ATENEO NEUROMUSCULARES

JULIO 2014
A. Perna, H. Hackembruch, M. Legnani
Caso clínico 1

Sexo masculino, 35 años, procedente de Montevideo,

diestro.
Sin antecedentes personales ni familiares a destacar.

Dos años de evolución de fatiga de MMII y trastorno de la

marcha, con progresión lenta. En la evolución agrega
disminución de masas musculares en MMII.
Al examen físico:

Sin alteraciones en lo extraneurológico:

-No dismorfias faciales, no alteraciones raquídeas.
-Examen cardiovascular y pleuropulmonar normales.
Caso clínico 1
En lo neurológico:
 Pares craneales normales.

 No cefaloparesia. Tronco s/p. No escápula alada.

 MMSS: No amiotrofias. Tono normal. Fuerzas

conservadas. Reflejos normales. Sensibilidad conservada.
 MMII: Amiotrofias globales, bilaterales, con predominio
proximal e izquierdo. Tono normal. Paresia leve grado 4
en grupos musculares de articulación de cadera y rodilla,
con fuerzas conservadas distales. Relejo idiomuscular
abolido bilateral. ROT normales. Sensibilidad conservada.
 Estática y marcha: Marcha parética.
Caso clínico 2
Sexo masculino, 30 años, ingeniero, procedente de
Montevideo, diestro.
 Sin antecedentes personales ni familiares a destacar.

A los 15 años de edad nota dificultad para practicar

deportes que antes realizaba sin dificultad (fútbol,
basketball, natación), con lenta progresión en el correr de
los años. En la evolución nota disminución de masas
musculares a nivel de ambas pantorrillas, que luego
avanza proximal.
Al examen físico:

- Sin alteraciones en lo extraneurológico.

Amiotrofia del supraespinoso e hipertrofia del
deltoides.

Amiotrofia global.
Rodillas en
hiperextensión.
Apariencia excavada del biceps
braquial.
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
EVALUACIÓN CLÍNICA

1. Síntomas positivos y negativos.

2. Evolución temporal: inicio, duración, progresión.
3. Historia familiar.
4. Factores desencadenantes o precipitantes.
5. Síntomas o signos sistémicos asociados.
6. Distribución de la afectación muscular.
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica

1. SÍNTOMAS POSITIVOS Y NEGATIVOS
+ -
Mialgias (episódicas o Fatigabilidad
constantes)
Calambres musculares Disminución de fuerzas o
debilidad muscular (sobre todo
proximal pero también distal,
con o sin afectación craneal)
Dificultad en la relajación Intolerancia al ejercicio
muscular (miotonía), s/t en
manos y párpados
Contractura muscular Atrofia muscular
Hipertrofia muscular

Orinas hipercoloreadas
(mioglobinuria)
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica

1. SÍNTOMAS POSITIVOS Y NEGATIVOS
MIALGIAS MIOTONÍA MIOGLOBINURIA
M. Mitocondriales Distrofia miotónica Ejercicio intenso
prolongado
M. Inflamatorias Miotonía congénita Infecciones V/B

M. Infecciosas Paramiotonía Drogas/Tóxicos: OH

M. Inducidas por M. Miotónica proximal Sd. neuroléptico maligno

fármacos: estatinas
M. Hipotiroidea Parálisis periódica Trauma
hiperK+
M. Hipotiroidea Disturbios metabólicos
severos. Fiebre prolongada
M. Metabólicas

Algunas DGM

M. Inflamatorias (raro)
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
2. EVOLUCIÓN TEMPORAL

• Inicio?

Nacimiento, 1er década, 2da década, 3er década o >

• Síntomas constantes o periódicos?

• Progresión?

