Severe
imported falciparum malaria: a cohort study in 400 critically Ill adults. PLoS ✔
44. r
2011;80:681.
Gelfand JA, Vannier EG. Clinical manifestations, diagnosis, treatment
and prevention of babesiosis. UpToDate. 2013
✔
13.
One. 2010;5(10):e13236.
Hanson J, Lee SJ, Mohanty S, Faiz MA, Anstey NM, Charunwatthana P, et al. ✔
45. Aderinboye O, Syed SS. Congenigtal babesiosis in a four-week-old female in-
fant. Pediatr Infect Dis J. 2010;29:188.
Simple score to predict the outcome of severe malaria in adults. Clin Infec Dis.
2010;50:679-85. ✔
46. rr Bogoch II, Davis BT, Hooper DC. Severe babesiosis in a patient
✔
14. Pera Bajo FJ, Marote González RM, Aguilera Tapia B. Paludismo como causa
treated with a tumor necrosis factor 𝛂 antagonist. Clin Infect Dis.
2012;54:1215.
✔
15.
de muerte súbita. Rev Esp Med Legal. 2011;37(2):83-4.
Vilanova-Pàmies C, López-Agulló S, Matias-Guiu X, León-Vallés M, Tarra- ✔
47. r Teal AE, Habura A, Ennis J, Keithly J, Madison Antenucci S.
A new real-time PCR assay for improved detection of the parasite Babe-
gona-Foradada J, Prados-Chica JJ. Malaria cerebral fulminante con parada
sia microti. J Clin Microbiol. 2012;50:903-8.
✔
16.
cardiaca extrahospitalaria. Rev Clin Esp. 2011;211(11):e72-5.
Walter RJ, Taylor MD, Josh Hanson MBBS, Turner GDH, DPhil BM, White ✔
48. rr Wormser GP, Prasad A, Neuhaus E, Joshi S, Nowakowski J, Nelson
J, et al. Emergence of resistance to azithromycin-atovaquone in immu-
NJ, et al. Respiratory manifestations of malaria. Chest. 2012;142(2):492-505.
✔
17. Martín-Rabadán P, Martínez-Ruiz R, Cuadros J, Cañavate C. El laboratorio de
nocompromised patients with Babesia microti infection. Clin Infect Dis.
2010;50:381.
microbiología ante las enfermedades parasitarias importadas. Enferm Infecc
Microbiol Clin. 2010;28:719-25. ✔
49. Mensa J, Gatell JM. Guía de terapéutica antimicrobiana. Barcelona: Editores
Escofet Zamora; 2012. p. 233.