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Reconhecimento antigênico

no Sistema Imune Adquirido


Introdução
A Resposta Imune Adaptativa é específica para o antígeno que desencadeou a resposta.

O reconhecimento antigênico específico é tarefa de dois receptores de superfície similares:

◦ Anticorpos ligados à membrana de células B


◦ Receptores de Células T (TCR), nos linfócitos T
Introdução
Função dos receptores:

◦ Detectam estímulos externos (antígenos)


◦ Estimulam a resposta das células nas quais são expressos

São clonalmente distribuídos


◦ Cada clone de linfócito tem um único receptor, específico para um antígeno
◦ Diferente dos receptores de todos os outros clones
Receptores de
Antígenos dos Linfócitos
Receptores de Antígenos dos Linfócitos
Os receptores de Linfócitos B e T reconhecem estruturas quimicamente diferentes.

◦ Linfócitos B: são capazes de reconhecer macromoléculas, grupos simples e partes das macromoléculas
◦ Proteínas, lipídeos, carboidratos, ácidos nucleicos

◦ Linfócitos T: reconhecem apenas peptídeos


◦ E precisam estar ligados ao MHC de uma APC.
Receptores de Antígenos dos Linfócitos
Os receptores possuem uma região constante (C)e uma região variável (V).

A variabilidade de antígenos é gerada a partir da recombinação de pequenas sequências da


região variável, chamadas de regiões hipervariáveis.

Os receptores são ligados a outras moléculas que funcionam como transmissores para dentro da
célula dos sinais de ativação.
Receptores de Antígenos dos Linfócitos
A coleção de receptores de antígenos e moléculas sinalizadoras nos linfócitos B é chamada de
Complexo Receptor de Célula B (BCR) e nos linfócitos T de TCR

Os anticorpos podem ser receptores de antígenos ligados à membrana dos linfócitos B ou


podem agir como proteínas secretadas.

Já os TCRs existem somente como receptores de membrana de linfócitos T.


Anticorpos
Anticorpos
IMUNOGLUBILUNAS (Ig)

Estrutura

• 2 cadeias pesadas (H)


• VH
• CH

• 2 cadeias leves (L)


• VL
• CL
Anticorpos
Os nomes das porções foram dadas de acordo com
as propriedades dos fragmentos proteolíticos.

◦ Fab (Fragmento de ligação ao antígeno – Antigen


binding fragment)

◦ Fc (Fragmento cristalino)
◦ Cristaliza em solução
Anticorpos
Anticorpos que contem diferentes cadeias pesadas pertencem a diferentes Isotipos ou classes.

Existem 5 tipos de cadeia pesada, portanto 5 Isotipos de anticorpos:


◦ IgM
◦ IgD
◦ IgG
◦ IgA
◦ IgE
IgG
oA IgG é produzida por plasmócitos no baço, linfonodos e medula óssea.
oÉ a imunoglobulina encontrada em maior concentração no sangue.
oPor ser a menor das imunoglobulinas, a IgG pode migrar mais facilmente dos vasos sanguíneos
do que outros isótipos.
oEsta característica é de extrema importância durante inflamações, pois o aumento da
permeabilidade vascular permite que a IgG participe da defesa de tecidos e de mucosas.
oA IgG liga-se a antígenos específicos, como os encontrados na superfície de bactérias. A ligação
de anticorpos nas superfícies bacterianas pode provocar aglutinação e opsonização.
oOs anticorpos IgG ativam a via clássica do sistema complemento apenas quando há um número
suficiente de moléculas agrupadas ao antígeno e na configuração adequada
IgM
oA IgM também é produzida por plasmócitos em órgãos linfoides secundários.
oA IgM é a segunda imunoglobulina mais concentrada no soro, depois da IgG, na maioria dos
mamíferos.
oQuando ligada à superfície de linfócitos B, a IgM atua como BCR.
oA IgM é a principal imunoglobulina produzida durante a resposta imune primária.
oEla também pode ser produzida em respostas secundárias, porém tende a ser subestimada pela
predominância de IgG.
oEmbora produzida em pequenas quantidades, a IgM é mais eficiente (em base molar) do que a IgG
para a ativação do sistema complemento, opsonização, neutralização viral e aglutinação.
oDevido ao seu grande tamanho, as moléculas de IgM raramente entram nos fluidos teciduais, mesmo
quando há sítios de inflamação aguda.
IgA
A IgA é secretada por plasmócitos localizados nas mucosas e produzida nas paredes do intestino,
trato respiratório, sistema urinário, pele e glândulas mamárias.
Sua concentração sérica, na maioria dos mamíferos, é geralmente menor do que a da IgM.
A IgA produzida em mucosas é transportada pelas células epiteliais para secreções externas.
A maior parte de IgA produzida na parede intestinal, por exemplo, é carreada para o fluido
intestinal.
A IgA não ativa a via clássica do sistema complemento nem pode atuar como opsonina,
entretanto pode aglutinar antígenos particulados e neutralizar vírus.
Além disso, impede a aderência de micróbios invasores às mucosas.
IgE
A IgE, assim como a IgA, é produzida principalmente por plasmócitos presentes em mucosas.
A IgE desencadeia inflamação aguda, atuando como uma molécula sinalizadora.
Assim, moléculas de IgE ligam-se fortemente aos receptores de alta afinidade para IgE (Fc RI) de
mastócitos e basófilos.
Quando a IgE é ligada ao antígeno, ocorre uma rápida liberação de moléculas inflamatórias pelos
mastócitos.
A inflamação aguda resultante aumenta as defesas no local onde esta ocorre e ajuda a eliminar
o antígeno.
A IgE medeia reações de hipersensibilidade do tipo I, é responsável por parte da imunidade
contra helmintos.
IgD
A IgD está presente em equinos, bovinos, ovinos, suínos, cães, roedores e primatas, porém ainda
não foi detectada em coelhos ou em gatos.
Ela também foi identificada em diversos peixes ósseos (peixe-gato, linguado, halibute, carpa,
salmão, truta arco-íris, fugu, peixe-zebra e bacalhau), mas não foi encontrado em galinhas.
A IgD é um BCR encontrado principalmente ligado aos linfócitos B, e apenas uma pequena
quantidade da molécula é secretada no sangue.
A função até agora desconhecida da IgD desafia explicações. Entretanto, a ocorrência da
mudança de classe de IgM para IgD foi descrita na mucosa do trato respiratório superior de
humanos.
Assim ocorre a geração de plasmócitos produtores de IgD que reagem com bactérias presentes
nas vias aéreas. Esta IgD circulante liga-se a basófilos induzindo a produção de catelicidinas, IL-1,
IL-4 e fator de ativação de linfócitos B.
Anticorpos
Os receptores de linfócitos B virgens são a IgM e a IgD ligadas à membrana.
◦ Células maduras mas que ainda não encontraram um antígeno