Aguda/Subaguda, Crónica, Lenta

DIAGNÓSTICO DE MIOPATÍA BASADO EN LA EDAD DE INICIO
Miopatías presentes al nacimiento

 Distrofia miotónica congénita

 Miopatía centronuclear (miotubular)

 Enfermedad core central

 Miopatía Nemaline

 Distrofia muscular congénita

 Enfermedad de depósito lipídico (déficit carnitina)

 Glicogenosis musculares (déficit maltasa ácida y fosoforilasa)

Miopatías de inicio en la infancia

 Distrofias musculares – Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Facioescapulohumeral, De cinturas, Congénita

 Miopatías inflamatorias – dermatomiositis, polimiositis (muy rara)

 Miopatías congénitas – Nemaline, Centronuclear, Central Core

 Enfermedad de depósito lipídico (déficit carnitina)

 Glicogenosis musculares (déficit maltasa ácida y fosoforilasa)

 Miopatías mitocondriales

 Enfermedades endócrino-metabólicas – hipoK+, hipoCa++, hiperCa++

DIAGNÓSTICO DE MIOPATÍ A BASADO EN LA EDAD DE INICIO
Miopatías de inicio en la edad adulta
 Distrofias musculares– De cinturas, Facioescapulohumeral, Becker, Emery-Dreifuss
 Miopatías inflamatorias - polimiositis, dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusión,
viral (HIV)
 Miopatías metabólicas – déficit maltasa ácida, lipidos, debrancher, déficit fosforilasa b
quinasa
 Miopatías mitocondriales
 Miopatías endócrinas – tiroides, paratiroides, suprarrenales, adenohipófisis
 Miopatías tóxicas – alcohol, corticosteroides, colchicina, cloroquina
 Distrofia miotónica
 Miopatías distales
 Miopatía Nemaline
 Miopatía centronuclear
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica

3 HISTORIA FAMILIAR DE PATOLOGÍA MUSCULAR

Ligadas al X AD AR Transmisión
materna
Duchenne FSH DGM tipo 2 Miopatías
Mitocondriales
Becker DGM tipo 1 Miopatías
metabólicas
Emery Dreifuss DOF Miotonía Becker

Distrofia
miotónica
Parálisis periódica

Paramiotonía
congénita
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
4. FACTORES PRECIPITANTES DE LOS EPISODIOS
DE DEBILIDAD MUSCULAR O MIOTONÍA
• Ejercicio

• Fiebre

• Comidas ricas en carbohidratos + reposo

• Frío

• Drogas/Tóxicos
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
DROGAS ASOCIADAS A MIOPATÍAS TÓXICAS

INFLAMATORIAS NECROTIZANTES/ RABDOMIÓLISIS DÉFICIT DE

VACUOLARES Y MIOSINA
MIOGLOBINURIA
Cimetidina Hipolipemiantes Hipolipemiantes Esteroides
D- penicilamina Alcohol Alcohol Atracurio
Procainamida Colchicina Heroína
L-dopa Labetalol Anfetaminas
Ciclosporina/ Cocaína
Tacrolimus
Ácido isoretinoico Tolueno
Vincristina
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
 5. SÍNTOMAS Y SIGNOS SISTÉMICOS ASOCIADOS

• Patología cardíaca, arritmias

• Insuficiencia respiratoria

• Hepatomegalia

• Cataratas, calvicie frontal, RM

• Dismorfias faciales

• Rush cutáneo

• Amiloidosis, sarcoidosis, endocrinopatías, colagenopatías, enfermedad

infecciosa
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
 6. DISTRIBUCIÓN DE LA AFECTACIÓN MUSCULAR

• Ocular

• Facial

• Bulbar

• Cuello

• Tronco

• Cintura escapular

• Antebrazo/mano

• Cintura pélvica

• Pierna/pie
• Músculos respiratorios
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
 10 PATRONES DE AFECTACIÓN:

 Proximal, con afectación de cinturas

 Distal

 Escápuloperoneal

 Distal en MMSS y proximal en MMII

 Ptosis palpebral con o sin oftalmoplejia

 Extensores (c/ o s/ flexores) de cuello

 Bulbar

 Dolor, debilidad muscular y mioglobinuria episódica

 Debilidad muscular episódica sin relación con el ejercicio

 Miotonía y dificultad para la relajación muscular

SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
 PATRÓN 1: AFECTACIÓN DE CINTURAS ESCAPULAR Y
PÉLVICA
• Afectación generalmente simétrica

• Musculatura distal a menudo afectada pero en menor extensión

• Aparece en la mayoría de las miopatías tanto hereditarias como

adquiridas, siendo el menos específico a la hora de conducirnos a un
diagnóstico en particular
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
 PATRÓN 2: AFECTACIÓN DISTAL

• Involucra musculatura distal de MMSS y MMII (compartimiento anterior o

posterior), con o sin afectación proximal.
• Generalmente el compromiso es simétrico.

• Siempre considerar diferencial con las neuropatías!

• Incluye:

 Miopatías distales: A) De inicio adulto temprano: Nonaka, Miyoshi, Laing;

B) De inicio adulto tardío: Welander, Markesbery.
 Miopatía miofibrilar

 Distrofia miotónica

 Miopatía inflamatoria por cuerpos de inclusión

 Algunas miopatías metabólicas y otras congénitas

SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
 PATRÓN 3: AFECTACIÓN ESCÁPULOPERONEAL

• Compromiso proximal de MMSS con escápula alada y distal de

MMII con afectación del compartimiento anterior de la pierna
• Puede ser asimétrica

• Si asocia compromiso facial, altamente sugestivo de distrofia FSH

• Otras miopatías asociadas: Distrofia escápulo-peroneal, Emery

Dreifuss, LGMD 1B, 2A y 2 C-F, miopatías congénitas y algunas
metabólicas
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
 PATRÓN 4: AFECTACIÓN DISTAL EN MMSS Y PROXIMAL EN
MMII
• Distal en MMSS: Flexores de manos y dedos de la mano

• Proximal en MMII: Extensores de pierna

• Compromiso de otros músculos es variable. Músculos faciales

generalmente respetados
• Compromiso frecuentemente asimétrico, raro en miopatías

• Casi patognomónico de miositis por cuerpos de inclusión

SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
 PATRÓN 5: PTOSIS PALPEBRAL CON O SIN OFTALMOPLEJIA

• Compromiso facial y afectación de extremidades es variable.

• Ptosis sin oftalmoplejia: Distrofia miotónica (paresia facial),

Miopatía miofibrilar, Miopatías congénitas.
• Ptosis con oftalmoplejia: Distrofia óculo-faríngea (disfagia),
Miopatía óculofaringodistal, Miopatías mitocondriales, Enf. Unión
neuromuscular.
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
 PATRÓN 6: AFECTACIÓN PREDOMINANTE DE EXTENSORES
DE CUELLO
• “Sd. de cabeza caída”

• Compromiso de flexores de cuello y de extremidades variable, según

la patología
• Ejemplos: Miopatía de extensores de cuello aislada, Polimiositis,
Dermatomiositis, Miositis por cuerpos de inclusión, Déficit carnitina,
Distrofia FSH, Distrofia miotónica, Miopatía congénita,
Hiperparatiroidismo. También: MG, ELA
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
 PATRÓN 7: DEBILIDAD MUSCULAR BULBAR

• Si bien varias miopatías pueden presentarla, la DOF es la que

presenta compromiso bulbar como una de las primeras
manifestaciones
• También pueden iniciar por lo bulbar algunas LGMD (1A) y las
miopatías inflamatorias, aunque es raro
• Recordar MG, ELA!
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
 PATRÓN 8: DOLOR, DEBILIDAD MUSCULAR Y
MIOGLOBINURIA EPISÓDICA
• Mioglobinuria/rabdomiólisis

• En relación con el ejercicio: Glucogenosis musculares, Trastornos en

metabolismo lipídico
• Sin relación con el ejercicio: Hipertermia maligna, Drogas/Tóxicos,
Trauma, Dermato y Polimiositis (raro), Infecciones V/B, Estatus
epiléptico.
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
PATRÓN 9: DEBILIDAD MUSCULAR EPISÓDICA
SIN RELACIÓN CON EL EJERCICIO
• Parálisis periódica:

 Causas hereditarias (AD): Canalopatías Na+ (hiperK+),

Canalopatías Ca++ (hipoK+)
 Causas secundarias: tirotoxicosis

• Otras: Enfermedades unión neuromuscular

SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica
PATRÓN 10: MIOTONÍA Y DIFICULTAD EN LA
RELAJACIÓN MUSCULAR
• Incluye a todas las miopatías con miotonía y paramiotonía