Após estimulação esse Linfócito B virgem pode diferenciar-se em sua célula efetora
◦ Que secreta anticorpos – PLASMÓCITO

Embora todos LB expressem na superfície IgM e IgD, quando diferenciados em Plasmócitos


podem secretar IgM, IgA, IgE ou IgG.
◦ Esse processo é chamado Troca de classe da cadeia pesada

As partes dos antígenos que são reconhecidos pelos anticorpos são chamados Epítopos.
Diferenças temporais nas respostas de anticorpos T-
dependentes e T independentes.

Os antígenos T-independentes não podem induzir a troca de


isótipo de imunoglobulinas ou a memória imunológica, como
observado na resposta humoral secundária.
Anticorpos
SUBCLASSES:
As subclasses de imunoglobulina surgiram em decorrência da duplicação gênica.

Durante o curso da evolução, os genes de cadeia pesada (IGH) foram duplicados e cada novo
gene foi gradualmente alterado por mutações.

O número e as propriedades das subclasses de imunoglobulina variam entre as espécies.

IgG bovina, por exemplo, é uma mistura de três subclasses – IgG1, IgG2 e IgG3
Anticorpos
ALÓTIPOS:
Além das diferenças nas subclasses, cada animal apresenta variantes herdadas nas sequências
de aminoácidos.

Assim, as imunoglobulinas de um animal podem ser diferentes daquelas de outro animal da


mesma espécie.

Estas variações alélicas nos genes de cadeias pesadas são refletidas em diferenças estruturais
denominadas de alótipos.
Anticorpos
IDIÓTIPOS:
O terceiro grupo de variantes estruturais encontrado nas imunoglobulinas resulta de variações
nas sequências de aminoácidos dentro dos domínios variáveis das cadeias leves e pesadas.

Estas variantes são chamadas de idiótopos.

O repertório de idiótopos em uma imunoglobulina é chamado de seu idiótipo.


Receptores de antígeno
nas Células T
Receptores de antígeno nas Células T
Dois tipos diferentes de TCRs foram identificados com base em suas cadeias peptídicas pareadas
utilizadas para se ligarem aos antígenos.

o Um tipo utiliza cadeias denominadas γ e δ (gama/delta).

o O outro tipo utiliza cadeias α e β (alfa/beta)⋅

A ligação do antígeno ao TCR envia um sinal que inicia a resposta do linfócito T.


Receptores de antígeno nas Células T
Nos humanos, camundongos e provavelmente na maioria dos não ruminantes, 90% a 99% dos
linfócitos T utilizam receptores α/β.

Em bezerros, suínos e cordeiros, ao contrário, até 66% dos linfócitos T podem utilizar receptores
γ/δ.
As duas cadeias que se ligam ao antígeno de cada
TCR estão associadas a um grupo de proteínas de
sinalização intracelular denominado complexo
CD3.
A presença do CD4 ou do CD8 determina a classe da molécula do MHC que será reconhecida pelo linfócito T.
Maturação dos
Linfócitos
Maturação dos Linfócitos
A maturação a partir das células imaturas produzidas na medula óssea consiste de três
processos:

◦ Proliferação das células imaturas


◦ Expressão dos genes de receptores de antígenos
◦ Seleção dos linfócitos que expressam receptores de antígenos funcionais

Estes eventos são comuns a Linfócitos B e T.


Maturação dos Linfócitos
A diversidade de receptores de antígenos é gerada pela recombinação de segmentos gênicos V,
D e J em diferentes clones de linfócitos.
◦ Diversidade combinatória

E também por alterações na sequencia de nucleotídeos inseridas nas junções dos segmentos
◦ Diversidade juncional
Maturação dos Linfócitos
A recombinação que ocorre durante a montagem de
repertório de receptores pode gerar genes não
funcionais.

Por isso o processo de maturação contém pontos de


controle, nos quais as células com receptores úteis são
selecionadas para sobreviver.
Expressão de pre-
receptores funcionais

Maturação dos Linfócitos B


Reconhecimento de
antígenos próprios.
Maturação de
Linfócitos T