• 3 tipos: A) Que mejoran con el ejercicio: Canalopatías

Na++ y Cl-, B) Que empeoran con el ejercicio:
Paramiotonía congénita (Canalopatía Na+), C) Con déficit
fijo: Distrofia miotónica (DM 1), Miopatía miotónica
proximal (DM 2)
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Clínica

 EN SUMA:

 CASO 1: PATRÓN 1, con afectación de cinturas

 CASO 2: PATRÓN 2, con afectación inicial distal

SINDROMES MIOPÁTICOS:
Paraclínica
 CK total en sangre:

 Es el estudio paraclínico más útil para evaluar pacientes con

sospecha de miopatía
 Está elevada en la mayoría de los pacientes con patología muscular,
pero puede ser normal en las miopatías lentamente progresivas
 El grado de elevación puede ser de ayuda al momento de distinguir
las diferentes miopatías, por ej. están muy elevadas en algunas
LGMD 1 C, 2 A, 2 B (disferlinopatías)
 También aumenta en otras patologías

 No son útiles otras enzimas musculares: TGO, TGP, LDH, CK-MM,

CK-MB
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Paraclínica
CK total en sangre

MIOPATÍAS NEUROPATÍAS ENF. OTROS (transitorios y <

MOTONEURONALES 5 veces lo N)
D. Musculares CMT ELA Enf. Virales
M. Congénitas Sd. GB Atrofia muscular Medicamentos
espinal
M. Metabólicas Sd. post polio Cirugía
Canalopatías Trauma: I/M, S/C,
EMG
M. Inflamatorias Ejercicio extremo
Drogas/Tóxicos Sexo, Raza
HipoT4, HiperCKemia
HipoparaT4 idiopática
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Paraclínica

CK total en sangre

 CASO 1: 13.ooo

 CASO 2: 37.000
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Paraclínica
 ELECTROFISIOLOGÍA

 Estudio de neuroconducción y electromiograma, ambos!!

 Confirma que el músculo es el sitio de lesión y que la afectación

muscular no se debe ni a una neuropatía, enfermedad motoneuronal
ni de la unión neuromuscular.
 NC típicamente normal.

 EMG puede ser normal, por lo que debe interpretarse en el contexto

clínico del paciente.
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Paraclínica
ELECTROFISIOLOGÍA

- CASO 2:
El EMG mostró un patrón miopático a nivel de ambos músculos
tibiales anteriores, así como en el vasto lateral izquierdo y en el
extensor corto de los dedos homolateral.
El estudio de la neuroconducción motora y sensitiva fue normal.
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Paraclínica
BIOPSIA MUSCULAR

- CASO 2:

HE: Gran variabilidad en tamaño de las

IH: Ausencia de disferlina en la
fibras. Necrosis. Regeneración.
mayoría de las fibras.
Infiltrado linfocitos y macrófagos.
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Paraclínica
ESTUDIOS GENÉTICOS MOLECULARES

 CASO 1:

Genotipo compatible con distrofia muscular LGMD 2B, enfermedad de

herencia autosómica recesiva.
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Paraclínica
ESTUDIOS GENÉTICOS MOLECULARES

 CASO 2:

Western blot:
Ausencia de disferlina
SINDROMES MIOPÁTICOS:
Paraclínica
ESTUDIOS GENÉTICOS MOLECULARES

 CASO 2:
Análisis genético:

Cromosoma 2: Exon 12/ Intron 12:c.1180_1180+7delAGTGCGTG (r.1054_1284del;

p.Glu353_Leu429del) heterozygous and Exon 50:c.5601C>A(p.Phe1867Leu) heterozygous
DISFERLINOPATÍAS
DISFERLINOPATÍAS
 Las disferlinopatías primarias son un grupo heterogéneo y poco frecuente de
distrofias musculares de herencia autosómica recesiva, causadas por mutaciones en
el exon 55 del cromosoma 2, que codifica la proteína DISFERLINA.
 Esta proteína de 237 kDa

está localizada a nivel del

sarcolema y del citoplasma
del miocito.
Está separado del complejo
distrofina-glicoproteína.
Su rol esencial parece ser
el de reparación
de la membrana
de la fibra muscular.
DISFERLINOPATÍAS
 Diferentes presentaciones:

 Miopatía de Miyoshi

80%
 Miopatía distal con inicio tibial anterior

 Distrofia muscular de cinturas 2B 8%

 Otras: Formas mixtas proximales-distales, HiperCKemia aislada (6%),

Presentación con movimientos coreicos.
 Existe heterogeneidad fenotípica significativa entre estos pacientes, a pesar
de que compartan la misma mutación en el gen DYSF; pudiéndose observar
MM, LGMD2B o DMAT en miembros de una misma familia. Existe por
tanto, variabilidad inter e intrafamiliar.
DISFERLINOPATÍAS
 La CK-T está generalmente muy elevada

 El diagnóstico se realiza ante la ausencia o disminución de disferlina en las

células musculares, lo cual se puede poner en evidencia por técnicas de
inmunohistoquímica o inmunoblotting.
 Cuando la disferlina está ausente (0%) o reducida (en más del 20%)
mediante la técnica de Western Blot (en células musculares o monocitos), se
puede concluir que alteraciones en el gen DYSF son probables responsables
del cuadro clínico.
 El análisis genético molecular posterior del gen de la disferlina, confirmará
el diagnóstico.
DISFERLINOPATÍAS
 CARACTERÍSTICAS COMUNES:

 Inicio en adolescencia

o adultez temprana.
 Signo del “diamante en el cuádriceps”.

 Posible error diagnóstico con

miopatías inflamatorias.
 Generalmente no presentan

afectación cardíaca.
 Se asocia a personas deportistas.

 Progresión variables: media de 15 años

para uso de bastones y de 22 años para silla de ruedas.

DISFERLINOPATÍAS
 LGMD 2B

 Inicialmente debilidad muscular (dificultad para caminar, correr, subir

escaleras) y atrofia en músculos de cintura pélvica: glúteos, tensor de la
fascia lata y muslos: aductores, isquiotibiales.
 La cintura escapular se afecta mas tardíamente.

 Deltoides a menudo conservados,

incluso con hipertrofia.

 Es frecuente la asimetría del cuadro clínico.

 Los músculos de la cintura escapular:

supra e infraespinosos y de los brazos: biceps braquial;

están menos frecuente y más levemente afectados.
 Se ha descrito compromiso cardíaco con cardiomiopatía dilatada.
DISFERLINOPATÍAS
 MM

 Presintomático: Atrofia moderada de gemelos.

 Dificultad para pararse en puntas de pie

y no sobre talones.
 Debilidad muscular y amiotrofia en

compartimiento posterior de pierna: sóleo y

gemelos. Steppage. Subluxaciones de tobillo.
 Afectación generalmente simétrica.

 Sector proximal de MMII y brazos

se involucran más tardíamente. “Calf-heads”.

DISFERLINOPATÍAS
 DMAT

 Miopatía distal anterior que inicia con caída del antepie y marcha en
steppage.
 Debilidad muscular en:

MMII: Componente anterior: Tobillo > Rodilla

Distal > Proximal
MMSS: Proximal
DISFERLINOPATÍAS
TRATAMIENTO

 Aún no existe tratamiento curativo.

 Es controversial la práctica de deportes.

 Corticoides se han demostrado ineficaces.

 Ig i/v y rituximab han tenido eficacia en casos aislados.

 Ensayos en animales con terapias génicas: inhibidor de

mutaciones sin sentido de la disferlina, con resultados
prometedores.
 The Jain Foundation: estudio prospectivo multicéntrico.
BIBLIOGRAFÍA
 Amato A. Neuromuscular disorders. The McGraw-Hill Companies,
Inc, (2008).
 Jackson C. Approach to patients with myopathy: a pattern
recognition approach. University of Texas Health Science Center,
San Antonio, TX. American The American Academy of Neurology,
(2014).
 Neuromuscular Disease Center, Washington University, St. Louis,
MO, USA. En http://neuromuscular.wustl.edu/
 Vernengo L, Carrasco L, Angelini C, Rodriguez MM,
Dysferlinopathies. J Genet Syndr Gene (2013).
 Vernengo L et al., Novel ancestral Dysferlin splicing mutation which
migrated from the Iberian peninsula to South America, Neuromuscul
Disord (2011).